EA002401B1

EA002401B1 - N-связанные мочевины и карбаматы сложных гетероциклических тиоэфиров

Info

Publication number: EA002401B1
Application number: EA199900511A
Authority: EA
Inventors: Грегори С. Гамильтон; Дзиа-Хе Ли; Вей Хуанг
Original assignee: Джи Пи Ай Нил Холдингс, Инк.
Priority date: 1996-12-31
Filing date: 1997-12-23
Publication date: 2002-04-25
Also published as: US20020049199A1; EP0959882A1; PE58099A1; JP2002515050A; NZ336386A; NO992751D0; US5958949A; NO992751L; SK57899A3; EP0959882A4; EA199900511A1; US6274607B1

Abstract

Настоящее изобретение относится к нейротрофическим, низкомолекулярным маленьким молекулам N-связанных мочевин и карбаматов гетероциклических сложных тиоэфиров, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, и к их использованию в качестве ингибиторов ферментной активности, связанной с протеинами иммунофилина, особенно ферментной активности пептидил-пролил-изомеразы или ротамазы.

Description

Предпосылки изобретения

1. Область изобретения.

Настоящее изобретение относится к нейротрофическим, низкомолекулярным, Νсвязанным мочевинам и карбаматам сложных гетероциклических тиоэфиров, имеющим молекулы маленького размера, обладающих сродством к иммунофилинам РКВР-типа, и к их использованию в качестве ингибиторов активно сти ферментов, связанной с активностью ферментов протеинов иммунофилинов, в частности с пептидил-пролил-изомеразы или ротомазы.

2. Описание известного уровня техники.

Термин иммунофилин относится к ряду протеинов, которые служат рецепторами для основных иммуносуппрессантных лекарств, циклоспорина А (СкА), РК506 и рапамицина. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и ТК506 связывающие протеины, или ТКБР. Циклоспорин А связывается с циклофилином А, тогда как ТК506 и рапамицин связываются с ТКБР12. Такие иммунофилинлекарственные комплексы осуществляют взаимодействие с различными внутриклеточными системами трансдукции сигналов, особенно иммунной и нервной систем.

Как известно, иммунофилины обладают ферментной активностью пептидил-пролилизомеразы (РР1азы), или ротамазы. Было обнаружено, что активность фермента ротамазы принимает участие в процессе катализа взаимопревращений цис- и транс-изомеров пептидных и протеиновых субстратов для протеинов иммунофилина.

Исходно иммунофилины были обнаружены и изучены в иммунной ткани. Специалисты вначале указывали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток, вызывая тем самым иммуносуппрессивную активность, которую проявляют такие иммуносуппрессантные лекарства, как циклоспорин А, РК506 и рапамицин. Дальнейшие исследования показали, что ингибирование ротамазной активности внутри и самой ротамазы не приводит к иммуносуппрессивной активности. 8сйте1Ьег е! а1., 8с1еисе, 1990, νοί. 250, рр 556-559. Вместо этого иммуносуппрессия, по-видимому, возникает за счет образования комплексов иммуносуппрессантных лекарств и иммунофилинов. Было показано, что иммунофилин-лекарственные комплексы взаимодействуют с триадами протеиновых мишеней как их образ действия. 8сйте1Ьег е! а1., Се11, 1991, νοί. 66, рр 807-815. В случае РКВР-РК506 и циклоспорин-СкА, иммунофилин-лекарственные комплексы связываются с ферментом кальцийнейрином и ингибируют возникновение сигнала рецепторов Т-клеток, что вызывает пролиферацию Т-клеток. Аналогично, иммунофилин-лекарственный комплекс РКВР-рапамицин взаимодействует с КАРТ1/

РКАР протеином и ингибирует сигнал 1Ь-2 рецептора.

Было обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе. Содержание иммунофилинов в центральной нервной системе в 1050 раз превышает их содержание в иммунной системе. В нервных тканях иммунофилины, повидимому, влияют на синтез окислов азота, высвобождение нейротрансмиттеров и развитие нервных процессов. Было обнаружено, что пикомолярные концентрации имуносуппрессанта, такого как РК506, и рапамицина стимулируют разрастание нейрита в РС12 клетках и сенсорных нейронах, а именно, дорсальных корневых ганглиональных клетках (ИКОк). Ьуоик е! а1., Ргос. №111. Асаб. 8ск, 1994, νο1. 91, рр 3191-3195. Во всех экспериментах на животных было показано, что РК506 стимулируют регенерацию нервов, после поражения лицевых нервов.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения с высоким сродством к РКВР являются эффективными ингибиторами ротамазы и демонстрируют превосходные нейротрофические эффекты. Кроме того, эти ингибиторы ротамазы лишены иммуносуппрессивной активности. Эти обнаруженные факты предполагают использование ингибиторов ротамазы для лечения различных периферических невропатий и усиления восстановления нейронов центральной нервной системы (ЦНС). Исследования продемонстрировали, что такие нейродегенеративные нарушения как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (РЬС) могут возникать в связи с потерей или снижением доступности нейротропного вещества, специфического для конкретной популяции нейронов, пораженных при таком нарушении.

Были идентифицированы некоторые нейротрофические факторы, влияющие на специфические нейрональные популяции в центральной нервной системе. Так, например, была выдвинута гипотеза, что болезнь Альцгеймера возникает в результате снижения или утраты фактора роста нервов (ΝΟΡ). Таким образом было высказано предположение, что возможно лечение пациентов, страдающих старческим слабоумием типа Альцгеймера (8ИАТ), с экзогенным фактором роста нервов или другими нейротрофическими протеинами, такими как полученный из мозга фактор роста, фактор роста, полученный из глие, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3, для повышения выживаемости дегенерирующей нейрональной популяции.

Клиническое применение этих протеинов при различных нейрологических болезненных состояниях затрудняется трудностями доставки и биодоступности больших протеинов к мишеням нервной системы. Напротив, иммуносуппрессантные лекарства, обладающие нейротрофической активностью, относительно невелики и демонстрируют превосходную биодоступность и специфичность. Однако при постоянном введении иммуносуппрессантные лекарства демонстрируют ряд потенциально серьезных побочных эффектов, включая нефротоксичность, такую как нарушения гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр е! а1., I. Ат. 8ос. ΝορΙίΓοΙ., 1991, 1:162); нейрологический дефицит, такой как непроизвольные треморы, или не специфическую церебральную ангину, такие как нелокализованные головные боли (Бе Сгоеп е! а1., N. Епд1. 1. Меб., 1987, 317:861); и сосудистую гипертензию с возникающими из-за нее осложнениями (Кайап е! а1., N. Епд1. I. Меб., 1989, 321:1725).

Для предотвращения побочных эффектов, связанных с использованием иммуносуппрессантных соединений, в настоящем изобретении предложены неиммуносуппрессантные соединения, содержащие маленькие молекулы РКВР ротамазных ингибиторов, для усиления разрастания нейритов и промотирования нейронального роста и регенерации в различных нейропатологических ситуациях, где можно облегчить восстановление нейронов, включая повреждения периферических нервов, вызванные физическим повреждением или заболеванием, таким как диабеты, физические повреждения центральной нервной системы (спинного мозга и головного мозга); мозговые нарушения, связанные с ударом; и неврологические нарушения, относящиеся к нейродегенерации, такие как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера (8ΌΑΤ), и боковой амиотрофический склероз.

Краткое содержание изобретения

Настоящее изобретение относится к нейротрофическим соединениям с низким молекулярным весом и с небольшими молекулами, которые обладают сродством к иммунофилинам РКВР-типа. Будучи связаны с этими протеинами, нейротрофические соединения становятся эффективными ингибиторами ферментативной активности, связанной с протеинами иммунофилинов, особенно ферментной активности пептидил-пролил-изомеразы или ротамазы. Ключевой особенностью соединений настоящего изобретения является то, что они не проявляют сколько-нибудь заметной иммуносупрессивной активности в дополнении к их нейротрофической активности. Другой отличительной особенностью является новая добавленная тиоэфирная связь и неожиданное повышение биодоступности и эффективности по сравнению с соединениями, в которых отсутствует эта тиоэфирная связь.

Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или сольватам, где

А и В, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-7-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее любую комбинацию СН₂, О, 8, 80, 80₂, ΝΗ или ΝΚ₃;

X представляет О или 8;

Υ представляет простую связь с Ζ, С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

Ζ представляет простую связь, или С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

С и Ό независимо представляют водород, Аг, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положении С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены С₁-С₆ алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более положениях кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где Р₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆)разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃С₆)-разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и кончая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

где Аг представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;

представляет кислород или серу;

и представляет О или Ν, причем если и представляет О, тогда Р₁ представляет свободную пару электронов, а Р₂ выбирают из группы, включающей

Аг определенный выше, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁ -С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положениях Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С2-С6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, или ΝΚ₂, где Р₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

если и представляет Ν, Р₁ и Р₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, Аг, определенный выше, С3-С8 циклоалкил, С1-С6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положениях Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁ -С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С2-С6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О или ΝΡ₂, где Р₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6)разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

или Р₁ и Р₂, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо.

В предпочтительных вариантах Аг представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С₂-С₆разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, С₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит

1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, Ν или 8;

где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующих Ν-оксидов.

