EA000878B1 - Производные циклоалкиламинометилпирролидина - Google Patents
Производные циклоалкиламинометилпирролидина Download PDFInfo
- Publication number
- EA000878B1 EA000878B1 EA199800952A EA199800952A EA000878B1 EA 000878 B1 EA000878 B1 EA 000878B1 EA 199800952 A EA199800952 A EA 199800952A EA 199800952 A EA199800952 A EA 199800952A EA 000878 B1 EA000878 B1 EA 000878B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- compound
- salt
- alkyl
- Prior art date
Links
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- -1 acetoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000006419 fluorocyclopropyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical group C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 6
- YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 2-oxopyridine-1-carboxylic acid Chemical group OC(=O)N1C=CC=CC1=O YSLIPUSJNFIFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 5
- TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N (1r,2s)-2-fluorocyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@@H]1F TUKJTSUSKQOYCD-STHAYSLISA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039438 Salmonella Infections Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 206010039447 salmonellosis Diseases 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150072179 ATP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 2
- 101100003366 Arabidopsis thaliana ATPA gene Proteins 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102100021649 Elongator complex protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 208000032969 Hemorrhagic Septicemia Diseases 0.000 description 2
- 101100065219 Homo sapiens ELP6 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014645 Pasteurella hemorrhagic septicemia Diseases 0.000 description 2
- 206010041925 Staphylococcal infections Diseases 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 101150105046 atpI gene Proteins 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000015688 methicillin-resistant staphylococcus aureus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-1-butanol Chemical compound COC(C)CCO JSGVZVOGOQILFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000010266 Aggressive Periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 201000008283 Atrophic Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 206010004016 Bacterial diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010004142 Bartholinitis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588807 Bordetella Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000031462 Bovine Mastitis Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- WSRGOAGHEYPDRI-UHFFFAOYSA-N C1CCC2=CC(=CC=C12)OC=1C=C2CCCC2=CC1 Chemical class C1CCC2=CC(=CC=C12)OC=1C=C2CCCC2=CC1 WSRGOAGHEYPDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589994 Campylobacter sp. Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007247 Carbuncle Diseases 0.000 description 1
- 208000010711 Cattle disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007882 Cellulitis Diseases 0.000 description 1
- 241000606153 Chlamydia trachomatis Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- 208000012353 Contagious Pleuropneumonia Diseases 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010772 Dog disease Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 201000000297 Erysipelas Diseases 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 206010016936 Folliculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010017553 Furuncle Diseases 0.000 description 1
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010056254 Intrauterine infection Diseases 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 1
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009019 Pericoronitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034649 Peritoneal abscess Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000027954 Poultry disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010039088 Rhinitis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010049677 Salpingo-oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607758 Shigella sp. Species 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 206010042343 Subcutaneous abscess Diseases 0.000 description 1
- PMWQRPMBKVEKKQ-UHFFFAOYSA-N [4-(3-acetyloxy-2-oxobutoxy)-3-oxobutan-2-yl] acetate Chemical class C(C)(=O)OC(C(COCC(C(C)OC(C)=O)=O)=O)C PMWQRPMBKVEKKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 description 1
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010717 cat disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010062952 diffuse panbronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical class C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043351 ethyl-p-hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N fluorocyclopropane Chemical group F[C@H]1[CH]C1 IZZJFOLOOYFYFG-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005452 food preservative Substances 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 208000003512 furunculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000020426 gonococcal urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000002557 hidradenitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N p-menthan-3-ol Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 1
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 1
- 201000006727 periodontosis Diseases 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- PQGSIZQTHUKZTK-SNVBAGLBSA-N tert-butyl n-cyclopropyl-n-[[(3r)-pyrrolidin-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound C1CC1N(C(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H]1CCNC1 PQGSIZQTHUKZTK-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M toluenesulfonate group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)[O-])C LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N tungsten Chemical compound [W] WFKWXMTUELFFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010937 tungsten Substances 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Silicon Compounds (AREA)
- Liquid Crystal (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Область техники
Это изобретение относится к полезному в качестве лекарственного средства для людей, животных или рыб противомикробному соединению или противомикробному предохраняющему агенту, к противомикробному агенту или к композиции,содержащей его, и к способу лечения и/или профилактики различных инфекционных заболеваний с применением таких препаратов.
Предшествующий уровень техники
Производные хинолина, имеющие 3(циклопропиламинометил) пирролидинильную группу, раскрыты в JP-A-59-67269 (термин JPА, который используется здесь, означает нерассмотренную опубликованную заявку на патент Японии), но при этом является неизвестным производное хинолина в соответствии с настоящим изобретением, которое имеет заместитель в 7-положении, полученный из циклоалкиламинометилпирролидинового соединения, и заместитель иной, чем атом галогена в 8положении, которое может также иметь заместитель в 5-положении.
Недавно были получены многие синтетические хинолоновые противомикробные агенты, которые обладают не только превосходной антимикробной активностью, но также пероральной абсорбционной способностью, способностью распределяться в органе и высокой скоростью экскреции, которые предложены для клинического применения в качестве химиотерапевтических агентов, являющихся эффективными по отношению к различным инфекционным заболеваниям.
Однако, в области медицины в последнее время возросло число малочувствительных бактерий, которые являются резистентными по отношению к таким лекарственным агентам. Кроме того, бактерии, резистентные к лекарственным средствам, иным, чем хинолоновым противомикробным агентам, приобретают также устойчивость и к хинолоновым противомикробным агентам, так например Staphylococcus aureaus (MRSA) являются резистентными к βлактаму. Поэтому в области медицины существует большая потребность в более эффективных лекарственных средствах.
На антимикробную активность, эффективность и безопасность хинолоновых противомикробных агентов в значительной степени оказывают влияние заместители в 7- или 1положениях. В то же самое время значительную роль в отношении свойств играют также заместители в 5- и 8-положениях. Авторы настоящего изобретения считают, что правильный подбор надлежащих заместителей в этих положениях позволит получить соединения, обладающие антимикробной активностью, эффективностью и безопасностью. Осуществлен интенсивный поиск соединения, проявляющего высокую антимикробную активность в отношении широкого спектра бактерий, включающего бактерии, резистентные к хинолону. В результате было найдено, что хинолоновое соединение, имеющее заместитель в 7-положении, полученный из циклоалкиламинометилпирролидинового соединения, и заместитель иной, чем атом галогена в 8-положении, проявляет значительную антимикробную активность в отношении грамотрицательных бактерий и грамположительных бактерий, особенно в отношении грамположительных бактерий, включающих MRSA. Также найдено, что соединение, имеющее дополнительно заместитель в 5-положении, проявляет подобную превосходную антимикробную активность.
