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MXPA02005206A - Compuestos de cetona y tioester heterociclicos y usos de los mismos. - Google Patents

Compuestos de cetona y tioester heterociclicos y usos de los mismos.

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Publication number
MXPA02005206A
MXPA02005206A MXPA02005206A MXPA02005206A MXPA02005206A MX PA02005206 A MXPA02005206 A MX PA02005206A MX PA02005206 A MXPA02005206 A MX PA02005206A MX PA02005206 A MXPA02005206 A MX PA02005206A MX PA02005206 A MXPA02005206 A MX PA02005206A
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MX
Mexico
Prior art keywords
compound
dimethyl
further characterized
phenyl
oxo
Prior art date
Application number
MXPA02005206A
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English (en)
Inventor
S Hamilton Gregory
Original Assignee
Guilford Pharm Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharm Inc filed Critical Guilford Pharm Inc
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Abstract

Esta invencion se refiere a compuestos de cetona y tioester heterociclicos, de molecula pequena, de peso molecular bajo, neurotroficos, a las composiciones que los contienen, y al uso de tales compuestos para tratar trastornos neurologicos, incluyendo nervios danados fisicamente y enfermedades neurodegenerativas.

Description

COMPUESTOS DE CETONA Y TIOESTER HETEROCICLICOS Y USOS DE LOS MISMOS Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud de Patente E.U.A. No. de Serie 08/904,461 , presentada el 1 de agosto de 1997, la cual a su vez es una continuación en parte de la Solicitud de patente E.U.A. No. de Serie 08/721 ,765, presentada el 25 de septiembre de 1996, actualmente patente E.U.A. No. 5,786,378, cuyos contenidos en su totalidad se consideran una parte de esta solicitud y por lo tanto quedan incorporadas para referencia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos de cetona y tioéster heterocíclicos de molécula pequeña, de peso molecular bajo, neurotróficos, y al uso de los mismos para afectar actividades neuronales en animales, incluyendo el tratamiento de trastornos neurológicos. Se ha descubierto que las concentraciones picomolares de un inmunosupresor, tal como el compuesto FK506 o rapamicina, estimula el crecimiento de neuritas en células PC12 y en neuronas sensoriales, en específico células de ganglio de la raíz dorsal (DRG). Lyons et al., Proc. of Nati. Acad. Sci., 1994, vol. 91 , páginas 3191-3195. En experimentos con animales completos, el compuesto FK506 ha demostrado estimular la regeneración de nervios después de daño al nervio facial y da como resultado la recuperación funcional en animales con lesiones del nervio ciático. Los estudios han demostrado que los trastornos neurodegenerativos, tales como la demencia senil del tipo Alzheimer (SDAT por sus siglas en inglés o la enfermedad de Alzheimer), la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ALS por sus siglas en inglés) se pueden presentar debido a la pérdida, o a la disponibilidad reducida, de una sustancia neurotrófica específica para una población particular de neuronas afectadas en el trastorno. Se han identificado varios factores neurotróficos que afectan poblaciones de neuronas específicas en el sistema nervioso central. Por ejemplo, se ha planteado la hipótesis que la enfermedad de Alzheimer es el resultado de una reducción o pérdida del factor de crecimiento de nervio (NGF por sus siglas en inglés). Por lo tanto se ha propuesto tratar a los pacientes con SDAT con factor de crecimiento de nervio exógeno o con otras proteínas neurotróficas, tales como el factor de crecimiento derivado de cerebro, el factor de crecimiento derivado de la glía, el factor neurotrófico ciliar y neurotropina-3, para incrementar la supervivencia de las poblaciones de neuronas en degeneración. La aplicación clínica de estas proteínas en diversos estados de enfermedad neurológica se ve obstaculizada por dificultades en el suministro y biodisponibilidad de proteínas grandes a los objetivos del sistema nervioso. En contraste, los fármacos inmunosupresores con actividad neurotrófica son relativamente pequeños y presentan biodisponibilidad y carácter específico excelentes. Sin embargo, cuando se administran en forma crónica, los inmunosupresores presentan un número de efectos secundarios potencialmente serios, incluyendo nefrotoxicidad, tal como dificultad de la filtración glomerular y fibrosis intersticial irreversible (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991 , 1 : 162); deficiencias neurológicas, tales como temblores involuntarios, o angina cerebral no específica, tal como los dolores de cabeza no localizados (De Groen et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317: 861); e hipertensión vascular, con las complicaciones resultan de la misma (Kahan et al., N. Engl. J. Med., 1989, 321: 1725). Para evitar los impedimentos asociados con el uso de proteínas y/o inmunosupresores de molécula grande, la presente invención provee compuestos de molécula pequeña para incrementar el crecimiento de neuritas, y promover el crecimiento y la regeneración neuronal en diversas situaciones neuropatológicas en las cuales se puede facilitar la reparación neuronal, incluyendo daño a nervio periférico ocasionado por lesiones físicas o estados patológicos tales como diabetes; daño físico al sistema nervioso central (médula espinal y cerebro); daño cerebral asociado con embolia; y trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración, tal como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, SDAT (enfermedad de Alzheimer) y esclerosis lateral amiotrófica (ALS).
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de cetona o tioéster heterocíclicos de molécula pequeña, de peso molecular bajo, neurotróficos. En una modalidad preferida, los compuestos son no inmunosupresores. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente ¡nvención tienen una afinidad para las inmunofilinas de tipo FKBP, tales como FKBP12; y la afinidad de unión o interacción puede inhibir la actividad de propil-peptidil cis-trans isomerasa, o rotamasa, de la proteína de unión. La presente ¡nvención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de cetona o tioéster heterocíclico de molécula pequeña, de peso molecular bajo, neurotrófico; y (¡i) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un método para afectar una actividad neuronal en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de cetona o tioéster heterocíclico, de molécula pequeña, de peso molecular bajo, neurotrófico. De manera específica, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, en la cual: n es 1 ó 2; X es O ó S; Z se selecciona del grupo que consiste de S, CH2, CHRL CR?R2, y un enlace; R-i, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C5, y Ar, en el cual dichos Ri, R2 o R3 no están sustituidos o están sustituidos con uno o más de halógeno, trifluorometilo, nitro, alquilo de cadena recta o ramificada de C?-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C5, hidroxi, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, amino, ó Ar; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C9, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C , y Ar; y Ar es arilo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula II; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente ¡nvención también se refiere a un método para afectar una actividad neuronal en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula II.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1(A) es una microfotografía representativa de neuronas sensoriales sin tratamiento. La figura 1(B) es una microfotografía representativa del compuesto 1 (10 pM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 1(C) es una microfotografía representativa del compuesto 1 (1 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 1(D) es una microfotografía representativa del compuesto 1 (1 µM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 2(A) es una microfotografía representativa de neuronas sensoriales no tratadas. La figura 2(B) es una microfotografía representativa de un compuesto relacionado, (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo, (10 pM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 2(C) es una microfotografía representativa de un compuesto relacionado, (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo, (1 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 2(D) es una microfotografía representativa de un compuesto relacionado, (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo, (100 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 3(A) es una microfotografía representativa de neuronas sensoriales no tratadas. La figura 3(B) es una microfotografía representativa de un compuesto relacionado, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo, (10 pM) que promueve el crecimiento de neuritas La figura 3(C) es una microfotografía representativa de un compuesto relacionado, 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo, (1 nM) que promueve el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 3(D) es una microfotografía representativa de un compuesto relacionado, 1-(3,3-dimet¡l-1 ,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo, (100 nM) que promueve ei crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales. La figura 4 representa la cuantificación respecto a la recuperación de neuronas dopaminérgicas TH-positivas en el cuerpo estriado de animales que reciben el compuesto 1 y los compuestos relacionados.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Alquenilo" significa una cadena de hidrocarburo no saturada, ramificada o no ramificada, que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo la cadena de hidrocarburo alquenilo recta o ramificada de C2-Cß contiene de 2 a 6 átomos de carbono que tienen por lo menos un doble enlace, e incluye pero no se limita a, sustituyentes tales como etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, iso-butenilo, ter-butenilo, n-pentenilo, n-hexenilo, y similares. Se contempla también dentro del campo de la presente ¡nvención que "alquenilo" también se pueda referir a una cadena de hidrocarburo no saturada en la cual cualquiera de los átomos de carbono de dicho alquenilo está reemplazado en forma opcional con O, NH, S ó SO2. Por ejemplo, el carbono 2 de 4-penteno puede estar reemplazado con O para formar (2-propen)oximetilo. "Alcoxi" se refiere al grupo -OR en el cual R es alquilo como el definido en la presente ¡nvención. De preferencia, R es una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada, saturada que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "Alquilo" significa una cadena de hidrocarburo ramificada o no ramificada, saturada que comprende un número designado de átomos de carbono. Por ejemplo, la cadena de hidrocarburo alquilo recta o ramificada contiene de 1 a 6 átomos de carbono, e incluye pero no se limita a, sustituyentes tales como metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, butilo, isobutilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo, y similares. También se contempla dentro del campo de la presente ¡nvención que "alquilo" también se pueda referir a una cadena de hidrocarburo en la cual cualquiera de los átomos de carbono de dicho alquilo está reemplazado con O, NH, S ó SO2. Por ejemplo, el carbono 2 de n-pentilo se puede remplazar con O para formar propiloximetilo. A través de esta solicitud, "R" ó "Rn" en el cual n es un número, se utilizan para designar diversos sustituyentes. Estos grupos R se seleccionan de manera independiente. Por lo tanto, por ejemplo, el hecho que Ri pueda ser un alquilo ramificado en un contexto no requiere que Ri sea el mismo alquilo ramificado, y no prohibe que Ri sea, por ejemplo, un alquenilo de cadena recta en otro contexto en la misma molécula. Se pretende que todos los "Rn" se seleccionen de manera independiente de todos los otros "Rp", ya sea que se utilice o no el término "se selecciona en forma independiente". "Arilo" o "aromático" se refiere a un grupo carbocíclico o heterocíclico aromático que tenga un solo anillo, por ejemplo un anillo fenilo; anillos múltiples, por ejemplo bifenilo; o anillos múltiples condensados en los cuales por lo menos un anillo es aromático, por ejemplo naftilo, 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo, antrilo o fenantrilo. El anillo o anillos de una porción arilo pueden estar no sustituidos o sustituidos con uno o más sustituyentes incluyendo, pero no limitándose a, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de cadena recta o ramificada de C?-C6, alcoxi de C?