Особенно предпочтительные Аг группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

Предпочтительные гетероциклические группы можно выбрать из группы, состоящей из пирролила, пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, фурила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тиенила, пиперидинила и пиперазинила.

Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы II

Κι

II или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где

Е, Г, С и Н независимо представляют СН₂, О, 8, 80, 8О₂, ΝΗ или ΝΚ₃, где, по крайней мере, два из Е, Г, С и Н представляют СН₂;

Х представляет О или 8;

Υ представляет простую связь с Ζ, С_ГС₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С_гС₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΕ₁, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

Ζ представляет простую связь, или С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода ука занного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΕ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁, и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

С и Ό независимо представляют водород, Аг, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил, или С2-С6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены С₁-С₆ алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более положениях кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΕ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой, где Аг представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;

представляет кислород или серу;

и представляет 0 или Ν, причем если и представляет О, тогда К₁ представляет свободную пару электронов, а К₂ выбирают из группы, включающей Аг, определенный выше, С₃-С₈циклоалкил, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С2-С6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циа но, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О или ΝΚ₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

и если и представляет Ν, К₁ и К₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, Аг, определенный выше, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С₂-С₆ разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О или ΝΚ₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

или К₁ и К₂, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо.

В предпочтительных вариантах Аг представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С2-С6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, С₁-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом;

где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит

1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, Ν или 8;

Другим предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы III

или его фрамацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где

Е, Е, и О независимо представляют СН₂, О, 8, 80, 8О₂, ΝΗ или ΝΚ₃, где, по крайней мере, два из Е, Е, и О представляют СН₂;

Х представляет О или 8;

Υ представляет простую связь с Ζ, С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С2-С6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

Ζ представляет простую связь, или С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или

С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где Я₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ., и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

С и Ό независимо представляют водород, Аг, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положении С₃-С₈ циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены С₁-С₆ алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более из положений кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где Я₂ группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

представляет кислород или серу;

и представляет О или Ν, причем если и представляет О, тогда Я₁ представляет свободную пару электронов, а Я₂ выбирают из группы, включающей Аг, определенный выше, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С1 -С6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С2-С6 разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О или ΝΚ.₂· где Я₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С1 -С4) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

и если и представляет Ν, Я₁ и К.₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, Аг, определенный выше, С₃-С₈ циклоалкил, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁ -С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С₂-С₆ разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О или ΝΚ₂, где Я₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΒ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

или Р| и К.₂, взятые вместе, образуют гетероциклическое кольцо.

В предпочтительных вариантах Аг представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси, нитро, трифторметилом, С_ГС₆ разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С₂-С₆разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, С_ГС₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N или 8;

Еще одним предпочтительным вариантом настоящего изобретения является соединение формулы IV

Кл

IV или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где η равно 1, 2 или 3, образуя 5-7-членное гетероциклическое кольцо;

Х представляет О или 8;

Υ представляет простую связь с Ζ, С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С2-С6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый ал кил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

Ζ представляет простую связь, или С₁-С₆разветвленный или неразветвленный алкил, или С2-С6 разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой;

С и Ό независимо представляют водород, Аг, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил, или С₂-С₆ разветвленный или неразветвленный алкенил, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила может быть необязательно замещен в одном или более положениях С3-С8 циклоалкилом, С5-С7 циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенил необязательно замещены С₁-С₆ алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно замещен в одном или более положениях кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанного алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С2-С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С3-С6) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой, где Аг представляет арильный или гетероарильный фрагмент, который может быть замещенным или незамещенным;

представляет кислород или серу;

и представляет О или Ν, причем если и представляет О, тогда К! представляет свободную пару электронов, а К₂ выбирают из группы, включающей Аг, определенный выше, С₃-С₈циклоалкил, С)-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положении Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С₂-С₆ разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 8О, 8О₂, О или ΝΚ₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С₁-С₆) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

и если и представляет Ν, К₁ и К₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, Аг, определенный выше, С₃-С₈ циклоалкил, С1 -С6 разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, или С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или алкенил, замещенный в одном или более положениях Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленным или неразветвленным алкилом, С₂-С₆ разветвленным или неразветвленным алкенилом, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 8О, 8О₂, О или ΝΚ₂, где К₂ выбирают из группы, включающей водород, (С1-С6) разветвленный или неразветвленный алкил, (С₃-С₆) разветвленный или неразветвленный алкенил или алкинил, и (С₁-С₄) мостиковый алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и заканчивая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепочки, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой или С₃-С₈ циклоалкилом;

В предпочтительных вариантах Аг представляет циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо может быть незамещенным или может быть замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидрокси, нитро, трифторметилом, С₁-С₆ разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С₂-С₆разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, С1-С₆ алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где отдельное кольцо может состоять из 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит

1- 4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, Ν или 8;

Предпочтительные гетероциклические группы можно выбрать из группы, состоящей из пирролила, пирролидинила, пиридинила, пиримидинила, пуринила, хинолинила, изохинолинила, фурила, тиофенила, имидазолила, оксазолила, тиазолила, пиразолила, тиенила, питеридинила и пиперазинила.

Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения выбирают из группы, включающей

3-фенилпропил (28)-1 -(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (17);

фенэтил (28)-Ы-(циклогексилкарбамоил)-

2- пирролидинкарботиоат (18);

3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1 -(1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (19) ;

3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (20) ;

3-(3-фторфенил)пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (21);

3-(2-фторфенил)пропил (28)-1-(1-адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (22);

3-(2-фторфенил)пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (23);

3-(4-метилфенил)пропил (28)-1 -(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (24);

3-(4-метилфенил)пропил (2 8)-1-( 1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (25);

3-(4-метилфенил)пропил (28)-1-(трет-бутилкарбамоил)-2 -пирролидинкарботиоат (26);

3-(2-хлорфенил)пропил (2 8)-1 -(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (27);

3-(3,5-диметоксифенил)пропил (28)-1{[(18)-1 -1 -нафтил)этил] карбамоил} -2-пирролидинкарботиоат (28);

3,3-дифенилпропил (28)-1 -[(1,1,3,3-тетраметилбутил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (29);

3-циклогексилпропил (28)-1-[(2,6-диизопропилфенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (31);

3-циклогексилпропил (28)-1-(гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (32);

3,3-дифенилпропил (28)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (33);

3-(3,5-диметоксифенил)пропил (28)-1{[(18,2К)-2-фенилциклопропил]карбамоил} -2пирролидинкарботиоат (34);

3-фенилпропил (28)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил] -2 -пирролидинкарботиоат (35);

3-фенилпропил (28)-1-(1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (36);

3-фенилпропил (2 8)-1 -(1 -циклогексилкарбамоил)-2 -пирролидинкарботиоат (37);

3-фенилпропил (28)-1 -[ 1 -адамантиламино) (тиоксо)метил] -2 -пирролидинкарботиоат (38);

3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил (2 8) -1 (гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (39) ;

3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил (2 8) -1 (бензилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (40) ;

3-фенилпропил (28)-1 -(диметилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (41);

3-фенилпропил (2 8)-1-(1 -пирролидинилкарбонил)-2-пирролидинкарботиоат (42);

3-фенилпропил (2 8)-1 -(морфолинокарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (43);

3-фенилпропил (2 8)-1 -(диизопропилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (44);

3-фенилпропил (2 8)-1 - [метил(фенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (45); и

3-фенилпропил (28)-1 -(дифенилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (46).

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей нейротрофически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV и фармацевтически приемлемый носитель.

Далее настоящее изобретение относится к способу воздействия на нейрональную активность у животных, включающему введение животному нейротрофически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

Далее настоящее изобретение относится к использованию любого из соединений формул I, II, III или IV, или представленных далее в таблице I для получения лекарств для лечения заболеваний, таких как периферическая невропа тия, вызванная физическим поражением или болезненным состоянием, физическим повреждением мозга, физическим повреждением спинного мозга, ударом, связанным с повреждением мозга, болезнью Альцгеймера, болезнью Паркинсона и боковым амиотрофическим склерозом.

Настоящее изобретение также относится к способам получения новых соединений, в частности к способам, изображенным далее на схемах 1 и 2.

Подробное описание изобретения Определения

Алкил означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепочку, включающую указанное число атомов углерода. Например, С₁-С₆ разветвленная или неразветвленная алкильная углеводородная цепочка содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает (но не ограничивается ими) заместители, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п., если нет других указаний.

Алкенил означает разветвленную или неразветвленную ненасыщенную углеводородную цепочку, включающую указанное количество атомов углерода. Например, С2-С6 разветвленная или неразветвленная алкенильная углеводородная цепочка содержит от 2 до 6 атомов углерода и содержит, по крайней мере, одну двойную связь и включает (но не ограничивается ими) заместители, такие как этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, третбутенил, н-пентенил, н-гексенил и т.п., если нет других указаний.

Алкокси означает группу -ОК, где К представляет алкил, определенный выше. Предпочтительно, чтобы К представлял разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.