Было также обнаружено, что превосходной эффективностью и безвредностью, а также антимикробной активностью обладает соединение, имеющее в 1 -положении галогенциклопропильную группу, в особенности фторциклопропильную группу. Настоящее изобретение полностью основано на этих открытиях.
В производных хинолона настоящего изобретения, имеющих в 1 -положении замещенную циклическую алкильную группу, например галогенциклопропильную группу, присутствует пара энантиомеров, свойственных только по галогенциклопропановому кольцу, даже в том случае, когда в заместителе в другом положении не существует стереоизомерии. Вышеприведенное обусловлено пространственным соотношением между группой пиридонкарбоновой кислоты и атомом галогена в циклопропановом кольце. В качестве лекарственного средства можно также использовать рацемическую смесь энантиомеров как таковую.
Когда стереоизомерия существует по другому положению в дополнение к галогенциклопропановой группе, в частности у заместителя в 7-положении, такое хинолоновое производное включает диастереомеры, т. е. по меньшей мере, возможны 4 вида стереоизомеров. Смесь диастереомеров представляет собой смесь изомеров, имеющих различные физические свойства, и едва ли может быть применима как таковая в качестве лекарственного средства.
В настоящем изобретении сделана попытка получить хинолоновое соединение в виде чистого стереоизомера, даже в том случае, если оно существует в виде диастереомеров, в особенности чистый стереоизомер производного 1-(1,2цис-2-фторциклопропил) замещенного хинолона.
В результате в настоящем изобретении отдельно получен каждый энантиомер цис-2фторциклопропиламина в виде чистого изомера. Исходя из этого цис-2-фторциклопропиламина, отдельно получен каждый энантиомер производного хинолона, обусловленный только стерической конфигурацией его фторциклопропанового кольца. Также успешно получены каждый энантиомер циклоалкиламинометилпирро3 лидинового соединения, имеющего асимметрический атом углерода в виде чистого изомера.
Поскольку в настоящее время получены вышеупомянутое производное хинолона и циклоалкиламинометилпирролидиновое соединение, пригодное в качестве промежуточного соединения, стал возможным синтез оптически активного производного хинолона, содержащего по существу чистый диастереомер.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I):
замещенную циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
R2 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, причем упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода;
R3 представляет собой аминогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая алкильная груп-па может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода;
R представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
Х представляет собой атом галогена или атом водорода; и Y представляет собой атом водорода; фенильную группу, ацетиоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1 ,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, имеющую в своем алкильном фрагменте от 1 до 6 атомов углерода, и его соли.
Кроме того, настоящее изобретение относится к:
соединению формулы (I), где R1 является 2-галогенцикло-пропильной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является 1,2-цис-2-галогенциклопропильной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является по существу сте-реохимически чистым заместителем, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является (1Щ28)-2-галогенциклопропильной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где R1 является фторциклопропиль-ной группой, и его соли;
соединению формулы (I), где соединение является по существу стереохимически чистым соединением, и его соли;
противомикробному агенту и/или композиции, содержащим в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) или его соль; и способу лечения и/или профилактики инфекционного заболевания с применением соединения формулы (I) или его соли.
Варианты воплощения изобретения
Значения заместителя, указанные в формуле (I) настоящего изобретения, объяснены ниже.
Заместитель R1 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода. Циклическая алкильная группа предпочтительно является циклопропильной группой. Заместителем замещенной циклической алкильной группы предпочтительно является атом галогена, в особенности атом фтора. Когда R1 является галогенциклопропильной группой, атом галогена и пиридонкарбоновокислотная группа предпочтительно находятся в цисконфигурации относительно циклопро-панового кольца.
Заместитель R2 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкениль-ную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 5 атомов углерода.
Алкильная группа в качестве R2 может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 6 атомов углерода, и она предпочтительно включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу и изопропильную группу. Алкенильная группа в качестве R2 может быть прямой или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно является винильной группой. Алкинильная группа в качестве R2 может быть прямой или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно является этинильной группой. Атом галогена галогенметильной группы в качестве R2 предпочтительно является атомом фтора, и количество атомов галогена составляет от 1 до 3. Алкоксильная группа в качестве R2 может иметь от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно является метоксильной группой.
Заместитель R3 представляет собой амино группу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из формильной группы, алкильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, и ацильной группы, имеющей от 2 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа в качестве R3 может быть прямой или разветвленной и содержать от до 6 атомов углерода, и предпочтительно является метильной группой или этильной группой. Алкенильная группа в качестве R3 может быть прямой или разветвленной и содержать от до 6 атомов углерода, и предпочтительно является винильной группой. Алкинильная группа в качестве R3 может быть прямой или разветвленной и содержать от 2 до 6 атомов углерода, и предпочтительно является этинильной группой. Атом галогена галогенметильной группы в качестве R3 предпочтительно является атомом фтора, и количество атомов галогена составляет от 1 до 3. Алкоксильная группа в качестве R3 предпочтительно является метоксильной группой. Атом галогена галогенметоксильной группы в качестве R3 предпочтительно является атомом фтора, и количество атомов галогена составляет от 1 до 3.
Заместитель R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и упомянутая алкильная группа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксильной группы, атома галогена, алкилтиогруппы, имеющей от 1 до 6 атомов углеррода, и алкилоксильной группы, имеющей от 1 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа в качестве R4 может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно включает метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу. Гидроксилзамещенная алкильная группа в качестве R4 может быть прямой или разветвленной и содержать от 1 до 6 атомов углерода и предпочтительно является гидроксиэтильной группой или гидроксипропильной группой.
Заместитель R5 представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода, предпочтительно циклопропильную группу или циклобутильную группу.
Заместитель Х представляет собой атом галогена или атом водорода. Атом галогена в качестве Х предпочтительно является атомом фтора.
Заместитель Y представляет собой атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5инданильную группу, фталидинильную группу, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, имеющую в своей алкильной части от 1 до 6 атомов углерода.
