EA014818B1 - Энантиоселективное получение s-энантиомера омепразола или смеси s- и r-энантиомеров омепразола, обогащенной s-энантиомером омепразола - Google Patents
Энантиоселективное получение s-энантиомера омепразола или смеси s- и r-энантиомеров омепразола, обогащенной s-энантиомером омепразола Download PDFInfo
- Publication number
- EA014818B1 EA014818B1 EA200801338A EA200801338A EA014818B1 EA 014818 B1 EA014818 B1 EA 014818B1 EA 200801338 A EA200801338 A EA 200801338A EA 200801338 A EA200801338 A EA 200801338A EA 014818 B1 EA014818 B1 EA 014818B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- omeprazole
- enantiomer
- titanium
- residues
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 37
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 15
- -1 titanium(IV) compound Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 20
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000010936 titanium Substances 0.000 claims description 11
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 7
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 150000003609 titanium compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 5
- LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N Titanium ion Chemical compound [Ti+4] LCKIEQZJEYYRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 18
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 6
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 4
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 3
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dimethoxyphenyl)prop-2-enal Chemical compound COC1=CC=CC(C=CC=O)=C1OC FRIBMENBGGCKPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N Omeprazole sulfide Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1SCC1=NC=C(C)C(OC)=C1C XURCIPRUUASYLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 2
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNJYRGMCZCPTJE-UHFFFAOYSA-N (1,2-dibromo-2-phenylethenyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)=C(Br)C1=CC=CC=C1 XNJYRGMCZCPTJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical class N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- QHQDHDBNVBQUAI-MDZDMXLPSA-N 5,5-dibromo-6-[(e)-2-phenylethenyl]cyclohexa-1,3-diene Chemical compound BrC1(Br)C=CC=CC1\C=C\C1=CC=CC=C1 QHQDHDBNVBQUAI-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004177 carbon cycle Methods 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N diethyl tartrate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)OCC YSAVZVORKRDODB-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N trans-stilbene Chemical compound C=1C=CC=CC=1/C=C/C1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N vanadium atom Chemical compound [V] LEONUFNNVUYDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M zinc trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ZMLPZCGHASSGEA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L zinc trifluoromethanesulfonate Substances [Zn+2].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F CITILBVTAYEWKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQWLIFWNJWLDCI-UHFFFAOYSA-L zinc;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Zn+2].[O-]C([O-])=O MQWLIFWNJWLDCI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
В изобретении описан новый способ получения S-энантиомера омепразола или смеси S- и R-энантиомеров омепразола, обогащенной S-энантиомером омепразола. При осуществлении этого нового способа прохиральный сульфид окисляют в органическом растворителе соответствующим окислителем в присутствии комплекса титана(IV), получаемого взаимодействием соединения титана(IV) с хиральным бидентатным (R,R)- или (S,S)-1,2-бис-арилэтан-1,2-диолом, при температуре в интервале от 20 до 25°С в течение от 10 до 20 мин, и где каталитическое окисление проводят без добавления какого-либо основания
Description
Настоящее изобретение относится к новому способу получения δ-энантиомера омепразола или смеси δ- и К-энантиомеров омепразола, обогащенной δ-энантиомером омепразола. Понятия δ-энантиомер омепразола и эзомепразол используются в настоящем описании в качестве синонимов.
Омепразол относится к известным ингибиторам секреции кислоты желудочного сока, и применяется в качестве лекарственных средств для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, прежде всего язвы желудка. В качестве примера известных действующих веществ наряду с омепразолом можно назвать, пантопразол, лансопразол и рабепразол. Эти действующие вещества благодаря наличию у них сульфоксидной группы являются хиральными, и поэтому интерес представляет получение подобных соединений в форме чистых энантиомеров. В настоящее время на рынке широко предлагается прежде всего δ-энантиомер омепразола, т.е. эзомепразол, в виде его магниевой соли.
Разделение замещенных 2-(2-пиридинилметилсульфинил)-1Н-бензимидазолов на отдельные энантиомеры описано, например, в ΌΕ 4035455, \УО 94/27988 и \УО 2004/002982. Данные публикации относятся, в частности, также к разделению омепразола на оба его энантиомера. При разделении энантиомеров описанными в этих публикациях способами исходят из рацемата указанных соединений, который взаимодействием с соответствующим оптически активным соединением переводят в пару диастереомеров, которые затем можно разделять известным путем. Выделение одного энантиомера из обогащенной им смеси двух энантиомеров хиральных бензимидазольных соединений описано также в XVО 97/02261. Подобным способам разделения рацемической смеси присущ целый ряд недостатков, заключающихся в том, что, во-первых, ненужный энантиомер приходится обычно направлять в отходы, а во-вторых, разделение рацемической смеси связано с проведением сложных и снижающих выход целевого продукта операций.
В соответствии с этим в данной области имеется целый ряд предложений, направленных на получение индивидуальных энантиомеров производных бензимидазола с хиральной сульфоксидной группой путем хирального синтеза.