Аг означает арильный или гетероарильный фрагмент, который замещен или незамещен, особенно циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где это кольцо является незамещенным или замещено в одном-пяти положениях галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, С₁-С₄ разветвленной или неразветвленной алкильной цепочкой, С2-С6 разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочкой, С1-С4 алкокси, С2-С6 алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где каждое кольцо может содержать 6-8 членов, где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, состоящей из О, N или 8; где ароматические или третичные амины могут быть окислены до соответствую щих Ν-оксидов. Наиболее предпочтительные арильные или гетероарильные фрагменты включают (но не ограничиваются ими) фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

Галоген означает, по крайней мере, один из фтора, хлора, брома или йода, если нет других указаний.

Фенил включает все возможные изомерные фенильные радикалы, необязательно монозамещенные или полизамещенные заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, галогена, галогеналкила, гидрокси, трифторметила, С₁-С₆ разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, С₂-С₄ разветвленной или неразветвленной алкенильной цепочки, карбонила, тиокарбонила, сложного эфира, сложного тиоэфира, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкила, сульфгидрила, тиоалкила, сульфонила, ΝΚ₂, где Я₂выбирают из группы, состоящей из водорода, (С₁-С₆) разветвленной или неразветвленной алкильной цепочки, (С₃-С₆) разветвленной или неразветвленной алкенильной или алкинильной цепочки и (С₁-С₄) мостикового алкила, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начиная с азота ΝΚ₁ и кончая одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с Аг группой.

Термин фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват относится к солям, сложным эфирам или сольватам целевых соединений, которые обладают нужной фармакологической активностью и которые не являются нежелательными ни с биологической, ни с какой-либо другой точки зрения. Такую соль, сложный эфир или сольваты можно получить при взаимодействии с неорганическими кислотами. Они включают такие как ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентан-пропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нафтилат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, сульфат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основные соли, сложные эфиры или сольваты включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли органических оснований, такие как соли дициклогексиламина, Νметил-Э-глюкамина, и соли аминокислот, такие как аргинин, лизин и т.д. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватерни зованы такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, бромиды и иодиды; диалкилсульфатами подобно диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфатам; галогенидами с длинными цепочками, такими как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды и иодиды; аралкилгалогенидами, подобным бензилу и фенэтилбромидам, и другими. Таким образом, получают растворимые или диспергируемые в воде или масле продукты.

Соединения настоящего изобретения могут содержать, по крайней мере, один асимметричный центр и в результате могут быть получены как в виде смесей стереоизомеров, так и в виде индивидуальных энантиомеров или диастереоизомеров. Индивидуальные стереоизомеры можно получить, используя оптически активные исходные материалы, разделением рацемических или нерацемических смесей промежуточных соединений на соответствующих стадиях синтеза, или разделением соединения формулы (I). Понятно, что индивидуальные стереоизомеры, также как смеси (рацемические или нерацемические) стереоизомеров включены в объем настоящего изобретения. 8-стереоизомер по атому 1 формулы I является наиболее предпочтительным благодаря его более высокой активности.

Изомерами являются различные соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу и включают циклические изомеры, такие как (изо)индол и другие изомерные формы циклических фрагментов.

Стереоизомерами являются изомеры, которые отличаются только способом расположения атомов в пространстве.

Энантиомерами являются пары стереоизомеров, которые являются взаимоненалагаемыми зеркальными изображениями друг друга.

Диастереоизомерами являются стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга.

Термин рацемическая смесь относится к смеси, содержащей равные части индивидуальных стереоизомеров. Нерацемическая смесь представляет собой смесь, содержащую неравные части индивидуальных энантиомеров или стереоизомеров.

Термин предотвращение нейродегенерации в том смысле, как здесь использован, означает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов с новым диагнозом нейродегенеративного заболевания или подверженных риску развития нового нейродегенеративного заболевания и для предотвращения дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже больны или имеют симптомы нейродегенеративного заболевания.

Термин лечение в том смысле, как здесь использован, включает любое лечение заболе вания и/или состояния у животного, в частности у человека, и включает:

(ΐ) предотвращение заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к этому заболеванию и/или состоянию, но это еще не диагносцировано;

(ΐΐ) ингибирование заболевания и/или состояния, т.е. остановку его развития; или (ίίί) ослабление степени заболевания и/или состояния, т.е. обеспечение регрессии заболевания и/или состояния.

Система, которую используют для наименования соединений настоящего изобретения, представлена далее на соединении формулы IV в качестве примера.

Соединение настоящего изобретения, в частности соединение формулы IV, где п=1, Х представляет О, Υ представляет (СН₂), Ζ представляет СН, С представляет 3-пиридил, Ό представляет Н, представляет О, и представляет Ν, Κι представляет Н, а К₂ представляет 2метилбутил, называется 3-(3-пиридил)-1пропилмеркаптил (28)-1-[(2-метилбутил)-карбамоил] пирролидин-2-карбоксилат.

Соединения настоящего изобретения

Нейротрофические, низкомолекулярные, небольшие молекулы РКВР ингибиторных соединений настоящего изобретения, обладают сродством к иммунофилинам РКВР-типа, таким как РКВР 12. Если нейротрофические соединения настоящего изобретения связываются с иммунофилином РКВР-типа, они, как было обнаружено, ингибируют активность пролилпептидил цис-транс-изомеразы или ротамазы, активность связывающего протеина и неожиданно стимулируют рост нейритов.

Конкретные примеры этих соединений представлены в табл. I.

Таблица I

Соединения

№	η		Υ	Ζ	с		Κ1	Κ2
1	1	О	(СН2)2	сн	3-пиридил	Н	Н	2-метилбутил
2	1	О	(СН2)2	сн	3-пиридил	Н	Н	1,1 -диметилпропил
3	1	О	(СН2)2	сн	4-метоксифенил	Н	Н	1,1 -диметилпропил
4	1	О	СН₂	сн	фенил	Н	Н	1,1 -диметилпропил
5	1	8	(СН2)2	СН	4-метоксифенил	Н	Н	циклогексил
6	1	О	(СН2)2	СН	3-пиридил	Н	Н	циклогексил
7	1	8	(СН2)2	СН	3-пиридил	Н	Н	циклогексил
8	1	8	(СН2)2	СН	3-пиридил	Н	Н	1-адамантил
9	1	8	(СН2)2	СН	3-пиридил	Н	Н	1,1 -диметилпропил
10	1	О	(СН2)2	сн	фенил	фенил	Н	1,1 -диметилпропил
11	2	О	(СН2)2	сн	фенил	Н	Н	1,1 -диметилпропил
12	2	О	(СН2)2	сн	фенил	Н	Н	фенил
13	2	О	простая связь	сн	2-фенилэтил	2-фенилэтил	Н	фенил
14	2	О	простая связь	сн	2-фенилэтил	2-фенилэтил	Н	циклогексил
15	2	8	простая связь	сн	2-фенилэтил	2-фенилэтил	Н	циклогексил
16	2	О	(СН2)2	сн	4-метоксифенил	Н	Н	циклогексил
17	1	О	(СН2)2	сн	фенил	Н	Н	циклогексил
18	1	О	(СН2)2	сн	фенил	Н	Н	циклогексил
19	1	О	(СН2)2	сн	2,3,5-триметилфенил	Н	Н	адамантил
20	1	О	(СН2)2	сн	2,3,5-триметилфенил	Н	Н	циклогексил
21	1	О	(СН2)2	сн	3-фторфенил	Н	н	циклогексил
22	1	О	(СН2)2	сн	2-фторфенил	Н	н	адамантил
23	1	О	(СН2)2	сн	2-фторфенил	Н	н	циклогексил
24	1	О	(СН2)2	сн	4-метилфенил	Н	н	циклогексил
25	1	О	(СН2)2	сн	4-метилфенил	Н	н	адамантил
26	1	О	(СН2)2	сн	4-метилфенил	Н	н	трет-бутил
27	1	О	(СН2)2	сн	2-хлорфенил	Н	н	циклогексил
28	1	О	(СН2)2	сн	3,5-диметилоксифенил	Н	н	1-нафтилэтил
29	1	О	(СН2)2	сн	фенил	фенил	н	1,1,3,3-тетраметилбутил
31	1	О	(СН2)2	сн	циклогексил	Н	н	2,6-диизопропилфенил
32	1	О	(СН2)2	сн	циклогексил	Н	н	гексил
33	1	О	(СН2)2	сн	фенил	Фенил	н	2,4-диметоксифенил
34	1	О	(СН2)2	сн	3,5-диметоксифенил	Н	н	2-фенилциклопропил
35	1	О	(СН2)2	сн	фенил	Н	н	2,4-диметоксифенил

36	1	О	(сн,),	СН	фенил	Н	Н	адамантил
37	1	О	(сн,),	СН	фенил	Н	Н	циклогексил
38	1	О	(сн,),	СН	фенил	Н	Н	адамантил
39	1	О	(СН,),	СН	3,4,5-триметоксифенил	Н	Н	гексил
40	1	О	(сн,),	СН	3,4,5-триметоксифенил	Н	Н	бензил
41	1	О	(СН,),	СН	фенил	Н	СН, СН,
42	1	О	(СН,),	СН	фенил	Н	К_ь К,=СН,-СН,-СН,-СН,(циклич.)
43	1	О	(СН,),	СН	фенил	Н	Κι ,К,=СН,-СН,-О-СН,-СН,(циклич.)
44	1	О	(СН,),	СН	фенил	Н	Κι=Κ,=диизопропил
45	1	О	(СН,),	СН	фенил	Н	СН, фенил
46	1	О	(СН,),	СН	фенил	Н	Κι=Κ,=фенил

Соединения настоящего изобретения существуют в виде стереоизомерных форм, либо в виде энантиомеров, либо в виде диастереоизомеров. В объем настоящего изобретения включены энантиомеры, рацемические формы и диастереоизомерные смеси. Энантиомеры и диастереоизомеры можно разделить известными специалистам способами.