Когда R1 или R2 является аминогруппой, гидроксильной группой или тиольной группой, она может быть защищена с помощью применяемой в данной области защитной группы.
Примеры таких защитных групп включают алкоксикарбонильную группу, например, третбутоксикарбонильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильную группу; аралкилоксикарбонильную группу, например , бензилоксикарбонильную группу, п-метоксибензиолоксикарбонильную группу и п-нитробензилоксикарбонильную группу; ацильную группу, например, ацетильную группу, метоксиацетильную группу, трифторацетильную группу, хлорацетильную группу, пивалоильную группу, формильную группу и бензоильную группу; алкильную или аралкильную группу, например, трет-бутильную группу, бензильную группу, пнитробензильную группу, п-метоксибензильную группу и трифенилметильную группу; эфирную группу, например, метоксиметильную группу, трет-бутоксиметильную группу, тетрагидропиранильную группу и 2,2,2-трихлорэтоксиметильную группу; и силильную группу, например, триметилсилильную группу, изопропилдиметилсилильную группу, трет-бутилдиметилсилильную группу, трибензилсилильную группу и трет-бутилдифенилсилильную группу. Соединения изобретения, имеющие такие замещенные заместители, являются в особенности пригодными в качестве промежуточных веществ.
Предпочтительными R2 и R3 в соединении формулы (I) являются следующие значения: R2 является аминогруппой, атомом водорода, гидроксильной группой или алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, когда R3 является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, или галогенметоксильной группой.
Еще более предпочтительно, когда R2 является аминогруппой, атомом водорода, гидроксильной группой или метильной группой, R3 является метильной группой, метоксильной группой или дифторметоксильной группой.
Если R2 и R3 выбирают из вышеприведенных значений, тогда Х предпочтительно является атомом фтора.
Соединение формулы (I), в котором R1 является галогенциклопропильной группой, далее описано подробно.
Атом галогена в циклопропильной группе включает атом фтора и атом хлора, причем атом фтора является в особенности предпочтительным. Атом галогена и пиридонкарбоновокислотная группа предпочтительно находятся в цис-конфигурации относительно циклопропанового кольца. Независимо от стереоизомерии заместителя в 7-положении, цис-2-галогенциклопропильная группа в 1 -положении дает пару энантиомеров, каждый из которых имеет, как наблюдалось, значительную антимикробную активность и безвредность .
Когда соединение формулы (I) имеет такую структуру, при которой возможно существование диастереомеров, человеку или животным предпочтительно вводить соединение, включающее по существу чистый диастереомер. Термин соединение, включающее по существу чистый диастереомер, который используется здесь, следует истолковывать как включающий не только соединение, не содержащее другой диастереомер, а как соединение, содержащее другие диастереомеры в такой степени, что соединение в целом считают стереохимически чистым. Иными словами, его следует истолковывать как означающий, что другие диастереомеры могут присутствовать в некоторой степени до тех пор, пока их наличие не оказывает значительного влияния на физиологическую активность или физико-химические константы.
Термин по существу стереохимически чистое, который применяется здесь, означает соединение, содержащее по существу индивидуальный пространственный изомер соединения, относящийся к его асимметрическому атому углерода. Здесь также применима широта толкования термина чистый в чистом диастереомере.
Производное пиридонкарбоновой кислоты настоящего изобретения может существовать или в свободной форме, или в форме кислотноаддитивной соли или соли карбоновой кислоты. Кислотно-аддитивные соли включают соли неорганической кислоты, например, гидрохлориды, сульфаты, нитраты, гидробромиды, гидроиодиды и фосфаты; и соли органической кислоты, например, ацетаты, метансульфонаты, бензолсульфонаты, толуолсульфонаты, цитраты, малеаты, фумараты и лактаты.
Соли карбоновой кислоты включают как неорганические соли, так и органические соли, такие как соли щелочного металла, например, соли лития, соли натрия и соли калия; соли щелочно-земельного металла, например, соли магния и соли кальция; соли аммония; соли триэтиламина, соли N-метилглюкамина и трис(гидроксиметил) аминометана.
Производные свободной пиридонкарбоновой кислоты, их кислотно-аддитивные соли, их соли карбоновой кислоты могут присутствовать в виде гидрата.
С другой стороны, производные хинолона по их карбоновокислотной группе, имеющие форму сложного эфира, являются пригодными в качестве синтетического промежуточного соединения или пролекарства (предшественника лекарственного средства). В качестве синтетических промежуточных соединений пригодными являются, например, сложные алкиловые эфиры, бензиловые эфиры, алкоксиалкиловые эфиры, фенилалкиловые эфиры и фениловые эфиры.
Сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве пролекарств, представляют собой сложные эфиры, которые in vivo легко расщепляются с образованием свободной карбоновой кислоты, и которые включают сложные ацетоксиметиловые эфиры, пивалоилоксиметиловые эфиры, этоксикарбонильные эфиры, холиновые эфиры, диаметиламиноэтиловые эфиры, 5-инданильные эфиры, фталидинильные эфиры, 5-алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4илметиловые эфиры и ок-соалкиловые эфиры, например, 3-ацетокси-2-оксобутиловые эфиры.
Соединение формулы (I) может быть получено с помощью различных способов. Предпочтительный способ включает взаимодействие соединения, представленного формулой (II)
R’ о
R* где R1, R2, R3 и Х определены выше; А представляет собой заместитель, который служит в качестве уходящей группы, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, алкилсульфонильную группу, имеющую от 1 до 3 атомов
углерода, или арилсульфонильную группу (например, бензолсульфонильную группу или толуолсульфонильную группу); и Y имеет то же самое значение, что и Y в формуле (I) и, кроме того, представляет собой заместитель формулы (III):
,R” я (III) где R11 и R12 каждый представляет собой атом фтора или низшую алкилкарбонилоксигруппу, с соединением, представленным формулой (IV) (IV)
-н
4 где R имеет то же самое значение, что и R в формуле (I) и, кроме того, представляет собой защитную группу Rx для азота; и R5 определен выше, или с его солью с кислотой.