В этом отношении можно сослаться, например, на публикацию νθ 96/17076, в которой описано окисление соответствующих прохиральных сульфидов под действием микроорганизмов до индивидуальных энантиомеров требуемых сульфидных соединений, или на публикацию νθ 96/17077, в которой описано восстановление рацемических сульфонов под действием микроорганизмов до требуемых стереоизомеров сульфоксидов. В обеих указанных публикациях речь идет, однако, о способах, предусматривающих использование микроорганизмов, тогда как соответствующие индивидуальные энантиомеры производных бензимидазола с хиральной сульфоксидной группой представляется более целесообразным получать химическим способом асимметрического синтеза.
Подобный способ описан в публикации νθ 96/002535 и заключается в том, что прохиральный сульфид подвергают взаимодействию с окислителем в присутствии катализатора. Такой катализатор представляет собой титановый комплекс с диэтилтартратом в качестве бидентатного лиганда. Этому способу, однако, присущ существенный недостаток, состоящий в необходимости проведения реакции в очень специфических условиях. Так, в частности, реакцию обычно необходимо проводить в присутствии основания и в строго определенной последовательности. Для превращения титанового комплекса, например, обязательно присутствие прохирального сульфида, а реакция должна протекать при повышенной температуре и/или при повышенной продолжительности. Кроме того, при осуществлении описанного в указанной публикации способа используют крайне специфический окислитель, а именно гидропероксид кумола.
Более новый способ асимметрического синтеза производных бензимидазола с хиральной сульфоксидной группой описан в публикации νθ 03/089408. Согласно этой публикации реакцию проводят в присутствии основания и титанового либо ванадиевого катализатора с хиральным монодентатным лигандом.
В принципе из уровня техники известно множество способов асимметрического окисления сульфидов до оптически активных сульфоксидов, и в этом отношении можно сослаться, например, на публикацию в 1оигла1 οί Огдашс СйешМгу 63, 1998, сс. 9392-9395. Однако заранее нельзя предсказать, пригоден ли какой-либо из многих описанных в общих чертах способов асимметрического окисления сульфидов до оптически активных сульфоксидов и для получения требуемых замещенных бензимидазолов с хиральной сульфоксидной группой и будет ли он обладать преимуществами перед известными способами. Сказанное относится прежде всего к асимметрическому синтезу индивидуальных энантиомеров омепразола, прежде всего эзомепразола.
Исходя из вышеизложенного, в данной области сохраняется потребность в разработке других способов получения δ-энантиомера омепразола или смеси δ- и К-энантиомеров омепразола, обогащенной δэнантиомером омепразола без недостатков, присущих известным из уровня техники способам.
В настоящем изобретении предлагается способ получения δ-энантиомера омепразола или смеси δи К-энантиомеров омепразола, обогащенной δ-энантиомером омепразола формулы (I)
- 1 014818
в которой остатки К1, К3 и К4 представляют собой атом водорода, К2 представляет собой ОСН3, К5 представляет собой атом водорода, а Аг1 представляет собой остаток формулы
в которой остатки К6 и К8 представляют собой СН3, а К7 представляет собой ОСН3, заключающийся в том, что прохиральный сульфид формулы (II)
в которой остатки К1, К2 К3, К4, К5 и Аг1 имеют указанные выше значения, окисляют в органическом растворителе соответствующим окислителем в присутствии катализатора, отличающийся тем, что катализатором служит комплекс титана(1У), получаемый взаимодействием соединения титана(1У) с хиральным бидентатным (К,К)- или (8,§)-1,2-бис-арилэтан-1,2-диолом, при температуре в интервале от 20 до 25° С в течение от 10 до 20 мин, и где каталитическое окисление проводят без добавления какого-либо основания.
Хиральный бидентатный (К,К)- или (8,8)-1,2-бис-арилэтан-1,2-диол предпочтительно представляет собой соединение общей формулы (III) или (III')
в которой остаток Аг2 выбран из группы, включающей
где остатки К12-К18 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, карбоксилатный остаток, галоген, фенил, трифторметил и ΝΟ2.
Согласно настоящему изобретению под алкилом предпочтительно подразумевается С1С20алкильный остаток, более предпочтительно С1-С10алкильный остаток, особенно предпочтительно С1С6алкильный остаток, такой как метильная, этильная, изопропильная, н-пропильная, н-бутильная, изобутильная и трет-бутильная группа.
Согласно настоящему изобретению под алкоксигруппой предпочтительно подразумевается алкоксильный остаток с 1-20, более предпочтительно с 1-10, прежде всего с 1-6, атомами углерода, такой как метокси-, этокси-, изопропокси-, н-пропокси-, н-бутокси-, изобутокси- и трет-бутоксигруппа.
Согласно настоящему изобретению под галогеном подразумевается атом галогена, прежде всего атом фтора, хлора, брома или иода, особенно предпочтительны из которых атомы фтора.
Согласно настоящему изобретению под галогеналкоксигруппой предпочтительно подразумевается имеющая указанные выше значения алкоксигруппа, замещенная одним либо несколькими, прежде всего 1-5, более предпочтительно 1-3, особенно предпочтительно 1, 2 или 3, указанными выше атомами галогена. Атомы галогена могут быть идентичными или разными и располагаться у одного либо у нескольких атомов углерода. Предпочтительны идентичные атомы галогена, которые (если это возможно с химической точки зрения) связаны с одним и тем же атомом углерода, как это имеет место, например, в случае СЕ3-группы.