Способы использования соединений настоящего изобретения

Соединения настоящего изобретения обладают сродством к РК506 связывающему протеину, особенно к РКВР12, который присутствует в нервной ткани. Когда соединения изобретения связываются с РКВР в нервной ткани, они демонстрируют превосходную нейротрофическую активность. Эта активность полезна для стимуляции поврежденных нейронов, ускорения регенерации нейронов, предотвращения нейродегенерации и для лечения некоторых неврологических нарушений, которые, как известно, связаны с дегенерацией нейронов и периферическими невропатиями.

По указанным выше причинам настоящее изобретение относится далее к способу действия на нейрональную активность у животных, включающему введение животному нейротрофически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

В предпочтительном варианте нейрональную активность выбирают из группы, состоящей из стимуляции поврежденных нейронов, промотирования регенерации нейронов, предотвращения нейродегенерации и лечения неврологических нарушений.

Соединения настоящего изобретения особенно полезны для предотвращения нейродегенерации у пациентов, которые страдают нейродегенеративными заболеваниями, или тех, у которых обнаружены симптомы нейродегенеративного заболевания. Эти соединения полезны также для предотвращения нейродегенерации у пациентов, которым был поставлен новый диагноз нейродегенеративного заболевания, или тем, для которых существует риск развития нейродегенеративного заболевания. Эти соединения также полезны, но не ограничены этим, для предотвращения нейродегенерации у пациентов, страдающих болезнью Паркинсона или тем, у которых проявляются симптомы болезни Паркинсона. Эти способы лечения проиллюстрированы на модели МРТР и эти данные приведены далее.

Неврологические нарушения, которые можно лечить, включают, но не ограничиваются ими, тригеминальную невралгию, глоссофарингеальную невралгию; Ве11'5 Ра1§у; миастению (гравис); мышечную дистрофию; боковой амиотрофический склероз; прогрессивную мышечную атрофию; прогрессивную бульбарную наследственную мышечную атрофию; грыжу; дискогенную радикулопатию; нарушения сплетения; синдром нарушения грудной клетки; периферическую невропатию, такую как те, которые вызваны свинцом, баркоие; тики; порфирия; или синдром Жуллиана-Барра; болезнь Альцгеймера; болезнь Паркинсона.

Соединение настоящего изобретения особенно полезны для лечения неврологических нарушений, выбранных из группы, состоящей из периферической невропатии, вызванной физическим повреждением или болезненным состоянием, физическим повреждением мозга, физическим повреждением спинного мозга, ударом, связанным с повреждением мозга, и неврологическим нарушением, связанным с нейродегенерацией. Примерами неврологических нарушений, связанных с нейродегенерацией, являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.

Фармацевтические композиции изобретения

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей:

(ί) нейротрофически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV, и (и) фармацевтически приемлемый носитель.

Вышеприведенное обсуждение, относящееся к применению и введению соединений настоящего изобретения, применимо также к фармацевтическим композициям настоящего изобретения.

Термин фармацевтически приемлемый носитель в том смысле, как здесь использован, относится к любому носителю, разбавителю, эксципиенту, суспендирующему агенту, смазывающему агенту, адьюванту, наполнителю, системе доставки, эмульгатору, разрыхлителю, абсорбенту, консерванту, поверхностно-активному агенту, красителю, отдушке или подслащивающему агенту.

Для этих целей соединения настоящего изобретения можно вводить перорально, парэнтерально, с помощью распыления из ингалятора, местно, ректально, через нос, за щеку, вагинально или через имплантированный резервуар в виде дозированных препаративных форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адьюванты и наполнители. Термин парэнтерально, в том смысле как здесь использован, включает подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, через трахею, внутривентрикулярное, через нос введение, внутричерепную инъекцию или вливания.

Для перорального введения соединения настоящего изобретения могут быть приготовлены в любой подходящей дозированной форме, известной специалистам. Например, композиции могут быть включены в таблетки, порошки, гранулы, шарики, жевательные пастилки, капсулы, жидкости, водные суспензии или растворы, или подобные дозированные формы, с использованием обычного оборудования и способов, известных специалистам. Предпочтительны дозированные формы в виде таблеток. Таблетки могут содержать носители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, и/или смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Капсулы могут содержать разбавители, включая лактозу и кукурузный крахмал. Водные суспензии могут содержать эмульгрующие и суспендирующие агенты в сочетании с активным ингредиентом.

При приготовлении дозированных форм, включающих композиции настоящего изобретения, соединения можно также смешивать с обычными эксципиентами, такими как связующие, включая желатин, предварительно желатинизированный крахмал и т.п.; смазывающие, такие как гидрированное растительное масло, стеариновая кислота, и т.п.; разбавители, такие как лактоза, манноза и сахароза; разрыхлители, такие как карбоксиметилцеллюлоза и натрийкрахмалгликолат; суспендирующие агенты, такие как повидон, поливиниловый спирт и т.п.; абсорбенты, такие как двуокись кремния; консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия; поверхностно-активные агенты, такие как натрийлаурилсульфат, полисорбат 80 и т.п.; красители, такие как Ρ.Ό & С красители и т.п.; вкусовые агенты и подслащивающие агенты.

Для композиций и способов настоящего изобретения можно также использовать методы контролируемого выделения. Так, например, соединения настоящего изобретения можно включать в гидрофобные полимерные матрицы для контролируемого выделения в течение нескольких дней. Такие пленки с контролируемым выделением хорошо известны специалистам. Наиболее предпочтительны системы доставки через кожу. Другие примеры полимеров, которые обычно используют для этих целей, и которые можно использовать в настоящем изобретении, включают неразлагающийся сополимер этиленвинилацетата и разлагающиеся сополимеры молочной кислоты - гликолевой кислоты, которые можно использовать как для наружного, так и для внутреннего употребления. Можно также использовать некоторые гидрогели, такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) или поливиниловый спирт, но для более коротких циклов выделение, нежели системы выделения с другими полимерами, такими как указаны выше.

Для более эффективного терапевтического воздействия на центральную нервную систему соединения настоящего изобретения должны быстро проникать через гемато-энцефалический барьер при периферическом введении. Соединения, которые не могут проникать через гемато-энцефалический барьер, можно эффективно вводить внутривентрикулярным способом или с помощью другой подходящей системы доставки, пригодной для введения в мозг.

Соединения настоящего изобретения можно вводить в форме стерильных препаратов для инъекций, например, в виде стерильных водных или масляных суспензий для инъекций. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными способами с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также быть стерильными растворами или суспензиями для инъекций в нетоксичных парэнтерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в виде растворов в 1,3бутандиоле. Среди подходящих носителей или растворителей, которые можно использовать, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные, фиксированные масла обычно используют в качестве растворителей или суспендирующих сред. Для этих целей можно использовать любые нелетучие масла, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения препаратов для инъекций можно использовать такие жирные кислоты, как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, включая оливковое масло и касторовое масло, особенно в полиоксиэтилированной форме. Такие масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые разбавители или диспергирующие агенты.

Соединения настоящего изобретения можно также вводить ректально в форме суппозиториев. Такие композиции можно приготовить, смешивая лекарство с подходящим нераздражающим эксципиентом, который остается твер27 дым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке с высвобождением лекарства. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Соединение настоящего изобретения можно также вводить местно, особенно, если подлежащее лечению состояние включает участки или органы, легко доступные при местном введении, включая неврологические нарушения глаз, кожи или нижней части желудочнокишечного тракта. Подходящие препаративные формы для местного введения легко готовить для каждого из этих участков.

Для местного введения в глаз или для офтальмологического применения соединения можно приготовить в виде микроизмельченных суспензий в изотоническом с нужной величиной рН стерильном физиологическом растворе или предпочтительно в виде растворов в изотоническом с нужной величиной рН стерильном физиологическом растворе, либо с добавлением, либо без добавления консервантов, таких как бензилалконийхлорид. Альтернативно для офтальмологического применения эти соединения можно приготовить в виде мази, такой как вазелин.

Для местного введения на кожу соединения можно приготовить в виде подходящей мази, содержащей соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или более из минерального масла, вазелинового масла, вазелина, пропиленгликоля, полиоксиэтилен-полиоксипропилен соединения, эмульгируемого воска и воды.

Альтернативно соединения могут быть приготовлены в виде подходящего лосьона или крема, включающего активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси одного или нескольких из минерального масла, моностеарата сорбита, полисорбата 60, воска цетилового сложного эфира, цетеарилового спирта, 2-октилдодеканола, бензилового спирта и воды.

Местное введение в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта можно обеспечить с помощью формы ректального суппозитория (см. выше) или в виде подходящей клизмы.

Уровень вводимой дозы от около 0,1 до около 10000 мг активного ингредиентасоединения можно использовать для лечения вышеуказанных состояний, причем предпочтительные уровни составляют от около 0,1 до около 1000 мг. Количество активного ингредиента, которое можно объединить с материалом носителя для получения единичной дозированной формы, будет меняться в зависимости от подлежащего лечению организма и конкретного способа введения.