Защитные группы Их для азота являются такими, которые обычно применяют в этой области. Примерами Rx являются: алкоксикарбонильная группа, например, третбутоксикарбонильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа; аралкилоксикарбонильная группа, например, бензилоксикарбонильная группа, параметоксибензилоксикарбонильная группа и паранитробензилоксикарбонильная группа; ацильная группа, например, ацетильная группа, метоксиацетильная группа, трифторацетильная группа, хлорацетильная группа, пивалоильная группа, формильная группа и бензоильная группа; алкильная группа или аралкильная группа, например, третбутильная группа, бензильная группа, паранитробензильная группа, параметоксибензильная группа и трифенилметильная группа; эфирная группа, например, метоксиметильная группа, трет-бутоксиметильная группа, тетрагидропиранильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группа; и силильная группа, например, триметилсилильная группа, изопропилдиметилсилильная группа, трет-бутилдиметилсилильная группа, трибензилсилильная группа и трет-бутилдифенилсилильная группа.
Полученное соединение, у которого в его алкильной группе Y является алкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильной группой, имеющей от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильной группой, имеющей от 1 до 6 атомов углерода, может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту гидролизом в кислых или щелочных условиях, обычно применяемых для гидролиза сложных эфиров карбоновых кислот. Для получения желаемого соединения формулы (I) защитную группу, в случае ее наличия, удаляют в надлежащих условиях.
Соединение, полученное реакцией замещения между соединением (II), где Y является группой (III), и соединением (IV), может быть превращено в соответствующую карбоновую кислоту обработкой кислотным или щелочным соединением.
Реакцию замещения между соединениями (II) и (IV) осуществляют в присутствии растворителя или без него. Выбор растворителя, в случае его применения, не ограничивается до тех пор, пока он является инертным в данных условиях реакции. Подходящие растворители включают диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, этанол, хлороформ, диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон, тетрагидрофуран, воду и 3-метоксибутанол. Эти растворители могут быть использованы в виде их смеси.
Реакцию обычно проводят в диапазоне от комнатной температуры до 200°С, предпочтительно от 25 до 150°, в течение времени от 0,5 до 48 ч. Реакция обычно завершается в течение времени от около 0,5 до 2 ч. Реакцию преимущественно проводить в присутствии акцептора кислоты, такого как неорганическое основание (например, карбонат или гидрокарбонат щелочного или щелочно-земельного металла) или органического основания (например, триэтиламин или пиридин).
Оптически активный цис-2-фторциклопропиламин, который по существу включает чистый изомер и является предпочтительным в качестве исходного соединения для синтеза соединения (I), по существу содержащего чистый изомер, может быть синтезирован, например, с помощью способа, описанного в JP-A-2-231 475. Полученное таким образом производное цис-2фторциклопропиламина обеспечивает возможность получения соединения формулы (II), содержащего по существу чистый изомер, например способом, описанным в JP-A-2-231 475.
Соединения настоящего изобретения обладают значительной антимикробной активностью и поэтому являются полезными в качестве лекарственных средств для людей, животных или рыб, в качестве сельскохозяйственных препаратов или пищевых предохраняющих агентов.
При применении в качестве лекарственных средств для людей доза соединения находится в диапазоне от 50 мг до 1 г и предпочтительно от 1 00 мг до 300 мг в день для взрослого человека.
При применении в ветеринарной практике доза обычно находится в диапазоне от около 1 до 200 мг и предпочтительно от 5 до 1 00 мг на кг массы тела в день, при этом доза может изменяться в зависимости от цели введения (например, для терапии или профилактике) и т.д., вида и размера животного, вида патогенных микроорганизмов и тяжести заболевания. Вышеназванную суточную дозу назначают для приема один раз в день или в виде от 2 до 4 раздельных доз. В случае необходимости, суточная доза может превосходить вышеуказанный диапазон.
Соединения в соответствии с настоящим изобретением являются активными в отношении широкого ряда микроорганизмов, вызывающих различные инфекционные заболевания, и эффективными для профилактики, облегчения или лечения заболеваний, вызванных этими патогенами. Примерами бактерий или микроорганизмов, подобных бактериям, в отношении которых соединения изобретения являются эффективными, включают:
Staphylococci, Streptococcus pyogenes Streptococcus haemolyticus, Streptococcus fecalis, Streptococcus pneumoniae, Peptostreptococci, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Citrobacter sp., Shigella sp., Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sp., Serratia sp., Proteus sp., Pseudomonas aeruginosa, Haemophitus influenzae, Acinetobacter sp., Campylobacter sp., и Chlamydozoon trachomatis.
Заболевания, которые вызываются этими патогенными микроорганизмами, включают: фолликулит, фурункулез, карбункул, рожу, флегмону, лимфангиит/лимфаденит, гнойное воспаление подушечки пальца, подкожный абсцесс, гидраденит, угреподобные пейеровы бляшки, инфекциональную атерому, перианальный абсцесс, мастит, поверхностные вторичные инфекционные заболеванияи после травмы, ожоговую или хирургическую травму, фаринголарингит, острый бронхит, тонзиллит, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный панбронхиолит, вторичные инфекции хронических респираторных заболеваний, пневмонию, пиелонефрит, цистит, простатит, эпидидимит, гонококковый уретрит, негонококковый уретрит, холецистит, холангит, бактериальную дизентерию, энтерит, аднексит, внутриутробные инфекции, бартолинит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарзаденит, изъявление роговицы, оттит, синусит, парадонтоз, перикоронит, воспаление челюсти, перитонит, эндокардит, сепсис, менингит и кожные заболевания.
Соединения настоящего изобретения также эффективны в отношении различных микрорганизмов, вызывающих заболевания животных, например, таких, которые принадлежат к: Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus и Mycoplasma. Иллюстративные примеры заболеваний животных включают: заболевания домашней птицы, например колибактериоз, пуллороз, птичий паратиф, холеру птиц, контагиозный катар верхних дыхательных путей, стафиломикоз и микоплазмоз;
заболевания свиней, например, колибактериоз, салмонеллез, пастерелез, гемофилические инфекции, атрофические риниты, экссудативный эпидермодермит и микоплазмаз; заболевания крупного рогатого скота, например, колибактериоз, салмонеллез, геморрагическую септицемию, микоплазмоз, бычью контагиозную плевропневмонию и бычий мастит; заболевания собак, например, колисепсис, салмонеллез, геморрагическую септицемию, гнойный эндометрит и цистит; заболевания кошек, например экссудативный плеврит, цистит, хронический ренит и гемофилические инфекции; и заболевания котят, например бактериальную диарею и микоплазмоз.