-C6, alqueniloxi de C-I-C4, fenoxi, benciloxi, o amino; un anillo heterocíclico puede contener 1-6 heteroátomo(s) que se seleccionan del grupo que consiste de O, N y S. Los sustituyentes unidos a una porción de anillo fenilo de una porción arilo en los compuestos de la invención pueden estar configurados en la orientación u orientaciones orto-, meta-, o para-, siendo preferida la orientación para-. Los ejemplos de porciones arilo típicas, incluidas en el campo de la presente invención pueden incluir, pero no se limitan a, los siguientes: Se debe recordar que, a lo largo de esta solicitud, "Ar" o "Arn", en el cual n es un número, se utiliza para designar varios sustituyentes. Como se indica en toda la solicitud, estos grupos Ar se seleccionan de manera independiente. Por lo tanto, por ejemplo, el hecho que Ar pueda ser fenilo en un contexto no requiere que Ar sea fenilo, ni prohibe que Ar sea, por ejemplo, piridilo en otro contexto en la misma molécula. Se pretende que todos los "Ar" se seleccionen de manera independiente de todos los otros "Ar", ya sea que se utilice o no el término "que se selecciona de manera independiente". "Carbociclo" o "carbocíclico" se refiere a una porción cíclica orgánica en la cual la estructura base cíclica está comprendida únicamente por átomos de carbono, mientras que el término "heterociclo" o "heterocíclico" se refiere a una porción cíclica orgánica en la cual la estructura base cíclica contiene uno o más heteroátomos que se seleccionan de nitrógeno, oxígeno o azufre, y que puede incluir o no átomos de carbono. El término "carbociclo" se refiere a una porción carbocíclica que contiene el número indicado de átomos de carbono. El término "cicloalquilo de C3-C8", se refiere por lo tanto, a un sustituyente cíclico orgánico en el cual 3 a 8 átomos de carbono forman un anillo de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho eslabones, incluyendo, por ejemplo, un anillo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. "Carbocíclico" o "heterocíclico" incluye cada uno dentro de su campo un sistema de un solo anillo, de anillos múltiples fusionados (por ejemplo, sistemas bicíclicos, tricíclicos, u otro sistema de anillos o sustituyentes con puente similares, por ejemplo adamantilo) o sistemas de anillos condensados múltiples. Por lo tanto, el experto en la técnica apreciará, que en el contexto de la presente invención, una estructura cíclica puede comprender anillos bi-condensados, tri-condensados, o anillos condensados múltiples, sistemas de anillos con puente, o combinaciones de los mismos. "Halógeno" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, a menos que se indique de otra manera. "Heterociclo" o "heterocíclico", se refiere a un grupo carbocíclico saturado, no saturado, o aromático que tiene un solo anillo, anillos múltiples fusionados (por ejemplo sistemas de anillo bicíclico, tricíclico, u otros sistemas o sustituyentes de anillo con puente similares), o anillos condensados múltiples, y que tienen por lo menos un heteroátomo tal como nitrógeno, oxígeno, o azufre dentro de por lo menos uno de los anillos. Este término también incluye "heteroarilo", el cual se refiere a un heterociclo en el cual por lo menos un anillo es aromático. Cualquiera de los grupos heterocíclico o heteroarilo puede estar no sustituido o estar sustituido opcionalmente con uno o más grupos, como los definidos anteriormente. Además, las porciones de heteroarilo bicíclicas o tricíclicas pueden comprender por lo menos un anillo se puede estar completamente o parcialmente saturado. Como el experto en la técnica podrá apreciar, tales porciones heterocíclicas pueden existir en varias formas isoméricas, de las cuales todas quedan abarcadas por la presente invención. Por ejemplo, una porción 1,3,5-triazina es isomérica a un grupo 1 ,2,4-triazina. Tales isómeros de posición se consideran dentro del campo de la presente invención. De igual manera, los grupos heterocíclico o heteroarilo puede estar unidos a otras porciones en los compuestos de la presente invención. El punto o puntos de unión de estas otras porciones no debe ser considerado como un límite en el campo de la invención. Por lo tanto, a manera de ejemplo, una porción piridilo puede estar unida a otros grupos a través de las posiciones 2-, 3-, o 4-del grupo piridilo. Todas de tales configuraciones son consideradas dentro del campo de la presente invención. Los ejemplos de porciones heterocíclicas o heteroarilo incluidas en el campo de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: "Isómeros" son compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular. "Estereoisómeros" son isómeros que difieren únicamente en la forma en la cual los átomos se acomodan en el espacio. "Enantiómeros" son un par de estereoisómeros que son imágenes especulares uno del otro que no se pueden sobreponer. "Diastereoisómeros" son estereoisómeros que no son imágenes especulares uno del otro. "Mezcla racémica" significa una mezcla que contiene partes iguales de los enantiómeros individuales. "Mezcla no racémica" es una mezcla que contiene partes no iguales de los enantiómeros o estereoisómeros individuales. "Compuestos de molécula pequeña, de bajo peso molecular" incluyen, sin limitación, moléculas de tamaño, y de peso molecular más pequeño, o ambos con relación a los compuestos rapamicina, ciclosporina y FK506. "Neurotrófico" incluye sin limitación la capacidad de estimular la regeneración o crecimiento neuronal, la capacidad para prevenir o tratar la neurodegeneración, o ambas. "No ¡nmunosupresor" se refiere a la incapacidad de los compuestos de la presente ¡nvención para suprimir una respuesta inmune cuando se compara con un control tal como FK506 o ciclosporina A. Las pruebas para determinar la inmunosupresión son bien conocidas por los expertos en la técnica. Los ejemplos específicos, no limitativos de pruebas bien conocidas incluyen PMA y OKT3, en las cuales se utilizan mitógenos para estimular la proliferación de linfocitos de sangre periférica de humano (PBC) y los compuestos ensayados se evalúan con respecto a su capacidad para inhibir tal proliferación. "Vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier portador, diluyente, excipiente, agente suspensor, agente lubricante, adyuvante, vehículo, sistema de suministro, emulsificante, desintegrante, absorbente, conservador, agente tensioactivo, colorante, saborizante, o edulcorante. Para estos propósitos, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante inhalación de aspersión, por vía tópica, por vía rectal, por vía nasal, mediante aplicación bucal, por vía vaginal, o mediante un depósito implantado en formulaciones para dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención incluye técnicas inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, a través del esternón, intracraneal. "Sal farmacéuticamente aceptable", se refiere a una sal orgánica o inorgánica que es útil en el tratamiento de un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo. Tales sales pueden ser sales acidas o básicas de adición, dependiendo de la naturaleza del compuesto de la ¡nvención que será utilizado. En el caso de una porción acida de un compuesto de la invención, se puede formar una sal mediante tratamiento del compuesto de invención con un compuesto básico, en particular una base inorgánica. Las sales inorgánicas preferidas son aquellas que se forman con metales alcalinos y alcalinotérreos tales como litio, sodio, potasio, bario, y calcio. Las sales básicas orgánicas preferidas incluyen, por ejemplo, las sales de amonio, dibencilamonio, bencilamonio, 2-hidroxietilamonio, bis(2-hidroxietil)amonio, feniletilbencilamina, dibenciletilendiamina, y sales similares. Otras sales de porciones acidas pueden incluir, por ejemplo, aquellas sales formadas con procaína, quinina y N-metilglucosamina, más las sales formadas con aminoácidos tales como glicina, ornitina, histidina, fenilglicina, lisina y arginina. Otras sales básicas, esteres o solvatos apropiados incluyen las sales de magnesio; sales con bases orgánicas, tales como las sales de diciclohexilamina; y N-metil-D-glucamina. Una sal especialmente preferida es una sal de sodio o potasio de un compuesto de la invención. Con respecto a las porciones básicas, se forma una sal mediante tratamiento del compuesto de la invención deseado con un compuesto ácido, en particular un ácido inorgánico. Las sales inorgánicas preferidas de este tipo pueden incluir, por ejemplo, las sales que se forman con los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, fosfórico o sales similares. Las sales orgánicas preferidas de este tipo pueden incluir por ejemplo las sales que se forman con los ácidos fórmico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamóico, múcico, d-glutámico, d-alcanfórico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, metansulfónico, bencensulfónico, para-toluensulfónico, sórbico, púrico, benzoico, cinámico, y ácidos orgánicos similares. Otras sales acidas apropiadas son adipato, alginato, aspartato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, alcanforsulfonato, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, 2-hidroxietansulfonato, metansulfonato, naftilato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, tiocianato, tosilato, y undecanoato. Una sal especialmente preferida de este tipo es una sal clorhidrato o sulfato del compuesto de la ¡nvención deseado. Además, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con agentes tales como: 1) halogenuros de alquilo inferior, tales como los cloruros, bromuros y yoduros de metilo, heptilo, propilo y butilo; 2) sulfatos de dialquilo tales como los sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; 3) alquilos de cadena larga tales como decilo, laurilo, miristilo y estearilo sustituidos con uno o más halogenuros tales como cloruro, bromuro yoduro; 4) halogenuros de aralquilo tales como bromuro de bencilo y fenetilo y otros. También quedan abarcados en el campo de la presente ¡nvención los esteres farmacéuticamente aceptables de un ácido carboxílico o de un grupo que contiene hidroxilo, incluyendo un éster metabólicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto de la invención. Un éster metabólicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no es una forma activa de la molécula tal como se administra pero que se toma terapéuticamente activa después de cierta actividad o biotransformación in vivo, tal como por ejemplo, metabolismo mediante disociación enzimática o hidrolítica. Los esteres de un compuesto de la invención pueden incluir, por ejemplo, los esteres metílico, etílico, propílico y butílico, así como otros esteres apropiados que se forman entre una porción acida y una porción que contiene hidroxilo. Los esteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por ejemplo, grupos metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, a-metoxietilo, y grupos tales como a-(alquil(C?-C4)oxi)etilo; metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, e iso-propoxietilo; grupos 2-oxo-1 ,3-dioxolen-4-il-metilo, tales como 5-metilo-2-oxo-1 ,3,dioxolen-4-il-metilo; grupos alquil(C?-C3)tiometilo, por ejemplo, grupos metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo; aciloximetilo, por ejemplo, grupos pivaloiloxi-metilo, a-acetoximetilo; etoxicarbonil-1 -metilo; o grupos metilo a- aciloxi-a-sustituidos, por ejemplo a-acetoxietilo. Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos los cuales se pueden cristalizar a partir de solventes comunes tales como etanol, N,N-dimetilformamida, agua o similares. Por lo tanto, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como soivatos y/o hidratos de los compuestos precursores o de sus sales, esteres, o solvatos farmacéuticamente aceptables. De igual manera, se considera que todas de dichas formas caen dentro del campo de la invención. "Fenilo" se refiere a cualquier radical fenilo isomérico posible, monosustituido o multisustituido opcionalmente con sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alcoxi, hidroxi, halógeno y halogenoalquilo. "Que previene la neurodegeneración" incluye (1 ) la capacidad para inhibir o prevenir la neurodegeneración en pacientes a los que se ha diagnosticado recientemente que tienen una enfermedad neurodegenerativa o que están en riesgo de desarrollar una nueva enfermedad neurodegenerativa y (2) la capacidad para inhibir o prevenir neurodegeneración adicional en pacientes que ya padecen de, o que tienen síntomas de, una enfermedad neurodegenerativa. Tratar" o "tratamiento" cubre cualquier tratamiento de una enfermedad, una condición o ambas en un animal, en particular un humano, e incluye: (i) evitar que se presente una enfermedad o condición en un sujeto que tiene predisposición a la enfermedad o condición pero al que aún no se le ha diagnosticado que la tiene; (ii) inhibir una enfermedad o condición, es decir detener su desarrollo; o (iii) aliviar una enfermedad o condición, es decir ocasionar la regresión de la enfermedad o condición. "Animal de sangre caliente" o "animal" incluye un mamífero, incluyendo un miembro de las especies humana, equina, porcina, bovina, múrida, canina, o felina. En el caso de un humano, el término "animal de sangre caliente" o "animal" también puede hacer referencia a un "paciente". Además, tal como se utiliza en la presente ¡nvención, "un animal de sangre caliente en necesidad de lo mismo" se refiere a un animal de sangre caliente que es susceptible a un trastorno debido a condiciones o predisposiciones genéticas o ambientales. Este término también se refiere a un animal de sangre caliente que ya ha padecido cierto grado de daño o lesión debido a condiciones genéticas o ambientales a las cuales se ha expuesto el animal o a las cuales éste presenta predisposición. Las condiciones ambientales pueden incluir tratamiento con un compuesto terapéutico, así como otros tipos de lesión o exposición.
Compuestos de la invención La presente ¡nvención se refiere a compuestos neurotróficos de molécula pequeña, de bajo peso molecular. En una modalidad preferida, los compuestos de la invención no ejercen ninguna actividad inmunosupresora significativa. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención se pueden unir a, o de alguna otra manera interactuar con, inmunofilinas de tipo FKBP, tales como FKBP12; dicha unión o interacción puede inhibir la actividad de prolil -peptidil cis-trans isomerasa, o rotamasa, de la proteína de unión. En otra modalidad preferida, el compuesto de la presente invención tiene un peso molecular no mayor de 800 daltons aproximadamente. En una modalidad más preferida, el compuesto de la presente invención tiene un peso molecular no mayor de aproximadamente 500 daltons. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de la presente invención tiene un peso molecular no mayor de aproximadamente 330 daltons. En otra modalidad preferida, el compuesto de la presente invención presenta un valor DE50 para la prueba de crecimiento de neuritas de ganglios de la raíz dorsal ("DRG" por sus siglas en inglés) de pollo que es menor de aproximadamente 10 nM. En una modalidad más preferida, el compuesto de la presente invención presenta un valor DE50 de DRG que es menor de aproximadamente 1.0 nM. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de la presente ¡nvención presenta un valor DE50 de DRG que es menor de aproximadamente 0.1 nM. En otra modalidad preferida, el compuesto de la presente invención presenta un valor para prueba MPTP que es mayor de aproximadamente el 20% de recuperación de neuronas dopaminérgicas TH-teñidas. En una modalidad más preferida, el compuesto de la presente invención presenta un valor para prueba MPTP que es mayor de aproximadamente el 35% de recuperación de neuronas dopaminérgicas TH-teñidas. En una modalidad particularmente preferida, el compuesto de la presente invención presenta un valor para prueba MPTP que es mayor de aproximadamente el 50% de recuperación de neuronas dopaminérgicas TH-teñidas.
Fórmula I Una modalidad preferida de esta invención es un compuesto de la fórmula I: o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la cual: A y B, juntos con los átomos de nitrógeno y carbono a los cuales están unidos respectivamente, forman un anillo heterocíclico saturado o no saturado de 5 a 7 eslabones que contiene cualquier combinación de CH2, O, S, SO, SO2, NH o NR4 en cualquier estado de oxidación químicamente estable; X puede ser O ó S; Z puede ser S, CH2, CHR-i, CR?R2 o un enlace; W e Y son de manera independiente O, S, CH2, o H2; R-i, R2, y 3 son de manera independiente alquilo o alquenilo de C1-C6 de cadena recta o ramificada, el cual está sustituido en una o más posiciones con (Ar?)n, (Ar?)n está conectado mediante un alquilo o alquenilo de C-i-Cß de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, el cicloalquilo de C3-Ca está conectado mediante un alquilo o alquenilo de C-t-Cß de cadena recta o ramificada, o Ar2; n es 1 ó 2; R4 puede ser alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7 o Ar-i, en el cual dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo no está sustituido o puede estar sustituido en una o más posiciones con alquilo o alquenilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, o hidroxilo; y Ar-, y Ar2 son cada uno, de manera independiente, un grupo arilo. Una modalidad preferida de un grupo arilo es un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual el anillo no está sustituido o puede estar sustituido en una o más posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de C-i-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C1-C4, fenoxi, benciloxi, o amino; en el cual los tamaños de anillo individual son de 5-6 eslabones; y en el cual el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, N y S. Los anillos monocíclicos y bicíclicos, carbocíclicos y heterocíclicos apropiados incluyen, sin limitación, naftilo, indolilo, tioindolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, piridilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fluorenilo, fenilo y bencilo.
Fórmula II Otra modalidad preferida de esta ¡nvención es un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en el cual: n es 1 ó 2; X es O ó S; Z se selecciona del grupo que consiste de S, CH2, CHR1, CR?R2 y un enlace; R1, R2, y R3 se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de alquilo de C1-C5 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Cd de cadena recta o ramificada, y Ar, en la cual dicho R-i, R2, o R3 no está sustituido o está sustituido con uno o más de halógeno, trifluorometilo, nitro, alquilo de C-I-CT de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, hidroxi, alcoxi de C2-C4, alqueniloxi de C2-C , fenoxi, benciloxi, amino, o Ar; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-Cg de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, y Ar; y Ar es arilo. Una modalidad preferida para Ar es fenilo, bencilo, piridilo, fluorenilo, tioindolilo, o naftilo, en la cual dicho Ar no está sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes que se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo de C?-C6 de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi, y amino. Una modalidad particularmente preferida de la formula II es un compuesto en el cual n es 1 , X es O, Z es CH2, R3 es 3-piridilpropilo, y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo. Otra modalidad particularmente preferida de la fórmula II es un compuesto en el cual n es 2, X es O, Z es CH2, R3 es 4-fenilbutilo, y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo. Otra modalidad particularmente preferida de la fórmula II es un compuesto en el cual n es 1 , X es O, Z es CH2, R3 es 2-feniletilo, y R4 es ter-butilo.
Otra modalidad particularmente preferida de la fórmula II es un compuesto en el cual n es 1 , X es O, Z es CH2) R3 es 3-(4-hidroxifenil)propilo, y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo. Las modalidades más preferidas de la fórmula II son (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; 2-({1 -oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina; 2-(1 -oxo-4-fenil)-butil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina; y (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidin¡l]pentan-1 ,2-diona. Los ejemplos específicos de las modalidades de la fórmula II se presentan en el cuadro I. Los pesos moleculares de los compuestos ejemplificados en forma específica están entre aproximadamente 330 daltons y aproximadamente 500 daltons.
I I CUADRO I R3 R I O CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo I O CH2 3-(3-piridil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo I O CH2 3-(3-fenil)propilo ter-butilo I 0 CH2 3-(3-piridil)propilo ter-butilo l O CH2 3-(3-pirid¡l)propilo Ciciohexilo l O CH2 3-(3-piridil)propilo Ciclopentilo l O CH2 3-(3-piridil)propilo Cicioheptilo CUADRO I (continuación) No. X R3 R4 8 1 O CH2 2-(9-fluorenil)etilo 1 ,1-dimetilpropilo 9 1 O s 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 10 2 O s 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 11 1 O s Metil(2-tioindol) 1 ,1-dimetilpropilo 12 1 O s 2-fenetilo Ciciohexilo 13 2 O s 2-fenetilo ter-butilo 14 2 O s 2-fenetilo Fenilo 15 1 O CH2 3-(4-metoxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 16 2 O CH2 4-(4-metoxifen il )butilo 1 ,1-dimetilpropilo 17 2 O CH2 4-fenilbutilo 1 ,1-dimetilpropilo 18 2 O CH2 4-fenilbutilo Fenilo 19 2 O CH2 4-fenilbutilo ter-butilo 20 1 s CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 21 1 s S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 22 2 s CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 23 2 s S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 24 1 O S 2-fenetilo Ciclopentilo 25 2 O S 3-fenilpropilo ter-butilo 26 1 O S 3-fenilpropilo 1 ,1 -dimetil propilo 27 1 O s 3-(3-piridil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 28 1 O s 3-féniipropilo Ciciohexilo 29 1 O s 4-fenilbutilo Ciciohexilo 30 1 O s 4-fenilbutilo 1 ,1-dimetilpropilo 31 1 O s 3-(3-piridil)propilo Ciciohexilo 32 1 O s 3,3-difenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 33 1 O s 3,3-difenilpropilo Ciciohexilo 34 1 O s 3-(4-metoxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo CUADRO I (continuación) 35 2 O s 4-fenilbutilo ter-butilo 36 2 O s 1 ,5-difenil-3-pentilo 1 ,1-dimetilpropilo 37 2 O s 1 ,5-difenil-3-pentilo Fenilo 38 2 O s 3-(4-metoxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 39 2 O s 3-(4-metoxifenil)propilo Fenilo 40 2 O s 3-(1-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 41 1 O s 3,3-di(4-fluoro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 42 1 O s 4,4-di(4-fluoro)fenilpropÍlo 1 ,1-dimetilpropilo 43 1 O s 3-(1-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 44 1 O s 2,2-difeniletilo 1 ,1-dimetilpropilo 45 2 O s 2,2-difeniletilo 1 ,1-dimetilpropilo 46 2 O s 3,3-difenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 47 1 O s 3-(4-{trifluorometil}fen¡l)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 48 1 O s 3-(2-naftil)propilo 1,1-dimetilpropilo 49 2 O s 3-(1-naftil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 50 1 O s 3(3-cloro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 51 1 O s 3-(3-{trifluorometil}fenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 52 1 O s 3-(2-bifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 53 1 O s 3-(2-fluorofenil)propilo 1 ,1-dímetilpropilo 54 1 O s 3-(3-fluorofenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 55 2 O s 4-fenil butilo 1 ,1-dimetilpropilo 56 2 O s 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 57 1 O s 3-(2-cloro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 58 2 O s 3(3-cloro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 59 2 O s 3-(2-fluoro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 60 2 O s 3-(3-fluoro)fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 61 1 O s 3-(3,4-dimetoxifenil)propilo 1,1-dimetilpropilo CUADRO I (continuación) No. n X Rs R4 62 1 O CH2 3-fenilpropilo Ciciohexilo 63 1 O CH2 2-feniletilo ter-butilo 64 2 O CH2 4-fenil butilo Ciciohexilo 65 2 O CHR1 2-feniletilo ter-butilo 66 1 O CH2 3,3-di(4-fluorofenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 67 2 O CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo .68 1 O CH2 3-(4-hidroxifenil)propilo 1 ,1-dimetilpropilo 69 1 O enlace 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 70 1 O enlace 3-(3-piridil)propilo ter-butilo 71 1 O enlace 3-(3-piridil)propilo Ciciohexilo 72 2 O enlace 4-(4-metoxifenil)butilo 1 ,1-dimetilpropilo 73 2 O enlace 4-fenilbutilo 1 ,1-dimetilpropilo 74 2 O enlace 4-fenilbutilo Fenilo Los ejemplos más preferidos de los compuestos del cuadro I se nombran como sigue: 1.- (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-fenilpentanoil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona 2.- (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona 3.- (2S)-2-({1-oxo-5-fenil}-pentil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)-pirrolidina 9.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbot¡oato de 2-fenil-1 -etilo 10.- 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo 11.- 1-{2-benzo[b]tiofen-3-il-metiltio)carbonil]pirrolidinil}-3,3-dimetilpentan-1 ,2-diona 12.- (2S)-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbot¡oato de 2-fenil-1 -etilo 14.- 1-(2-fenil-1 ,2-dioxoetil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1-etilo 17.- 2-({1-oxo-6-fenil)-hexil} (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina 24.- (2S)-1-(1-ciclopentil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo 25.- 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)-2-piperidincarbotioato de 3-fenil-1 -propilo 26.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolid¡ncarbotioato de 3-fenil-1 -propilo 27.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolid¡ncarbot¡oato de 3-(3-piridil)-1 -propilo 28.- (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-fenil-1 -propilo 29.- (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato de 4-fenil-1 -butilo 30.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 4-fenil-1 -butilo 31.- (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(3-piridil)-1 -propilo 32.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 3,3-difenil-1 -propilo 33.- (2S)-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-2-pirrolidincarbotioato de 3,3-difenil-1 -propilo 34.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(para-metoxifenil)-1 -propilo 35.- l-íl ^-dioxo-S.S-dimetilbutil^-piperidincarbotioato de 4-fenil-1 -butilo 36.- 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-piperid¡ncarbot¡oato de 1 ,5-difenil-3-pentilo 37.- 1-(2-fenil-1 ,2-dioxoetil)-2-piperid¡ncarbotioato de 1 ,5-difenil-3-pentilo 38.- 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)piperid¡n-2-carbotioato de 3-(para-metoxifenil)-l -propilo 39.- 1-(2-fenil-1 ,2-dioxoetil)piperidin-2-carbotioato de 3-(para-metoxifenil)-1 -propilo 40.- 1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidin-2-carbotioato de 3-(1-naftil)-1 -propilo 41.- (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 3,3-di(para-fluoro)fenil-1-propilo 42.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 4,4-di(para-fluorofenil)butilo 43.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(1-naftil)-1 -propilo 44.- (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 2,2-difeniletilo 45.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 2,2-difeniletilo 46.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3,3-difenilpropilo 47.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-[4-(trifluorometil)fenil]propilo 48.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(2-naftil)propilo 49.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-(1-naftil)-1 -propilo 50.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(3-clorofenil)propilo 51.- (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-[3-(trifluorometil)fenil)propilo 52.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(2-bifenil)propilo 53.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrol¡dincarbotioato de 3-(2-fluorofenil)propilo 54.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolidincarbotioato de 3-(3-fluorofenil)propilo 55.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 4-fenilbutilo 56.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperid¡ncarbotioato de 3-fenilpropilo 57.- (2S)-1 -(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-pirrolid¡ncarbot¡oato de 3-(2-clorofenil)propilo 58.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-(3-clorofenil)-1 -propilo 59.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-(2-fluorofenil)prop¡lo 60.- 1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-piperidincarbotioato de 3-(3-fluorofenil)propilo 61.- (2S)-1-(3,3-dimetil-2-oxopentanoil)-2-p¡rrolidincarbotioato de 3-(3,4-dimetoxifenil)propilo 62.- (2S)-2-({1 -oxo-5-fenil)pentil-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-pirrolidina 63.- 2-(1 -oxo-4-fenil)-butil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina 64.- 2-(1 -oxo-6-fenil)-hexil-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)piperidina 65.- 2-({1 -oxo-p^'-feni^etilj^-feni -butil-l -(3, 3-d i metil-1 ,2-dioxobutil)piperidina 66.- (2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil)pentanoil]-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-pentanodiona)pirrolidina 67.- 3,3-dimetil-1-[2-(5-fenilpentanoil)piperidino)-1 ,2-pentanodiona 68.- (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidinil]-pentan-1 ,2-diona Fórmula lll Otra modalidad preferida es un compuesto de la fórmula o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la cual: A, B y C son de manera independiente CH2, O, S, SO, SO2, NH o NR4; X es O ó S; Z es S, CH2, CHR1 o CR^; R1, R2, y R3 son de manea independiente alquilo o alquenilo de C-i-Cß de cadena recta o ramificada, el cual está sustituido en una o más posiciones con (Ar-?)n, (Ar-?)n está conectado mediante un alquilo o alquenilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, el cicloalquilo de C3- Cs está conectado mediante un alquilo o alquenilo de C-i-Cß de cadena recta o ramificada, Ar2, o una combinación de los mismos; n es 1 ó 2; R puede ser alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7 o An, en el cual dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalqueniio no está sustituido o puede estar sustituido en una o más posiciones con alquilo o alquenilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, hidroxilo, o una combinación de los mismos; y Ar? y Ar2 son de manera independiente, un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual el anillo no está sustituido o puede estar sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de C-i-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C1-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una combinación de los mismos; en el cual los tamaños de anillo individual son de 5-6 eslabones; y en el cual el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula lll se presentan en el cuadro II.
CUADRO II 75 CH2 S CH2 O CH2 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 76 CH2 S CH2 O CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 77 CH2 CH2 NH O CH2 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 78 CH2 S CH2 O CH2 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo Fórmula IV Otra modalidad ad fórmula IV: o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, en la cual: A, B, C y D son de manera independiente CH2, O, S, SO, SO2, NH o NR4; X es O ó S; R1, R2, y R3 son de manera independiente alquilo o alquenilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, el cual está sustituido en una o más posiciones con (Ar?)n, (Ar-?)n está conectado mediante un alquilo o alquenilo de CrC6 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, el cicloalquilo de C3- C8 está conectado mediante un alquilo o alquenilo de C?-C6 de cadena recta o ramificada, Ar2, o una combinación de los mismos; n es 1 ó 2; R4 puede ser alquilo o alquenilo de C1-C9 de cadena recta o ramificada, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7 o Ap, en el cual dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo o cicloalquenilo no está sustituido o puede estar sustituido en una o más posiciones con alquilo o alquenilo de C1-C4 de cadena recta o ramificada, hidroxilo, o una combinación de los mismos; y Ar-, y Ar2 son de manera independiente, un anillo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, carbocíclico o heterocíclico, en el cual el anillo no está sustituido o puede estar sustituido en una a tres posiciones con halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo o alquenilo de C-i-Cß de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C1-C4, fenoxi, benciloxi, amino o una combinación de los mismos; en el cual los tamaños de anillo individual son de 5-6 eslabones; y en el cual el anillo heterocíclico contiene 1-6 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de O, N, S y una combinación de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula IV se presentan en el cuadro lll.
CUADRO lll 79 CH2 CH2 O CH2 O CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 80 CH2 CH2 O CH2 O S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo 81 CH2 CH2 S CH2 O CH2 3-fenilpropilo 1 ,1-dimetilpropilo 82 CH2 CH2 S CH2 O S 2-fenetilo 1 ,1-dimetilpropilo Los compuestos de esta invención poseen por lo menos un centro asimétrico y por lo tanto se pueden producir como mezclas de estereoisómeros o como estereoisómeros R- y S- individuales. Los enantiómeros individuales se puede obtener utilizando un material de partida ópticamente activo, resolviendo una mezcla racémica o no racémica de un intermediario en una etapa apropiada de la síntesis, o resolviendo un compuesto de la presente invención. Se entiende que los estereoisómeros R-y S- individuales, así como las mezclas (racémicas y no racémicas) de los estereoisómeros quedan abarcadas por esta invención. El estereoisómero S-es el más preferido.
Síntesis de derivados de pirrolidina Se pueden preparar los compuestos de las fórmulas I a IV utilizando una variedad de secuencias de síntesis que emplean transformaciones químicas establecidas. La ruta de síntesis general para los compuestos de la presente invención se describe en el esquema de reacción I. Los compuestos de partida se pueden hacer reaccionar con una variedad de halogenuros de alquenilmagnesio para formar intermediarios de olefina (1), los cuales a su vez se hacen reaccionar en secuencia con ácido trifluoroacético, después con cloruro de metiloxalilo y trietilamina. Los oxamatos (2) resultantes se pueden hacer reaccionar con una variedad de nucleófilos de carbono, tales como R-iMgCI, para obtener los intermediarios de olefina (3) adicionales. Estos intermediarios después se hacen reaccionar con una variedad de compuestos de organohalógeno, tales como R2-Br, para producir el producto (4), el cual se hidrogena para producir los compuestos (5) de la presente invención.
ESQUEMA DE REACCIÓN I Métodos para utilizar los compuestos de la invención La presente invención se refiere también al uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para afectar una actividad neuronal en un animal. Además, la presente invención se refiere a un método para afectar una actividad neuronal en un animal, que comprende administrar a dicho animal una cantidad neurotróficamente efectiva de un compuesto de la presente invención. Como agentes neurotróficos, los compuestos de esta invención se pueden administrar en forma periódica a un paciente sometido a tratamiento para trastornos neurológicos o por otras razones en las cuales se desea estimular la regeneración y crecimiento neuronal, tal como en diversos trastornos neuropáticos y neurológicos periféricos que se relacionan con la neurodegeneración. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar a mamíferos diferentes a los humanos para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos de mamíferos. Los compuestos novedosos de la presente invención poseen un grado excelente de actividad neurotrófica. Esta actividad es útil en la estimulación de neuronas dañadas, para la promoción de la regeneración neuronal, para la prevención de neurodegeneración, y en el tratamiento de varios trastornos neurológicos que se sabe están asociados con la degeneración neuronal y las neuropatías periféricas. Los trastornos neurológicos que se pueden tratar incluyen pero no se limitan a: neuralgia del trigémino, neuralgia glosofaríngea, parálisis de Bell, miastenia gravis, distrofia muscular, esclerosis amiotrófica lateral, atrofia muscular progresiva, atrofia muscular del bulbo heredada progresiva, síndromes de disco invertebrado herniado, roto o prolapsado, espondilosis cervical, trastornos del plexo, síndromes de destrucción de la salida torácica, neuropatías periféricas tales como aquellas ocasionadas por plomo, dapsona, garrapatas, porfiria, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, o enfermedad de Parkinson. Para estos propósitos, los compuestos que se pueden administrar por vía oral, parenteral, mediante aspersión para inhalación, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal, o a través de un depósito implantado en formulaciones de dosificación que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos convencionales. El término parenteral tai como se utiliza en la presente ¡nvención incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra esternón e intracraneal. Para que sean efectivos terapéuticamente como objetos del sistema nervioso central, los compuestos deben penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica cuando se administran de manera periférica. Los compuestos que no pueden penetrar la barrera hematoencefálica se pueden administrar en forma eficaz mediante una vía intraventricular. Los compuestos se pueden administrar en forma de preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, como suspensiones acuosas u oleaginosas estériles, inyectables. Estas suspensiones, se pueden formular de conformidad con técnicas conocidas en el campo utilizando agentes dispersantes o agentes humectantes y agentes suspensores apropiados. Las preparaciones inyectables estériles también pueden ser soluciones o suspensiones inyectables, estériles en diluyentes o solventes parenteralmente aceptables, no tóxicos, por ejemplo, como soluciones en 1 ,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden utilizar están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, se utilizan de manera convencional aceites no volátiles, estériles como solventes o como medios para suspensión. Para este propósito, se puede utilizar cualquier aceite no volátil blando tal como un monoglicérido o diglicérido sintético. Son útiles los ácidos grasos tales como el ácido oléico y sus derivados de glicérido, incluyendo aceite de oliva y aceite de ricino, en especial en sus versiones polioxietiladas, en la preparación de inyectables. Estas soluciones o suspensiones en aceite también pueden contener diluyentes o dispersantes de alcohol de cadena larga. En forma adicional, los compuestos a pueden administrar por vía oral en forma de cápsulas, tabletas, suspensiones acuosas, o soluciones. Las tabletas pueden contener vehículos tales como lactosa y almidón de maíz, y/o agentes lubricantes tales como estearato de magnesio. Las cápsulas pueden contener diluyentes incluyendo lactosa y almidón de maíz seco. Las suspensiones acuosas pueden contener agentes emulsificantes y suspensores combinados con el ingrediente activo. Las formas de dosificación oral también pueden contener agentes edulcorantes, saborizantes, colorantes, o combinaciones de los mismos. Los compuestos también se pueden administrar por vía rectal en forma de supositorios. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el fármaco con un excipiente apropiado no irritante el cual es sólido a temperatura ambiente, pero es líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles. Además, los compuestos se pueden administrar por vía tópica, en especial cuando las condiciones enfrentadas para el tratamiento implican áreas u órganos fácilmente accesibles mediante aplicación tópica, incluyendo trastornos neurológicos de los ojos, la piel o del tracto intestinal inferior. Las formulaciones tópicas apropiadas se pueden preparar fácilmente para cada una de estas áreas. Para la aplicación tópica a los ojos, o uso oftálmico, los compuestos se pueden formular como suspensiones micronizadas en solución salina estéril, con pH ajustado, isotónica, o, de preferencia como una solución en solución salina estéril con pH ajustado, isotónica, ya sea con o sin un conservador tal como cloruro de benzalconio. De manera alternativa, los compuestos se pueden formular en ungüentos, tales como petrolato, para uso oftálmico. Para aplicación tópica a la piel, los compuestos se pueden formular en ungüentos apropiados que contengan los compuestos suspendidos o disueltos en, por ejemplo, mezclas con uno o más de los siguientes: aceite mineral, petrolato líquido, petrolato blanco, propilenglicol, compuesto de polioxietileno-polioxipropileno, cera emulsificante, y agua. De manera alternativa, los compuestos se pueden formular en lociones o cremas apropiadas que contengan al compuesto activo suspendido o disuelto en, por ejemplo, una mezcla de uno o más de los siguientes: aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de éster cetílico, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. La aplicación tópica al tracto intestinal inferior se puede efectuar en formulaciones para supositorios rectal (véase lo antes indicado) o en formulaciones para enema apropiadas. Los niveles de dosificación en el orden de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 10,000 mg del compuesto ingrediente activo son útiles en el tratamiento de las condiciones anteriores, con niveles preferidos de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1000 mg. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de vehículo para producir una forma de dosificación individual variará dependiendo del hospedero tratado y del modo particular de administración. Sin embargo, se entiende que un nivel de dosis específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico utilizado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; el tiempo de administración; la velocidad de excreción; la combinación de fármacos; la gravedad de la enfermedad particular que está siendo tratada; y la forma de administración. Como agentes neurotróficos, los compuestos se pueden administrar con otros agentes neurotróficos tales como el factor de crecimiento neurotrófico, factor de crecimiento derivado del cerebro, factor de crecimiento derivado de la glía, factor neurotrófico ciliar, factor de crecimiento tipo insulina y derivados truncados activos de los mismos, factor de crecimiento de fibroblastos ácido, factor de crecimiento de fibroblastos básico, factores de crecimiento derivados de plaqueta, neurotropina-3, y neurotropina 4/5. El nivel de dosificación de otros fármacos neurotróficos dependerá de los factores previamente indicados y de la eficacia neurotrófica de la combinación de fármacos. Los compuestos neurotróficos de esta ¡nvención se pueden administrar en forma periódica a un paciente sometido a tratamiento para trastornos neurológicos o por otras razones en las cuales es deseable estimular la regeneración y crecimiento neuronal, tal como en los diversos trastornos neuropáticos y neurológicos periféricos y se relacionan con la neurodegeneración. Los compuestos de esta invención también se pueden administrar a mamíferos diferentes a los humanos para el tratamiento de diversos trastornos neurológicos en mamíferos.
Composiciones farmacéuticas de la invención La presente ¡nvención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; y (¡i) un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad preferida, dicha composición farmacéutica es efectiva para afectar una actividad neuronal, para tratar trastornos neurodegenerativos, trastornos neurológicos, y daño al nervio, o para promover el crecimiento de nervio en un animal. La discusión anterior referente a la utilidad y administración de los compuestos de la presente invención también se aplica a las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención y no se pretende que sean limitaciones a la misma. A menos que se indique de otra manera, todos los porcentajes se basan en el 100% en peso del compuesto final.
EJEMPLO 1 Síntesis de (2S)-2- i-oxo-5-fenil)-pentil-1-(3,3-dimetil-1.2- dioxopentiDpirrolidina (1) (2S)-2-(1-oxo-5-fenil)pent¡l-N-benc¡lp¡rrol¡d¡na Se agrega 1-cloro-4-fenilbutano (1.78 g; 10.5 mmoles) en 20 ml de THF a 0.24 g (10 mmoles) de virutas de magnesio en 50 ml de THF bajo reflujo. Después de completar la adición, la mezcla se somete a reflujo durante 5 horas adicionales, y después se agrega lentamente a una solución bajo reflujo de éster etílico de N-bencil-L-prolina (2.30 g (10 mmoles) en 100 ml de THF. Después de 2 horas de reflujo adicional, la mezcla se enfría y se trata con 5 ml de HCl 2N. La mezcla de reacción se diluye con éter (100 ml) y se lava con solución saturada de NaHCO3, agua y salmuera. La fase orgánica se seca, se concentra y se somete a cromatografía, eluyendo con CH2CI2:EtOAc 5:1 para obtener 2.05 g (64%) de la cetona como un aceite. 1H RMN (CDCI3; 300 MHz): 1.49-2.18 (m, 8H); 2.32-2.46 (m, 1H); 2.56-2.65 (m, 2H); 2.97-3.06 (m, 1H); 3.17-3.34 (m, 1 H); 3.44-3.62 (m, 1 H); 4.02-4.23 (m, 2H); 7.01-7.44 (m, 10H). (2S)-2-(1-oxo-5-fen¡npentilp¡rrolidina Se hidrogenan el compuesto cetona (500 mg) e hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 50 mg) a 2.81 kg/cm2 en un agitador Paar durante toda la noche. El catalizador se elimina mediante filtración y el solvente se elimina al vacío. Se obtiene la amina libre como un aceite de color amarillo (230 mg; 100%). 1H RMN (CDCI3; 300 MHz) : 1.75-2.34 (m, 10H); 2.55 (m, 2H); 2.95 (dm, 1H); 3.45-3.95 (m, 1H); 4.05 (m, 1H); 7.37 (m, 5H). (2S)-2-(1 -oxo-5-fenil)pentil-1 -(1 2-dioxo-2-metoxietil)pirrolidina A una solución de (2S)-2-(1-oxo-4-fenil)butilpirrolidina (230 mg; 1.0 mmoles) en CH2CI2 (20 ml) a 0°C se agrega, gota a gota, cloruro de metiioxalilo (135 mg; 1.1 mmoles). Después de agitar a 0°C durante 3 horas, la reacción se extingue con solución saturada de NH CI y la fase orgánica se lava con agua y salmuera y se seca y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con CH2CI2:EtOAc 20:1 para obtener 300 mg del oxamato como un aceite claro (98%). 1H RMN (CDCI3; 300 MHz): 1.68 (m, 4H); 1.91-2.38 (m, 4H); 2.64 (t, 2H); 3.66-3.80 (m, 2H); 3.77, 3.85 (s, 3H total); 4.16 (m, 2H); 4.90 (m, 1 H); 7.16 (m, 3H); 7.27 (m, 2H). (2S)-2-((1-oxo-5-fenil)-pentil-1-(3.3-dimetil-1.2-d¡oxopentin-pirrolidina (1 ) A una solución del oxamato anterior (250 mg; 0.79 mmoles) en éter anhidro (15 ml), que se enfría hasta - 78°C, se agrega cloruro de 1 ,1-dimetilpropil-magnesio (0.8 ml de una solución 1.0 M en éter; 0.8 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante a - 78°C durante 2 horas, la reacción se extingue mediante adición de 2 ml de solución saturada de NH4CI , seguido por 100 ml de EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca, se concentra, y se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con CH2CI2:EtOAc 50:1. El compuesto 1 se obtiene como un aceite claro, 120 mg. 1H RMN (CDCI3> 300 MHz) : d 0.87 (t, 3H, J = 7. 5); 1.22 (s, 3H); 1.25 (s, 3H); 1. 67 (m, 4H); 1.70-2.33 (m, 6H); 2.61 (t, 2H, J = 7.1); 3.52 (m, 2H); 4.17 (t, 2H, J = 6.2); 4.52 (m, 1 H); 7.16-7.49 (m, 5H). Análisis calculado para C HsiNOs - H2O: C, 70.37; H, 8.86; N, 3.73. Encontrado: C, 70.48; H, 8.35; N, 3.69.
EJEMPLO 2 Síntesis de 2-«1-oxo-6-fenil)hex¡l) (2S)-1-(3 3-dimetil-1.2- dioxopentiPpiperidina (17) Se utiliza el método del ejemplo 1 para preparar 2-({1 -oxo-6-fenil}hex¡l)(2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-díoxopentil)piperidina (17), utilizando 2-(etoxicarboxilato)N-bencilpiperidina y 1-cloro-5-fenilpentano como los materiales de partida.
EJEMPLO 3 Síntesis de 2-(1 -oxo-4-fenil)but8l-1 -(3.3-dimet¡l-1.2-dioxobutil)pirrolidina (63) Se utiliza el método del ejemplo 1 para preparar 2-(1-oxo-4-fenil)butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina (63), utilizando 1 -cloro-4-(4-hidroxifenil)butano, en lugar de 1-cloro-4-fenilbutano, como un material de partida. EJEMPLO 4 Síntesis de (2S)-3.3-dimetil-1 -r2-(5-(3-piridil)pirrolidinil)pentan-1 ,2-diona Í21 2-pent-4-enoilpirrolidincarboxilato de ter-butilo A una solución de bromuro de 3-butenilmagnesio (97 ml de una solución 0.5 M; 48.4 mmoles) en THF (15 ml), que se enfría hasta 0o C y bajo atmósfera de nitrógeno, se agrega, gota a gota, con agitación una solución de 2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)pirrolidincarboxilato de ter-butilo (5.0 g, 19.4 mmoles) en 15 ml de THF. La mezcla se agita durante toda la noche mientras llega, lentamente, a temperatura ambiente. La reacción se extingue mediante adición de 80 ml de solución saturada de NH4CI seguido por 50 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. Las capas se separan, y la capa acuosa se extrae con 2 X 100 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO4, se filtran, se concentran, y el producto crudo se purifica en una columna con gel de sílice con 10% acetato de etilo en hexano para obtener la olefina 2-pent-4-enoilpirrolidincarboxilato de ter-butilo como un aceite claro, 4.30 g (88%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d. 2-oxo-2-(2-pent-4-enoilpirrol¡din¡l)acetato de metilo Se agrega ácido trifluoroacético ('TFA"; 65.7 g; 576 mmoles), gota a gota, a una solución de 24.3 g (96 mmoles) de (2-pent-4-enoil)pirrolidincarboxilato de ter-butilo en 45 ml de CH2CI2, se enfría hasta 0o C. Después de agitar durante 4 horas, el análisis con cromatografía en capa fina ("TLC" por sus siglas en inglés) indica que la reacción se completó, y la mezcla se concentra al vacío para eliminar el TFA. El residuo se disuelve en 800 ml de CH2CI2 y se trata con 2 equivalentes de trietilamina mientras la mezcla se agita y se enfría en un baño con hielo. Se agrega cloruro de metiloxalilo (13.5 g; 106 mmoles) como una solución en 40 ml de CH2CI2, en porciones de 10 ml cada una seguido por 5 ml de Et3N. Después de la adición, se agrega una porción final de 10 ml de EÍ3N y la mezcla se agita durante toda la noche. Esta se concentra, se trata con 100 ml de acetato de etilo/hexano 1 :1 , se filtra para eliminar los sólidos, y el residuo concentrado se purifica mediante SGC (cromatografía en gel de sílice), eluyendo con hexano/acetato de etilo 1:1 , para obtener el oxamato 2-oxo-2-(2-pent-4-enoilpirrolidinil)acetate de metilo como un aceite de color café, 18.80 g (82%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) : d. 3.3-dimetil-1-(2 pent-4-enoilpirrolidinil)pentan-1 ,2-diona Se enfría una solución de 2-oxo-2-(2-pent-4-enoilpirrolidinil)acetato de metilo (21.0 g; 88 mmoles) en 150 ml de THF hasta -78° C, bajo nitrógeno, y se trata con 200 ml (180 mmoles) de cloruro de 3,3-dimetilpropilmagnesio 0.9 M. Después de agitar durante 2.5 horas, el análisis con TLC indica que la reacción se completó. Esta se extingue con 300 ml de solución saturada de NH4CI seguido por 200 ml de acetato de etilo. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae una vez más con 300 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secan con MgS?4, se filtran, se concentran, y el producto se purifica en gel de sílice con 20% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3,3-dimetil-1-(2-pent-4-enoilpirrolidinil)pentan-1 ,2-diona como un aceite de color amarillo claro, 21.0 g (85%). 3.3-dimet¡l-1-r2-(5-(3-piridil)pent-4-enoil)pirrolidinillpentan-1.2-diona A una solución de la olefina 3,3-dimetil-1-(2-pent-4-enoilpirrolidinil)pentan-1 ,2-diona (500 mg; 1.78 mmoles) en 7 ml de Et3N se agrega 3-bromopiridina (310 mg; 1.96 mmoles), acetato de paladio (II) (20 mg; 0.09 mmoles), y tri-(ortotolil)fosfina (108 mg; 0.36 mmoles), y la mezcla se somete a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentra y los productos se purifican en una columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50% de acetato de etilo en hexano hasta 75% de acetato de etilo. Se obtienen dos productos como aceites de color amarillo claro. El producto mayor (85% de la mezcla) es el producto de acoplamiento de arilo al extremo terminal del doble enlace C-C, 3,3-dimetil-1-[2-(5-(3-piridil)pent-4-enoil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; el producto menor es el producto del acoplamiento en el carbono más sustituido. El rendimiento general del producto deseado es de 480 mg (75%). 3 3-dimetil-1 -í2-(5-(3-piridil)pentano¡ppirrolidin¡npentan-1 ,2-diona í£) Se agrega óxido de platino (12 mg) a una solución de 3,3-dimetil-1-[2-(5-(3-piridil)pent-4-enoil)pirrolid¡n¡l]pentan-1 ,2-diona (300 mg; 0.84 mmoles) en metanol (8 ml). La mezcla se hidrogena a 1 atmósfera durante 2.5 horas. El análisis con TLC indica que la reacción se completó, y ésta se filtra a través de Celita y se concentra. La elución a través de una almohadilla de gel de sílice (acetato de etilo) permite obtener material analíticamente puro, 260 mg (87%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): d 0.87 (t, 3H, J = 7.5); 1.21 (s, 6H); 1.64 (m, 4H); 1.69 (m, 2H); 1.78 (m, 1 H); 1.96 (m, 2H); 2.15 (m, 1 H); 2.53 (m, 1H); 2.63 (m, 2H); 3.49 (m, 1 H); 3.53 (m, 1 H); 4.57 (dd, 1 H, J = 8.8, 4.8); 7.20 (m, 1H); 7.49 (m, 1H, J = 7.8); 8.44 (m, 2H). Análisis calculado para C2?H30N2O3: C, 70.36; H, 8.44; N, 7.81. Encontrado: C, 70.15; H, 8.54; N, 7.76. TLC: Rf = 0.80 (acetato de etilo:etanol 4:1). Nota: este paso final de hidrogenación se puede efectuar utilizando Pd al 10%/C, e hidrogenando durante 5 horas a 4.22 kg/cm2. Se puede utilizar etanol o acetato de etilo en lugar de metano!.
EJEMPLO 5 Síntesis de (2S)-3,3-dimetil-1-f2-(5-(4-hidrox¡- fenil)pentanoil)pirrolidinillpentan-1 ,2-diona (68) Se utiliza el método del ejemplo 4 para preparar 3,3-dimetil-1-(2-pent-4-enoilpirrolidinil)pentan-1 ,2-diona. 3.3-dimet¡l-1-(2-f5-r4-(fenilmetoxi)feninpent-4-enoil|p¡rrolidin¡l)-pentan-1 ,2-diona Una solución de 3,3-dimetil-1-(2-pent-4-enoilpirrolidinil)pentan-1,2-diona (1.73 g; 6.20 mmoles), 4-benciloxibromobenceno (1.80 g; 6.83 mmoles), acetato de paladio (II) (70 mg; 0.31 mmoles), y tri(ortotolil)fosfina (380 mg; 1.24 mmoles) en trietilamina (23 ml) se somete a reflujo durante toda la noche. La mezcla se concentra al vacío y se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 10% de acetato de etilo/hexano hasta 20% de acetato de etilo/hexano, para obtener 1.72 g (60%) de 3,3-dimetil-1-(2-{5-[4-(fenilmetoxi)fenil]pent-4-enoil}pirrolidinil)pentan-1 ,2-diona como un aceite de color amarillo. 1-f2-r5-(4-h¡drox¡fenil)pentano¡llpirrolidinil)-3.3-d¡metilpentan-1.2-diona (68) Se hidrogena una mezcla de 1.63 g (3.53 mmoles) de 3,3-dimetil-1 -(2-{5-[4-(fenilmetoxi)fenil]pent-4-enoil}pirrolidinil)pentan-1 ,2-diona y 400 mg de Pd al 10%/C en 100 ml de acetato de etilo a 3.52 kg/cm2 durante toda la noche. La mezcla se filtra a través de Celita, se concentra, y se somete a cromatografía (25% acetato de etilo/hexano) para obtener 800 mg (61%) de 1-{2-[5-(4-hidroxifenil)pentanoil]pirrol¡dinil}-3,3-d¡metilpentan-1 ,2-d¡ona (68). 1H RMN (CDCI3> 400 MHz): d 0.87 (t, 3H, J = 7.50); 1.21 (s, 6H); 1.63 (m, 4H); 1.67 (m, 2H); 1.93 (m, 3H); 2.04 (m, 1 H); 2. 52 (m, 4H); 3.47 (m, 2H); 4.57 (m, 1H); 6. 72 (d, 2H, J = 8.40); 7.03 (d, 2H, J = 8.40). Análisis calculado para C22H31NO4: C, 70.75; H, 8.37; N, 3.75. Encontrado: C, 70.64; H, 8.44; N, 3.65. TLC: Rf = 0.45 (25% de acetato de etilo/hexano).
EJEMPLO 6 .1 Síntesis de 1-(3,3-dimetil-1,2-dioxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2- fenil-1 -etilo (10) (2S)-1-(1 ,2-d¡oxo-2-metoxietil)-2-pirrolid1ncarboxilato de metilo Se enfría una solución de clorhidrato del éster metílico de L-prolina (3.08 g; 18.60 mmoles) en cloruro de metileno seco hasta 0°C y se trata con trietilamina (3.92 g; 38.74 mmoles; 2.1 equivalentes). Después de agitar la suspensión formada bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se agrega, gota a gota, una solución de cloruro de metiloxalilo (3.20 g; 26.12 mmoles) en cloruro de metileno (45 ml). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para eliminar los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.52 g (88%) del producto como un aceite de color rojizo. Mezcla de rotámeros de la cis-trans amida; datos suministrados para el rotámero trans. 1H RMN (CDCI3): d 1.93 (dm, 2H); 2.17 (m, 2H); 3.62 (m, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.79, 3.84 (s, 3H total); 4.86 (dd, 1H, J = 8.4, 3.3). (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentíl)-2-pirrolidincarboxilato de metilo Se enfría una solución de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.35 g; 10.90 mmoles) en 30 ml de tetrahidrofurano (THF) hasta -78°C y se trata con 14.2 ml de una solución de cloruro de 1 ,1-dimetilpropil-magnesio 1.0 M en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vierte en solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo que se obtiene después de eliminar el solvente se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 2.10 g (75%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3): d 0.88 (t, 3H); 1.22, 1.26 (s, 3H cada uno); 1.75 (dm, 2H); 1.87-2.10 (m, 3H); 2.23 (m, 1H); 3.54 (m, 2H); 3. 76 (s, 3H); 4.52 (dm, 1H, J = 8.4, 3.4).
Acido (2S)-1-(1.2-d¡oxo-3,3-dimetilpentil)-2-p¡rrol¡din-carboxílico Se agita una mezcla de (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxilato de metilo (2.10 g; 8.23 mmoles), LiOH 1 N (15 ml), y metanol (50 ml) a 0aC durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidula hasta pH 1 con HCl 1 N, se diluye con agua, y se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para obtener 1.73 g (87%) de un sólido de color blanco el cual no requiere purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 0.87 (t, 3H); 1.22, 1.25 (s, 3H cada uno); 1.77 (dm, 2H); 2.02 (m, 2H); 2.17 (m, 1H); 2.25 (m, 1H); 3.53 (dd, 2H, J = 10.4, 7.3); 4.55 (dd, 1 H, J = 8.6, 4.1). 1-(3 3-dimetil-1.2-d¡oxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1-etilo dO) A una solución de ácido (2S)-1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpentil)-2-pirrolidincarboxílico (241 mg; 1.0 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se agrega diciclohexilcarbodi-imida (226 mg; 1.1 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría hasta 0°C y se trata con una solución de fenilmercaptano (138 mg; 1.0 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 ml de CH2CI2. Se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. Los sólidos se eliminan mediante filtración y el material filtrado se concentra al vacío; el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (hexano:EtOAc 10:1) para obtener 302 mg (84%) de 10 como un aceite 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) : d 0.85 (t, 3H, J =7. 5); 1.29 (s, 3H); 1.31 (s, 3H); 1.70-2.32 (m, 6H); 2.92 (t, 2H, J =7. 4); 3.22 (t, 2H, J = 7.4); 3.58 (m, 2H); 4.72 (m, 1 H); 7.23-7.34 (m, 5H). Análisis calculado para C20H27NO3S - 0.4H2O: C, 65.15; H, 7.60; N, 3.80. Encontrado: C, 65.41 ; H, 7.49; N, 3.72.
EJEMPLO 7 Síntesis de (2S)-1-(3,3-dimetil-1.2-dioxopent¡l)-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1-etilo (9, 1-(1.2-dioxo-2-metoxietil)-2-piperidincarboxilato de metilo Se enfría una solución de clorhidrato de pipecolato de metilo (8.50 g; 47.31 mmoles) en cloruro de metileno seco (100 ml) hasta 0°C y se trata con trietilamina (10.5 g; 103 mmoles; 2.1 equivalentes). Después de agitar la suspensión formada bajo atmósfera de nitrógeno durante 15 minutos, se agrega, gota a gota, una solución de cloruro de metiloxalilo (8.50 g; 69.4 mmoles) en cloruro de metileno (75 ml). La mezcla resultante se agita a 0°C durante 1.5 horas. Después de filtrar para eliminar los sólidos, la fase orgánica se lava con agua, se seca con MgS?4 y se concentra. El residuo crudo se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con 50% de acetato de etilo en hexano, para obtener 9.34 g (86%) del producto como un aceite de color rojizo. Mezcla de rotámeros de cis-trans amida; se suministran los datos para el rotámero trans. 1H RMN (CDCI3) : d 1.22-1.45 (m, 2H); 1.67-1.78 (m, 3H); 2.29 (m, 1 H); 3.33 (m, 1 H); 3.55 (m, 1 H); 3.76 (s, 3H); 3.85, 3.87 (s, 3H total); 4.52 (dd, 1 H). 1-(1.2-dioxo-3.3-d¡metilpentil)-2-piperidincarboxilato de metilo Se enfría una solución de 1-(1 ,2-dioxo-2-metoxietil)-2-piperidincarboxilato de metilo (3.80 g; 16.57 mmoles) en 75 ml de tetrahidrofurano (THF) hasta -78°C y se trata con 20.7 ml de una solución 1.0 M de cloruro de 1 ,1-dimetil-propilmagnesio en THF. Después de agitar la mezcla homogénea resultante a -78°C durante tres horas, la mezcla se vierte en solución saturada de cloruro de amonio (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca, y se concentra, y el material crudo que se obtiene después de eliminar el solvente se purifica en una columna con gel de sílice, eluyendo con 25% de acetato de etilo en hexano, para obtener 3.32 g (74%) del oxamato como un aceite incoloro. 1H RMN (CDCI3) : d 0.88 (t, 3H); 1.21 , 1.25 (s, 3H cada uno); 1.35-1.80 (m, 7H); 2.35 (m, 1 H); 3.24 (m, 1 H); 3.41 (m, 1 H); 3.76 (s, 3H); 5.32 (d, 1H).
Acido 1 -(1 ,2-dioxo-3,3-d¡metilpentil)-2-p¡peridin-carboxílico Se agita una mezcla de 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpent¡l)-2-piperidincarboxilato de metilo (3.30 g; 12.25 mmoles), LiOH 1 N (15 ml), y metanol (60 ml) a 0°C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se acidula hasta pH 1 con HCl 1N, se diluye con agua, y se extrae con 100 ml de cloruro de metileno. El extracto orgánico se lava con salmuera y se concentra para obtener 2.80 g (87%) de un sólido de color blanco que no requiere de purificación adicional. 1H RMN (CDCI3): d 0.89 (t, 3H); 1.21, 1.24 (s, 3H cada uno); 1.42-1.85 (m, 7H); 2.35 (m, 1H); 3.22 (d, 1H); 3.42 (m, 1H); 5.31 (d, 1H). (2S)-1-(3.3-dimetil-1.2-dioxopentil)-2-p¡rrolidincarbotioato de 2-fenil-1-etilo (9) A una solución de ácido 1-(1 ,2-dioxo-3,3-dimetilpent¡l)-2-piperidin-carboxílico (255 mg; 1.0 mmoles) en CH2CI2 (10 ml) se agrega diciclohexilcarbodi-imida (226 mg; 1.1 mmoles). Después de agitar la mezcla resultante durante 5 minutos, la solución se enfría hasta 0°C y se trata con una solución de fenilmercaptano (138 mg; 1.0 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (6 mg) en 5 ml de CH2CI2. Se deja que la mezcla se caliente hasta temperatura ambiente con agitación durante toda la noche. Los sólidos se eliminan mediante filtración y el material filtrado se concentra al vacío; el residuo crudo se purifica mediante cromatografía de vaporización instantánea (hexano:EtOAc 10:1 ) para obtener 300 mg (80%) de 9 como un aceite. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) : d 0.94 (t, 3H; J = 7.5); 1.27 (s, 3H); 1.30 (s, 3H); 1.34-1.88 (m, 7H); 2.45 (m, 1 H); 2.90 (t, 2H, J = 7.7), 3.26 (t, 2H, J = 7.7); 3.27 (m, 1 H); 3.38 (m, 1 H); 5.34 (m, 1 H); 7.24-7.36 (m, 5H). Análisis calculado para C2?H29NO3S: C, 67.17; H, 7.78; N, 3.73. Encontrado: C, 67.02; H, 7.83; N, 3.78.
EJEMPLO 8 Un paciente padece de una condición o trastorno que requiere la estimulación de las neuronas dañadas, la promoción de regeneración neuronal, la prevención de neurodegeneración, o el tratamiento de un trastorno neurológico; en el cual el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por daño físico o condición patológica, daño traumático al cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño al cerebro, y trastornos neurológicos que se relacionan con la neurodegeneración; y en el cual el trastorno neurológico que se relaciona con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica. Se puede administrar al paciente (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona, 2-(1-oxo-4-fenil)-butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina, (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidin¡l]pentan-1 ,2-diona, o 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina, o una composición farmacéutica que comprenda a los mismos. Se espera que se presente la protección contra o la recuperación de los efectos de la condición o condiciones o trastorno(s) descritos después del tratamiento. Los compuestos de la presente ¡nvención tienen una afinidad para la proteína de unión FK506, en particular FKBP12. Se puede medir la ¡nhibición de la actividad de prolil peptidil cis-trans isomerasa de FKBP como un indicador de esta afinidad y como un posible indicador de actividad neurotrófica.
Procedimiento para la prueba K¡ Se puede evaluar la inhibición de la actividad de peptidil-prolil isomerasa (rotamasa) de los compuestos de la invención utilizando métodos conocidos descritos en la literatura (Harding et al., Nature, 1989, 341 :758-760; Holt et ai. J. Am. Chem. Soc, 115:9923-9938). Estos valores se obtienen como las K¡ aparentes y se presentan para los compuestos representativos en el cuadro IV. Se monitorea la isomerización cis-trans de un enlace alanina-prolina en un substrato modelo, N-succinil-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilida mediante espectrofotometría en una prueba acoplada a quimiotripsina, la cual libera para-nitroanilida de la forma trans del substrato. Se determina la inhibición de esta reacción ocasionada por la adición de concentraciones diferentes de inhibidor, y los datos se analizan como un cambio en la constante de velocidad de primer orden como una función de la concentración de inhibidor para obtener los valores de K¡ aparentes. En una celda de plástico se agregan 950 ml de solución reguladora para prueba helada (HEPES 25 mM , pH 7.8, 100 mM de NaCI), 10 ml de FKBP (2.5 mM en Tris-CI 10 mM, pH 7.5, 100 mM de NaCI, 1 mM de ditiotreitol), 25 ml de quimiotripsina (50 mg/ml en HCl 1 mM) y 10 ml de compuesto de prueba a diversas concentraciones en sulfóxido de dimetiio. La reacción se inicia por la adición de cinco ml del substrato (succinil-Ala-Phe-Pro-Phe-para-nitroanilida, 5 mg/ml en LiCI 2.35 mM en trifluoruroetanol). Se monitorea la absorbancia a 390 nm contra el tiempo durante 90 segundos utilizando un espectrofotómetro y se determinan las constantes de velocidad a partir de los registros de datos de absorbancia contra el tiempo. Los datos para estos experimentos para los compuestos representativos se presentan en el cuadro IV bajo la columna "K". Se pueden demostrar los efectos neurotróficos de los compuestos de la presente invención en experimentos biológicos celulares in vitro, como se describe más adelante.
Cultivos de ganglio de raíz dorsal de pollo v crecimiento de neuritas Se demuestran los efectos neurotróficos de los compuestos inhibidores de FKBP evaluando la capacidad de los compuestos para promover el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales de pollo provenientes de los ganglios de la raíz dorsal. Se extirpan los ganglios de la raíz dorsal a partir de embriones de pollo de 10 días de gestación. Los explantes de ganglio completos se cultivan en placas de 12 cavidades revestidas con capa fina de matrigel con medio de Liebovitz L15 más glucosa en concentración elevada con 2 mM de glutamina y 10% de suero fetal bovino, y que contiene también 10 µM de citosina ß-D arabinofuranósido (Ara C) a 37°C en un ambiente que contiene 5% de CO2. Veinticuatro horas después, los DRG se tratan con diversas concentraciones de factor de crecimiento de nervio, ligandos para inmunofilina o combinaciones de NFG más fármacos. Cuarenta y ocho horas después del tratamiento con fármaco, se observan los ganglios bajo contraste de fases o bajo contraste de modulación de Hoffman con un microscopio invertido Axiovert de Zeiss. Se toman micro fotografías de los explantes, y se cuantifica el crecimiento de neuritas. Los neuritas más largas que el diámetro del DRG se cuentan como positivas, cuantificando el número total de neuritas por cada condición experimental. Se cultivan tres a cuatro DRG por cavidad, y cada tratamiento se efectúa por duplicado. Se generan curvas dosis-respuesta a partir de las cuales se obtienen los valores DE50. Los resultados ante estos experimentos se presentan en el cuadro IV bajo la columna "DE50". Las micro fotografías representativas de neuronas sensoriales sin tratamiento (control) y de neuronas sensoriales tratadas con el compuesto 1 (10 pM, 1 nM, 1µM), y los compuestos relacionados (2S)-1- (3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)-2-pirrolidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo (10 pM, 1 nM, 100 nM), y 1-(3,3-dimetil-1 ,2-díoxopentil)-2-piperidincarbotioato de 2-fenil-1 -etilo (10 pM, 1 nM, 100 nM) que promueven el crecimiento de neuritas en neuronas sensoriales se muestran en las figuras 1 (A-D), 2(A-D) y 3(A-D), respectivamente.
Modelo MPTP de la enfermedad de Parkinson También se demuestran los efectos neurotróficos y neuroregenerativos remarcables de los compuestos de la presente invención en un modelo animal de enfermedad neurodegenerativa. Se utiliza el daño con MPTP de las neuronas dopaminérgicas en ratones como un modelo animal de la enfermedad de Parkinson. Se administran ratones blancos CD1 machos de cuatro semanas de edad por vía intraperitoneal con 30 mg/kg de MPTP durante 5 días. Los compuestos de prueba (4 mg/kg), o el vehículo, se administran por vía subcutánea junto con MPTP durante 5 días, así como durante 5 días adicionales después de detener el tratamiento con MPTP. 18 días después del tratamiento con MPTP, se sacrifican los animales y se extirpar los cuerpos estriados y se homogeneizan. Se efectúa la tensión ¡nmunológica en secciones sagitales y de corona del cerebro utilizando 1 g de anti-tirosina hidroxilasa para cuantificar la supervivencia y recuperación de las neuronas dopaminérgicas. En los animales tratados con MPTP y vehículo, se observa una pérdida sustancial de terminales dopaminérgicas funcionales en comparación con los animales no lesionados. Los animales lesionados que reciben los compuestos de prueba presentan una recuperación significativa de las neuronas dopaminérgicas teñidas con TH. Los resultados de estos experimentos se presentan en el cuatro IV bajo la columna "% de recuperación TH". La cuantificación con respecto a la recuperación de las neuronas dopaminérgicas TH-positivas en el cuerpo estriado de los animales que reciben los compuestos de la invención, incluyendo compuesto 1 , y para los animales de control y lesionados representativos que no reciben el fármaco de prueba, se presenta en la figura 4.
CUADRO IV Resultados de las pruebas in vitro Compuesto K?, nM DEm. nM % de recuperación de TH 1 31 0.4 23 2 210 3 85 9 104 0.5 61 10 12 0.8 54 11 299 0.36 53 12 442 0.025 14 313 0.9 48 28 362 52 29 1698 30 34 0.9 48 31 62 32 7 56 33 68 34 8.9 0.011 37.32 Compuesto K?. nM DEgo, nM % de recuperación de TH 35 347 36 1226 37 366 38 28 39 259 40 188 25 41 31 42 757 43 21 50 44 127 28 45 1334 46 55 62 47 33 48 6 49 261 50 37 51 30 52 880 53 57 54 79 55 962 56 90 57 139 58 196 59 82 60 163 61 68 62 306 38 Compuesto K?, nM DEgn, nM % de recuperación de TH 63 177 64 284 65 49 23 66 457 25 67 788 Todas las publicaciones y patentes antes identificadas quedan incorporadas para referencia en la presente invención. Por io tanto, habiendo descrito la presente invención, será evidente que la misma se puede variar en muchas maneras. Tales variaciones no se deben considerar como un alejamiento ei alcance y campo de la invención y se pretende que todas de dichas modificaciones queden incluidas dentro del campo de las siguientes reivindicaciones.

Claims (83)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de cetona o tioéster heterocíclico, de molécula pequeña, de peso molecular bajo, neurotrófico.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto no es inmunosupresor.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene una afinidad por una inmunofilina de tipo FKBP.
4.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
5.- El uso del compuesto como se reclama en la reivindicación 1 para preparar una composición farmacéutica para afectar una actividad neuronal en un animal.
6.- El uso como se reclama en la reivindicación 5, en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por daño físico o estados patológicos, daño traumático al cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño al cerebro, y trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 7, en donde el trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
9.- Un compuesto de la fórmula II: o una sal, éster o solvato del mismo, farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque: n es 1 ó 2; X es O ó S; Z se selecciona del grupo que consiste de CH2, CHR^ y CR-|R2; Ri, R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de C1-C5, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C5, y Ar, en el cual dichos R1, R2 o R3 no están sustituidos o están sustituidos con uno o más sustituyentes que se seleccionan de manera independiente del grupo que consiste de halógeno, trifluorometilo, nitro, alquilo de cadena recta o ramificada de C-?-C6, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-Cß, hidroxi, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de Q2-C4, fenoxi, benciloxi, amino, y Ar; R4 se selecciona del grupo que consiste de alquilo de cadena recta o ramificada de d-Cg, alquenilo de cadena recta o ramificada de C2-C9, cicloalquilo de C3-C8, cicloalquenilo de C5-C7, y Ar; y Ar es arilo, en el cual dicho Ar no está sustituido o está sustituido con halógeno, trifluorometilo, hidroxi, nitro, alquilo de CrCe de cadena recta o ramificada, alquenilo de C2-C6 de cadena recta o ramificada, alcoxi de C1-C4, alqueniloxi de C2-C4, fenoxi, benciloxi o amino.
10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: n es 1 ; y X es O.
11.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque Z es CH2.
12.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R3 es 3-piridilpropilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
13.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque R3 es 2-feniletilo y R4 es ter-butilo.
14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado además porque R3 es 3-(4-hidroxifenil)propilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , el cual se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-fenilpentanoil)p¡rrolid¡nil]pentan-1 ,2-diona; (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; (2S)-2-({1-oxo-5-fenil}-pentil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)-pirrolidina; (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidinil]-pentan-1 ,2-diona; (2S)-2-({1 -oxo-5-fenil)pentil-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-pirrolidina; 2-(1 -oxo-4-fenil)-butil-1 -(3,3-dimetil- 1 ,2-dioxobutil)pirrol¡dina; (2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil)pentanoil]-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-pentanodiona)pirrolidina; y sales, esteres o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 el cual es (2S)-3,3-d¡metil-1-[2-(5-(3-pir¡dil)p¡rrolid¡nil]pentan-1 ,2-d¡ona, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
17.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 el cual es 2-(1-oxo-4-fenil)-butil-1-(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
18.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 15 el cual es (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidinil]-pentan-1 ,2-diona, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
19.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: n es 1 ; y X es S.
20.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado además porque Z es CH2.
21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: n es 2; y X es O.
22.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado además porque Z es CH2.
23.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque R3 es 4-fenilbutilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
24.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, el cual se selecciona del grupo que consiste de: 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)piperidina; 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxppentil)piperidina; 3,3-dimetil-1 -[2-(5-fenilpentanoil)piperidino]-1 ,2-pentanodiona; y las sales, esteres o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 24, el cual es 2-({1 -oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperid¡na y las sales, esteres o solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
26.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque: n es 2; y X es S.
27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque Z es CH2.
28.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado además porque Z es CHR-i.
29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, el cual es 2-({1-oxo-[2-{2'-fenil}etil]-4-fenil}-butil-1-(3,3-d¡metil-1 ,2-dioxoetil)piperidina.
30.- Una composición farmacéutica que comprende: (i) una cantidad efectiva del compuesto de conformidad con la reivindicación 9; y (ii) un vehículo farmacéuticamente aceptable.
31.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque, en dicho compuesto: n es 1 ; y X es O.
32.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 31 , caracterizada además porque, en dicho compuesto Z es CH2.
33.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque R3 es 3-piridilpropilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
34.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque R3 es 2-feniletilo y R4 es ter-butilo.
35.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque R3 es 3-(4-hidroxifenil)propilo y R4 ßs 1 ,1-dimetilpropilo.
36.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 32, caracterizada además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-fenilpentanoil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; (2S)-2-({1 -oxo-5-fenil}-pentil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutíl)-pirrolidina; (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(4-hidroxífenil)pentano¡l)p¡rrol¡d¡nil]-pentan-1 ,2-diona; (2S)-2-({1 -oxo-5-fenil)pentil-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-pirrolidina; 2-(1-oxo-4-fenil)-butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutii)pirrolidina; (2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil)pentanoil]-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-pentanodiona)pirrolidina; y sales, esteres o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
37.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque dicho compuesto es (2S)-3,3-d¡metil-1-[2-(5-(3-piridil)pirrol¡d¡nil]pentan-1 ,2-diona, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
38.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque dicho compuesto es 2-(1-oxo-4-fenil)-butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
39.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque dicho compuesto es (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidinil]-pentan-1 ,2-diona, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
40.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque en dicho compuesto: n es 1 ; y X es S.
41.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 40, caracterizada además porque, en dicho compuesto Z es CH2.
42.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque, en dicho compuesto: n es 2; y X es O.
43.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 42, caracterizada además porque, en dicho compuesto Z es CH2.
44.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque R3 es 4-fenilbutilo y R4 es 1 ,1-dimetílpropilo.
45.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 43, caracterizada además porque dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)piperidina; 2-({1 -oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina; 3,3-dimetil-1 -[2-(5-fenilpentanoil)piperidino]-1 ,2-pentanodiona; y las sales, esteres o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
46.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 45, caracterizada además porque dicho compuesto es 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina.
47.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque, en dicho compuesto: n es 2; y X es S.
48.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada además porque, en dicho compuesto Z es CH2.
49.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 47, caracterizada además porque, en dicho compuesto Z es CHR1.
50.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 49, caracterizada además porque dicho compuesto es 2-({1-oxo-[2-{2'-fenil}etil]-4-fenil}-butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxoetil)piperidina.
51.- El uso del compuesto como se reclama en la reivindicación 9 para preparar una composición farmacéutica para afectar una actividad neuronal en un animal.
52.- El uso como se reclama en la reivindicación 51 , en donde la actividad neuronal se selecciona del grupo que consiste de estimulación de neuronas dañadas, promoción de la regeneración neuronal, prevención de la neurodegeneración y tratamiento de un trastorno neurológico.
53.- El uso como se reclama en la reivindicación 52, en donde el trastorno neurológico se selecciona del grupo que consiste de neuropatía periférica ocasionada por daño físico o estados patológicos, daño traumático al cerebro, daño físico a la médula espinal, embolia asociada con daño al cerebro, y trastornos neurológicos relacionados con la neurodegeneración.
54.- El uso como se reclama en la reivindicación 53, en donde el trastorno neurológico relacionado con la neurodegeneración se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson y esclerosis lateral amiotrófica.
55.- El uso como se reclama en la reivindicación 51, en donde, en dicho compuesto: n es 1 ; y X es O.
56.- El uso como se reclama en la reivindicación 55, en donde, en dicho compuesto Z es CH2.
57.- El uso como se reclama en la reivindicación 56, en donde R3 es 3-piridilpropilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
58.- El uso como se reclama en la reivindicación 56, en donde R3 es 2-feniletilo y R4 es ter-butilo. „
59.- El uso como se reclama en la reivindicación 56, en donde R3 es 3-(4-hidroxifenil)propilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
60.- El uso como se reclama en la reivindicación 56, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-fenilpentanoil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; (2S)-3,3-dimetil-1 -[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona; (2S)-2-({1-oxo-5-fenil}-pentil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)-pirrolidina; (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolid¡nil]-pentan-1 ,2-diona; (2S)-2-({1 -oxo-5-fenil)pentil-1 -(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)-pirrolidina; 2-(1 -oxo-4-fenil)-butil-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina; (2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenil)pentanoil]-1 -(3,3-dimetil-1 ,2-pentanodiona)pirrolidina; y sales, esteres o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
61.- El uso como se reclama en la reivindicación 60, en donde dicho compuesto es (2S)-3,3-d¡metil-1-[2-(5-(3-piridil)pirrolidinil]pentan-1 ,2-diona, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
62.- El uso como se reclama en la reivindicación 61 , en donde dicho compuesto es 2-(1-oxo-4-fenil)-butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxobutil)pirrolidina, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
63.- El uso como se reclama en la reivindicación 61 , en donde dicho compuesto es (2S)-3,3-dimetil-1-[2-(5-(4-hidroxifenil)pentanoil)pirrolidinil]-pentan-1 ,2-diona, o una sal, éster o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
64.- El uso como se reclama en la reivindicación 51, en donde en dicho compuesto: n es 1 ; y X es S.
65.- El uso como se reclama en la reivindicación 64, en donde, en dicho compuesto Z es CH .
66.- El uso como se reclama en la reivindicación 51, en donde, en dicho compuesto: n es 2; y X es O.
67.- El uso como se reclama en la reivindicación 66, en donde, en dicho compuesto Z es CH2.
68.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde R3 es 4-fenilbutilo y R4 es 1 ,1-dimetilpropilo.
69.- El uso como se reclama en la reivindicación 67, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste de: 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil-1-(2-ciclohexil-1 ,2-dioxoetil)piperidina; 2-({1-oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina; 3,3-dimetil-1 -[2-(5-feniIpentanoil)piperidino]-1 ,2-pentanodiona; y las sales, esteres o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
70.- El uso como se reclama en la reivindicación 69, en donde dicho compuesto es 2-({1 -oxo-6-fenil}-hexil) (2S)-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxopentil)piperidina.
71.- El uso como se reclama en la reivindicación 51 , en donde, en dicho compuesto: n es 2; y X es S.
72.- El uso como se reclama en la reivindicación 71 , en donde, en dicho compuesto Z es CH2.
73.- El uso como se reclama en la reivindicación 71 , en donde, en dicho compuesto Z es CHR^
74.- El uso como se reclama en la reivindicación 73, en donde dicho compuesto es 2-({1-oxo-[2-{2'-fenil}etil]-4-fenil}-butil-1-(3,3-dimetil-1 ,2-dioxoetil)piperidina.
75.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto tiene un peso molecular no mayor de aproximadamente 800 daltons.
76.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene un peso molecular no mayor de aproximadamente 500 daltons.
77.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto tiene un peso molecular no mayor de aproximadamente 330 daltons.
78.- El compuesto de conformidad con ia reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto presenta un valor DE50 para la prueba de crecimiento de neuritas de ganglio de la raíz dorsal de pollo menor de aproximadamente 10 nM.
79.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto presenta un valor DE50 para la prueba de crecimiento de neuritas de ganglio de la raíz dorsal de pollo menor de aproximadamente 1.0 nM.
80.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto presenta un valor DE50 para la prueba de crecimiento de neuritas de ganglio de la raíz dorsal de pollo menor de aproximadamente 0.1 nM.
81.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto presenta un valor para la prueba con MPTP el cual es mayor de aproximadamente 20% de recuperación de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH.
82.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el compuesto presenta un valor para la prueba con MPTP el cual es mayor de aproximadamente 35% de recuperación de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH.
83.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto presenta un valor para la prueba con MPTP el cual es mayor de aproximadamente 50% de recuperación de neuronas dopaminérgicas teñidas con TH.
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