Понятно, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента будет зави сеть от различных факторов, включая активность конкретно используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, скорость выведения, сочетание лекарств и степень тяжести подлежащего лечению конкретного заболевания и форму введения.

Соединение настоящего изобретения можно вводить вместе с другими нейротрофическими агентами, такими как нейротрофический фактор роста (ΝΟΤ), полученный из нейроглие фактор роста, полученный из мозга фактор роста, цилиарный нейротрофический фактор роста и нейротропин-3. Уровень доз других нейротрофических лекарств будет зависеть от ранее указанных факторов и нейротрофической эффективности сочетания лекарств.

Настоящее изобретение относится к использованию любого из соединений, представленных в табл. I, для приготовления лекарственного препарата для лечения заболеваний, таких как периферическая невропатия, вызванная физическим повреждением или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, удар, связанный с повреждением мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.

Настоящее изобретение включает также способы получения новых соединений, в частности, способы, представленные на схемах 1 и 2.

Способы получения соединений настоящего изобретения

Новые соединения настоящего изобретения можно легко получить с помощью стандартных методик органической химии, используя общие схемы синтеза, представленные далее. Как видно на схеме 1, циклические аминокислоты 1, защищенные подходящими блокирующими группами Р по азоту аминокислоты, можно подвергнуть взаимодействию с тиолами Κ8Η для получения сложных тиоэфиров 2. После удаления защитной группы, свободную аминокислоту 3 можно подвергнуть взаимодействию с различными изоцианатами или изотиоцианатами для получения целевых мочевин или тиомочевин, соответственно.

Изоцианаты (К2№СО) или изотиоцианаты (ΚΝΓ8) 4 можно удобно получить из легко доступных аминов, подвергая их взаимодействию с фосгеном или тиофосгеном, как представлено на схеме 2.

Схема 2 \ν

Тиолы К-8Н можно удобно получить из соответствующих легко доступных спиртов или галогенидов с помощью двухстадийного замещения галогенида на серу, как представлено на схеме 3. Галогениды можно подвергнуть взаимодействию с тиомочевиной, и соответствующие алкилтиоурониевые соли гидролизовать с получением тиолов Κ8Η. Если в качестве исходных материалов используют спирты, их можно вначале превратить в соответствующие галогениды стандартными способами.

Схема 3

РВп

К.---ОН

СВгд/РЬзР

Примеры

Нижеприводимые примеры являются иллюстрацией настоящего изобретения, но не ограничивают его. Если нет других указаний, все проценты даны в расчете на 100 вес.% конечно го соединения.

Пример 1. Получение 3-(3-пиридил)-1пропилмеркаптил 28-1 -[(2-метилбутил)карбамоил] пирролидин-2-карбоксилата (1).

(3-Пиридил)-1-пропилхлорид.

К раствору 3-(3-пиридил)-1-пропанола (10 г; 72,4 ммоля) в хлороформе (100 мл) добавляют по каплям раствор тионилхлорида (12,9 г; 108,6 ммоля) в хлороформе (50 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем выливают в охлажденный льдом 50% водный гидроксид натрия (150 мл). Слои разделяют и органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя 40% этилацетатом в гексане, получая 10 г (65%) хлорида в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (300 МгГц, СЕС13) : δ 2,02-2,11 (м, 2Н); 2,77 (м, 2Н); 3,51 (м, 2Н); 7,20 (м, 1Н); 7,49 (м, 1Н); 8,45 (м, 2Н).

3-(3-Пиридил)-1 -пропилмеркаптан.

Смесь 3-(3-пиридил)-1-пропилхлорида (3 г, 19,4 ммоля) и тиомочевины (1,48 г, 19,4 ммоля) в этаноле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляют водный гидроксид натрия (15 мл 0,75н. раствора) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение еще 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляют в вакууме. В результате хроматографической очи стки сырого тиола на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетатом в гексане, получают 1,2 г 3-(3-пиридил)-1-пропилмеркаптана в виде прозрачной жидкости.

¹Н ЯМР (300 МгГц, СЕС13): δ 1,34 (м, 1Н); 1,90 (м, 2Н); 2,52 (м, 2Н); 2,71 (м, 2Н); 7,81 (м, 1Н); 7,47 (м, 1Н); 8,42 (м, 2Н).

3-(3-Пиридил)-1-пропилмеркаптил Ν(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-2-карбоксилат.

Смесь ^(трет-бутилоксикарбонил)-(8)пролина (3,0 г; 13,9 ммоля); 3-(3-пиридил)-1пропилмеркаптана (3,20 г; 20,9 ммоля), дициклогексилкарбодиимида (4,59 г; 22,24 ммоля), камфорсульфоновой кислоты (1,08 г; 4,63 ммоля) и 4-диметиламинопиридина (0,60 г; 4,63 ммоля) в сухом метиленхлориде (100 мл) перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют метиленхлоридом (50 мл) и водой (100 мл) и слои разделяют. Органическую фазу промывают водой (3 х 100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют, а сырой остаток очищают на колонке с силикагелем, получая 4,60 г (95%) сложного тиоэфира в виде густого масла.

¹Н ЯМР (300 МгГц, СЕС1₃): δ 1,45 (с, 9Н); 1,70-2,05 (м, 5Н); 2,32 (м, 1Н); 2,71 (т, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 3,50 (м, 2Н); 4,18 (м, 1Н); 7,24 (м, 1Н); 7,51 (м, 1Н); 8,48 (м, 2Н).

3-(3-Пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2-карбоксилат.

Раствор 3 -(3 -пиридил)- 1 -меркаптил Ν(трет-бутилоксикарбонил)пирролидин-2-карбоксилата (4,60 г, 13,1 ммоля) в метиленхлориде (60 мл) и трифторуксусную кислоту (6 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют насыщенный карбонат калия до тех пор, пока рН не принимает основные значения, и реакционную смесь экстрагируют метиленхлоридом (трижды). Объединенные органические экстракты сушат и концентрируют, получая 2,36 г (75%) свободного амина в виде густого масла.

¹Н ЯМР (300 МгГц, СЕС1₃): δ 1,87-2,20 (м, 6Н); 2,79 (м, 2Н); 3,03-3,15 (м, 4Н всего); 3,84 (м, 1Н); 7,32 (м, 1Н); 7,60 (м, 1Н); 8,57 (м, 2Н).

3-(3-Пиридил)-1 -пропилмеркаптил 28-1[(2-метилбутил)карбамоил]пирролидин-2-карбоксилат (1).

Раствор 2-метилбутиламина (113 мг, 1,3 ммоля) и триэтиламина (132 мг, 1,3 ммоля) в метиленхлориде (5 мл) добавляют к раствору трифосгена (128 мг, 0,43 ммоля) в метиленхлориде (5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют 3-(3-пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2-карбоксилат (300 мг, 1,3 ммоля) в 5 мл метиленхлорида и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, а затем разделяют между водой и смесью 1:1 этилацетата и гексана. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на хроматографической колонке (50% этилацетат/гексан), в результате чего получают

250 мг (55%) соединения примера 1 (1, табл. I) в виде масла.

^!Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 0,89-0,93 (м, 6Н); 1,10-1,20 (м, 1Н); 1,27 (с, 1Н); 1,36-1,60 (м, 2Н); 1,72 (с, 2Н); 1,97-2,28 (м, 6Н); 2,70-2,75 (м, 2Н); 2,92-3,54 (м, 6Н); 4,45-4,47 (м, 1Н); 7,217,29 (м, 1Н); 7,53-7,56 (дд, 1Н); 8,46-8,48 (с, 2Н).

Пример 2. Получение 3-(3-пиридил)-1пропил 28-1 -[(1', 1'-диметилпропил)карбамоил] пирролидин-2-карбоксилата (2).

В результате взаимодействия 3-(3пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2 карбоксилата с изоцианатом, полученным из трет-амиламина и трифосгена по способу примера 1, получают соединение примера 2 (2, табл. I) с 62% выходом.

^!Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 0,83 (т, 3Н); 1,27 (с, 6Н); 1,64-1,71 (м, 2Н); 1,91-2,02 (м, 7Н); 2,66-2,71 (т, 2Н); 2,85 (м, 2Н); 3,29-3,42 (м, 2Н); 4,11 (шир, 1Н); 4,37-4,41 (м, 1Н).

Пример 3. Получение 3-(3-пиридил)-1пропилмеркаптил 28-1- [(циклогексил)тиокарбамоил]пирролидин-2-карбоксилата (7).

Смесь циклогексилизотиоцианата (120 мг, 0,9 ммоля), 3-(3-пиридил)-1-пропилмеркаптил пирролидин-2-карбоксилата (200 мг, 0,9 ммоля) и триэтиламина (90 мг, 0,09 ммоля) в 20 мл метиленхлорида перемешивают в течение 1 ч, а затем разделяют между водой и смесью 1:1 этилацетата и гексана. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают на хроматографической колонке (50% этилацетат/гексан), получая 160 мг (47%) соединения примера 3 (7, табл. I).

^!Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 1,16-1,40 (м, 6Н); 1,50-1,71 (м, 4Н); 1,95-2,08 (м, 7Н); 2,70-

2,75 (т, 2Н); 3,03 (м, 2Н); 3,40-3,60 (м, 2Н); 4,954,98 (д, 1Н); 5,26-5,29 (д, 1Н); 7,17-7,25 (м, 1Н).