Дозированные формы фармацевтических композиций, содержащих соединение настоящего изобретения, выбирают в соответствии со способом введения лекарственного средства, и они могут быть приготовлены общепринятыми способами получения таких лекарственных форм. Примеры лекарственных форм для перорального введения включают таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры и масляные или водные суспензии.
Препараты для инъекций могут содержать адъюванты, например, стабилизаторы, антисептики и солюбилизаторы. Раствор для инъекций, который может содержать эти адъюванты, может быть помещен в контейнер и отвержден, например, путем лиофилизации с получением твердого препарата, который растворяют перед использованием. Контейнер может содержать или единичную дозу или дозу лекарственного средства для многоразового введения.
Композиции для наружного применения включают растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны и аэрозоли.
Твердые композиции, кроме активного соединения, могут содержать фармацевтически приемлемые добавки. Так например, активное соединение смешивают с добавками, выбранными в соответствии с необходимостью, из наполнителей, сухих разбавителей, связующих агентов, разрыхляющих агентов, ускорителей абсорбции, увлажняющих агентов и смазывающих агентов, и формулируют с получением твердых композиций.
Жидкие композиции включают растворы, суспензии и эмульсии. Они могут содержать адъюванты, например, суспендирующие агенты, эмульгаторы и т. д.
Соединение можно вводить животным перорально или непосредственно или путем смешивания с пищевым продуктом, или в растворенной форме, непосредственно вводимой животным или путем смешивания с водой или с пищевым продуктом, или неперорально путем инъекции.
Для применения в ветеринарной практике соединение может быть сформулировано в виде порошков, тонкоизмельченных гранул, растворимых порошков, сиропов, растворов и инъекционных растворов в соответствии с общепринятыми методами в данной области.
Настоящее изобретение далее проиллюстрировано с помощью примеров препаративных форм, ссылочных примеров и примеров, но вышеуказанные примеры не следует истолковывать как примеры, ограничивающие объем настоящего изобретения. Все процентные содер13
| жания приведены по массе, | если не указано |
| иного. | |
| Пример препаративной формы 1 . | |
| Капсулы | |
| Соединение примера 2 | 100,0 мг |
| Кукурузный крахмал | 23,0 мг |
| СМС Са | 22,5 мг |
| Г идроксиметилцеллюлоза | 3,0 мг |
| Стеарат магния | 1,5 мг |
| Всего: | 1 50 мг |
| Пример препаративной формы 2. | |
| Раствор | |
| Соединение примера 2 | от 1 до 1 0 г |
| Уксусная кислота или | |
| гидроксид натрия | от 0,5 до 2 г |
| Этил п-гидроксибензоат | 0,1 г |
| Очищенная вода | от 87,9 до 98,4 г |
| Всего: | 100 г |
Пример препаративной формы 3.
Порошок для смешивания с пищевым продуктом
Соединение примера 2 от 1 до 10 г
Кукурузный крахмал от 89,5 до 98,5 г
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 г
Всего: 100 г
Наилучшие варианты осуществления изобретения
Примеры.
Ссылочный пример 1. (ЗК)-Ы-Циклопропил-1 - [(R) -фенилэтил]-5 -оксопирролидин-3 карбоксамид.
К раствору 2,33 г (10 ммолей) (3R)-1-[(R)фенилэтил] -5 -оксопирролидин-3 -карбоновой кислоты в 20 мл ацетонитрила добавили 1,83 г (11,5 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола и смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили и при охлаждении льдом к ней добавили 655 мг (11,5 ммоля) циклопропиламина и после этого перемешивали при комнатной температуре в течение 1 9 ч. Выпарили растворитель и к остатку добавили хлороформ. Смесь последовательно промыли 10% водным раствором лимонной кислоты и водой и сушили над сульфатом натрия. Выпарили растворитель, получив 2,56 г (94%) названного соединения.
Ή ЯМР (СОС13) δ ч/млн:
0,45-0,51 (2Н, m), 0,70-0,80 (2Н, m), 1,53 (3Н, d, J=6,84 Hz), 2,53-2,59 (1H, m), 2,67-2,83 (3Н, m), 3,07-3,12 (1H, m), 3,53-3,67 (1H, m), 5,44-5,49 (1H, m), 5,82 (1H, brs), 7,25-7,35 (5Н, m).
Ссылочный пример 2. (3R)-3-(N-циклопропиламинометил)-1 -[Щ)-фенилэтил] пирролидин.
К раствору 2 г (7,35 ммоля) (3R)-Nциклопропил-1-[Щ)-фенилэтил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамида в 60 мл тетрагидрофурана при охлаждении льдом добавили 37 мл раствора, содержащего 1 ммоль борантетрагидрофуранового комплекса, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 7 ч. Выпарили растворитель и к остатку добавили хлороформ. Смесь промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. Выпарили растворитель и к остатку добавили 5N водный раствор гидроксида натрия, и затем кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения к реакционной смеси добавили насыщенный водный раствор хлорида натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель, получили 1,63 г (91%) названного соединения.
Ή ЯМР (СПС13) δ ч/млн:
0,27-0,31 (2Н, m), 0,38-0,43 (2Н, m), 1,361,47 (1H, m), 1,37 (3Н, d, J=6,83Hz), 1,89-1,98 (1H, m), 2,04-2,11 (2Н, m), 2,27-2,59 (3Н, m), 2,65 (2Н, d, J=7,32 Hz), 2,81-2,88 (1H, m), 3,143,19 (1H, m), 7,20-7,34 (5Н, m).
Ссылочный пример 3. (3R)-3-(N-третбутоксикарбонил^-циклопропиламинометил)1 -[Щ)-фенилэтил] пирролидин.
К раствору 1,63 г (6,68 ммоля) (3R)-3-(Nциклопропиламино-метил) -1 - [Щ)-фенилэтил] пирролидина в 30 мл дихлорметана добавили 1 ,75 г (8 ммолей) ди-трет-бутилбикарбоната, 8 мл триэтиламина и 1 0 г 4-диметиламинопиридина, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Выпарили растворитель и остаток очистили колоночной хроматографией на силикагеле, получив 2,2 г (96%) названного соединения, элюируя 3% метанол-хлороформ.