Согласно настоящему изобретению под галогеналкилом предпочтительно подразумевается имею
- 2 014818 щий указанные выше значения алкил, замещенный одним либо несколькими, прежде всего 1-5, более предпочтительно 1-3, особенно предпочтительно 1, 2 или 3, указанными выше атомами галогена. Атомы галогена могут быть идентичными или разными и располагаться у одного либо у нескольких атомов углерода. Предпочтительны идентичные атомы галогена, которые (если это возможно с химической точки зрения) связаны с одним и тем же атомом углерода, как это имеет место, например, в случае СЕ3-группы.
Согласно настоящему изобретению под алкилкарбонильным остатком предпочтительно подразумевается имеющий указанные выше значения алкил, содержащий функциональную карбонильную группу С=О.
Согласно настоящему изобретению под алкоксикарбонилом подразумевается имеющая указанные выше значения алкоксигруппа, содержащая карбонильную группу С=О.
Согласно настоящему изобретению под арилом предпочтительно подразумевается фенильная или 1- либо 2-нафтильная группа. Арил необязательно может быть замещен одним-тремя заместителями, прежде всего указанными выше атомами галогена, нитрогруппой, алкилом и указанной выше алкоксигруппой.
Согласно настоящему изобретению под алкилтиогруппой предпочтительно подразумевается имеющий указанные выше значения алкил, содержащий тиогруппу.
Согласно настоящему изобретению под алкоксиалкоксигруппой предпочтительно подразумевается имеющая указанные выше значения алкоксигруппа, замещенная указанной выше алкоксигруппой.
Согласно настоящему изобретению под диалкиламиногруппой подразумевается аминогруппа, замещенная двумя указанными выше алкильными группами.
Согласно настоящему изобретению под фенилалкилом, соответственно фенилалкоксигруппой подразумеваются имеющие указанные выше значения алкил, соответственно алкоксигруппа, замещенные фенильной группой.
Согласно настоящему изобретению под карбоксилатным остатком предпочтительно подразумевается остаток карбоновой кислоты с 1-10, более предпочтительно с 1-6, особенно предпочтительно с 1-4, атомами углерода.
Согласно настоящему изобретению под арилалкилом предпочтительно подразумевается имеющий указанные выше значения алкил, замещенный указанным выше арилом.
Поскольку согласно настоящему изобретению остатки могут образовывать циклические структуры или конденсированные циклические системы, такие остатки предпочтительно замыкают углеродный цикл с 5-10, более предпочтительно с 5, 6 или 7, атомами углерода, который необязательно может быть замещен.
Поскольку согласно изобретению соответствующая структурная единица может быть замещена, в качестве ее заместителя предпочтителен, если не указано иное, указанный выше атом галогена С1С6алкильной группы или С1-С6алкоксигруппы.
В последующем изобретение более подробно рассмотрено на примере омепразола.
В остатках Аг2 остаток В12 особенно предпочтительно представляет собой имеющий указанные выше значения алкил или имеющий указанные выше значения галоген, прежде всего атом брома.
Остаток В13 представляет собой прежде всего имеющий указанные выше значения алкил, имеющий указанные выше значения галоген, прежде всего атом брома, или имеющую указанные выше значения алкоксигруппу, особенно предпочтительно алкильный остаток с 1-4 атомами углерода или атом брома.
Остатки В14 и В15 предпочтительно идентичны и выбраны из группы, включающей атом водорода и имеющие указанные выше значения галоген, алкил и алкоксигруппу.
Остатки В16, В17 и В18 также предпочтительно идентичны и более предпочтительно представляют собой атом водорода или имеющий указанные выше значения алкил.
Особенно предпочтителен (В,В)- или (8,8)-1,2-бис-арилэтил-1,2-диол, т.е. соединение формулы
(В,В)- или (8,8)-1,2-бис-арилэтил-1,2-диол, используемый согласно изобретению в качестве хирального лиганда титанового соединения, можно получать известным путем, соответственно это соединение имеется в продаже. Указанные соединения можно получать прежде всего асимметрическим дигидроксилированием (Е)-стильбена либо соответствующих производных стильбена методом, описанным, например, в Сйет. Веу. 94, 1994, с. 2483, или в СЫга1йу 13, 2001, сс. 258-265. Обе эти публикации в части, касающейся получения диолов, включены в настоящее описание в качестве ссылки.