Пример 4. Получение 3-фенилпропил (28)1-(1-циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (17).

Это соединение получают в соответствии со способами вышеприведенных примеров. Его получают как оптически чистое соединение в виде липкого белого твердого вещества химической формулы С₂₁Н₃,₀№О₂8 с молекулярной массой 375,56.

^!Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 1,10-1,19 (м, 4Н); 1,30-1,38 (м, 3Н); 1,61-1,71 (м, 2Н); 1,842,03 (м, 6Н); 2,6 (т, 2Н, 1=7,75); 2,87 (т, 2Н, 1=7,57); 3,33-3,39 (м, 1Н); 3,46-3,50 (м, 1Н); 3,63-3,67 (м, 1Н); 4,18 (д, 2Н, 1=7,85); 4,55 (дд, 1Н, 1=2,14, 6,05); 7,11-7,29 (м, 5Н). Результат тонкослойной хроматографии: КТ = 0,43 (50% ЕТОАс/гексан).

Пример 5. Получение фенэтил (28)-Ν(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (18).

Это соединение получают в соответствии с процедурами, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде прозрачного масла молекулярной формулы С₂₆Н₂^₂О₂8, с молекулярной массой 360,63.

¹Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 1,06-1,38 (м, 7Н); 1,61-1,72 (м, 2Н); 1,93-2,13 (м, 4Н); 2,84 (т, 2Н, 1=7,57); 3,10 (т, 2Н, 1=7,0); 3,33-3,35 (м, 1Н); 3,44-3,45 (м, 1Н); 3,64-3,67 (м, 1Н); 4,17 (шир д, 1Н, 1=7,94); 4,55 (шир д, 1Н, 1=8,37); 7,20-7,31 (м, 5Н). Результат тонкослойной хроматографии: КТ = 0,18 (50% гексан:ЕТОАс).

Пример 6. Получение 3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(1-адамантилкарбамоил)-2пирролидинкарботиоата (19).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₈Н₄₀№О₂8. с молекулярной массой 468,66.

^!Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 1,50 (с, 3Н); 1,67 (шир с, 5Н); 1,82-1,90 (м, 2Н); 2,01 (с, 6Н); 2,15-2,20 (м, 4Н); 2,10 (с, 3Н); 2,15 (с, 3Н); 2,19 (с, 3Н); 2,63 (т, 2Н, 1=6,66); 3,30 (м, 1Н); 3,42 (м, 1Н); 4,15 (с, 1Н); 4,52 (м, 1Н); 7,01 (д, 2Н, 1=10,48). Результат тонкослойной хроматографии: КТ = 0,82 (80% ЕТОАс /гексан).

Пример 7. Получение 3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1-(циклогексилкарбамоил)-2пирролидинкарботиоата (20).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₄Н₃₆^О₂8 0,75 Н₂О, с молекулярной массой 430,13.

^!Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 1,06-1,19 (м, 3Н); 1,22-1,43 (м, 2Н); 1,53-1,55 (м, 1Н); 1,711,74 (м, 2Н); 1,75-1,80 (м, 2Н); 1,81-1,85 (м, 3Н); 1,96-2,03 (м, 2Н); 2,10 (с, 3Н); 2,15 (с, 3Н); 2,20 (с, 3Н); 2,63 (т, 2Н, 1=7,98); 2,90 (т, 2Н); 3,38 (кв, 1Н); 3,40-3,43 (м, 1Н); 3,61-3,69 (м, 1Н); 4,19 (д, 1Н, 1=8,22); 4,56 (д, 1Н); 6,95 (д, 2Н, 1=12,05). Результат тонкослойной хроматографии: КТ = 0,47 (80% ЕТОАс /гексан).

Пример 8. Получение 3-(3-фторфенил) пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (21).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы С₂1Н₂₉^О₂8Р, с молекулярной массой 392,56.

¹Н ЯМР (300 МгГц, СИС1₃): δ 1,07-1,43 (м,

6Н); 1,63-1,73 (м, 2Н); 1,87-2,09 (м, 7Н); 2,67 (т,

2Н, 1=7,46); 2,85 (т, 2Н, 1=7,46); 3,35-3,37 (м,

1Н); 3,46-3,48 (м, 1Н); 3,65-3,67 (м, 1Н); 4,19 (д,

1Н, 1=7,84); 4,55 (д, 1Н, 1=7,90); 6,84-6,95 (м,

3Н); 7,21-7,24 (м, 1Н). Результат тонкослойной хроматографии: КТ = 0,19 (20% ЕТОАс/гексан).

Пример 9. Получение 3-(2-фторфенил) пропил (2 8)-1-(1 -адамантилкарбамоил)-2 -пирролидинкарботиоата (22).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₆Н₃₂№О₂8Е с молекулярной массой 444,64.

'Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,66 (шир с, 5Н); 1,99 (с, 2Н); 2,04 (шир с, 6Н); 2,06-2,19 (шир с, 6Н); 2,25 (м, 1Н); 2,69 (т, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 3,42 (м, 1Н); 3,57 (м, 1Н); 4,25 (м, 2Н); 4,67 (м, 1Н); 7,05 (м, 2Н); 7,18 (м, 2Н). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,70 (ЕТОАс).

Пример 10. Получение 3-(2-фторфенил) пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (23).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы С_иН₂₉№0₂8Е с молекулярной массой 392,56.

'Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,23-1,32 (м, 3Н); 1,41-1,49 (м, 3Н); 1,74-1,82 (м, 2Н); 1,932,09 (м, 6Н); 2,15-2,23 (м, 1Н); 2,73 (т, 2Н); 2,94 (т, 2Н); 3,42-3,51 (м, 1Н); 3,54-3,61 (м, 1Н); 3,613,74 (м, 1Н); 4,24 (д, 1Н); 4,56 (д, 1Н); 6,91-7,03 (м, 2Н); 7,15-7,24 (м, 2Н). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,65.

Пример 11. Получение 3-(4-метилфенил) пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (24).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы С₂₂Н₃₂№0₂8 - 0,25 ЕЮАс с молекулярной массой 410,60.

'Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,01-1,21 (м, 3Н); 1,30-1,44 (м, 2Н); 1,61-1,69 (м, 2Н); 1,752,13 (м, 8Н); 2,30 (с, 3Н); 2,63 (т, 2Н); 2,84 (т, 2Н); 3,61 (кв, 1Н); 3,65-3,69 (м, 1Н); 3,72-3,76 (м, 1Н); 4,21 (д, 1Н); 4,59 (д, 1Н); 7,05-7,25 (м, 4Н). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,84 (80% ЕТОАс /гексан).

Пример 12. Получение 3-(4-метилфенил) пропил (28)-1 -(адамантилкарбамоил) -2 -пирро лидинкарботиоата (25).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₆Н₃₇№0₂8 0,10 ЕЮАс с молекулярной массой 450,46.

'Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,54 (с, 5Н); 1,66 (шир с, 6Н); 1,85 (кв, 1Н); 2,03 (с, 8Н); 2,09 (с, 4Н); 2,63 (т, 2Н); 2,86 (т, 2Н); 3,33 (кв, 1Н);

3,35 (м, 1Н); 4,08 (с, 1Н); 4,52 (д, 1Н); 7,03-7,14 (м, 4Н). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,68 (80% ЕТОАс /гексан).

Пример 13. Получение 3-(4-метилфенил) пропил (28)-1-(трет-бутилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (26).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₀Н₃₀Ы₂О₂8 0,3 Н₂О с молекулярной массой 367,94.

'Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,45 (с, 9Н); 1,82-1,91 (м, 2Н); 1,95-2,18 (м, 4Н); 2,31 (с, 3Н);

2,76 (т, 2Н); 2,89 (т, 2Н); 3,41-3,43 (м, 1Н); 3,463,49 (м, 1Н); 4,24 (шир с, 1Н); 4,61 (д, 1Н); 7,097,12 (м, 4Н). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,50 (50% ЕТОАс /гексан).

Пример 14. Получение 3-(2-хлорфенил) пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (27).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде светлой пены молекулярной формулы С₂1Н₂₉№О₂8С1 с молекулярной массой 408,99.

' Н ЯМР (СЭС1₃, 400 МгГц,): δ 1,05-1,42 (м, 7Н); 1,61-1,78 (м, 3Н); 1,83-2,17 (м, 5Н); 2,87 (т, 2Н); 3,05 (кв, 2Н); 3,42 (кв, 1Н); 3,57 (м, 1Н); 3,61-3,67 (м, 1Н); 4,21 (д, 1Н); 4,64 (д, 1Н); 7,207,31 (м, 3Н); 7,56-7,59 (м, 1Н). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,78 (ЕТОАс).

Пример 15. Получение 3-(3,5-диметоксифенил)пропил (28)-1 -{[(18)-1 -(1 -нафтил)этил]карбамоил}-2-пирролидинкарботиоата (28).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₉Н₃₄Ы₂О₃8 0,75 Н₂О - 0,60 ЕЮАс с молекулярной массой 573,04.

'Н ЯМР (400 МгГц, СЭС1₃): δ 1,65 (д, 3Н, 1=6,76); 1,83-1,96 (м, 2Н); 1,99-2,07 (м, 3Н); 2,60 (т, 2Н, 1=7,51); 2,85 (т, 2Н, 1=7,27); 3,29-3,68 (м, 2Н); 3,73 (с, 6Н); 4,56 (д, 1Н, 1=6,10); 4,76 (д, 1Н, 1=7,51); 5,78-5,79 (м, 1Н); 6,29-6,32 (м, 3Н); 7,40-7,76 (м, 4Н); 7,81 (д, 1Н, 1=6,90); 7,83 (д, 1Н, 1=7,35); 8,17 (д, 1Н, 1=7,72). Результат тонкослойной хроматографии: Κί = 0,09 (50% ЕТОАс /гексан).

Пример 16. Получение 3,3-дифенилпропил (28)-1-[(1,1,3,3-тетраметилбутил)карбамоил]-2пирролидинкарботиоата (29).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы С₂₉Н₄₀Ы₂О₂8 0,25 ЕЮАс с молекулярной массой 502,74.

¹Н ЯМР (400 МгГц, СЭС1₃): δ 0,88 (т, 2Н, 1=6,57); 1,02 (с, 9Н); 1,41 (с, 3Н); 1,42 (с, 3Н);

1,81 (д, 1Η, 1=14,90); 1,65 (д, 1Η, 1=14,90); 2,042,07 (м, 1Η); 2,29 (кв, 2Н, 1=7,83); 2,77 (т, 2Н, 1=6,97); 3,29-3,30 (м, 1Η); 3,40-3,42 (м, 1Н); 4,00 (т, 1Η, 1=7,83); 4,32 (с, 1Η); 4,53 (дд, 1Η, 1=1,96, 7,92); 7,10-7,27 (м, 10Н). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,43 (50% ЕТОАс/ гексан).

Пример 17. Получение 3-циклогексилпропил (28)-1-[(2,6-диизопропилфенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоата (31).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы 0₂₇Η₄₂Ν₂0₂8 с молекулярной массой 458,58.

Ή ЯМР (430 МгГц, СЭС1₃): δ 0,76-0,91 (м, 2Н); 1,15-1,43 (м, 18Н); 1,59-1,61 (м, 2Н); 1,63-

1,82 (м, 5Н); 2,09-2,36 (м, 4Н); 2,83 (т, 2Н); 3,24 (т, 2Н); 3,51-3,79 (м, 2Н); 4,67-4,71 (м, 1Η); 7,157,20 (м, 2Н); 7,26-7,31 (м, 1Н). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,72 (50% ЕТОАс /гексан).

Пример 18. Получение 3-циклогексилпропил (28)-1-(гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (32).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы 0₂ιΗ₃₈Ν₂0₂8 0,05 Н₂О с молекулярной массой 483,51.

Ή ЯМР (400 МгГц, СЭС1₃): δ 0,76-0,91 (м, 2Н); 1,15-1,43 (м, 18Н); 1,59-1,61 (м, 2Н); 1,63-

1,82 (м, 5Н); 2,09-2,36 (м, 4Н); 2,83 (т, 2Н); 3,24 (т, 2Н); 3,51-3,79 (м, 2Н); 4,67-4,71 (м, 1Η); 7,157,20 (м, 2Н); 7,26-7,31 (м, 1Η). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,35 (50% ЕТОАс /гексан).

Пример 19. Получение 3,3-дифенилпропил (28)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоата (33).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде белого твердого вещества молекулярной формулы 0₂₉Η₃₂Ν₂0₄8 с молекулярной массой 504,33.

Ή ЯМР (430 МгГц, СЭС1₃): δ 2,05-2,19 (м, 4Н); 2,30 (кв, 2Н, 1=8,06); 2,78 (тд, 2Н, 1=2,89, 7,10); 3,58 (кв, 1Η, 1=7,57); 3,66-3,76 (м, 1Η);

3,77 ( , 3Н); 3,80 (с, 3Н); 3,99 (т, 1Η, 1=7,76); 4,65 (дд, 1Η, 1=2,08, 8,12); 6,43-6,45 (м, 2Н); 7,14-7,28 (м, 10Н); 8,05 (д, 1Н, 1=9,50). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,63 (ЕЮ Ас).

Пример 20. Получение 3-(3,5-диметоксифенил)пропил (28)-1-{[(18,2В)-2-фенилциклопропил] карбамоил}-2 -пирролидинкарботиоата (34).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде масла молекулярной формулы С₂₆Н₃₂^0₄8 - 0,4 Н₂О с молекулярной массой 475,82.

' Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 0,86-0,88 (м, 1Н); 1,12-1,21 (м, 2Н); 1,82-1,92 (м, 2Н); 1,942,02 (м, 2Н); 2,05-2,12 (м, 2Н); 2,60 (т, 2Н, 1=7,86); 2,84 (дт, 2Н, 1=7,04); 3,33-3,35 (м, 1Н); 3,46-3,48 (м, 1Η); 3,75 (с, 6Н); 4,58 (д, 1Η, 1=6,35); 4,97 (шир с, 1Η); 6,28-6,32 (м, 2Н); 7,127,25 (м, 6Н). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,65 (90% ЕТОАс /гексан).

Пример 21. Получение 3-фенилпропил (28)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоата (35).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде масла молекулярной формулы ^₃Η₂₉Ν₂0₄8 с молекулярной массой 428,57.

' Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,85-1,90 (м, 2Н); 2,05-2,19 (м, 4Н); 2,67 (т, 2Н, 1=7,52); 2,87 (т, 2Н, 1=6,61); 3,53-3,68 (м, 1Η); 3,72-3,75 (м, 1Η); 3,77 (с, 3Н); 3,83 (с, 3Н); 4,68 (дд, 1Η, 1=2,16, 8,11); 6,43-6,46 (м, 2Н); 6,80 (с, 1Н); 7,147,19 (м, 3Н); 7,24-7,28 (м, 1Η); 8,06 (д, 1Η, 1=7,81). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,45 (50% ЕТОАс /гексан).

Пример 22. Получение 3-фенилпропил (28)-1-( 1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоата (36).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде бесцветного масла молекулярной формулы ^₅Η₃₄Ν₂0₂8 с молекулярной массой 426,64.

' Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,59-1,66 (м, 6Н); 1,83-2,14 (м, 14Н); 2,68 (т, 2Н, 1=7,57); 2,86 (т, 2Н, 1=7,23); 3,33-3,45 (м, 1Η); 4,12 (д, 2Н, 1=7,12); 4,53 (д, 1Η, 1=2,16, 8,16); 7,12-7,29 (м, 5Н). Результат тонкослойной хроматографии: ВГ = 0,66 (50% ЕТОАс /гексан).

Пример 23. Получение 3-фенилпропил (28)-1-(1 -циклогексилкарбамоил)-2 -пирролидинкарботиоата (37).

Это соединение получают в соответствии с методиками, которые были использованы в вышеприведенных примерах. Его получают как оптически чистое соединение в виде липкого твердого белого вещества молекулярной формулы С₂1Н_3С№0₂8 с молекулярной массой 375,56.

1Н ЯМР (300 МгГц, СЭС1₃): δ 1,10-1,19 (м,

4Н); 1,30-1,38 (м, 3Н); 1,61-1,71 (м, 2Н); 1,842,03 (м, 4Н); 2,65 (т, 2Н, 1=7,75); 2,87 (т, 2Η,

1=7,57); 3,33-3,39 (м, 1Н); 3,46-3,50 (м, 1Н);

3,63-3,67 (м, 1Н); 4,18 (д, 2Н, 1=7,85); 4,55 (дд,

1Н, 1=2,14, 6,05); 7,11-7,29 (м, 5Н). Результат тонкослойной хроматографии: Ρί = 0,43 (50% ЕТОАс /гексан).

Методика теста определения Κΐ

Ингибирование пептидилпролил изомеразной (ротамазной) активности соединениями настоящего изобретения можно оценить известными способами, описанными в литературе (Натбтд, е! а1., №11игс 1989, 341:758-760; Ной е! а1., 1. Ат. Сйет. 8ос., 115:9923-9938). Эти значения получают как кажущиеся Κΐ, и они представлены в табл. II. Цис-транс-изомеризация аланин-пролиновой связи в модельном субстрате, №сукцинил-А1а-А1а-Рго-Рйе-и-нитроанилиде, фиксируется спектрофотометрически в анализе связывания химотрипсина, в котором выделяет пара-нитроанилид из транс-формы субстрата. Определяют ингибирование этой реакции, вызванное добавлением различных концентраций ингибитора, и полученные результаты анализируют как изменение константы скорости первого порядка, как функции концентрации ингибитора, получая кажущиеся Κι значения.

В пластиковую кювету добавляют 950 мл охлажденного льдом аналитического буфера (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 100 мМ №С1), 10 мл ΕΚΒΡ (2,5 мМ в 10 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 100 мМ №С1, 1 мМ дитиотреитола), 25 мл химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НС1) и 10 мл тестируемого соединения в различных концентрациях в диметилсульфоксиде. Реакцию инициируют, добавляя 5 мл субстрата (сукцинил-А1а-Рйе-Рго-Рйепаранитроанилида, 5 мг/мл в 2,35 мМ Ь1С1 в трифтороэтаноле).

Поглощение на 390 нм в зависимости от времени регистрируют в течение 90 с, используя спектрофотометр, и константы скорости определяют из данных, полученных для поглощения, как функции времени.

Результаты этих экспериментов для соединений представлены в табл. II в колонке Κι.

Нейротрофическое действие соединений настоящего изобретения можно продемонстрировать в биологических экспериментах на клетках ίη νίίτο, как будет описано ниже.

Культуры дорсальных корневых ганглий цыпленка и разрастание нейритов Дорсальные корневые ганглии иссекают из десятидневного эмбриона цыпленка. Целые эксплантаты ганглий культивируют на покрытых тонким слоем Матригеля 12 ячеечных пластинах со средой Лейбовича Ь15 с высоким содержанием глюкозы, дополненной 2 мМ глутамина и 10% фетальной телячьей сывороткой, и также содержащей 10 мкМ цитозин β-Ό арабинофуранозида (Ага С) при 37°С в среде, содержащей 5% СО₂. Спустя 24 ч ΌΡΟδ обрабатывают различными иммунофилиновыми лигандами. Через 48 ч после обработки лекарством, ганглии визуализируют под фазовым контрастом или Нойтап Моби1а!юп контрастом с помощью об ращенного микроскопа 2е155 А.хюуей. Получают фотомикрографии эксплантатов, и количественно оценивают разрастание нейритов. Нейриты, длина которых больше, чем диаметр ΌΡΟ, рассматривают как позитивные, причем полное число нейритов количественно подсчитывают для каждых условий экспериментов. От трех до четырех ΌΡΟ культивируют на ячейку, и каждую обработку дублируют.

Результаты этих экспериментов для соединений представлены в табл. II в столбце ЕД50.

Таблица П(а)

Результат теста ίη уйго

Пример №	К1, нМ
1	+++
2	++
3	++
4	++
5	++
6	+
7	++
8	+++
9	+++
10	+++
11	++
12	+++
13	+++
14	+++
15	+++
16	++
18	*
19	*
20	*
21	*
22	+
23	*
24	*
25	+
26	*
27	*
28	*
29	*
31	*
32	*

Таблица й(в) Результат теста ίη уйго

Пример №	ЕД50, нМ
1	++++
2	+++
3	+++
4	++
5	+++
6	++
7	+++
8	++++
9	++++
10	+++
11	+++
12	+++

13	++++
14	+++
15	++++
16	++

Таблица 11(с)

Результат теста ΐπ υιϊγο

Пример №	К1, нМ
18	5281
19	10,000
20	665
21	795
22	347
23	545
24	605
25	209
26	739
27	1494
28	8094
29	5147
31	10,000
32	3343
33	10,000
34	2757
35	10,000
36	285
37	601
38	659
39	31
40	82
41	722
42	525
43	3735
44	10,000

X. Относительные эффективности соединений оценивают в соответствии со следующей шкалой: ++++ означает Κι или ЕД₅₀ <1 нМ; +++ означает Κι или ЕД₅₀ порядка 1-50 нМ; ++ означает Κι или ЕД₅₀ порядка 51-200 нМ; + означает Κι или ЕД₅₀ порядка 201-500 нМ; * означает Κι или ЕД₅₀ > 500 нМ.

МРТР модель болезни Паркинсона

Значительное нейротрофическое и нейрорегенеративное действие соединений настоящего изобретения можно далее продемонстрировать на модели животных с нейродегенеративными заболеваниями. МРТР поражение допаминергических нейронов у мышей используют в качестве модели болезни Паркинсона у животных. Четырехнедельным самцам белых мышей вида СИ1 вводят внутрибрюшинно 30 мг/кг МРТР в течение 5 дней. Тестируемые соединения (4 мг/кг) или носитель вводят подкожно вместе с МРТР в течение 5 дней, а также в течение еще 5 дней после прекращения обработки МРТР. На 18 день после обработки МРТР животных умерщвляют и иссекают полосатое тело и фиксируют перфузией. Осуществляют иммуноокрашивание на саггитальной и корональной секциях мозга, используя 1 г антитирозин гидроксилазы для количественного определения выживания и восстановления допаминергических нейронов. У животных, обработанных МРТР и носителем, наблюдается существенная потеря функциональных допаминергических окончаний по сравнению с животными без поражений. Животные с поражениями, которым вводили тестируемые соединения, демонстрируют значительное восстановление ТНокрашенных допаминергических нейронов. Результаты, полученные для этой модели, представляют количественную оценку восстановления ТН-позитивных допаминергических нейронов в стриатуме животных, которым вводили соединения настоящего изобретения. Результаты, полученные для контрольных животных и животных с поражениями, которым не вводили тестируемые лекарственные средства, также представляют количественную оценку эффектов в отсутствии соединений настоящего изобретения.

Фраза предотвращение нейродегенерации относится к заметной способности соединений настоящего изобретения существенно предотвращать поражение нерва, в тех случаях, когда эти соединения вводят одновременно с агентом, вызывающим поражение, таким как МРТР.

Также предлагается разумная корреляция между объемом формулы изобретения и способностью предотвращать нейродегенерацию у пациентов с новым диагнозом нейродегенеративного заболевания или у пациентов, подверженных риску развития нейродегенеративного заболевания. Эти соединения обеспечивают также способы предотвращения дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от нейродегенеративного заболевания, или у которых проявляются симптомы такового.

После такого обсуждения изобретения становится очевидно, что его можно варьировать различными способами. Такие варианты не следует рассматривать как выходящие за рамки объема и сути изобретения, и все такие модификации должны быть включены в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где η равно 1 или 2, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо;

Υ представляет простую связь с Ζ, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкилен;

Ζ представляет собой С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкилен;

С и Ό независимо представляют водород, Аг, или С₆ циклоалкил, или С)-С₆ алкил, замещенный Аг;

где Аг представляет собой 3-пиридил, адамантил, нафтил или фенил, необязательно замещенный по одному или трем положениям метокси, С1 -С3 алкилом, фтором или хлором;

представляет кислород или серу; и

К₁ и К₂ независимо выбирают из группы, включающей водород, Аг, С₃-С₆ циклоалкил, необязательно замещенный фенилом, С₁-С₆ разветвленный или неразветвленный алкил или С1С8 разветвленный или неразветвленный алкил, необязательно замещенный по одному или более положениям Аг;

или К₁ и К₂, взятые вместе, образуют пирролидин или морфолин.
2. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
3-фенилпропил (28)-1-(1 -циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (17);

фенэтил (28)-Ы-(циклогексилкарбамоил)-

2-пирролидинкарботиоат (18);

3-(2,3,5-триметилфенил)пропил 1 -(1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (19) ;

3-(2,3,5-триметилфенил) пропил 1 -(цикло гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (20) ;

3-(3-фторфенил)пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (21);

3-(2-фторфенил)пропил (28)-1-( 1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (22);

3-(2-фторфенил)пропил (28)-1 -(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (23);

3-(4-метилфенил)пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (24);

3-(4-метилфенил)пропил (28)-1-( 1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (25);

3-(4-метилфенил)пропил (28)-1-(третбутилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (26);

3-(2-хлорфенил)пропил (28)-1-(циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (27);

3-(3,5 -диметоксифенил)пропил (28)-1{[(18)-1-( 1 -нафтил)-этил]карбамоил}-2-пирролидинкарботиоат (28);

3,3-дифенилпропил (28)-1 -[(1,1,3,3-тетраметилбутил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (29);

3-циклогексилпропил (28)-1-[(2,6-диизопропилфенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (31);

3-циклогексилпропил (28)-1-(гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (32);

3,3-дифенилпропил (28)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (33);

3-(3,5-диметоксифенил)пропил (28)-1{[(18,2К)-2-фенилциклопропил]карбамоил}-2пирролидинкарботиоат (34);

3-фенилпропил (28)-1-[(2,4-диметоксифенил)карбамоил]-2-пирролидинкарботиоат (35);

3-фенилпропил (28)-1-( 1 -адамантилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (36);

3-фенилпропил (28)-1-( 1 -циклогексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (37);

3-фенилпропил (28)-1- [(1 -адамантиламино)(тиоксо)метил]-2-пирролидинкарботиоат (38);

3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил (28)-1(гексилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (39);

3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил (28)-1(бензилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (40);

3-фенилпропил (28)-1 -(диметилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (41);

3-фенилпропил (28)-1-( 1 -пирролидинилкарбонил)-2-пирролидинкарботиоат (42);

3-фенилпропил (28)-1 -(морфолинокарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (43);

3-фенилпропил (28)-1 -(диизопропилкарбамоил)-2-пирролидинкарботиоат (44).

3. Фармацевтическая композиция, включающая нейротрофически эффективное количество соединения по любому из пп. 1, 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Способ воздействия на нейронную активность у животного, включающий введение животному нейротрофически эффективного количества соединения по любому из пп. 1, 2.
5. Способ по п.4, где нейронную активность выбирают из группы, включающей стимуляцию поврежденных нейронов, усиление регенерации нейронов, предотвращение нейродегенерации и лечение неврологических нарушений.
6. Способ по п.5, где неврологические нарушения выбирают из группы, включающей периферическую невропатию, вызванную физическим повреждением или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, удар, связанный с повреждением мозга и неврологическое нарушение, относящееся к нейродегенерации.
7. Способ по п. 6, где неврологическое нарушение, относящееся к нейродегенерации, выбирают из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.