Ή ЯМР (СПС13) δ ч/млн:
0,53-0,58 (2Н, m), 0,70-0,74 (2Н, m), 1,37 (3Н, d, J=6,35 Hz), 1,44 (9Н, s), 1,85-1,94 (1Н, m), 2,13-2,18 (1H, m), 2,41-2,64 (4Н, m), 2,78-2,82 (1H, m), 3,14-3,25 (4Н, m), 7,22-7,33 (5Н, m).
Ссылочный пример 4. (3R)-3-(N-третбутоксикарбонил^-циклопропиламинометил) пирролидин.
К раствору 1,7 г (4, 9 ммоля) (3R)-N-третбутоксикарбонил^-циклопропиламинометил-1[(R) фенилэтил] пирролидина в 50 мл этанола добавили 1,7 г 10% палладия на угле. Провели каталитическое гидрирование при давлении водорода 4 атмосферы и при нагревании реакционного сосуда облучением вольфрамовой лампой. Фильтрацией удалили сначала катализатор и из фильтрата выпариванием удалили растворитель, получив при этом 1,2 г (100%) названного соединения.
Ή ЯМР (ϋϋα3) δ ч/млн:
0,60 (2Н, brs), 0,75-0,85 (2Н, m), 1,96,(9Н, s), 1,72-1,85 (1H, m), 2,10-2,20 (1H, m), 2,45-2,54 (1H, m), 2,65-2,79 (1H, m), 2,94-3,03 (1H, m), 3,21-3,51 (5H, m).
Пример 1. 7-[3-Щ)-Циклопропиламинометил-1-пирролидинил|-6-фтор-1-|(1 R2S)-215 фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4оксохинолин-3-карбоновая кислота.
К раствору 690 мг (2 ммоля) BF2 хелатного соединения 6,7-дифтор-1-|(1R. 2Б)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин3-карбоновой кислоты в 8 мл диметилсульфоксида добавили 960 мг (4 ммоля) (ЗЩ-З-Щ-третбутоксикарбонил-Ы-циклопропиламинометил) пирролидина и 1 мл триэтиламина и смесь преремешали при комнатной температуре в течение 170 ч. Выпариванием удалили триэтиламин и к остатку добавили 10 мл воды, и затем перемешали при комнатной температуре в течение 15 мин. Осажденные кристаллы промыли водой и собрали фильтрацией. Кристаллы растворили в 1 00 мл смеси этанола и воды с соотношением компонентов в смеси 4:1 и добавили 10 мл триэтиламина, после этого в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником. Выпарили растворитель и к остатку добавили 1 00 мл хлороформа. Смесь промыли двумя 30 мл порциями 10% водного раствора лимонной кислоты и сушили над сульфатом магния. Выпарили растворитель и к остатку добавили 1 0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты. Смесь перемешали при комнатной температуре в течение 5 мин, промыли двумя 1 0 мл порциями хлороформа, с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия установили рН, равный 7,3, и экстрагировали тремя 80 мл порциями хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной тонкослойной хроматографией (ТСХ) (подвижная фаза состояла из смеси хлороформ: метанол: вода = 7:3:1), получив 181 мг (22%) сырого продукта. После перекристаллизации из этанолдиэтилового эфира получили 1 00 мг названного соединения.
Ή ЯМР (0,1N-NaOD) δ ч/млн:
0,30-0,36 (2Н, m), 0,41-0,50 (2Н, m), 1,041,20 (1H, m), 1,42-1,65 (2Н, m), 2,00-2,17 (2Н, m), 2,28-2,46 (1H, m), 2,36 (3Н, s), 2,63-2,75 (2Н, m), 3,19-3,35 (3Н, m), 3,54-3,68 (1H, m), 3,964,04 (1H, m), 4,99-5,07 (0,5H, m), 7,61 (1H, d, J=14,16 Hz), 8,42 (1H, s).
Элементный анализ С22H25F2N3O3·0,25Н2О:
Вычислено (%): С 62,62, Н 6,09, N 9,69.
Найдено (%): С 62,87, Н 6,11, N 9,83.
Температура плавления: 163-164°С.
Пример 2. 5-Амино-7-[3-(R)-(N-циклопропиламинометил)-1-пирролидинил]-6-фтор-1[(Ш,2Б)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
К раствору 328 мг (1 ммоль) 5-амино-6,7дифтор-1 -[(2S)-( Ш)-циклопропил]-1,4-дигидро8-метокси-4-оксохинолин-3 -карбоновой кислоты в 10 мл диметилсульфоксида добавили 360 мг (1,5 ммоля) (3R)-3-(N-трет-бутоксикарбонилN-циклопропиламинометил) пирролидина и 3 мл триэтиламина и смесь в течение 1 5 ч нагревали при 1 00°С. Выпарили растворитель и к остатку добавили 50 мл хлороформа. Раствор хлороформа промыли двумя 20 мл порциями 1 0% водного раствора лимонной кислоты, сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. К остатку добавили 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Реакционную смесь промыли двумя 20 мл порциями хлороформа. С помощью 20% водного раствора NaOH установили рН, равный 7,3 и экстрагировали тремя 80 мл порциями хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной ТСХ (подвижная фаза состояла из смеси хлороформ: метанол: вода: = 7:3:1), получив при этом сырое соединение. После перекристаллизации из диэтилового эфира получили 215 мг (48%) названного соединения.
Ή ЯМР (0,1N-NaOD) δ ч/млн:
0,33 (2Н, brs), 0,46-0,48 (2Н, m), 1,17-1,27 (1H, m), 1,34-1,47 (1H, m), 1,57-1,59 (1H, m), 2,08-2,14 (2Н, m), 2,39-2,43 (1H, m), 2,72 (2Н, brs), 3,34-3,35 (1H, m), 3,43 (3Н, 2s), 3,56-3,65 (2Н, m), 3,86-3,89 (1H, m), 5,02 (0,5H, brs), 8,21 (1H, 2s).
Элементный анализ Ci9H20F2N4O4-0,25H2O:
Вычислено (%): С 58,48, Н 5,86, N 11,97.
Найдено: (%): С 53,34, Н 5,90, N 12,37.
Температура плавления: 154-156°С (с разложением).
Пример 3. Гидрохлорид 5-амино-7-[(3R)N-циклопропиламинометил-1 -пирролидинил]-6 фтор-1 -[(Ш^)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты.
К раствору 2,00 г (6,4 ммоля) 5-амино-6,7дифтор-1 -[^)-фтор-( Ш)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты в 1 0 мл диметилсульфоксида добавили 2,32 г (9,6 ммоля) (3R)-N-трет-бутоксикарбонил-И-циклопропиламинометилпирролидина и 30 мл триэтиламина и смесь в течение 5 дней грели при 120°С. Выпарили растворитель и к остатку добавили 1 0 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и затем в течение 15 мин перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь промыли двумя 300 мл порциями хлороформа. С помощью 20% водного раствора гидроксида натрия установили рН раствора хлористоводородной кислоты, равный 7,3 и экстрагировали тремя 200 мл порциями хлороформа. Экстракт сушили над сульфатом натрия и выпарили растворитель. Остаток очистили препаративной ТСХ (подвижная фаза состояла из смеси хлороформ :метанол :вода = 7:3:1), к сырому продукту добавили 10 мл 1N хлористоводородной кислоты и выпарили растворитель. После перекристаллизации из этанол -диэтилового эфира получили 1,05 г (31%) названного соединения.
Ή ЯМР (0,1 N NaOD-D2O) δ ч/млн:
0,34 (1H, brs), 0,47 (1H, brs), 1,03-1,16 (1H,
m), 1,42-1,61 (2Н, m), 2,04-2,80 (6Н, m), 3,253,42 (3Н, m), 3,66-3,74 (1H, m), 3,88-3,97 (1H, m), 8,26 (1H, s).
Элементный анализ C23H29F2N4O3-HCl-2,5 H2O-0,25EtOH:
Вычислено (%): С 51,82, H 6,47, N 10,74. Найдено: (%): С 51,94, Н 5,91, N 10,20. Температура плавления: 145-149°С. Антимикробную активность соединений, полученных в примерах 1-3, исследовали в соответствии со стандартным методом, разработанным Хемотерапевтическим Обществом Японии. Полученные данные антимикробной активности показаны в таблице 1.
Таблица 1. Антимикробная активность (МИК мг/мл)
| Испытуемый микроорганизм | Пример 1 | Пример 2 | Пример 3 |
| E.coli NIHJ | <0,003 | 0,006 | 0,006 |
| S.flexneli, 2A 5503 | 0,006 | 0,013 | 0,006 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,006 | 0,10 | 0,05 |
| Pr. mirabilis, IFO-3849 | 0,025 | 0,20 | 0,10 |
| Ser. marc escens, 10100 | 0,10 | 0,39 | 0,20 |
| Pr. aeruginosa, 32104 | 0,20 | 0,78 | 0,39 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,10 | 0,78 | 0,20 |
| Ps. maltophilia, IID-1275 | 0,05 | 0,20 | 0,10 |
| S. aureus, 209P | <0,003 | <0,003 | <0,003 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,013 | 0,013 | 0,006 |
| Str. perogenes, G-36 | 0,013 | 0,025 | 0,013 |
| Str. faecalis, ATCC-19433 | 0,025 | 0,10 | 0,05 |
| S. aureaus, 870307 | 0,025 | 0,05 | 0,025 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (8)
1. Соединение, представленное формулой (I) .
R’ О где 1
R1 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
R2 представляет собой атом водорода, аминогруппу, гидроксильную группу, тиольную группу, галогенметильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей формильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ацильную группу, имеющую от 2 до 5 атомов углерода;
R3 представляет собой аминогруппу, галогенметильную группу, галогенметоксильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкенильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, алкинильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная аминогруппа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей формильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и ацильную группу, имеющую от 2 до 6 атомов углерода;
R4 представляет собой атом водорода или алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и указанная алкильная группа может иметь, по меньшей мере, один заместитель, выбранный из группы, включающей гидроксильную группу, атом галогена, алкилтиогруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, и алкилоксильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода;
R5 представляет собой циклическую алкильную группу, имеющую от 3 до 6 атомов углерода;
Х представляет собой атом галогена или атом водорода; и Y представляет собой атом водорода, фенильную группу, ацетоксиметильную группу, пивалоилоксиметильную группу, этоксикарбонильную группу, холиновую группу, диметиламиноэтильную группу, 5-инданильную группу, фталидинильную группу, 5алкил-2-оксо-1 ,3-диоксол-4-илметильную группу, 3-ацетокси-2-оксобутильную группу, алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, имеющую в алкильной части от 1 до 6 атомов углерода, и его соль.
2. Соединение по п.1, где R1 является 2галогенциклопропильной группой, и его соль.
3. Соединение по п.1, где R1 является 1,2цис-2-галогенциклопропильной группой, и его соль.
4. Соединение по одному любому из пп.13, где R1 является по существу стереохимически чистым заместителем, и его соль.
5. Соединение по п.4, где R1 является (1R, 2S)-2-галогенциклопропильной группой, и его соль.
6. Соединение по любому из пп.2-5, где R1 является фторциклопропильной группой, и его соль.
7. Соединение по п.6, где соединение является по существу стереохимически чистым соединением, и его соль.