Согласно изобретению катализатор приготавливают ίη δίΐιι взаимодействием соответствующего титанового соединения, прежде всего алкоксида титана(1У), предпочтительно изопропоксида титана(ГУ) (Т1(1-РгО)4), с соответствующим хиральным диолом формулы (ГГГ), соответственно (ГГГ'). Взаимодействие соединения титана(ГУ) с диолом проводят в органическом растворителе, предпочтительно в присутствии
- 3 014818 воды, а более предпочтительно использовать для приготовления катализатора тот же растворитель, который позднее используют для окисления. При этом речь идет прежде всего о галогензамещенных или незамещенных алкил- и арилуглеводородах, таких как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, гексан и толуол. Наиболее предпочтителен в качестве органического растворителя толуол. Катализатор предпочтительно приготавливать при температуре в интервале от 20 до 50°С, прежде всего от 20 до 25°С. Длительность процесса получения катализатора составляет от 1 до 60 мин, предпочтительно от 10 до 20 мин.
Согласно изобретению предпочтительно сначала приготавливать ίη δίΐιι катализатор, а затем добавлять к содержащей катализатор реакционной смеси прохиральный сульфид формулы (II), прежде всего соединение формулы
и в завершение добавлять окислитель.
В другом предпочтительном варианте катализатор приготавливают в присутствии прохирального сульфида формулы (II), т.е., например, сначала в реактор загружают титановое соединение, затем добавляют прохиральный сульфид формулы (II) и в завершение добавляют хиральный диол. В этом варианте окислитель также предпочтительно добавлять в последнюю очередь.
Последующее окисление предпочтительно проводить в той же смеси растворителей, которую использовали для приготовления катализатора, т. е. также в присутствии воды в органическом растворителе, предпочтительно выбранном из группы галогензамещенных или незамещенных алкил- и арилуглеводородов, таких как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый углерод, гексан и толуол, предпочтителен из которых толуол.
Энантиоселективную каталитическую реакцию предпочтительно проводить при температуре в интервале от -78 до 25°С, более предпочтительно в интервале от порядка -20 до 0°С, прежде всего при температуре порядка -20°С. Продолжительность энантиоселективного каталитического окисления составляет, как правило, от 2 до 24 ч, предпочтительно от 12 до 18 ч.
Согласно изобретению можно применять любой пригодный для этой цели окислитель, однако особенно предпочтительно использовать в качестве окислителя пероксид водорода, гидропероксид алкила или арилалкила, наиболее предпочтительно гидропероксид трет-бутила. Предпочтительно же в любом случае не использовать в качестве окислителя гидропероксид кумола.
При осуществлении предлагаемого в изобретении способа количества катализатора и прохирального сульфида формулы (II) предпочтительно выбирать с таким расчетом, чтобы молярное соотношение между хиральным бидентатным лигандом и прохиральным сульфидом формулы (II) составляло от 0,02:1 до 0,4:1, более предпочтительно порядка 0,1:1. Молярное же соотношение между титановым соединением и сульфидом формулы (II) согласно изобретению предпочтительно должно составлять от 0,01:1 до 0,2:1, более предпочтительно порядка 0,05:1.
Согласно изобретению предпочтительно приготавливать катализатор, равно как и проводить последующее энантиоселективное каталитическое окисление в присутствии воды при молярном соотношении между водой и прохиральным сульфидом формулы (II) предпочтительно от 0,01:1 до 2:1, более предпочтительно порядка 1:1.
Количество используемого окислителя не играет существенной роли, однако предпочтительно использовать окислитель в количестве, при котором соотношение между ним и прохиральным сульфидом формулы (II) составляет от 0,5:1 до 3:1, более предпочтительно порядка 2:1.
По завершении процесса энантиоселективного окисления прохирального сульфида формулы (II) до хирального сульфоксида формулы (I) реакционную смесь в принципе можно подвергать любой приемлемой переработке, однако при создании изобретения было установлено, что при переработке реакционной смеси особым способом сульфоксид формулы (I), прежде всего эзомепразол, образуется в виде основания, которое затем можно особо простым путем переводить в его соли.
По завершении процесса энантиоселективного каталитического окисления соединения формулы (II) до соединения формулы (I) реакционную смесь предпочтительно согласно изобретению обрабатывать водным основным раствором. В качестве такого водного основного раствора предпочтительно использовать водный раствор аммиака. После добавления раствора аммиака добавляют кислоту, в качестве которой можно использовать неорганическую кислоту в виде водного раствора или органическую кислоту, предпочтительно органическую кислоту, особенно предпочтительно уксусную кислоту. Величину рН водного раствора предпочтительно при этом устанавливать на значение в пределах от 5 до 8, особенно предпочтительно от 6 до 7,5. Полученный таким путем водный раствор экстрагируют органическим растворителем, в качестве которого предпочтительно использовать галогензамещеннные или незамещенные алкил- либо арилуглеводороды и кетоны, такие как метиленхлорид, хлороформ, четыреххлористый угле
- 4 014818 род, гексан, толуол, ацетон, бутанон и метилизобутилкетон. Возможно использование и иных обычных органических экстрагентов. Предпочтительным растворителем для экстрагирования является метилизобутилкетон.
При создании изобретения неожиданно было установлено, что (8)-омепразол (эзомепразол), при охлаждении органического экстрагента выпадает в осадок в чистом виде. Предпочтительно при этом охлаждать экстрагирующий раствор до температуры в интервале от -78 до 25°С, более предпочтительно в интервале от -20 до 0°С, например, до температуры порядка -10°С, в результате чего требуемый энантиомер соединения формулы (I) выпадает при этом в виде твердого вещества в форме свободного основания.
Таким в принципе простым путем удается получать прежде всего 8-энантиомер омепразола с очень хорошим выходом и высокой оптической чистотой. При наличии в полученном указанным путем продукте остатков нежелательного энантиомера соединения формулы (I) их для повышения степени оптической чистоты продукта можно отделять обычным способом.
Обычно требуемый энантиомер, получении эзомепразола, образуется в виде твердого вещества, представляющего собой смесь аморфного и кристаллического продуктов.
Поскольку предлагаемый в изобретении способ с предусмотренной при его осуществлении предпочтительной процедурой переработки реакционной смеси позволяет получать требуемый изомер соединения формулы (I) в форме свободного основания в виде твердого вещества, такое основание может оказаться наиболее предпочтительным переводить в его соль. В этом состоит особое преимущество предлагаемого в изобретении способа перед известными из уровня техники способами, которыми получение определенной соли эзомепразола, описанное, например, в \УО 98/28294, возможно лишь при условии высоких затрат и, в частности, заключается в растворении образованной с щелочным металлом соли эзомепразола в воде, экстракции нейтрального эзомепразола органическим растворителем путем снижения значения рН добавлением водорастворимой кислоты, выпариванием растворителя до поучения высококонцентрированного раствора и добавлении вещества, не являющегося растворителем, с получением в результате эзомепразола в форме основания в виде твердого вещества. Предлагаемый же в изобретении способ позволяет простым путем непосредственно получать в результате соответствующей переработки реакционной смеси по завершении энантиоселективного каталитического окисления соответствующего сульфида до сульфоксида свободное основание в виде твердого вещества. Затем такое свободное основание можно обычным путем переводить в одну из требуемых солей, на конкретный тип которых в принципе не накладывается никаких особых ограничений. При этом можно прежде всего назвать натриевую, магниевую, литиевую, калиевую, кальциевую и четвертичную аммониевую соли, а также пиперидиновую соль и прежде всего цинковую соль. Цинковую соль эзомепразола согласно изобретению особенно предпочтительно получать путем обработки эзомепразола соответствующим источником цинка. К таким предпочтительным источникам цинка относятся ацетат цинка, бромид цинка, гидроксид карбоната цинка, хлорид цинка, трифторметансульфонат цинка, нитрат цинка, диэтилцинк и сульфат цинка, из которых наиболее предпочтительны диэтилцинк и хлорид цинка, прежде всего диэтилцинк.
В соответствии с этим в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения в нем предлагается способ получения эзомепразола или соли эзомепразола, прежде всего цинковой соли эзомепразола, заключающийся в том, что:
а) в реактор загружают (К,К)-1,2-бис-арилэтил-1,2-диол, прежде всего (К,К)-1,2-бис-(2бромфенил)этан-1,2-диол, вместе с алкоксидом титанаЦУ), прежде всего с тетраизопропоксидом титана, в органическом растворителе,
б) к этой реакционной смеси добавляют воду,
в) к полученной на стадии б) реакционной смеси добавляют соответствующий сульфид общей формулы (II), прежде всего соединение формулы
г) к этой смеси добавляют окислитель, прежде всего гидропероксид алкила или арилалкила, наиболее предпочтительно гидропероксид дибутила,
д) добавляют водный основный раствор, прежде всего водный раствор аммиака,
е) к этой смеси добавляют кислоту, прежде всего органическую кислоту, такую как уксусная кислота, предпочтительно до достижения значения рН в пределах от 5 до 8, особенно предпочтительно от 6 до 7,5,
ж) водную смесь экстрагируют соответствующим органическим растворителем,
з) органический раствор охлаждают и отфильтровывают выпавший в осадок энантиомер соединения формулы (I), прежде всего эзомепразол, и
и) при необходимости указанный энантиомер переводят в соль, прежде всего цинковую соль.
- 5 014818
Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах.
Пример 1. Получение 8-омепразола
К раствору (К,К)- 1,2-бис-(2-бромфенил)этан-1,2-диола (12 мг, 0,032 ммоля) в толуоле (2 мл) при 25°С добавляли тетраизопропоксид титана (4,5 мг, 0,016 ммоля). Раствор перемешивали в течение 10 мин, добавляли воду (5,7 мг, 0,32 ммоля) и перемешивание продолжали еще в течение 10 мин. Затем к раствору добавляли 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазол (105 мг, 0,32 моля) и температуру устанавливали на уровне -20°С. Далее медленно добавляли гидропероксид трет-бутила (70%-ный, 96 мкл, 0,064 ммоля). После выдержки в течение 12 ч при -20°С раствор трижды экстрагировали водным гидроксидом аммония (12,5%-ный ΝΗ3, 3x5 мл). Затем к объединенным водным экстрактам добавляли метилизобутилкетон (5 мл). После этого рН водной фазы устанавливали на требуемое значение добавлением уксусной кислоты, водную фазу отделяли и экстрагировали ее дополнительным количеством метилизобутилкетона (5 мл). Органический раствор оставляли стоять на ночь в охлажденном до -10°С состоянии, осаждая таким путем указанную в заголовке нейтральную форму 8-омепразола в твердом виде (99 мг, выход 90%). Энантиомерный избыток 8-омепразола составил 94%. После очистки метилизобутилкетоном получили 8-омепразол с энантиомерным избытком более 99%.
Пример 2. Получение К-омепразола
К раствору (8,8)-1,2-бис-(2-бромфенил)этан-1,2-диола (12 мг, 0,032 ммоля) в толуоле (2 мл) при 25°С добавляли тетраизопропоксид титана (4,5 мг, 0,016 ммоля). Раствор перемешивали в течение 10 мин, добавляли воду (5,7 мг, 0,32 ммоля) и перемешивание продолжали еще в течение 10 мин. Затем к раствору добавляли 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]тио]-1Н-бензимидазол (105 мг, 0,32 моля) и температуру устанавливали на уровне -20°С. Далее медленно добавляли гидропероксид трет-бутила (70%-ный, 96 мкл, 0,064 ммоля). После выдержки в течение 12 ч при -20°С раствор трижды экстрагировали водным гидроксидом аммония (12,5%-ный ΝΗ3, 3x5 мл). Затем к объединенным водным экстрактам добавляли метилизобутилкетон (5 мл). После этого рН водной фазы устанавливали на требуемое значение добавлением уксусной кислоты, водную фазу отделяли и экстрагировали ее дополнительным количеством метилизобутилкетона (5 мл). Органический раствор оставляли стоять на ночь в охлажденном до -10°С состоянии, осаждая таким путем указанную в заголовке нейтральную форму К-омепразола в твердом виде. Энантиомерный избыток К-омепразола составил 93%.
Пример 3. Получение цинковой соли эзомепразола
В 10 мл тетрагидрофурана при 5-часовом перемешивании растворяли эзомепразол (1 г, 2,9 ммоля) и медленно добавляли 2,9 мл диэтилцинка (1-молярный раствор в гексане). Полученную смесь оставляли перемешиваться на ночь при температуре окружающей среды. Затем добавляли 10 мл дистиллированной воды, выпавший осадок отфильтровывали и промывали дистиллированной водой. Таким путем получили 1 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Пример 4. (Получение лигандов катализатора) (Е)-2,2-дибромстильбен
4,4 мл (7,4 г, 40 ммолей) желтой суспензии хлорида титана(1У) в 150 мл тетрагидрофурана перемешивали магнитной мешалкой в ледяной бане в атмосфере азота. Затем осторожно добавляли 5 г (77 ммолей) пылевидного цинка. После этого добавляли 7 г (38 ммолей) альдегида 1 в 50 мл тетрагидрофурана и смесь в течение 8 ч нагревали с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь сливали в 1-молярную разбавленную водную соляную кислоту и продукт экстрагировали гексаном. Объединенные экстракты промывали водой и раствором (поваренной) соли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и фильтрат упаривали на ротационном испарителе с получением в результате 6,2 г (97%) соединения 2. После перекристаллизации из смеси, содержавшей 5% толуола и 95% этанола, получили соединение 2 в виде игольчатых кристаллов белого цвета.
- 6 014818 (1К,2К)-1,2-бис(2-бромфенил)этан-1,2-диол
В 1-литровую трехгорлую колбу сначала помещали воду (180 мл) и 2-метилпропан-2-ол (180 мл), а затем добавляли метансульфонамид (3,39 г, 0,0419 моля) и смесь катализаторов асимметрического дигидроксилирования ΛΩ-ιηίχ-β (50,2 г). Образовавшуюся смесь перемешивали механической мешалкой до полного растворения всех твердых веществ. Затем колбу охлаждали до 0°С и добавляли к ее содержимому дибромстильбен 2 (12,0 г, 32,3 ммоля). Далее реакционную смесь в течение 72 ч интенсивно перемешивали с выдержкой при температуре в интервале от 0 до 3°С. Затем добавляли сульфид натрия (54 г, 0,439 моля) и смесь оставляли перемешиваться на ночь. После этого добавляли дихлорметан (350 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали дихлорметаном (3x175 мл), объединенные органические слои промывали 2-молярным раствором КОН (30 мл), сушили (Мд§О4) и летучие вещества выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали экспресс-хроматографией путем элюирования смесью диэтиловый эфир/гексан и затем перекристаллизовывали (из смеси гексан/дихлорметан в соотношении 1,1:1, 92 мл) с получением в результате диола 3 (12,5 г, 94%) в виде игольчатых кристаллов.
Claims (16)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ смеси δ- и К-энантиомеров омепразола, обо1. Способ получения δ-энантиомера омепразола или в которой остатки К1, К3 и К4 представляют собой атом водорода, К2 представляет собой ОСН3, К5 представляет собой атом водорода, а Аг1 представляет собой остаток формулы в которой остатки К6 и К8 представляют собой СН3, а К7 представляет собой ОСН3, заключающийся в том, что прохиральный сульфид формулы (II)ЕИ в которой остатки К1, К2, К3, К4, К5 и Аг1 имеют указанные выше значения, окисляют в органическом растворителе соответствующим окислителем в присутствии катализатора, отличающийся тем, что катализатором служит комплекс титана(ГУ), получаемый взаимодействием соединения титана(1У) с хиральным бидентатным (К,К)- или (8,8)-1,2-бис-арилэтан-1,2-диолом при температуре в интервале от 20 до 25°С в течение от 10 до 20 мин, и где каталитическое окисление проводят без добавления какого-либо основания.
- 2. Способ по п.1, предусматривающий выполнение дополнительной стадии, на которой δэнантиомер омепразола взаимодействием с источником цинка переводят в цинковую соль этого δэнантиомера омепразола.
- 3. Способ по одному из пп.1 или 2, при осуществлении которого в качестве хирального бидентатного (К,К)- или (Я'Я)-1.2-бис-арилэтан-1.2-диола используют соединение общей формулы (III) или (III') в которой остаток Аг2 выбран из группы, включающей- 7 014818 где остатки К12-К18 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу, карбоксилатный остаток, галоген, фенил, трифторметил и ΝΟ2.
- 4. Способ по п.3, где остатки К14 и К15 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород, алкил, алкоксигруппу и галоген, а остатки К16, К17 и К18 независимо друг от друга выбраны из группы, включающей водород и алкил.
- 5. Способ по п.4, где остатки К14 и К15 являются идентичными, а остатки К16, К17 и К18 также имеют идентичные значения.
- 6. Способ по п.5, где остаток К12 представляет собой атом брома.
- 7. Способ по п.6, при осуществлении которого в качестве (К,К)- или (8,8)-1,2-бис-арил-1,2-диола используют соединение формулы
- 8. Способ по одному из пп.1-7, при осуществлении которого в качестве соединения титанаЦУ) используют алкоксид титанаДУ).
- 9. Способ по п.8, при осуществлении которого в качестве титанового соединения используют изопропоксид титанаЦУ).
- 10. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого хиральный бидентатный лиганд и прохиральный сульфид формулы (II) используют в соотношении между ними, равном 0,1:1.
- 11. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого алкоксид титанаЦУ) и прохиральный сульфид формулы (II) используют в молярном соотношении между ними, равном 0,05:1.
- 12. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого реакцию проводят в присутствии воды.
- 13. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого в качестве окислителя используют пероксид водорода, гидропероксид алкила или гидропероксид арилалкила.
- 14. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого сначала приготавливают катализатор взаимодействием хирального лиганда с алкоксидом титанаЦУ) в органическом растворителе, а затем к реакционной смеси добавляют прохиральный сульфид формулы (II).
- 15. Способ по одному из предыдущих пунктов, при осуществлении которого окисление проводят при температуре порядка -20°С в течение 12-18 ч.
- 16. Способ по одному из предыдущих пунктов, заключающийся в том, что:а) в реактор загружают смесь хирального бидентатного (К,К)- или (8,8)-1,2-бис-арилэтан-1,2-диола и алкоксида титанаЦУ) в присутствии органического растворителя,б) к реакционной смеси, полученной на стадии а), добавляют воду,в) к образовавшейся на стадии б) реакционной смеси добавляют прохиральный сульфид формулы (II),г) к реакционной смеси, полученной на стадии в), добавляют окислитель,д) к реакционной смеси, полученной на стадии г), добавляют водный раствор аммиака,е) к водной смеси, полученной на стадии д), добавляют кислоту,ж) водную смесь экстрагируют органическим растворителем,з) органический раствор охлаждают и отфильтровывают выпавший в осадок энантиомер соединения формулы (I) ии) при необходимости требуемый изомер соединения формулы (I) переводят в цинковую соль.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005061720A DE102005061720B3 (de) | 2005-12-22 | 2005-12-22 | Enantioselektive Herstellung von Benzimidazolderivaten und ihren Salzen |
| PCT/EP2006/003587 WO2007079784A1 (de) | 2005-12-22 | 2006-04-19 | Enantioselektive herstellung von benzimidazolderivaten und ihren salzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200801338A1 EA200801338A1 (ru) | 2008-12-30 |
| EA014818B1 true EA014818B1 (ru) | 2011-02-28 |
Family
ID=36928158
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200801338A EA014818B1 (ru) | 2005-12-22 | 2006-04-19 | Энантиоселективное получение s-энантиомера омепразола или смеси s- и r-энантиомеров омепразола, обогащенной s-энантиомером омепразола |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20080319195A1 (ru) |
| EP (1) | EP1966188B1 (ru) |
| CN (1) | CN101341144A (ru) |
| AT (1) | ATE486864T1 (ru) |
| CA (1) | CA2634138A1 (ru) |
| DE (2) | DE102005061720B3 (ru) |
| EA (1) | EA014818B1 (ru) |
| ES (1) | ES2353614T3 (ru) |
| UA (1) | UA92050C2 (ru) |
| WO (1) | WO2007079784A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101522219B1 (ko) * | 2007-02-21 | 2015-05-21 | 시플라 리미티드 | 에소메프라졸 마그네슘 2수화물의 제조방법 |
| US20110178072A1 (en) * | 2008-07-23 | 2011-07-21 | Vadim Gladyshev | Stereospecificity of methylsulfinyl reduction |
| CZ200990A3 (cs) * | 2009-02-16 | 2010-08-25 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
| CZ2009172A3 (cs) * | 2009-03-17 | 2010-09-29 | Zentiva, K.S. | Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu |
| WO2012104863A2 (en) * | 2011-02-01 | 2012-08-09 | Hetero Research Foundation | Process for controlling the content of single enantiomer of omeprazole |
| JP6129598B2 (ja) * | 2013-03-17 | 2017-05-17 | 日本ポリエチレン株式会社 | ジオール化合物及びそれを用いるオレフィン重合用触媒並びにオレフィン重合体の製造方法 |
| CN104418841B (zh) * | 2013-09-09 | 2017-07-07 | 江苏神龙药业有限公司 | 一种光学纯雷贝拉唑及其钠盐的制备方法 |
| CN106083819A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-11-09 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种奥美拉唑的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948789A (en) * | 1994-07-15 | 1999-09-07 | Astra Aktiebolag | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
| EP1277752A1 (en) * | 2000-04-28 | 2003-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
| WO2003089408A2 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
| WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
-
2005
- 2005-12-22 DE DE102005061720A patent/DE102005061720B3/de not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-04-19 US US12/158,450 patent/US20080319195A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-19 AT AT06742610T patent/ATE486864T1/de active
- 2006-04-19 EA EA200801338A patent/EA014818B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-19 EP EP06742610A patent/EP1966188B1/de not_active Not-in-force
- 2006-04-19 UA UAA200808326A patent/UA92050C2/ru unknown
- 2006-04-19 ES ES06742610T patent/ES2353614T3/es active Active
- 2006-04-19 DE DE502006008255T patent/DE502006008255D1/de active Active
- 2006-04-19 WO PCT/EP2006/003587 patent/WO2007079784A1/de not_active Ceased
- 2006-04-19 CN CNA2006800480055A patent/CN101341144A/zh active Pending
- 2006-04-19 CA CA002634138A patent/CA2634138A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948789A (en) * | 1994-07-15 | 1999-09-07 | Astra Aktiebolag | Process for synthesis of substituted sulphoxides |
| EP1277752A1 (en) * | 2000-04-28 | 2003-01-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active sulfoxide derivative |
| WO2003089408A2 (en) * | 2002-04-22 | 2003-10-30 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts |
| WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| WO2004099182A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Zinc salt of (s)-omeprazole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101341144A (zh) | 2009-01-07 |
| WO2007079784A1 (de) | 2007-07-19 |
| US20080319195A1 (en) | 2008-12-25 |
| CA2634138A1 (en) | 2007-07-19 |
| ES2353614T3 (es) | 2011-03-03 |
| ATE486864T1 (de) | 2010-11-15 |
| DE502006008255D1 (de) | 2010-12-16 |
| EP1966188B1 (de) | 2010-11-03 |
| EP1966188A1 (de) | 2008-09-10 |
| EA200801338A1 (ru) | 2008-12-30 |
| UA92050C2 (ru) | 2010-09-27 |
| DE102005061720B3 (de) | 2006-10-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20040077869A1 (en) | Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof | |
| WO2003089408A2 (en) | Optically active substituted pyridinylmethyl-sulphinyl-benzimidazole and salts | |
| JP2010519284A (ja) | エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製方法 | |
| NZ530168A (en) | Improved process for preparing benzimidazole-type compounds | |
| US20050288334A1 (en) | Process for preparing optically pure active compounds | |
| RU2211218C2 (ru) | Способ получения омепразола | |
| EA014818B1 (ru) | Энантиоселективное получение s-энантиомера омепразола или смеси s- и r-энантиомеров омепразола, обогащенной s-энантиомером омепразола | |
| CN103833731B (zh) | 手性亚砜类化合物及其盐的制备新方法和晶型 | |
| CA2507889C (en) | Process for preparing (s)-pantoprazole | |
| EP1802584B1 (en) | Processes for the preparation of substituted sulfoxides | |
| US8404853B2 (en) | Process for the preparation of optically pure or optically enriched enantiomers of sulphoxide compounds | |
| WO2013072934A1 (en) | A novel process for the optical purification of proton pump inhibitors and pharmaceutically acceptable salts thereof. | |
| WO2009066321A2 (en) | Process for optically active sulfoxide compounds | |
| EP2499125B1 (en) | Process for the resolution of omeprazole | |
| WO2007088559A1 (en) | Process for producing substituted sulphoxides | |
| CN1717402A (zh) | 用于制备泮托拉唑(pantoprazole)的方法 | |
| WO2012104863A2 (en) | Process for controlling the content of single enantiomer of omeprazole | |
| CN1995037A (zh) | 手性质子泵抑制剂的制备方法 | |
| RU2574734C1 (ru) | Способ получения оптически чистых хиральных пиридилсульфинильных производных бензимидазолов | |
| HK1078864B (en) | Process for preparing optically pure active compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |