CZ200990A3

CZ200990A3 - Zpusob výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu

Info

Publication number: CZ200990A3
Application number: CZ20090090A
Authority: CZ
Inventors: Štepánková@Hana; Zezula@Josef; Hájícek@Josef; Král@Vladimír
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2009-02-16
Filing date: 2009-02-16
Publication date: 2010-08-25
Also published as: WO2010091652A1

Abstract

Rešení se týká nového zpusobu výroby (S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II, kde symbol M má specifický význam, pricemž sulfid obecného vzorce III se oxiduje hydroperoxidy na katalyzátoru tvoreném chirálním kovovým komplexem obsahujícím ligandy tvorené chirálními funkcními deriváty kyseliny mlécné.

Description

Způsob výroby (5)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]1/f-benzimidazolu

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu výroby (5)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridinyl)methyl]sulfmyl]-lH-benzimidazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce Π.

Dosavadní stav techniky

Racemický 5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lí/benzimidazol, známý pod názvem omeprazol, je popsán v EP 0 005 129 jako inhibitor sekrece žaludečních kyselin používaný k léčbě vředových onemocnění. Jeho (Xj-cnantiomcr, (X)-5methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl] sulfinyl]-lJ/-benzimidazol vzorce I, známý pod INN názvem esomeprazol nebo (S)-omeprazol, je účinnější a tudíž bezpečnější, neboť umožňuje nižší dávkování. Hledání nových, efektivních cest kjeho výrobě je tudíž významnou výzvou farmaceutické chemie.

Známé způsoby výroby esomeprazolu je možné rozdělit na způsoby výroby, které využívají enantiosektivní oxidace sulfidu vzorce ,111 přímo na esomeprazol a na způsoby výroby, které dělí racemický omeprazol optickým štěpením či chromatografií

Na Kaganově metodě asymetrické syntézy sulfoxidů (viz např. Tetrahedron 1987, 43, 5135; Synlett 1990, 643) je založen postup výroby opticky aktivních sulfoxidů podle EP0773940 (AstraZeneca). V něm je v případě omeprazolu prochirální 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin2-y])methyl]thio]-5-methoxy-lH-benzimidazol oxidován peroxidy v přítomnosti chirálního komplexu utvořeného z alkoxidu titaničitého a diethyl esteru kyseliny (-)- nebo (+)-vinné v přítomnosti base, jako je diisopropylethylamin, jejíž přítomnost výrazně zvyšuje optickou čistotu získaného omeprazolu (např. 87 % proti 23 % bez base). Optimalizace postupu je popsána např. v Tetrahedron Asym. 2000, 11, 3819 a Chem. Commun. 2007, 2187. Postup má nevýhodu v tom, že ve výrobě esomeprazolu je nutno použít drahého (-)-D-tartrátu.

Dokument WO 2008/018091 (Jubilant Organosyn Ltd.) popisuje výrobu esomeprazolu variantou postupu z 2-[[(3,5-dimethyl-4-methoxypyridin-2-yl)methyl]thio]-5-methoxy-lH benzimidazolu, která zahrnuje generaci komplexu v přítomnosti Ti(Oi-Pr)₄ a (5,S)-diethyltartrátu a následnou oxidaci kumenhydroperoxidem bez přítomnosti base, přičemž je dosahována vysoká optická čistota až 99,9 %. Nevýhodaje stejná jako ve výše popsaném postupu.

Na téže asymetrické oxidaci sulfidů je založen postup z dokumentu WO 2005/080374 (EP 1 718 636, AstraZeneca), v němž je oxidován sulfid nesoucí na pyridinovém jádře odstupující skupinu, která je potom vyměněna za methoxyl, např. 2-[[(4-chlor-3,5dimethylpyridin-2-yl)methyl]thio]-5-methoxy-lH-benzimidazol, který poskytl oxidací kumenhydroperoxidem v přítomnosti Ti(Oí-Pr)₄, (5,5)-diethyl-tartrátu a diisopropylethylaminu 2-[[(4-chlor-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl]-5-methoxy-lH-benzimidazol.

Podle patentového dokumentu CN 1 995 037 je prochirální sulfid oxidován na esomeprazol v přítomnosti vanadium alkoxidů a chirálních derivátů kyseliny vinné, jako jsou estery a amidy. Postup je nárokován rovněž pro (5)-lansoprazol, (ój-pantoprazoi, (5)-rabeprazol a (Sýtenatoprazol a jejich soli.

Patent CN 101012141 chrání metodu přípravy chirálních sulfoxidů, která spočívá v oxidaci odpovídajících sulfidů peroxidy v přítomnosti titaničitých nebo zirkoničitých tetraalkoxidů a chirálních β-aminoalkoholů, jako jsou (S)-fenylglycinol, (<S)-valinol, (5)-prolinol aj. Postup je nárokován pro syntézu (5)-omeprazolu, (5)-lansoprazolu, (5)-pantoprazolu, (5)rabeprazolu a (5)-tenatoprazolu.

V patentu CN 1810803 (Shanghai Institute of Organic Chemistry) je popsán postup výroby esomeprazolu enantioselektivní oxidací 5-methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2ylmethylthio)-lH-benzimidazolu peroxidem v přítomnosti chirálního ligandu (7ř,7?)/(S,5)-l,2diaryl-ethylenglykolu, tetraalkoxidů titaničitého v molámím poměru 1 :(0.5-3):(0.02-0.4):(0.01 0.2). Postup nevyžaduje přítomnost base během oxidace, a použití poměrně drahého kumenhydroperoxidu; ee 92-99 %. (ee = enantiomemí přebytek , který je definován jako obsah (5)-isomeru minus (A)-isomeru, přesněji [S]-[R] děleno ([S]+[R]). 100%), tj. 98% ee znamená poměr enantiomerů 99:1.)

Obdobný postup je popsán v dokumentu WO 2007079784 (ekviv. EP 1 966 188; Ratiopharm). Oxidaci předchází tvorba komplexu z (ÁJÍ)- nebo (5,ó)-l,2-bisarylethan-l,2-diolů a tetraalkoxidů titaničitého. Oxidace se provádí peroxidy; z 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5dimethyl-2-pjTÍdiny))methyl]thio]-lH-benzimidazolu se vyrobí S-oxídací tercbutylhydroperoxidem v přítomnosti komplexu generovaného z Ti(O/-Pr)₄ a (R,R)-l,2-bis(2bromfenyl)-l,2-ethandiolu (5)-omeprazol v až 94% výtěžku a s >99% ee.

Dokument WO 2004/087702 (ekviv. EP 1 608 649, Sidem Pharma) popisuje postup výroby esomeprazolu (a tenatoprazolu) oxidací sulfidů peroxidy (peroxid vodíku, kumen- nebo terc-butyl-hydroperoxid) v přítomnosti komplexů, které se tvoří ze solí vanadu nebo wolframu a chirálních ligandů, vznikajících kondenzací aminoalkoholů, aminoetherů, aminokyselin nebo jejich esterů, se substituovanými saíicylaldehydy. Nevýhodou je nemožnost opakovaného použití chirálního katalyzátoru a rovněž fakt, že mnohé chirální ligandy jsou dražší, a samy o sobě obtížně regenerovatelné, např, aminoether (DHQD)2-PYR, který je nutno nejprve vyrábět z cinchonových alkaloidů, (S)-(-)-Omeprazol se takto získá v 72% výtěžku s iniciálním 90% ee.

Dokument WO 2006/094904 (ekviv. EP 1 858 881, Esteve Quimica) popisuje optické štěpení omeprazolu pomocí tvorby inkluzních komplexů s (5)-(-)- nebo (Λ)-(+)-[1 ,l'-binaftalen]2,2'-diolem v přítomnosti aminu, z nichž se potom esomeprazol uvolní pomocí hydroxidu alkalického kovu. Takto se získá 1:1 inkluzní komplex (5)-omeprazolu a (5)-binaftolu v přítomnosti triethylaminu v 38% (76% teoretického množství) výtěžku.

Obdobný způsob je popsán v dokumentu WO 2007/013743 (EP 1 919 897, Hanmi). Esomeprazol a jeho soli s optickou čistotou >98 % může být vyroben pomocí tvorby krystalického inkluzního komplexu s (5)-(-)-binolem v přítomnosti base a jeho rekrystalizací; z komplexu s ee 99.4 % se vyrobí esomeprazol s tímtéž ee 99.4 %. (5)-(-)-Binol se může regenerovat.

Tento postup dělení enantiomerů racemického omeprazolu je popsán rovněž v dokumentu WO 2008/004245 (Lupin Ltd.). Využívá tvorby krystalických inkluzních komplexů s molámím přebytkem (5)- nebo (7?)-binolu. Inkluzní komplex s optickou čistotou >99,5 % je potom přímo konvertován v soli esomeprazolu (nebo CR)-omcprazolu) působením hydroxidů, případně následnou transmetalací. Společnou nevýhodou těchto štěpících postupů je nutnost disponovat velkým množstvím drahého opticky čistého binolu a rovněž tak neekonomické využití výchozího racemátu.

Na tvorbě inkluzních komplexů je založen i proces z dokumentu WO 2007/074099 (Union Quimico Farmaceutica). (5)-Omeprazol, popřípadě jeho soli, se vyrábí z racemátu omeprazolu přes pevný komplex s (5)-1,l,2-trifenyl-l,2-ethandiolem. Nevýhody jsou stejné jako v postupech štěpení shora uvedených.

Dokument WO 2008/092939 (ekviv. EP 2007-19823, Krká) je založen na optickém štěpení omeprazolu pomocí tvorby pevných solí s opticky aktivními aminy. Nevýhoda procesu spočívá v tom, že mnohé z nárokovaných aminů jsou drahé přírodní alkaloidy, a rovněž v tom, že více než 50 % původního racemátu tvoří odpad.

V literatuře (Org. Proc. Res. Dev. 2006, 10, 33) je popsán koncepčně odlišný postup štěpení racemického omeprazolu. Sodná sůl omeprazolu je převedena do roztoku pomocí (5,5)-diethyl-tartrátu (1 molekviv.), Ti(OLPr)₄ (0,5 ekviv) a přebytku Et₃N. Přidáním přebytku (+)-mandlové kyseliny dojde k vyloučení pevného komplexu esomeprazolu smandelátem sodným, z nějž se uvolní esomeprazol s vysokou optickou čistotou působením slabé base. Nevýhodou tohoto postupuje fakt, že více než 50 % původního racemátu tvoří odpad.

V patentu WO 2003/051867 (ekviv. EP 1 458 709, AstraZeneca) je popsáno dělení enantiomerů omeprazolu chromatograficky na Kromasil-CHI-DMB (simulated moving-bed technika). Nevýhoda postupu spočívá ve vysokých nárocích na výrobní zařízení.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je nový efektivní způsob výroby esomeprazolu vzorce I a jeho solí obecného vzorce II,

v němž M značí atom kovu z 1. nebo 2. skupiny periodické tabulky, který spočívá v oxidaci sulfidu vzorce III

H lil hydroperoxidy na chirálních kovových komplexech, které obsahují ligandy tvořené chirálními funkčními deriváty kyseliny mléčné,

Ve výhodném provedení jsou chirální komplexy generovány in situ reakcí kovových tetraalkoxidů obecného vzorce V,

Z(OR⁴)₄

V jako je w-butoxid titaničitý, isopropoxid titáni čitý nebo «-propoxid zirkoničitý s chirálními deriváty kyseliny (5)-mléčné, jako jsou estery obecného vzorce IVa a amidy obecného vzorce IVb, x^COOR¹ x^CONR²R³

OHOH

IVaIVb výhodně s (S)-methyl-laktátem vzorce IVc, nebo (Sj-ethyl-laktátem vzorce IVd.

'γΟΟΟΜθ \^COOEt

OHOH

IVcIVd

Obdobným způsobem je možno podle vynálezu vyrobit (Á)-omeprazol

či jeho soli s použitím příslušných (Á)-isomerů funkčních derivátů kyseliny mléčné.

Podstatnou výhodou vynálezu je využití levného chirálního ligandu , který pro tyto účely nebyl dosud použit.

Detailní popis vynálezu

Zjistili jsme, že opticky čisté nebo opticky obohacené soli esomeprazolu obecného vzorce II,

v němž M značí atom kovu z 1. a 2, skupiny periodické tabulky, jako je alkalický kov, např. sodík nebo draslík, nebo kov alkalických zemin, jako např. hořčík nebo vápník, je možno efektivně vyrábět tak, že se sulfid vzorce III, „Moř lil ^N oxiduje na chirálním kovovém komplexu, v němž úlohu chirálního ligandu hrají funkční deriváty kyseliny mléčné pomocí hydroperoxidů.

Reakci lze provádět za přítomnosti inertního rozpouštědla, avšak i bez rozpouštědla. Využití báze, především terciárních aminů však může vést k dalšímu zlepšení optické čistoty.

V jednom z aspektů vynálezu se chirální kovový komplex nového typu generuje in situ reakcí chirálních derivátů mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (5) obecného vzorce IV,

X^COX OH IV v němž X značí skupinu alkoxylovou OR¹ nebo skupinu amidovou NR²R³, kde

R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl,

R² i R³ značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R² a R³ dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl s kovovými tetraalkoxidy obecného vzorce V,

Z(OR⁴)₄v v němž Z značí čtyřvazný kov, jako je titan nebo zirkonium, a R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

Tento aspekt vynálezu je založen na netriviálním zjištění, že chirální kovové komplexy nového typu, které účinně a s vysokou enantioselektivitou katalysují oxidaci sulfidů na sulfoxidy, je možno generovat in situ reakcí tetraalkoxidů obecného vzorce V s monoalkoholy typu chirálních derivátů mléčné kyseliny obecného vzorce IV. Přitom se jako těchto derivátů může použít jak esterů obecného vzorce IVa, tak i amidů obecného vzorce IVb,

X^COOR¹ x^CONR²R³

OH OH

IVa IVb v nichž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, a

R² i R³ značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkyíovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R² a R³ dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl.

Z praktického hlediska je výhodné použití esterů kyseliny mléčné obecného vzorce IVa, \^COOR¹OH IVa v němž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, přičemž zvláště výhodné je použití methylesteru kyseliny (Sj-mléčné vzorce IVc, x^COOMe OH IVc a ethylesteru kyseliny (5)-mléčné vzorce IVd.

XyCOOEt OH IVd

Při tvorbě chirálního kovového komplexu nového typu in situ reakcí tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)4, ve kterém Z i R⁴ znamenají totéž co nahoře, s chirálními deriváty kyseliny mléčné s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IV, v němž X, OR i NR R mají shora uvedený význam, se sloučenina obecného vzorce IV používá v molámím poměru ke sloučenině vzorce V v poměru 1 : 1 až 5: 1, s výhodou však v přebytku 1,5 : 1 až 4 : 1, zvláště výhodně 2,0 -4,0: 1.

Jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)4, se použije např. isopropoxidu titaničitého, n-butoxidu titaničitého nebo n-propoxidu zirkoničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu, s výhodou n-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,8 ekvivalentu._Přitom se chirální kovový komplex nového typu generuje v přítomnosti nebo nepřítomnosti sulfidu vzorce III in sítu reakcí sloučeniny vzorce V s ligandem vzorce IV bez přítomnosti organického rozpouštědla nebo se generuje v inertním organickém rozpouštědle, jako je např. toluen, ethyl-acetát, chloroform nebo dichlormethan. Komplexy se tvoří v širokém rozmezí teplot 20 °C až 100 °C, výhodně v rozmezí teplot 35 °C až 75 °C.

Podle výhodné formy provedení se chirální kovový komplex nového typu tvoří reakcí 0,15-0,8 molekvivalentu M-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého a 2,0 až 4,0 násobku esterů kyseliny mléčné obecného vzorce IVa,

COOR¹

OH

IVa v němž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl,přičemž zvláště výhodné je použití methylesteru kyseliny (ó)-mléčné vzorce IVc,

ΌΟ Me

OH

IVc nebo ethylesteru kyseliny (S)-mléčné vzorce IVd,

OOEt

OH

IVd v rozmezí teplot 35 až 75 °C .

V tomto způsobuje možno použít rovněž opticky aktivní mléčnou kyselinu. Postup je však velmi nevýhodný, neboť s ní je dosahovaná enantioselektivita podstatně horší, a navíc i chemické výtěžky a čistota jsou nižší z důvodu citlivosti jak výchozího sulfidu vzorce III, tak i produktu reakce ke kyselým činidlům.

Oxidace se provádí pomoci hydroperoxidů, prakticky kumenhydroperoxidu nebo tercbutylhydroperoxidu, v rozmezí teplot -20 °C až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 0 °C až +25 °C.

Během zpracování pokusů se isoluje sloučenina vzorce I, nebo se isoluje ve formě solí s kovy 1. a 2. skupiny periodické tabulky, např. jako soli s alkalickými kovy nebo soli s kovy alkalických zemin, jako jsou např. soli sodné, draselné, hořečnaté nebo vápenaté.

Způsob výroby je možno v případě potřeby aplikovat stejně efektivně na výrobu opticky čistých nebo opticky obohacených solí (Tř)-omeprazolu obecného vzorce ení-II,

Μ _ΠΘ \ PMe II Λ /=\ ent-ll N v němž M má shora uvedený význam, postupem vyznačujícím se tím, že se použije enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (R) obecného vzorce ent-IVa,

X^COOR¹

ÓH enMVa v němž OR¹ má shora uvedený význam.

Obdobně je možno vyrábět opticky čistý nebo opticky obohacený (Jř)-omeprazol vzorce enl-1, Η _ηΘ ent-! N postupem shora uvedeným, vyznačujícím se tím, že se použije enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (7?) obecného vzorce ent-IVa,

X_/COOR¹

ÓH enf-lVa v němž OR¹ má shora uvedený význam.

Následující příklady provedení ilustrují, avšak nikterak neomezují, obecnost způsobu výroby podle vynálezu.

Příklady provedení

Příklad 1

Do 3-hrdlé 100-mililitrové baňky vypláchnuté inertním plynem (argonem), opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem se umístí 2,7 g (9,45 mmol) Ti(OPr)4 a 3,93 g methylesteru kyseliny (5)-mléčné (obecný vzorec IV: X = OMe, IVc ) (37,8 mmol). Výsledný roztok se vyhřeje na teplotu v rozmezí 55 až 60 °C a k roztoku se přidá 4,47g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce III, Výsledná hustá kaše se míchá při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C 30 minut. Pak se k reakční směsi přidá 60 μΐ vody. Reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 60 minut. Po této době se reakční baňka umístí v chladící lázni a vychladí na vnitřní teplotu +5 až +10 °C. Pak se do baňky přidá 2,25 ml 88% kumenhydroperoxidu . Výsledná kašovitá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí +5 až +10 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se pak za chlazení na +5 až +10 °C naředí 75 ml 12,5% roztoku NH₄0H a míchá se 30 minut. Vyloučený pevný podíl se odfiltruje přes papírový filtr. Filtr ační koláč se promyje ještě 25 ml 12,5% roztoku NH4OH. K filtrátu se přidá 75 ml dichlormethanu a pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na pH 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vista se extrahuje ještě 30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší síranem sodným a na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 120 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu, pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 100 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 2,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5 až 10 hodin. Vyloučený podíl se odsaje a získá se 2,93 g draselné soli esomeprazolu. Po její opakované rekrystalizaci z vroucího methanolu se získá 1,5 g (28,9% výtěžku) draselné soli esomeprazolu. HPLC chemická čistota: 99,65 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,9 %.

'H-NMR (250 MHz, DMSO): 8,22 (s, 1H), 7,31 (d, 8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, 2,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, 2,3 Hz, 8,6 Hz, 1H), 4,78 (d, 13,1 Hz, 1H), 4,38 (d, 13,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,20 (s, 3H).

Příklad 2

Do 3-hrdlé 100-miliIitrové baňky vypláchnuté inertním plynem (argonem), opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem se umístí 2,7 g (9,45 mmol) Ti(OPr)₄ a 4,44 g methyiesteru kyseliny (5)-mléčné (obecný vzorec IV: X = OEt, IVd ) (37,8 mmol). Výsledný roztok se vyhřeje na teplotu v rozmezí 55 až 60 °C a k roztoku se přidá 4,47g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce III,. Výsledná hustá kaše se míchá při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C 30 minut. Pak se k reakční směsi přidá 60 μΐ vody. Reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 60 minut. Po této dodě se reakční baňka umístí v chladící lázni a vychladí na vnitřní teplotu +5 až +10 °C. Pak se do baňky přidá 2,25 ml 88% kumenhydroperoxidu , Výsledná kašovitá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí +5 až +10 °C po dobu 15 hodin. Reakční směs se pak za chlazení na +5 až +10 °C naředí 75 ml 12,5% roztoku NH₄0H a míchá se 30 minut. Vyloučený pevný podíl se odfitruje přes papírový filtr. Filtrační koláč se promyje ještě 25 ml 12,5% roztoku NH4OH. K fitrátu se přidá 75 ml dichlormethanu a pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným a na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 120 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH vmethanolu ( 3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody, K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu pH se směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na pH 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší síranem sodným a na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 100 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 2,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučený podíl se odsaje a získá se 2,52 g draselné soli esomeprazolu. Po její opakované rekrystalizaci z ethanolu se získá 1,02g (19,7% výtěžku) draselné soli esomeprazolu.

HPLC chemická čistota: 99,5 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,8 %.

Příklad 3

0,495 g (1,5 mmoí) sloučeniny vzorce III, 5 ml toluenu sušeného a 104,1 mg (1,0 mmol) methylesteru kyseliny (S)-mléčné (obecný vzorec IV: X - OMe, IVc), bylo umístěno v 3-hrdlé 50-mililitrové baňce, která byla opatřena magnetickým míchadlem a teploměrem. Směs v baňce byla vyhřátá na olejové lázni na rozmezí teplotu 50 až 55 °C .Pak bylo k této směsi najednou přidáno 0,15 ml Ti(OPr)₄. Výsledná směs byla míchána při teplotě v rozmezí 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny. Pak byla reakční směs temperována na 25 až 30 °C a k reakční směsi bylo přidáno 85 μΐ diisopropylethylaminu. Směs byla míchána 5 minut a k roztoku bylo přidáno 0,25 ml 88% kumenhydroperoxidu. Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti 4 hodiny. Reakce byla ukončena přidáním 5 ml 5% vodného roztoku Na₂S₂O₃ a naředěna 5 ml toluenu. Vzniklá směs byla přefiltrována přes papírový filtrační papír. Dvoufázový filtrát byl rozdělen v dělící nálevce a toluenový podíl byl extrahován ještě 5 ml vody. Po vysušení bezvodým síranem hořečnatým byl toluenový roztok odpařen na rotační vakuové odparce do sucha. Vzniklý odparek (0,55g) byl chromatografován na 16,0 g silikagelu. Jako eluent byl používán chloroform : methanol : 25% NH₄0H v poměru (10 : 1 : 0,1). Frakce obsahující sloučeninu vzorce la byly spojeny, odpařeny na rotační vakuové odparce a analyzovány na HPLC na chirální fázi (CHERALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): (S)-omeprazol má enantiomemí přebytek 56,0 %,

Příklad 4

Do 3-hrdlé 100-mililitrové baňky vypláchnuté inertním plynem (argonem), opatřené magnetickým míchadlem a teploměrem se umístí 2,7 g (9,45 mmol) Ti(OPr)4 a 3,93 g methylesteru kyseliny (5)-mléčné (obecný vzorec IV: X = OMe, IVc ) (37,8 mmol). Výsledný roztok se vyhřeje na teplotu v rozmezí 55 až 60 °C a k roztoku se přidá 4,47g (13,5 mmol) sloučeniny vzorce III. Výsledná hustá kaše se míchá při teplotě v rozmezí 55 až 60 °C 30 minut. Pak se k reakční směsi přidá 60 μΐ vody. Reakční směs se míchá při téže teplotě ještě 60 minut. Po této dodě se reakční baňka umístí v chladící lázni a vychladí na vnitřní teplotu +5 až +10 °C. Pak se do baňky přidá 2,25 ml 88% kumenhydroperoxidu. Výsledná kašovitá reakční směs se míchá při teplotě v rozmezí +5 až +10 °C po dobu 15 hodin, Reakční směs se pak za chlazení na +5 až +10 °C naředí 75 ml 12,5% roztoku NH₄0H a míchá se 30 minut. Vyloučený pevný podíl se odfitruje přes papírový filtr. Filtrační koláč se promyje ještě 25 ml 12,5% roztoku NH4OH. K fitrátu se přidá 75 ml dichlormethanu a pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 30 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. Odparek se přelije 120 ml ethylmethylketonu a za chlazeni ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH vmethanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin, Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu, pH směsi se za mícháni a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na pH 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu, Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným, na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. K odparku se přidá 120 ml ethylmethylketonu a za chlazení ledem se k takto vzniklé směsi přidá 6,5 ml roztoku KOH v methanolu (3 g KOH v 25 ml methanolu). Vzniklý roztok se naočkuje a ponechá stát při teplotě +5 až + 10 °C po dobu 5-10 hodin. Vyloučené krystaly se odsají přes fritu. Vlhké krystaly se rozpustí v Erlenmayerově baňce v 20 ml vody. K roztoku se přidá 25 ml dichlormethanu , pH směsi se za míchání a chlazení ledem upraví kyselinou octovou na 8 až 9. Oddělí se dichlormethanový podíl a vodná vrsta se extrahuje ještě 10 ml dichlormethanu. Spojené dichlormethanové podíly se vysuší bezvodým síranem sodným na rotační vakuové odparce se zahustí do sucha. K odparku se přidá 30 ml acetonitrilu a k roztoku se za chlazení ledem přidá 50% roztok NaOH (0,7g). Roztok se naočkuje a ponechá se stát při teplotě + 5 až + 10 °C do druhého dne. Vyloučený podíl se odsaje a získá se l,35g sodné soli esomeprazolu, která po dalším přečištění poskytne sodnou sůl esomeprazolu s následující čistotou.

HPLC chemická čistota: 99,85 %. HPLC na chirální fázi (CHIRALPAK AD-H®, mobilní fáze 50% hexan : 50% ethanol, detekce 302 nm): enantiomemí přebytek 99,8 %.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1) Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného esomeprazolu vzorce I

vyznačující se tím, že se sulfid vzorce III,

NI ^N oxiduje hydroperoxidy na katalyzátoru tvořeném chirálním kovovým komplexem obsahujícím ligandy tvořené chirálními funkčními deriváty kyseliny mléčné.
2)

Způsob výroby opticky čistých nebo opticky obohacených solí esomeprazolu obecného vzorce II,

v němž M značí atom kovu z 1. a 2. skupiny periodické tabulky vyznačující se tím, že se sulfid vzorce III,

H lil ^N oxiduje na katalyzátoru tvořeném chiráiním kovovým komplexem obsahujícím ligandy tvořené chirálními funkčními deriváty kyseliny mléčné hydroperoxidy, a potom se provede neutralizace pomocí basí odvozených od kovů 1. a 2. skupiny periodické tabulky.
3) Způsob výroby podle nároku 2, vyznačující se tím, že se neutralizace provede hydroxidem alkalického kovu, např. hydroxidem sodným nebo draselným, nebo hydroxidem kovu alkalických zemin, např. hydroxidem hořečnatým nebo vápenatým.
4) Způsob výroby podle nároků 1 až 3 vyznačující se tím, že kovový katalyzátor obsahuje ligandy tvořené funkčními deriváty kyseliny S-mléčné.
5) Způsob podle kteréhokoli z předchozích nároků vyznačující se tím, že kovový katalyzátor obsahuje ligandy tvořené estery nebo amidy, chirální kyseliny mléčné.
6) Způsob výroby podle kteréhokoli z předchozích nároků, vyznačující se tím, že se chirální kovový komplex nového typu generuje in situ reakcí chirálních derivátů kyseliny mléčné s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce TV, \^COX OH

IV l 2 3 1 v němž X značí skupinu alkoxylovou OR nebo skupinu amidovou NR R , kde R značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, R i R značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, a-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl,

2 3 nebo R a R dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl, nebo s kovovými tetraalkoxidy obecného vzorce V,

Z(OR⁴)₄V v němž Z značí čtyřvazný kov, jako je titan nebo zirkonium, a R⁴ značí alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
7) Způsob výroby podle nároku 6, vyznačující se tím, že se ktvorbě chirálního kovového komplexu nového typu používá chirálních derivátů kyseliny mléčné s absolutní konfigurací (5) obecného vzorce IV, v němž X, OR¹ i NR²R³ mají shora uvedený význam, a kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)₄, v němž Z i R⁴znamenají totéž co nahoře, v molámím poměru sloučeniny IV ke sloučenině vzorce V 1 :1 až 5: 1, s výhodou 1,5 : 1 až 4 : 1.

S) Způsob výroby podle nároků 6 až 7, vyznačující se tím, že se jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)₄, použije isopropoxidu titaničitého, n-butoxidu titaničitého nebo «-propoxidu zirkoničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu.
9) Způsob výroby podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se jako kovového tetraalkoxidu obecného vzorce V, Z(OR⁴)₄, použije n-butoxidu titaničitého nebo isopropoxidu titaničitého v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu, s výhodou 0,15 až 0,8 ekvivalentu.
10) Způsob výroby podle nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se chirální derivát mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (S) obecného vzorce IV, \^COX OH

IV

1 7 *1 v němž X, OR i NR R mají shora uvedený význam, používá v množství 0,1 až 5,0 ekvivalentu, s výhodou 1,5 až 3,5 ekvivalentu.

1 l)Způsob výroby podle nároků 3 až 10, vyznačující se tím, že se jako chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (5) použije sloučeniny obecného vzorce IVa (obecný vzorec IV: X = OR¹), x^COOR¹

OH IVa v němž R¹ značí alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, isopropyl, nebo terc-butyl.
12) Způsob výroby podle nároků 3 až 10, vyznačující se tím, že se jako chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (5) použije sloučeniny obecného vzorce IVb (obecný vzorec IV: X = NR²R³),

X^CONR²R³OH IVb v němž R i R značí stejnou nebo různou skupinu zahrnující skupinu alkylovou s 1 až 8 atomy uhlíku, rozvětvenou nebo nerozvětvenou, jako např. methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek-butyl, terc-butyl nebo hexyl, nebo vodík, nebo arylalkylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako např. benzyl, 4-methylbenzyl, α-methylbenzyl, nebo 2-fenylethyl, nebo arylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou heterosubstituenty, jako např. fenyl, 4-chlorfenyl, 2-methoxyfenyl nebo 1-naftyl nebo 2-naftyl, nebo R² a R³ dohromady značí cyklus s 5 až 6 atomy, který může ale nemusí obsahovat další heteroatom, a který může ale nemusí nést chirální substituent, jako jsou např. 1pyrrolidinyl, 1 -piperidinyl, 4-morfolinyl, nebo l-(2-methoxymethyl)pyrrolidinyl.
13) Způsob výroby podle nároků 1 až 12, vyznačující se tím, že se jako organického hydroperoxidu. použije např. kumenhydroperoxidu nebo terc-butylhydroperoxidu v množství 0,9 až 1,8 ekvivalentu, výhodně 0,95 až 1,3 ekvivalentu.
14) Způsob výroby podle nároků l až 13 vyznačující se tím, že reakce probíhá za přítomnosti báze.
15) Způsob výroby podle nároku 14 vyznačující se tím, že se jako base použije terciárního aminu, např. diisopropylethylaminu nebo triethylaminu.v množství 0,1 až 1,0 ekvivalentu.
16) Způsob podle nároků 1 až 15 vyznačující se tím, že reakce probíhá bez přítomnosti rozpouštědla nebo v inertním rozpouštědle
17) Způsob výroby podle nároku 16, vyznačující se tím, že se jako inertního organického rozpouštědla použije toluenu, dichlormethanu,esterů jako např. ethylacetátu, etherů jako např. tetrahydrofůranu a ketonů jako např. eťhylmethylketonu.
18) Způsob výroby podle nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že se chirální kovový komplex tvoří v rozmezí teplot 20 °C až 100 °C, výhodně v rozmezí teplot 35 °C až

75 °C.
19) Způsob výroby podle nároků 1 až 18, vyznačující se tím, že se oxidace hydroperoxidem provádí v rozmezí teplot -20 °C až +40 °C, výhodně v rozmezí teplot 0 °C až +25 °C.
20) Způsob výroby podle nároků 4 až 11 a 13 až 19, vyznačující se tím, že se jako chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (S) použije sloučeniny vzorce IVc,

X^COOMe OH IVc v množství 0,1 až 5,0 ekvivalentu, s výhodou 1,5 až 3,5 ekvivalentu.
21) Způsob výroby podle nároků 4 až 11 a 13 až 19, vyznačující se tím, že se jako chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (S) použije sloučeniny vzorce IVd,

OOEt

OH IVd v množství 0,1 až 5,0 ekvivalentu, s výhodou 1,5 až 3,5 ekvivalentu.
22) Způsob výroby podle nároků 4 až 21, vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu nového typu použije chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (5) vzorce IVc a tetraisopropoxid titaničitý v molámím poměru sloučeniny IVc k tetraisopropoxidu titaničitému 1 : 1 až 5: 1, s výhodou 1,5 :1 až 4 : 1.
23) Způsob výroby podle nároků 4 až 22, vyznačující se tím, že se k tvorbě chirálního kovového komplexu nového typu použije chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (5) vzorce IVd a tetraisopropoxid titaničitý v molámím poměru sloučeniny IVd k tetraisopropoxidu titaničitému 1 : 1 až 5: 1, s výhodou 1,5 :1 až 4 : 1.
24) Způsob výroby podle nároků 2 až 23, vyznačující se tím, že se provádí neutralizace pomocí basi odvozených od kovů 1. a 2. skupiny, jako jsou hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou např. hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid hořečnatý nebo hydroxid vápenatý.
25) Způsob podle nároku 24 vyznačující se tím, že se provádí neutralizace pomocí hydroxidu draselného.
26) Způsob výroby opticky čistých nebo opticky obohacených solí (A)-omeprazolu obecného vzorce ezů-II, v němž M má shora uvedený význam, vyznačující se tím, že se použije při přípravě chirálního kovového komplexu enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (Λ) obecného vzorce eřií-lVa,

X^COOR¹ÓH ení-IVa v němž R¹ má shora uvedený význam.
27) Způsob výroby opticky čistého nebo opticky obohaceného (A)-omeprazolu vzorce ent-1,

vyznačující se tím, že se použije při přípravě chirálního kovového komplexu enantiomer chirálního derivátu mléčné kyseliny s absolutní konfigurací (7?) obecného vzorce enř-IVa,

X/COOR¹ÓH ent-IVa v němž R¹ má shora uvedený význam.