8. Антимикробный агент, содержащий в качестве активного ингредиента соединение, которое описано в п. 1.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10233496 | 1996-04-24 | ||
| PCT/JP1997/001446 WO1997040037A1 (en) | 1996-04-24 | 1997-04-24 | Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800952A1 EA199800952A1 (ru) | 1999-04-29 |
| EA000878B1 true EA000878B1 (ru) | 2000-06-26 |
Family
ID=14324624
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800952A EA000878B1 (ru) | 1996-04-24 | 1997-04-24 | Производные циклоалкиламинометилпирролидина |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6194434B1 (ru) |
| EP (1) | EP0900793B1 (ru) |
| JP (1) | JP4127322B2 (ru) |
| KR (1) | KR100458146B1 (ru) |
| CN (1) | CN1116295C (ru) |
| AT (1) | ATE221063T1 (ru) |
| AU (1) | AU726378B2 (ru) |
| BR (1) | BR9708824A (ru) |
| CA (1) | CA2251927C (ru) |
| DE (1) | DE69714249T2 (ru) |
| DK (1) | DK0900793T3 (ru) |
| EA (1) | EA000878B1 (ru) |
| ES (1) | ES2180975T3 (ru) |
| ID (1) | ID16655A (ru) |
| PT (1) | PT900793E (ru) |
| TW (1) | TW425394B (ru) |
| WO (1) | WO1997040037A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100768034B1 (ko) | 1999-03-17 | 2007-10-17 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 의약 조성물 |
| MXPA04009026A (es) * | 2002-03-18 | 2005-01-25 | Kyorin Seiyaku Kk | Derivados de acido 10- (3- ciclopropilaminometil -1-pirrolidinil) piridobenzoxazin- carboxilico efectivos contra bacterias resistentes a farmacos. |
| CA2536429C (en) | 2003-09-10 | 2012-02-14 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | 7-(4-substituted-3-cyclopropylaminomethyl-1-pyrrolidinyl) quinolonecarboxylic acid derivative |
| GB0428250D0 (en) * | 2004-12-23 | 2005-01-26 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US8222407B2 (en) | 2007-05-24 | 2012-07-17 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Mutilin derivative having heterocyclic aromatic ring carboxylic acid structure in substituent at 14-position |
| AU2016234411C1 (en) * | 2015-03-13 | 2020-04-30 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Respiratory infection treating agent |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55898B1 (en) | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| JPH0696572B2 (ja) * | 1985-07-17 | 1994-11-30 | 大日本製薬株式会社 | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 |
| US4771055A (en) * | 1986-07-28 | 1988-09-13 | Warner-Lambert Company | 7-[[3-(aminomethyl)-3-alkyl]-1-pyrrolidinyl]-quinoline-carboxylic acids |
| US4965273A (en) * | 1986-10-08 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents |
| ZA877471B (en) * | 1986-10-08 | 1988-04-05 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine-and quinoline-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4954507A (en) * | 1986-10-08 | 1990-09-04 | Bristol-Myers Company | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents |
| US4780468A (en) * | 1987-08-07 | 1988-10-25 | Warner-Lambert Company | 8-trifluoromethyl quinolones as antibacterial agents |
| US5173484A (en) * | 1988-02-05 | 1992-12-22 | Bayer Aktiengesellschaft | Quinolone- and naphthyridone carboxylic acid derivatives, process for their production, antibacterial compositions and feed additives containing them |
| DE3814517A1 (de) * | 1988-02-05 | 1989-08-17 | Bayer Ag | Chinolon- und naphthyridoncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle mittel und futterzusatzstoffe |
| IL90062A (en) * | 1988-04-27 | 1994-10-07 | Daiichi Seiyaku Co | Pyridonecarboxylic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1997
- 1997-04-23 TW TW086105396A patent/TW425394B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-23 ID IDP971346A patent/ID16655A/id unknown
- 1997-04-24 AU AU24072/97A patent/AU726378B2/en not_active Ceased
- 1997-04-24 EA EA199800952A patent/EA000878B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 CN CN97195563A patent/CN1116295C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 US US09/171,637 patent/US6194434B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 ES ES97919690T patent/ES2180975T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-24 AT AT97919690T patent/ATE221063T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 CA CA002251927A patent/CA2251927C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 JP JP53793597A patent/JP4127322B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 DE DE69714249T patent/DE69714249T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 KR KR10-1998-0708448A patent/KR100458146B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-24 WO PCT/JP1997/001446 patent/WO1997040037A1/ja not_active Ceased
- 1997-04-24 BR BR9708824A patent/BR9708824A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 DK DK97919690T patent/DK0900793T3/da active
- 1997-04-24 PT PT97919690T patent/PT900793E/pt unknown
- 1997-04-24 EP EP97919690A patent/EP0900793B1/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP4127322B2 (ja) | 2008-07-30 |
| ID16655A (id) | 1997-10-30 |
| KR20000010578A (ko) | 2000-02-15 |
| AU726378B2 (en) | 2000-11-02 |
| EP0900793A1 (en) | 1999-03-10 |
| DE69714249D1 (en) | 2002-08-29 |
| TW425394B (en) | 2001-03-11 |
| AU2407297A (en) | 1997-11-12 |
| ES2180975T3 (es) | 2003-02-16 |
| KR100458146B1 (ko) | 2005-06-13 |
| CN1222151A (zh) | 1999-07-07 |
| CA2251927A1 (en) | 1997-10-30 |
| EA199800952A1 (ru) | 1999-04-29 |
| ATE221063T1 (de) | 2002-08-15 |
| WO1997040037A1 (en) | 1997-10-30 |
| EP0900793B1 (en) | 2002-07-24 |
| HK1018786A1 (en) | 2000-01-07 |
| DE69714249T2 (de) | 2003-03-27 |
| PT900793E (pt) | 2002-11-29 |
| BR9708824A (pt) | 1999-08-03 |
| DK0900793T3 (da) | 2002-10-14 |
| CN1116295C (zh) | 2003-07-30 |
| CA2251927C (en) | 2005-02-15 |
| US6194434B1 (en) | 2001-02-27 |
| EP0900793A4 (en) | 1999-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6031102A (en) | Optically active pyridonecarboxylic acid derivatives | |
| EP0603887B1 (en) | Bicyclic amine derivatives | |
| US5696132A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives | |
| US6586604B2 (en) | Tricyclic amine derivatives | |
| US6391889B2 (en) | Cis-substituted aminocyclopropane derivatives | |
| RU2248970C2 (ru) | Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе | |
| JP3833738B2 (ja) | 置換アミノメチルピロリジン誘導体 | |
| US6656952B2 (en) | Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative | |
| JPWO1998002431A1 (ja) | シス置換アミノシクロプロパン誘導体 | |
| US6194434B1 (en) | Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives | |
| AU7453998A (en) | Substituted cyclobutylamine derivative | |
| US6191129B1 (en) | Bicyclic amine derivative | |
| JPWO1997040037A1 (ja) | シクロアルキルアミノメチルピロリジン誘導体 | |
| JPWO1998013370A1 (ja) | ピリドベンゾオキサジン誘導体 | |
| HK1018786B (en) | Cycloalkylaminomethylpyrrolidine derivatives | |
| KR100389771B1 (ko) | 헤테로사이클릭스피로유도체및이를포함하는항균조성물 | |
| JPH0967368A (ja) | ヘテロ環式スピロ誘導体 | |
| JPWO1996024593A1 (ja) | ヘテロ環式スピロ誘導体 | |
| JPWO1998058923A1 (ja) | シス置換−フルオロメチルピロリジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |