EA009178B1 - Ненуклезидные ингибиторы обратной транскриптазы - Google Patents
Ненуклезидные ингибиторы обратной транскриптазы Download PDFInfo
- Publication number
- EA009178B1 EA009178B1 EA200401482A EA200401482A EA009178B1 EA 009178 B1 EA009178 B1 EA 009178B1 EA 200401482 A EA200401482 A EA 200401482A EA 200401482 A EA200401482 A EA 200401482A EA 009178 B1 EA009178 B1 EA 009178B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- cooh
- alkyl
- optionally substituted
- mmol
- methyl
- Prior art date
Links
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 161
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 137
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 49
- -1 pyridine-Zhoxide Chemical compound 0.000 claims description 40
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 26
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 10
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 claims description 9
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006823 (C1-C6) acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 14
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 abstract description 3
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 74
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 34
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 21
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepin-6-one Chemical compound O=C1C=NC=CN=C1 JXYPNRIYAMXJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LSDLBGOYTYAGQC-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-8-(2-hydroxyethyl)-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound CN1C(=O)C2=CC(CCO)=CN=C2N(CC)C2=NC=CC=C21 LSDLBGOYTYAGQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229910017976 MgO 4 Inorganic materials 0.000 description 6
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical class N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxy-3-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O UDORKTOXFJWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YISNRQDIZMPVJB-UHFFFAOYSA-N 4-(methoxymethoxy)-3-methylbenzaldehyde Chemical compound COCOC1=CC=C(C=O)C=C1C YISNRQDIZMPVJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSOUXLJIXTUXNU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1C CSOUXLJIXTUXNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PBIAKECJQDBOEO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoyl chloride Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1C PBIAKECJQDBOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-methylphenol Chemical compound CC1=CC(Br)=CC=C1O IWJGMJHAIUBWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N diazepin-4-one Chemical compound O=C1C=CC=NN=C1 CVLAEJNQNKXNNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- GRGINELWXHKNRP-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1C GRGINELWXHKNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- OQPCGMSAEJYWQU-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-(4-pyridin-4-ylphenoxy)ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 OQPCGMSAEJYWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJCJGAZNBKGBPK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1,3-oxazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=COC=2)=C1 VJCJGAZNBKGBPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKWYYXXAZJSOKT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(1-tritylimidazol-4-yl)phenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=CN(C=2)C(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 GKWYYXXAZJSOKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEFSFWDBYUKMLS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 KEFSFWDBYUKMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMDRBIRUNXQCSB-UHFFFAOYSA-N 4-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methylphenol Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2N=C(N)SC=2)=C1 BMDRBIRUNXQCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCQIAAIJMJAXCT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-phenylmethoxyphenyl)pyridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C=C1)=CC=C1C1=CC=NC=C1 JCQIAAIJMJAXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxy-3-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC=C1O BAKYASSDAXQKKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 2
- LTFHNKUKQYVHDX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O LTFHNKUKQYVHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 NNJMFJSKMRYHSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-4-ylphenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC=NC=C1 DANMQSWQAGVFKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YHTZDGVHBUXXDE-UHFFFAOYSA-N 5-(4-hydroxy-3-methylphenyl)furan-2-carbaldehyde Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C=2OC(C=O)=CC=2)=C1 YHTZDGVHBUXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZYGIPVRBBRSHN-UHFFFAOYSA-N 8-[2-(4-amino-2-methylphenoxy)ethyl]-11-ethyl-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC1=CC=C(N)C=C1C ZZYGIPVRBBRSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N bis-tris propane Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCCNC(CO)(CO)CO HHKZCCWKTZRCCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 2
- MZTFQHKIUKWTHJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=N1 MZTFQHKIUKWTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMTFMERJFTUJPE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-(methoxymethoxy)-3-methylphenyl]-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(OCOC)=CC=2)=N1 LMTFMERJFTUJPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAKNBBYTINAKGJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylanilino]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC(C=C1C)=CC=C1OCCC1=CN=C(N(CC)C=2C(=CC=CN=2)N(C)C2=O)C2=C1 PAKNBBYTINAKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOOXMKJYQNXIIY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-aminophenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(N)C=C1 HOOXMKJYQNXIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLPPLSBHUUSRQG-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(4-hydroxyphenyl)-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C(O)C=C1 XLPPLSBHUUSRQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZVWZKAGLDSFSC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]-2-methylfuran-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C(C=C1)=CC=C1OCCC1=CN=C(N(CC)C=2C(=CC=CN=2)N(C)C2=O)C2=C1 GZVWZKAGLDSFSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical compound O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IVVRRILLWUGDNG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-methoxy-3-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(C)C(OC)=CC=2)=C1 IVVRRILLWUGDNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIQIQAWUDHGWSL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(3-hydroxyphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=CC(O)=C1 LIQIQAWUDHGWSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBMHMOKIFSCFCX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-hydroxy-3-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C(C)=C1 QBMHMOKIFSCFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PNWVOLKZHJEWQU-UHFFFAOYSA-N n-pyridin-4-ylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=NC=C1 PNWVOLKZHJEWQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005551 perinatal transmission Effects 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 1
- PLYRYAHDNXANEG-QMWPFBOUSA-N (2s,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxy-n-methyloxolane-2-carboxamide Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(=O)NC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 PLYRYAHDNXANEG-QMWPFBOUSA-N 0.000 description 1
- DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmethoxyphenyl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DMJHEIDWSIAXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N (5-formylfuran-2-yl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(C=O)O1 JUWYQISLQJRRNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIZQCIOSQWJNCT-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-[2-methyl-4-(1-tritylimidazol-4-yl)phenoxy]ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C(N=C1)=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SIZQCIOSQWJNCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCCFMLQIRPWCPK-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-5-methyl-8-[2-[2-methyl-4-(4-methylpyridin-3-yl)phenoxy]ethyl]dipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CN=CC=C1C NCCFMLQIRPWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXCWOPIGDJSAH-UHFFFAOYSA-N 11-ethyl-8-[2-[4-(1h-imidazol-5-yl)-2-methylphenoxy]ethyl]-5-methyldipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-6-one Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CNC=N1 QAXCWOPIGDJSAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 2-(N-morpholiniumyl)ethanesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CC[NH+]1CCOCC1 SXGZJKUKBWWHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid boric acid Chemical compound OB(O)O.OB(O)O.OB(O)O.OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KDELTXNPUXUBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQLXEOLIOAHRLT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 ZQLXEOLIOAHRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1Br GSQZOLXWFQQJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 VOIZNVUXCQLQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDFWZDUCAUBLT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NDDFWZDUCAUBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGVKFYNVGCYTBX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylanilino]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 HGVKFYNVGCYTBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZOIKKUXMIYEIU-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylbenzoyl]amino]benzoic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 FZOIKKUXMIYEIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methoxy-2-methylbenzene Chemical compound COC1=CC=C(Br)C=C1C UDLRGQOHGYWLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMSVBXDZZQOTGB-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine;hydrobromide Chemical compound Br.BrC1=CC=NC=C1 SMSVBXDZZQOTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLAYEHYEXXONMZ-UHFFFAOYSA-N 5-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]-2-methylfuran-3-carboxylic acid Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=C1)=CC=C1C1=CC(C(O)=O)=C(C)O1 KLAYEHYEXXONMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000007989 BIS-Tris Propane buffer Substances 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDJWIXEPYECRH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=CC=[N+](C=C1)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=CC=[N+](C=C1)[O-] CZDJWIXEPYECRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101001095320 Homo sapiens Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N Quinoline 1-oxide Chemical group C1=CC=C2[N+]([O-])=CC=CC2=C1 GIIWGCBLYNDKBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150104269 RT gene Proteins 0.000 description 1
- 102100037764 Serine/threonine-protein phosphatase PP1-beta catalytic subunit Human genes 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 241000949477 Toona ciliata Species 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N UTP Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-XVFCMESISA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N Uridinemonophosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000613 asparagine group Chemical group N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical group C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N diethyl pyrocarbonate Chemical compound CCOC(=O)OC(=O)OCC FFYPMLJYZAEMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZOFJPHGCPKKPJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-5-(4-nitrophenyl)furan-3-carboxylate Chemical compound O1C(C)=C(C(=O)OCC)C=C1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZOFJPHGCPKKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQPGCYZJKOHJDT-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]-1,2-oxazole-5-carboxylate Chemical compound O1C(C(=O)OCC)=CC(C=2C=C(C)C(OCCC=3C=C4C(=O)N(C)C5=CC=CN=C5N(CC)C4=NC=3)=CC=2)=N1 GQPGCYZJKOHJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobenzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 XZIAFENWXIQIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N ethyl propiolate Chemical compound CCOC(=O)C#C FMVJYQGSRWVMQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071106 ethylenediaminetetraacetate Drugs 0.000 description 1
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940015043 glyoxal Drugs 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1N QVNYNHCNNGKULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWGVZGKYHWFZON-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(4-hydroxy-3-methylphenyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=C1 UWGVZGKYHWFZON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDVECWLNNQYNK-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]-3-methylphenyl]benzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C(=C1)C)=CC=C1C1=CC=CC(C(=O)OC)=C1 MVDVECWLNNQYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGNBKQHCVAPTTM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-(4-hydroxy-3-methylphenyl)benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C)=C1 JGNBKQHCVAPTTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMNCGTXYOLBFLV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[3-[2-(11-ethyl-5-methyl-6-oxodipyrido[2,3-d:2',3'-h][1,4]diazepin-8-yl)ethoxy]phenyl]benzoate Chemical compound C=1N=C2N(CC)C3=NC=CC=C3N(C)C(=O)C2=CC=1CCOC(C=1)=CC=CC=1C1=CC=C(C(=O)OC)C=C1 WMNCGTXYOLBFLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 LZXXNPOYQCLXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTPUQIPDECAPGQ-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(methoxymethoxy)-3-methylphenyl]methylidene]hydroxylamine Chemical compound COCOC1=CC=C(C=NO)C=C1C QTPUQIPDECAPGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMTATAJEGAYCRV-UHFFFAOYSA-N n-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 DMTATAJEGAYCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940042404 nucleoside and nucleotide reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000002976 reverse transcriptase assay Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- DJJCXFVJDGTHFX-ZAKLUEHWSA-N uridine-5'-monophosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](COP(O)(O)=O)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DJJCXFVJDGTHFX-ZAKLUEHWSA-N 0.000 description 1
- PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N uridine-triphosphate Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 PGAVKCOVUIYSFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D471/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
В изобретении описаны соединения, представленные формулой (I)где Rвыбирают из ряда, включающего Н, С-Салкил, галоген, галоалкил, ОН, C-Салкокси, NH(С-Салкил) или N(С-Салкил); Rобозначает Н или Me; Rобозначает Н или Me; Rобозначает Н, С-Салкил, С-Сциклоалкил и С-Салкил-С-Сциклоалкил; А обозначает соединяющую цепь С-Салкила; В обозначает О или S; n обозначает 0 или 1; причем, когда n обозначает 0, кольцо С обозначает 6- или 10-членный арил или 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из O, N и S, где арил и гетероцикл необязательно могут быть замещены, и Е обозначает CONRR, CONHNRR, NRCOR, NRSOС-Салкил, SONRR, SOR; или когда n обозначает 1, то кольцо С имеет указанное выше значение; и Е обозначает простую связь или соединяющую группу; кольцо D обозначает 6- или 10-членный арил или 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из ряда, включающего О, N и S, где арил и гетероцикл необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, или их соли или пролекарства, которые можно применять в качестве ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к новым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, их применению индивидуально или в сочетании с другими терапевтическими агентами для лечения или профилактики ВИЧ-инфекции и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.
Предпосылки создания изобретения
Заболевание, известное как синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), вызывается вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), прежде всего штаммом, известным как ВИЧ-1. Для репликации ВИЧ в клетке-хозяине информация, содержащаяся в вирусном геноме, должна быть интегрирована в ДНК клетки-хозяина. Однако ВИЧ представляет собой ретровирус, т.е. вирус, у которого генетическая информация считывается с РНК. Таким образом, цикл репликации ВИЧ включает стадию транскрипции вирусного генома (РНК) с образованием ДНК, этот процесс является обратным по отношению к нормальному процессу транскрипции. Транскрипция вирусной РНК с образованием ДНК происходит с помощью фермента, называемого обратной транскриптазой (ОТ). Вирион ВИЧ содержит копию ОТ вместе с вирусной РНК.
Известно, что обратная транскриптаза обладает тремя ферментативными функциями: она действует в качестве РНК-зависимой ДНК-полимеразы, в качестве рибонуклеазы и ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. В качестве РНК-зависимой ДНК-полимеразы ОТ осуществляет транскрипцию копии одноцепочечной ДНК вирусной РНК. В качестве рибонуклеазы ОТ расщепляет исходную вирусную РНК и высвобождает ДНК, полученную непосредственно на матрице исходной РНК. Наконец, в качестве ДНК-зависимой ДНК-полимеразы ОТ создает вторую комплементарную цепь ДНК, используя первую цепь ДНК в качестве матрицы. Две цепи образуют двухцепочечную ДНК, которая интегрируется в геном клетки-хозяина с помощью другого фермента, называемого интегразой.
Соединения, которые обладают способностью ингибировать ферментативные функции обратной транскриптазы ВИЧ-1, могут ингибировать репликацию ВИЧ-1 в инфицированных клетках. Такие соединения можно применять для предупреждения или лечения вызванной ВИЧ-1 инфекции у больных людей, как это установлено при использовании известных ингибиторов ОТ, таких как 3'-азидо-3'дезокситимидин (ΑΖΤ), 2',3'-дидезоксиинозин (66Ι), 2',3'-дидезоксицитидин (ббС), 64Т. 3ТС, невирапин, делавирдин, эфавиренц и абакавир, которые в настоящее время являются основными лекарственными средствами, разрешенными для применения при лечении СПИД.
Как и при любой антивирусной терапии, применение ингибиторов ОТ для лечения СПИД, в конечном итоге, приводит к снижению чувствительности вируса к конкретному лекарственному средству. Устойчивость (пониженная чувствительность) к таким лекарственным средствам является результатом мутаций, затрагивающих сегмент обратной транскриптазы гена ро1. К настоящему времени определены характеристики нескольких мутантных штаммов ВИЧ и установлено, что устойчивость к известным терапевтическим агентам обусловлена мутациями в гене ОТ. Одними из наиболее часто встречающихся в клинических условиях мутантами являются мутант У181С, в котором остаток тирозина (Υ) в кодоне 181 заменен на остаток цистеина (С), и К103№ в котором остаток лизина (К) в положении 103 заменен на остаток аспарагина (Ν). Другие мутанты, которые возникают с увеличивающейся частотой при лечении с использованием известных антивирусных лекарственных средств, представляют собой мутанты с одной мутацией ν106Α, Ο190Α, Υ188С и Р236Б; и мутанты с двумя мутациями К103№У181С, Κ103Ν/Ρ225Η, Κ103Ν/ν108Ι и Κ103Ν/Ε100Ι.
Продолжающееся применение антивирусных соединений для лечения и предупреждения ВИЧ-инфекции, несомненно, будет приводить к увеличению случаев возникновения новых устойчивых штаммов ВИЧ. Таким образом, существует насущная потребность в создании новых ингибиторов ОТ, которые обладают различными параметрами эффективности в отношении различных мутантов.
Соединения, имеющие трициклические структуры, которые являются ингибиторами ВИЧ-1, описаны в и.8. Νο. 5366972. Другие ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ-1 описаны у Натдтауе и др., 1. Меб. Сйеш., 34, (1991), с. 2231.
В И.8. Νο. 5705499 описаны 8-арилалкил- и 8-арилгетероалкил-5,11-дигидро-6Н-дипиридо[3,2В:2',3'-Е][1,4]диазепины в качестве ингибиторов ОТ.
В \УО 01/96338 и и8 6420359 описаны диазепиновые структуры, содержащие хинолиновые и хинолин-Л-оксидные заместители, в качестве ингибиторов ОТ. Приведенные в качестве примеров соединения обладают активностью в отношении штаммов ВИЧ дикого типа (^Т), мутантных штаммов с одной и двумя мутациями. В \УО 02/076982 и \УО 03/011862 описаны также диазепиновые структуры, содержащие заместители, которые структурно отличаются от предлагаемых в настоящем изобретении.
Краткое изложение сущности изобретения
В изобретении предложены новые соединения, которые являются эффективными ингибиторами ОТ ВИЧ-1 дикого типа (^Т) и мутантных штаммов с двумя мутациями. Предпочтительно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными ингибиторами важного с клинической точки зрения мутантного штамма с двумя мутациями Κ103Ν/Υ181Ο
Первым объектом изобретения является соединение, представленное формулой I
- 1 009178
в котором
В2 выбирают из ряда, включающего Н, С1-С4алкил, галоген, галоалкил, ОН, С1-С6алкокси, ΝΗ(0’|С4алкил) или ^С1-С4алкил)2;
В4 обозначает Н или Ме;
В5 обозначает Н или Ме;
В11 обозначает Н, С1-С4алкил, С3-С4циклоалкил и С1-С4алкил-С3-С4циклоалкил;
А обозначает соединяющую цепь С1-С3алкила;
В обозначает О или 8;
η обозначает 0 или 1;
причем когда η обозначает 0, то кольцо С обозначает 6- или 10-членный арил или 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, где арил и гетероцикл необязательно могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген и С1-С6алкил, необязательно замещенный ОН; и
Е выбирают из ряда, включающего (I) ^ΝΕ1^3, где В12 и В13, каждый независимо друг от друга обозначает Н, 8О2С1-С6алкил, С1С6алкил-СООН, С1-С6алкил-С3-С7 циклоалкил, где циклоалкил необязательно может быть замещен СООН;
(II) СОNΗNВ14В15, где В14 и В15, каждый независимо друг от друга обозначает Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН;
(III) NВ16СОВ17, где В16 обозначает Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или С6С10арил-СООН; и В17 обозначает С2-С4алкенил-СООН, С3-С7циклоалкил-СООН, NΗС1-С6лкил-СООН; С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН; или С1-С6алкил-С3-С7ациклоалкил, где циклоалкил необязательно может быть замещен СООН;
(IV) NВ188О2С1-С6алкил, где В18 обозначает Н или С1-С6алкил;
(V) 8ОЛ'В В2 . где В19 обозначает Н или С1-С6алкил; и В20 обозначает С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН; и (VI) 8О2В21, где В21 обозначает С1-С6алкил; или когда η обозначает 1, то кольцо С имеет указанное выше значение; и
Е обозначает простую связь или соединяющую группу, выбранную из ряда, включающего где В22 обозначает Н или С1-С6алкил;
где В23 обозначает Н или С1-С6алкил;
где В24 обозначает Н или С1-С6алкил;
- 2 009178 где Я25 обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я26 и Я27, каждый обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я28 обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я29 обозначает Н или С1-С6алкил; и
и кольцо Ό обозначает 6- или 10-членный арил или 5- или 6-членный гетероцикл, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из О, N и 8, где арил и гетероцикл необязательно могут быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, ΝΗ2, ΝΟ2, СООН, ОН, СООС1-С6алкил, С1С6алкокси, С2-С4алкенил-СООН, С3-С7циклоалкил-СООН и С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или ОН;
или его соль или пролекарство.
Вторым объектом изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции, которая содержит представленное в настоящем описании соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Третьим объектом изобретения является способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции, заключающийся в том, что пациенту вводят ингибирующее ВИЧ количество соединения формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, представленных в настоящем описании.
Четвертым объектом изобретения является способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции, заключающийся в том, что вводят соединение формулы I, представленное в настоящем описании, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель в сочетании с антиретровирусным лекарственным средством.
Пятым объектом изобретения является способ предупреждения перинатальной передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку, заключающийся в том, что матери перед родами вводят представленное в настоящем описании соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
Шестым объектом изобретения является применение указанного в настоящем описании соединения формулы I для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции.
Подробное описание изобретения
Определения
Если не указано иное, то в описании используются следующие определения.
В контексте настоящего описания понятия С1-С4алкил и С1-С6алкил индивидуально или в соче
- 3 009178 тании с другим радикалом обозначают ациклические с прямой или разветвленной цепью алкильные радикалы, содержащие от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода, соответственно. Примерами таких радикалов являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, гексил, 1-метилэтил, 1метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил.
В контексте настоящего описания понятия Сз-С4циклоалкил и Сз-С7циклоалкил индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначают насыщенные циклические углеводородные радикалы, содержащие от з до 4 или от з до 7 атомов углерода, соответственно. Примерами таких радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
В контексте настоящего описания понятия С1-С6алкокси или ОС1-С6алкил используются взаимозаменяемо и обозначают ациклические алкильные радикалы, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, ковалентно связанные с атомом кислорода.
В контексте настоящего описания понятие 6- или 10-членный арил индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает ароматический радикал, содержащий 6 или 10 атомов углерода, например фенил или нафтил.
В контексте настоящего описания понятие гетероцикл или Не! индивидуально или в сочетании с другим радикалом обозначает одновалентный радикал, полученный путем удаления атома водорода из 5-, 6- или 7-членного насыщенного или ненасыщенного (включая ароматический) гетероцикла, который содержит 1-4 гетероатома, выбранных из азота, кислорода и серы.
Кроме того, Не! в контексте настоящего описания обозначает указанный выше гетероцикл, сконденсированный с одним или несколькими другими циклами, которые представляют собой гетероцикл или любой другой цикл. Гетероциклы могут нести заместители. Примеры заместителей включают (но не ограничиваясь ими) галогены, амины, гидразины и Ν-оксидогруппы. Примерами пригодных гетероциклов являются пирролидин, тетрагидрофуран, тиазолидин, пиррол, тиофен, диазепин, 1Н-имидазол, изоксазол, тиазол, тетразол, пиперидин, 1,4-диоксан, 4-морфолин, пиридин, пиримидин, тиазоло[4,5-Ь]пири дин, хинолин или индол или следующие гетероциклы:
О
В контексте настоящего описания понятие гало обозначает атом галогена и включает фтор, хлор, бром и йод.
В контексте настоящего описания понятие галоалкил обозначает указанный выше алкил, в котором каждый атом водорода можно последовательно замещать атомом галогена, например СН2Вг или СЕ3.
В контексте настоящего описания понятие фармацевтически приемлемая соль обозначает соли, которые получены из фармацевтически приемлемых оснований и являются нетоксичными. Примерами пригодных оснований могут служить холин, этаноламин и этилендиамин. Подразумевается, что под объем изобретения подпадают также Να'-. К+- и Са++-соли (см. также Виде 8.М. и др., РБаттасеийса1 ьаНь. 1. РБагт. 8с1., 66 (1977), сс. 1-19, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).
В контексте настоящего описания понятие пролекарство обозначает фармакологически приемлемые производные, из которых в результате биотрансформации образуется активное лекарственное средство, относящееся к соединениям формулы I. Примерами таких производных являются (но не ограничиваясь ими) сложные эфиры и амиды (см. Ооойтаи и Ойтаи, ТБе РБаттасо1одюа1 Вакк оГ ТБегареиБск, 9-е изд., изд-во МсОта^-НШ, Ιη!. Ей., Вю!таик£огтаБои оГ Огидк, 1995, сс. 11-16, публикация включена в настоящее описание в качестве ссылки).
Предпочтительные варианты осуществления изобретения
Предпочтительно соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, имеют следующую формулу:
Предпочтительно В2 выбирают из Н, С1-С4алкила, галогена, галоалкила, ОН или С1-С6алкокси. Более предпочтительно В2 обозначает Н, Ме, ОМе или галоген. Наиболее предпочтительно В2 обозначает Н, Е или С1. Еще более предпочтительно В2 обозначает Н.
Предпочтительно В4 обозначает Н.
Предпочтительно В5 обозначает Ме.
Предпочтительно В11 обозначает Н, Е! или С3-С4циклоалкил. Более предпочтительно В11 обозначает Е! или циклопропил. Наиболее предпочтительно В11 обозначает Е!.
Когда и=0, предпочтительно кольцо С представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2
- 4 009178 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген и С1-С4алкил, необязательно замещенный ОН. Предпочтительно также кольцо С представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген и С1-С6алкил.
Более предпочтительно кольцо С представляет собой фенил, необязательно замещенный С1-С6алкилом. Кроме того, когда п=0, предпочтительно Е выбирают из ряда, включающего (I) СОХН8О2(С1-С6)алкил, СОХН(С1-С6)алкил-СООН или СОХН(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкилСООН;
(II) СОХ11Х112. СОХНХНМе или СОХНХНСН2СООН;
(III) ХК16СОК17, где К16 обозначает Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или (С6С10)арил-СООН; и К17 обозначает (С2-С4)алкенил-СООН, (С3-С7)циклоалкил-СООН, ХН(С1-С6)алкилСООН; (С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил-СООН; или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный СООН;
(IV) ХН8О2Ме;
(V) 8О21ХНСН2СООН и (VI) 8О2Ме.
Более предпочтительно Е выбирают из ряда, включающего (I) СОНН8О2(С1-С6)алкил, СОХН(С|-С6)алкил-СООН или СОХН(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкилСООН;
(II) СОХНХН2, СОХНХНМе или СОХНХНСН2СООН;
(III) ХК16СОК17, где К16 обозначает Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или (С6С10)арил-СООН; и К17 обозначает (С2-С4)алкенил-СООН, (С3-С7)циклоалкил-СООН, ХН(С1-С6)алкилСООН; (С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил-СООН; или (С1-С6)алкил, необязательно замещенный СООН;
(IV) ХН8О2Ме.
Кроме того, когда п=0, предпочтительно Е находится в пара-положении.
В альтернативном варианте, когда п=1, предпочтительно кольцо С представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген и (С1С6)алкил, необязательно замещенный ОН.
В альтернативном варианте, когда п=1, предпочтительно кольцо С представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген и (С1С6)алкил.
Более предпочтительно кольцо С представляет собой или
Е
Е где С1 обозначает С1-С6алкил и С11 обозначает Н, галоген или С1-С6алкил. Предпочтительно С1 обозначает СН3. Предпочтительно С11 обозначает Н, С1 или СН3. Наиболее предпочтительно С11 обозначает Н.
Когда п=1, Е обозначает простую связь или соединяющую группу, выбранную из <νίϊ)
О (νΐίΐ)
где К22 обозначает Н или С1-С6алкил;
(IX) где К23 обозначает Н или С1-С6алкил;
- 5 009178 где Я24 обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я25 обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я26 и Я27, каждый обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я28 обозначает Н или С1-С6алкил;
где Я29 обозначает Н или С1-С6алкил.
В альтернативном варианте Е предпочтительно обозначает простую связь или соединяющую группу, выбранную из
где Я22 обозначает Н или Ме;
где Я23 обозначает Н или Ме;
где Я24 обозначает Н или Ме;
- 6 009178
Наиболее предпочтительно Е представляет собой соединяющую группу, выбранную из
где К22 обозначает Н или Ме;
где К24 обозначает Н или Ме; и
Когда п=1, предпочтительно Е находится в пара-положении.
Предпочтительно кольцо Ό представляет собой фенил или 5- или 6-членный гетероцикл, несущий 1-4 гетероатома, выбранных из ряда, включающего О, N и 8, где фенил и гетероцикл необязательно могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, ΝΗ2, ΝΟ2, СООН, ОН, СООС1-С6алкил, С1-С6алкокси, С2-С4алкенил-СООН; С3-С7циклоалкил-СООН; или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или ОН.
В альтернативном варианте кольцо Ό предпочтительно представляет собой фенил или 5- или 6членный гетероцикл, несущий 1-4 гетероатома, выбранных из ряда, включающего О, N и 8, где фенил и гетероцикл необязательно могут быть замещены 1-4 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, ΝΗ2, ΝΟ2, СООН, ОН, С1-С6алкокси, С2-С4алкенил-СООН; С3-С7циклоалкил-СООН; или С1С6алкил, необязательно замещенный СООН или ОН.
Более предпочтительно кольцо Ό представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, ОН, С1-С6алкил-СООН или С1-С6алкил-ОНСООН, С1-С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, ΝΗ2 или ΝΟ2.
Еще более предпочтительно кольцо Ό представляет собой фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, СН2СООН, СН2СН2СООН, СН3, Е, С1, ОМе, ΝΟ2, ΝΗ2 или ОН.
Наиболее предпочтительно кольцо Ό представляет собой
где Ό1 обозначает СООН, С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН, или галоген, и Ό11 обозначает СООН, ОН, ΝΗ2, галоген, С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН, при условии, что Ό1 и Ό11, оба
- 7 009178 не обозначают СООН. Предпочтительно И1 обозначает СООН, -СН2СООН, Ме, Р или С1. Предпочтительно И11 обозначает ОН, ΝΗ2, Р, С1, -СН2СООН или СООН.
Еще более предпочтительно кольцо И представляет собой фенил, монозамещенный СООН, СН2СООН или СН2СН2СООН в пара- или мета-положении.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой тиофен, фуран, тиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, триазол, имидазол, пиридин, пиридин-Л-оксид, пиридинон, пиримидин или тетразол, каждый из которых необязательно может быть замещен 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, ΝΗ2, СООН, ОН, С1-С6алкокси, С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или ОН.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой тиофен, фуран, тиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, триазол, имидазол, пиридин, пиридин-Ν-оксид, пиридинон или пиримидин, каждый из которых необязательно может быть замещен, как указано выше.
Еще в одном альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой тиофен, фуран или тиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-3 заместителями, выбранными из ΝΗ2, СООН и С1-С6алкила, необязательно замещенного СООН. Более предпочтительно тиофен, фуран или тиазол являются незамещенными или моно- или дизамещенными СООН, -СН2-СООН или ΝΗ2.
Еще в одном альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой имидазол, необязательно замещенный 1-2 С1-С6алкильными заместителями. Более предпочтительно имидазол является незамещенным или монозамещенным Ме.
В следующем альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой пиразол, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН. Более предпочтительно пиразол является незамещенным или моноили дизамещенным Ме, СООН или -СН2-СООН.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой триазол, замещенный СООН.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой изоксазол, необязательно замещенный СООН.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой оксазол.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой пиридин или пиридинΝ-оксид, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, С1С6алкил, галоген, ΝΗ2 или ОН. Более предпочтительно пиридин или пиридин-Л-оксид являются моноили дизамещенными Ме, С1, ΝΗ2 или ОН. Наиболее предпочтительно кольцо И представляет собой пиридин-Л-оксид.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой пиримидин.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой пиридинон, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН. Более предпочтительно пиридинон является монозамещенным на атоме азота группой -СН2-СООН.
В альтернативном предпочтительном варианте кольцо И представляет собой тетразол.
Предпочтительными вариантами осуществления настоящего изобретения являются также каждое из конкретных соединений, перечисленных в табл. 1-4.
Антивирусная активность
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются эффективными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 дикого типа, а также важного с клинической точки зрения несущего две мутации фермента К 103Ν/Υ181ί.'. Соединения могут служить также эффективными ингибиторами, например, несущих одну мутацию ферментов У181С, У106А и У188С.
При введении в виде пригодных лекарственных средств их можно применять для лечения СПИД, состояния, предшествующего синдрому приобретенного иммунодефицита (АКС) и родственных заболеваний, связанных с ВИЧ-1-инфекцией. Таким образом, следующим объектом изобретения является способ лечения инфекции, вызываемой ВИЧ-1, который заключается в том, что человеку, инфицированному ВИЧ-1, вводят терапевтически эффективное количество описанного выше нового соединения формулы I. Помимо указанного выше применения для лечения и профилактики соединение можно применять также для предупреждения перинатальной передачи ВИЧ-1 от матери к ребенку путем введения соединения матери перед родами.
Соединения формулы I можно вводить в виде однократной дозы или в виде разделенных доз оральным или парентеральным путем. Пригодная оральная доза соединения формулы I может составлять примерно от 0,5 мг до 3 г в день. Предпочтительно оральная доза соединения формулы I составляет примерно от 100 до 800 мг в день для пациента весом 70 кг. В случае композиций для парентерального введения пригодная стандартная доза может составлять от 0,1 до 250 мг соединения, предпочтительно от 1 до 200 мг. Однако следует иметь в виду, что вводимая доза может варьироваться от пациента к пациенту и доза для каждого конкретного пациента зависит от решения лечащего врача, который в качестве критерия при назначении соответствующей дозы должен учитывать размер и состояние пациента, а также реакцию
- 8 009178 пациента на лекарственное средство.
Если соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, вводят оральным путем, то их можно вводить в качестве лекарственных средств в форме фармацевтических композиций, которые содержат их в сочетании с совместимым фармацевтическим носителем. Такой носитель может представлять собой инертный органический или неорганический носитель, пригодный для орального введения. Примерами таких носителей являются вода, желатин, тальк, крахмал, стеарат магния, аравийская камедь, растительные масла, полиалкиленгликоли, вазелин и т. п.
Соединения формулы I можно применять в сочетании с антиретровирусным лекарственным средством, известным специалисту в данной области, в качестве комбинированного лекарственного средства для одновременного, раздельного или последовательного введения для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции у индивидуума. Примеры антиретровирусных лекарственных средств, которые можно применять при комбинированном лечении с использованием соединений формулы I, включают (но не ограничиваясь ими) нуклеозидные/нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (такие, как АЗТ и тенофовир), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (такие, как невирапин), ингибиторы протеазы (такие, как ритановир), ингибиторы вирусного слияния (такие, как Т-20), антагонисты ССВ5 (такие, как 8СН-351125), антагонисты СХСВ4 (такие, как ΑΜΌ-3100), ингибиторы интегразы (такие, как Ь-870,810), ингибиторы тирозинаминотрансферазы (ТАТ), другие находящиеся на стадии исследования лекарственные средства (такие, как РВО-542, ΒΜ8-806, ТМС-114 или ΑΙ-183), противогрибковые или антибактериальные агенты (такие, как флуконазол), и иммуномодуляторы (такие, как левамизол). Кроме того, соединение формулы I можно применять в сочетании с другим соединением формулы I.
Фармацевтические композиции можно приготавливать стандартным методом, и конечные лекарственные формы могут представлять собой твердые лекарственные формы, например таблетки, драже, капсулы и т.п., или жидкие лекарственные формы, например растворы, суспензии, эмульсии и т.п. Фармацевтические композиции можно подвергать стандартным фармацевтическим обработкам, таким как стерилизация. Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать стандартные вспомогательные вещества, такие как консерванты, стабилизаторы, эмульгаторы, корригенты, смачивающие агенты, буферы, соли для изменения осмотического давления и т. п. Твердый носитель, который можно применять, представляет собой, например, крахмал, лактозу, маннит, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, тальк, диоксид кремния, вторичный кислый фосфат кальция и высокомолекулярные полимеры (такие, как полиэтиленгликоль).
Для парентерального применения соединение формулы I можно вводить в виде водного или неводного раствора, суспензии или эмульсии в фармацевтически приемлемом масле или смеси жидкостей, которые могут содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, консерванты, буферы или другие растворенные вещества, придающие раствору изотоничность с кровью, загустители, суспендирующие агенты или иные фармацевтически приемлемые добавки. Такие добавки включают, например, тартратный, нитратный и ацетатный буферы, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, комплексообразующие агенты (такие, как ЭДТК), антиоксиданты (такие, как бисульфит натрия, метабисульфит натрия и аскорбиновая кислота), высокомолекулярные полимеры (такие, как жидкие полиэтиленоксиды) для регулирования вязкости и полиэтиленовые производные ангидридов сорбита. При необходимости можно добавлять также консерванты, такие как бензойная кислота, метил- или пропилпарабен, бензалконийхлорид и другие производные четвертичного аммония.
Соединения, предлагаемые в изобретении, можно вводить также в виде растворов для назального введения, и они могут содержать помимо соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, пригодные буферы, агенты для регулирования тоничности, противомикробные консерванты, антиоксиданты и повышающие вязкость агенты в водном носителе. Примерами повышающих вязкость агентов являются поливиниловый спирт, производные целлюлозы, поливинилпирролидон, полисорбаты или глицерин. Противомикробные консерванты, которые можно добавлять, включают бензалконийхлорид, тимерозал, хлорбутанол или фенилэтиловый спирт.
Кроме того, соединения, предлагаемые в изобретении, можно вводить в виде суппозитория.
Методология и синтез
В примерах реакционных схем, описанных в XVО 01/96338, содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки, приведены многочисленные методы синтеза трициклического ядра, и они проиллюстрированы ниже. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, специалист в области химического органического синтеза может получать на основе своих знаний. Примеры реакционных схем проиллюстрированы на схемах 1-8. Заместители В2, В4, В5 и В11 имеют значения, указанные в настоящем описании.
На схемах 1-3 проиллюстрированы методы получения арил- и гетероарилфенолов.
- 9 009178
Схема 1
-С балкил
-Свалки л
Удаление защитных групп, если Р обозначает Н
В целом, метод заключается в том, что защищенный фенол 1(1) можно подвергать реакции сочетания с гетероциклом или арилом, например, с помощью реакции сочетания Сузуки, получая соединение 1(ίί), в котором при необходимости можно удалять защитные группы, получая соединение 1(ν). В альтернативном варианте фенол 1(ίν) можно подвергать реакции сочетания с арильным или гетероциклическим производным 1(ΐϊϊ), получая соединение 1(ν).
Схема 2
2(У)
В целом, метод заключается в том, что α-бромметилкетон 2(1) конденсируют с соответствующим реагентом, например формамидом или КаС8ЫН2, получая соответствующие гетероциклические соединения 2(ίί), 2(ϊϊΐ) или 2(ν). При необходимости в гетероцикл можно вводить защитные группы перед конденсацией со спиртом 4(1), получая соединение 2(ίν), как описано ниже.
- 10 009178
Схема 3
| 9'Р | хР | .р | он |
| % —гН или С1 - | |1 ТГН или С (-Свалки л | ί| _|__Н или СгСсалкнл 11 .4 Удаление защитной | ί| Ί р или С1-Сбалкил |
| у ΝΗ-,ΟΗ | ИаОС1 | группы | т |
| ими | =—СО,Е1 ОН | 0 - | м |
| 3(1) | о-А | оА | |
| 3(Н) | СО2Е1 | С02Е1 | |
| 3(111) | з(М |
В альтернативном варианте гетероциклический фрагмент можно вводить при образовании гетероцикла ίη 8Йи. Альдегид 3(1) можно конденсировать с ΝΗ2ΟΗ, получая соединение 3(ίί). Путем дальнейшей конденсации с алкинильным производным получают гетероцикл 3(ίί), у которого затем можно удалять защитные группы, получая соединение 3(ίν).
На схеме 4 представлен общий метод сочетания замещенных фенолов с трициклическим ядром.
Соединения формулы I
Как правило, фенол 1(ν) можно конденсировать со спиртом 4(1) с помощью, например, реакции типа Мицунобу, получая соединение 4(ίί). После этого гетероциклический фрагмент можно подвергать дальнейшей модификации, например, путем окисления или можно удалять защитные группы у гетероцикла с получением соединений формулы I.
На схемах 5-8 представлен альтернативный вариант сочетания трициклического ядра с фенолами, несущими заместители, которые являются предшественниками Ε-Ό-фрагмента соединений формулы I. Схема 5
В альтернативном варианте содержащее бор соединение 5(1) можно конденсировать со спиртом 4(1), получая соединение 5(й). После этого гетероциклический или арильный фрагмент можно вводить с помощью реакции сочетания Сузуки, получая соединение 4(ίί).
- 11 009178
Схема 6
МШ}
В альтернативном варианте соединение 6(ίί), где Ζ обозначает либо альдегид, либо галоген, можно получать с помощью описанной выше реакции конденсации. Затем гетероциклический фрагмент можно вводить путем непосредственного сочетания, получая соединение 6(ш), или путем синтеза ίη δίΐιι. получая соединение 6(ίν).
Удаление или модификация защитных групп (при необходимости)
Соединения формулы I
В альтернативном варианте соединения 4(1) и 7(1) можно конденсировать с помощью реакции Мицунобу, получая соединение 7(ίί). После этого можно применять реакции сочетания, омыление или модификацию функциональных групп для превращения соединения 7(ίί) в соединения формулы I.
Схема 8
Соединения формулы I н
1. РО-аминированне Аг-Х или сочетание (КСО2Н)
Н или С) -С^алкил
Удаление защитных групп ίΓρ
2. удаление или модификация функциональных групп в(Н>
2. удаление или модификация функциональных групп
-С^алкнл
- 12 009178
В другом примере соединение 8(1) можно превращать в соответствующий амин с помощью катализируемой палладием реакции аминирования с последующим удалением или модификацией функциональных групп, получая соединения формулы I. В альтернативном варианте амин в соединении 8(й) можно превращать в соединения формулы I с помощью нескольких реакций удаления защитных групп и/или модификации функциональных групп.
С помощью описанного ниже анализа с использованием обратной транскриптазы (ОТ) соединения можно тестировать в отношении их способности ингибировать РНК-зависимую ДНК-полимеразную активность ОТ ВИЧ-1. Таким путем было проведено тестирование некоторых конкретных соединений, которые описаны в приведенных ниже примерах и табл. 1-4. Результаты тестирования приведены в табл. 5 в виде значений 1С50 (нМ) и ЕС50 (нМ).
Примеры
Ниже изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Все реакции проводили в атмосфере азота или аргона, если не указано иное. Температуры даны в градусах Цельсия. Проценты или соотношения для растворов представляют собой об./об.-соотношения, если не указано иное.
Сокращения или символы, используемые в описании, имеют следующие значения.
ΒΙΝΑΡ бис-трис-Пропан
ДЦК
ДЭАД
ДЭПК
ДИАД
ДИЭА
ДМАП
ДМФ
ДМСО
Ορρί
ДТТ
ЭДТА
Е§ МС
Е1
ЕГО
ЕЮАс
ЕЮН
ОН8
ЖХВР
1Рг
МХПБК
Ме
МеСN
МеОН
2,2'-бис( Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил
1,3 -бис{трис(Гидроксиметил)метиламино }пропан
Дициклогексилкарбодиимид
Диэтилазодикарбоксилат
Диэтилпирокарбонат
Диизопропилазодикарбоксилат
Диизопропилэтиламин
4-(Диметиламино)пиридин
Диметилформамид
Диметилсульфоксид
1,1'-бис(Дифенилфосфино)ферроцен
Дитиотреитол
Этилендиаминтетраацетат
Масс-спектрометрия с использованием электронного пучка Этил
Диэтиловый эфир
Этилацетат
Этанол
Восстановленный глутатион
Жидкостная хроматография высокого разрешения Изопропил
Метахлорперпербензойная кислота
Метил
Ацетонитрил
Метанол
МЭС
ММСО
ЖС
ОБГ
Рй2(йЬа)3
РйСТ(йррГ)3
БОЕ
РЬ
ДСН-ПААГ
ТБЭ ТБТУ ТФК ТГФ УМФ УТФ
2-(н-Морфолино)этансульфоновая кислота
Предельное значение пропускамой через фильтр молекулярной массы Ν-Бромсукцинимид н-Октил-З-Э-глюкозид трис(Дибензилиденацетон)дипалладий(0)
Дихлорид [1,1 '-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия
Бляшкообразующие единицы
Фенил
Гель-электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфа натрия трис-Борат ЭДТА
Тетрафторборат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-№№№.И-тетраметилурония
Трифторуксусная кислота
Тетрагидрофуран
Уридин-5'-монофосфат
Уридин-5'-трифосфат
Синтез
В следующих примерах проиллюстрированы способы получения соединений, предлагаемых в изобретении.
Пример 1 (соединение 1013). 4'-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е] [1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3'-метил[1,1 '-бифенил]-3 -карбоновая кислота.
а) 2-(4-Метокси-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан.
- 13 009178
Смесь, содержащую бис(пинаколато)диборан (10,7 г, 42,1 ммоля), 4-бром-1-метокси-2-метилбензол (7,70 г, 38,3 ммоля) и КОАс (10,9 г, 114 ммолей) в ДМСО (200 мл) дегазировали с помощью аргона в течение 10 мин. Затем добавляли РбСГбррГ (в виде комплекса с СН2С12 (1:1), 2,50 г, 3,06 ммоля) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали С6Н6 (3х). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОАс, 95:5), получая указанное в заголовке соединение (5,1 г, выход 54%) в виде бесцветного масла.
б) Метил-4'-метокси-3 '-метил[1,1 '-бифенил]-3 -карбоксилат.
К дегазированной (аргон, 10 мин) смеси, содержащей 2-(4-метокси-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (500 мг, 2,01 ммоля), 3-бромбензойную кислоту (446 мг, 2,22 ммоля) и 1М водный раствор №ьСО3, (6,3 мл) в ДМСО (20 мл), добавляли Р6С126ррГ (в виде комплекса с СН2С12 (1:1), 132 мг, 0,16 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 12 ч. Охлажденную смесь подкисляли 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшуюся неочищенную кислоту растворяли в Е12О (150 мл) и обрабатывали избытком эфирного раствора СН2И2 (примерно 0,6М). Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОАс, 20:1), получая указанное в заголовке соединение (350 мг, выход 68%).
в) Метил-4'-гидрокси-3'-метил[1,1 '-бифенил]-3 -карбоксилат.
1,0М раствор ВВг3 в СН2С12 (3,4 мл, 3,40 ммоля) добавляли к охлажденному на льду раствору метил-4'-метокси-3'-метил-[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (345 мг, 1,35 ммоля) в СН2С12 (13 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем охлаждали до 0°С. Добавляли МеОН (5 мл) и смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин, затем экстрагировали СН2С12 (2х). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (ЕЮАс:гексан, от 10 до 15%), получая указанное в заголовке соединение (278 мг, выход 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
г) Метил-4'-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил) этокси]-3 '-метил [1,1 '-бифенил 1-3 -карбоксилат.
Раствор ДЭАД (65 мкл, 0,41 ммоля) в ТГФ (0,15 мл) добавляли в течение 2 ч к охлажденному на льду раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е][1,4]диазепин-6-он (100 мг, 0,34 ммоля, полученный согласно методам, описанным в \7О 01/96338, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки), метил-4'-гидрокси-3'-метил-[1,1'-бифенил]-4карбоксилат (100 мг, 0,41 ммоля) и РРй3 (108 мг, 0,41 ммоля), в ТГФ (4,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество ДЭАД (30 мкл, 0,19 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (толуол:Е1ОАс, 85:15), получая указанное в заголовке соединение (136 мг, выход 78%) в виде твердого вещества белого цвета.
д) 4'-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]3'-метил[1,1 '-бифенил]-3 -карбоновая кислота.
1н. водный раствор ИаОН (0,78 мл, 0,78 ммоля) добавляли к раствору метил-4'-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоксилата (136 мг, 0,26 ммоля) в ТГФ (2 мл) и МеОН (1,0 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Образовавшийся раствор подкисляли 1н. водным раствором НС1 и смесь экстрагировали ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 1013 (108 мг, выход 77%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 2 (соединение 1034). 4-Амино-4'-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-илэтокси]-3'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота.
а) 2-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан.
Смесь, содержащую бис(пинаколато)диборан (19,6 г, 77,0 ммолей), 4-бром-2-метилфенол (12,00 г, 64,2 ммоля) и КОАс (18,9 г, 192 ммоля) в ДМСО (300 мл), дегазировали аргоном в течение 1 ч. Затем добавляли Р6С126ррГ (в виде комплекса с СН2С12, 1:1, 7,04 г, 9,6 ммоля) и реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (1 л) и образовавшийся раствор промывали водой (3х500 мл) и соляным раствором (500 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОАс, 4:1), получая указанное в заголовке соединение (6,76 г, выход 45%) в виде масла желтого цвета.
б) 2-{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан.
ДИАД (1,93 мл, 9,80 ммоля) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (2,44 г, 8,19 ммоля), 2-(4-гидрокси-3-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (2,30 г, 9,83 ммоля) и РРй3 (2,58 г, 9,82 ммоля) в ТГФ (33 мл), при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 72 ч. Смесь концентри
- 14 009178 ровали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОЛс, 3:2), получая указанное в заголовке соединение (3,11 г, выход 74%) в виде пены белого цвета.
в) 4-Амино-4'-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8ил)этокси]-3'-метил[1,1'-бифенил]-3-карбоновая кислота.
Смесь, содержащую 2-{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (160 мг, 0,31 ммоля), метил5-бром-2-аминобензоат (143 мг, 0,62 ммоля) и К3РО4 (247 мг, 1,17 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл), дегазировали с помощью Ν2 в течение 30 мин. Затем добавляли РйС12(йррГ) (в виде комплекса с СН2С12 (1:1), 28,5 мг, 34,8 мкмоля) и άρρΓ (21,6 мг, 38,9 мкмоля) и реакционную смесь нагревали в атмосфере Ν2 до 80°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в Е1ОЛс (50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (Е1ОЛс:гексан, 1:1). Образовавшийся сложный метиловый эфир растворяли в МеОН (2 мл) и ТГФ (2 мл) и добавляли 1н. водный раствор №1ОН (2,0 мл, 2,0 ммоля). Смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся водный раствор разбавляли 1н. водным раствором №1ОН (50 мл) и образовавшийся раствор промывали Е12О (15 мл). Водный слой подкисляли с помощью 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали Е1ОЛс (3x30 мл). Объединенные органические слои промывали водой (15 мл) и соляным раствором (15 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СошЫРгер ОЭ8-ЛО 50x20 мм, 5 мкм, 120 А, МеСЖвода + 0,10% ТФК), получая указанное в заголовке соединение 1034 (60 мг) в виде твердого вещества желтого цвета. Кислоту обрабатывали 0,1н. водным раствором №1ОН (1,14 мл, 1 экв.) в воде/МеСN (3:1, 5 мл) и образовавшийся раствор замораживали и лиофилизировали, получая натриевую соль указанного в заголовке соединения 1034 (56 мг, выход 33%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 3 (соединение 1041). 3-{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е] [ 1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3 -метилфенил}-5-изоксазолкарбоновая кислота.
а) 4-(Метоксиметокси)-3-метилбензальдегид.
К раствору 4-гидрокси-3-метилбензальдегида (900 мг, 6,61 ммоля) в СН2С12 (19 мл) добавляли Е1^ (5,90 мл, 42,3 ммоля) и простой метилхлорметиловый эфир (2,00 мл, 26,3 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОЛс и промывали последовательно 1н. водным раствором НС1, насыщенным водным раствором NаΗСΟ3, водой и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОЛс, 4:1), получая указанное в заголовке соединение (630 мг, выход 53%) в виде прозрачного масла.
б) Оксим 4-(метоксиметокси)-3-метилбензальдегида.
Е1^ (1,68 мл, 12,0 ммолей) и гидрохлорид гидроксиламина (320 мг, 4,64 ммоля) добавляли к раствору 4-(метоксиметокси)-3-метилбензальдегида (620 мг, 3,44 ммоля) в 1,4-диоксане (12 мл). Реакционную смесь облучали ультразвуком в течение 10 мин и перемешивали при 25°С в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли Е1ОЛс и промывали последовательно водой и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОЛс, 3:1), получая указанное в заголовке соединение (580 мг, выход 86%) в виде прозрачной смолы.
в) Этил-3-[4-(метоксиметокси)-3-метилфенил]-5-изоксазолкарбоксилат.
Этилпропиолат (0,60 мл, 5,88 ммоля) и 6% (мас./об.) раствор №1ОС1 в воде (10,8 мл) добавляли к раствору оксима 4-(метоксиметокси)-3-метилбензальдегида (570 мг, 2,92 ммоля) в ТГФ (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем разбавляли Е1ОЛс. Образовавшийся раствор промывали последовательно 10%-ным водным раствором №282О3, водой и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (745 мг, выход 88%) в виде твердого вещества желтого цвета.
г) Этил-3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-5-изоксазолкарбоксилат.
Раствор этил-3-[4-(метоксиметокси)-3-метилфенил]-5-изоксазолкарбоксилата (725 мг, 2,49 ммоля) и 4н. водный раствор НС1 (6 мл) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли Е1ОЛс и последовательно промывали водой и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (434 мг, выход 70%) в виде твердого вещества желтого цвета.
д) Этил-3-{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил) этокси]-3 -метилфенил }-5-изоксазолкарбоксилат.
ДЭАД (55 мкл, 0,35 ммоля) добавляли в течение 30 мин к раствору, содержащему 11-этил-5,11дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (70,0 мг, 0,23 ммоля), этил-3-(4-гидрокси-3-метилфенил)-5-изоксазолкарбоксилат (86,5 мг, 0,35 ммоля) и РРй3 (91,8 мг, 0,35 ммоля) в ТГФ (2 мл) при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь концентриро
- 15 009178 вали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (СНзСкЕЮЛе. 10:1), получая указанное в заголовке соединение (55 мг. выход 45%).
е) 3-{4-[2-(11-Этил-6.11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е][1.4]диазепин-8-ил)этокси]-3 -метилфенил }-5-изоксазолкарбоновая кислота.
Раствор. содержащий этил-3-{4-[2-(11-этил-6.11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е] [1.4] диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}-5-изоксазолкарбоксилат (50.0 мг. 0.090 ммоля). и 1н. водный раствор ЫаОН (0.90 мл. 0.90 ммоля) в ТГФ (2 мл) и МеОН (0.5 мл) перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. подкисляли 4н. водным раствором НС1 и экстрагировали Е1ОЛе (1х) и СН2С12 (1х). Объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором. сушили (Мд§О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся твердый продукт растирали со смесью ЕЮАс/гексан. получая указанное в заголовке соединение (40 мг. выход 85%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1н. раствор ЫаОН (78 мкл. 0.078 ммоля) добавляли к раствору указанного в заголовке соединения (39.0 мг. 0.078 ммоля) в ТГФ (3 мл). Через 45 мин смесь концентрировали. Остаток растворяли в воде и МеСЫ. затем раствор замораживали и лиофилизировали. получая соответствующую натриевую соль указанного в заголовке соединения 1041 (40.5 мг. выход 100%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 4 (соединение 1046). 5-{4-[2-(11-Этил-6.11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е] [1.4] диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}-2-фуранкарбоновая кислота.
а) 5-(4-Гидрокси-3-метилфенил)-2-фуранкарбоксальдегид.
Р6(РРй3)4 (69.3 мг. 0.06 ммоля) добавляли к дегазированному (путем пропускания Ν2 в течение 15 мин) раствору. содержащему 4-бром-2-метилфенол (225 мг. 1.20 ммоля). 2-формилфуран-5-бороновую кислоту (177 мг. 1.26 ммоля) и водный 0.4М Ыа2СО3 (6 мл) в МеСЫ (12 мл). Смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 12 ч. Горячую смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали МеСЫ (6 мл). Фильтрат концентрировали до половины объема и разбавляли Е1ОЛе. Образовавшийся раствор промывали водой и соляным раствором. сушили (Мд§О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан :Е1ОЛе. 7:3). получая указанное в заголовке соединение (115 мг. выход 47%) в виде твердого вещества желтого цвета.
б) 11-Этил-5.11-дигидро-8-{2-[4-(5-формил-2-фуранил)-2-метилфенокси]этил}-5-метил-6Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е][1.4]диазепин-6-он.
ДИАД (107 мкл. 0.54 ммоля) добавляли по каплям к раствору. содержащему 11-этил-5.11-дигидро8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е][1.4]диазепин-6-он (135 мг. 0.45 ммоля). 5-(4-гидрокси-3-метилфенил)-2-фуранкарбоксальдегид (110 мг. 0.54 ммоля) и РР1ц (143 мг. 0.54 ммоля) в ТГФ (4 мл). при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОАе. 3:2). получая указанное в заголовке соединение (147 мг. выход 67%) в виде пены светло-желтого цвета.
в) 5-{4-[2-(11-Этил-6.11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е][1.4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}-2-фуранкарбоновая кислота.
Раствор ЫаС1О2 (13.7 мг. 0.15 ммоля) в воде (0.5 мл) добавляли в течение 10 мин к охлажденному на льду раствору. содержащему 11-этил-5.11-дигидро-8-{2-[4-(5-формил-2-фуранил)-2-метилфенокси]этил}-5метил-6Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'-е][1.4]диазепин-6-он (57.0 мг. 0.12 ммоля). сульфаминовую кислоту (16.7 мг. 0.17 ммоля) и водный раствор ЫаН2РО4 (63.2 мг. 0.46 ммоля в 0.5 мл воды) в 1.4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. затем добавляли Ыа28О3 (17.3 мг. 0.14 ммоля). Через 15 мин реакционную смесь подкисляли (до рН 4) 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали СН2С12 (50 мл). Органический слой промывали водой (15 мл) и соляным раствором (15 мл). сушили (Мд8О4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СошЫРтер ОИ8-АС 50х20 мм. 5 мкм. 120 А. МеСЫ/вода + 0.10% ТФК). получая указанное в заголовке соединение 1046 (34 мг). Кислоту обрабатывали 1н. водным раствором ЫаОН (67 мкл. 1 экв.) в воде (15 мл) и МеСЫ (10 мл) и образовавшийся раствор замораживали и лиофилизировали. получая натриевую соль указанного в заголовке соединения 1046 (33 мг. выход 53%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 5 (соединение 1047). 5-{4-[2-(11-Этил-6.11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3.2-Ь:2'.3'е] [ 1.4] диазепин-8-ил)этокси] фенил}-2-метил-3-фуранкарбоновая кислота.
а) Этил 5-(4-аминофенил)-2-метил-3-фуранкарбоксилат.
Смесь. содержащую этил-2-метил-5-(4-нитрофенил)-3-фуранкарбоксилат (500 мг. 1.82 ммоля). порошкообразное железо (325 меш. 811 мг. 14.5 ммоля) и 1н. водный раствор НС1 (0.36 мл. 0.36 ммоля) в Е1ОН (5 мл). нагревали до температуры дефлегмации в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. получая указанное в заголовке соединение (396 мг. выход 89%) в виде масла коричневого цвета.
б) Этил-5-(4-гидроксифенил)-2-метил-3-фуранкарбоксилат.
Раствор ЫаЫО2 (111 мг. 1.61 ммоля) в воде (1 мл) добавляли в течение 5 мин к охлажденной на льду суспензии этил-5-(4-аминофенил)-2-метил-3-фуранкарбоксилата (395 мг. 1.61 ммоля) в 1М водном растворе Н28О4 (12 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин. затем нагревали до
- 16 009178
90°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой (2х) и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (78 мг, выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета.
в) Этил-5-{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил) этокси]фенил}-2-метил-3-фуранкарбоксилат.
ДИАД (60 мкл, 0,31 ммоля) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (75,8 мг, 0,25 ммоля), этил-5-(4гидроксифенил)-2-метил-3-фуранкарбоксилат (75 мг, 0,30 ммоля) и РР13 (80,0 мг, 0,30 ммоля) в ТГФ (3 мл), при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:ЕЮАс, 3:2), получая указанное в заголовке соединение (64 мг, выход 48%) в виде масла желтого цвета.
г) 5-{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]фенил}-2-метил-3-фуранкарбоновая кислота.
Смесь, содержащую этил-5-{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е] [1,4]диазепин-8-ил)этокси]фенил}-2-метил-3-фуранкарбоксилат (64,0 мг, 0,12 ммоля) и 1н. водный раствор ЫаОН (2,00 мл, 2,00 ммоля) в МеОН (2 мл) и ТГФ (2 мл), перемешивали при 25°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и образовавшийся раствор промывали ЕеО (3х). Водный слой подкисляли с помощью 1н. водного раствора НС1 (рН 3) и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали водой, соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (53 мг, 0,11 ммоля) суспендировали в воде (5 мл) и обрабатывали 0,1 н. водным раствором ЫаОН (1,06 мл, 0,11 ммоля). Смесь разбавляли МеСЫ (2 мл) и образовавшийся раствор замораживали и лиофилизировали, получая соответствующую натриевую соль указанного в заголовке соединения 1047 (50 мг, выход 79%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 6 (соединение 1076). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(4-метил-3-пиридинил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е] [ 1,4] диазепин-6-он.
Смесь, содержащую 2-{4-[2-(этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е]диазепин8-ил)этокси]-3-метилфенил}-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан (200 мг, 0,39 ммоля), 3-бром-4-метилпиридин (86,9 мг, 0,51 ммоля) и К3РО4 (248 мг, 1,17 ммоля) в 1,4-диоксане (8,0 мл), дегазировали с помощью Ν2 в течение 45 мин. Затем добавляли Р4С12(4ррГ) (в виде комплекса с СН2С12, 1:11, 28,4 мг, 38,9 мкмоля) и бррГ (21,6 мг, 38,9 мкмоля) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 в трубе высокого давления при 100°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь, разбавленную ЕЮАс (25 мл), фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспрессхроматографии (от ЕЮАс:гексан, 4:1, до ЕЮАс). получая указанное в заголовке соединение 1076 (154 мг, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 7 (соединение 1077). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(4-метил-1-оксидо-3пиридинил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][ 1,4] диазепин-6-он.
Раствор, содержащий 5,11-дигидро-11-этил-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(4-метил-3-пиридинил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (114 мг, 0,24 ммоля) и МХПБК (62,6 мг, 0,31 ммоля) в СН2С12 (10 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (50 мл) и образовавшийся раствор промывали 10%-ным водным раствором Ыа282О3 (3х10 мл), водным раствором ЫаНСО3 (3х10 мл), водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии, получая указанное в заголовке соединение 1077 (55 мг, выход 47%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 8 (соединение 1090). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[4-(4-пиридинил)фенокси]этил}6Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][ 1,4] диазепин-6-он.
а) 4- [4-(Фенилметокси) фенил] пиридин.
Рб(РРй3)4 (10,0 мг, 0,01 ммоля) добавляли к дегазированной (Ы2) смеси, содержащей 4-(фенилметокси)фенилбороновую кислоту (230 мг, 1,01 ммоля), гидробромид 4-бромпиридина (194 мг, 1,00 ммоль), 1М водный раствор Ыа2СО3 (4,0 мл), в МеСЫ (4 мл). Реакционную смесь нагревали до 85°С в течение 5 ч. Охлажденную суспензию фильтровали и образовавшееся твердое вещество промывали водным раствором МеСЫ. Фильтрат экстрагировали с помощью СН2С12. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (ЕЮАс) и объединяли с полученным фильтрацией твердым продуктом, в результате чего получали указанное в заголовке соединение (247 мг, выход 94%) в виде твердого вещества белого цвета.
б) 4-(4-Гидроксифенил)пиридин.
Раствор, содержащий 4-[4-(фенилметокси)фенил]пиридин (120 мг, 0,46 ммоля), Рб(ОН)2/С (20 мас.%, 10 мг) и 1,0М водный раствор НС1 (0,5 мл) в МеОН (20 мл), перемешивали в атмосфере водорода (50 фунтов/кв.дюйм) в течение 17 ч при 25°С. Катализатор удаляли фильтрацией, добавляли Е13Ы (0,1 мл) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали горячим ТГФ. Образовав
- 17 009178 шуюся суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (69 мг, выход 88%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
в) 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[4-(4-пиридинил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он.
Раствор ДИАД (96,9 мкл, 0,50 ммоля) в ТГФ (0,5 мл) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (100 мг, 0,33 ммоля), 4-(4-гидроксифенил)пиридин (61,0 мг, 0,36 ммоля) и РРГ3 (132 мг, 0,50 ммоля), в ТГФ (5,0 мл), при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (от Е1ОЛс до Е1ОЛс:ТГФ, 4:1), получая указанное в заголовке соединение 1090 (70 мг, выход 46%).
Пример 9 (соединение 1091). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[4-(1-оксидо-4-пиридинил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
Раствор, содержащий 11-этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[4-(4-пиридинил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (45,0 мг, 0,10 ммоля) и МХПБК (37,0 мг, 0,18 ммоля) в СН2С12 (7 мл), перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРгер АЭ8-АО 50x20 мм, 5 мкм, 120 А, МеСN + 0,10% ТФК/вода + 0,10% ТФК), получая указанное в заголовке соединение 1091 (25 мг, выход 54%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 10 (соединение 1093). 8-{2-[4-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метилфенокси]этил}-11-этил-5,11дигидро-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
а) 4-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метилфенол.
Тиомочевину (79,8 мг, 1,05 ммоля) добавляли к раствору 2-бром-1-(4-гидрокси-3-метилфенил)этанона (200 мг, 0,87 ммоля) в 1,4-диоксане (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 24 ч. Образовавшуюся суспензию фильтровали и твердый продукт промывали 1,4-диоксаном и сушили при пониженном давлении. Твердый продукт суспендировали в воде (30 мл), добавляли буферный раствор с рН 7 (15 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические слои промывали последовательно водой (20 мл) и соляным раствором (20 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОАс, 1:1), получая указанное в заголовке соединение (180 мг, выход 100%).
б) 8-{2-[4-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метилфенокси]этил}-11-этил-5,11-дигидро-5-метил-6Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
ДЭАД (192 мг, 1,10 ммоля) добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (274 мг, 0,92 ммоля), 4-(2-амино-4-тиазолил)-2-метилфенол (190 мг, 0,92 ммоля) и РРГ3 (289 мг, 1,10 ммоля) в ТГФ (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч, затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (колонка типа СотЫРгер ΛΩ8-ΛΟ 50x20 мм, 5 мкм, 120 А, МеСN + 0,10% ТФК /вода + 0,10% ТФК), получая трифторацетат указанного в заголовке соединения 1093 (119 мг, выход 27%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 11 (соединение 1094). 11-Этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(1Н-имидазол-4-ил)-2-метилфенокси] этил}-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
а) 2-Метил-4-[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил] фенол.
Раствор 2-бром-1-(4-гидрокси-3-метилфенил)этанона (400 мг, 1,75 ммоля) в формамиде (10 мл) перемешивали при 190°С в течение 5 ч. Избыток формамида удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и образовавшийся раствор промывали последовательно буферным раствором с рН 7,0 (10 мл), водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Раствор, содержащий остаток, Е1^ (0,88 мг, 8,73 ммоля) и трифенилметилхлорид (584 мг, 2,10 ммоля) в ДМФ (10 мл), перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, подкисляли с помощью 1,0н. водного раствора НС1 и разбавляли ЕЮАс (200 мл). Образовавшуюся смесь промывали последовательно водой (3x50 мл) и соляным раствором (50 мл), затем сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е1ОАс, 1:1), получая указанное в заголовке соединение (514 мг, выход 71%).
б) 11-Этил-5,11-дигидро-8-{2-{2-метил-4-[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенокси}этил}-5метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][ 1,4] диазепин-6-он.
ДЭАД (90,7 мкл, 0,58 ммоля) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (143 мг, 0,48 ммоля), 2-метил4-[1-(трифенилметил)-1Н-имидазол-4-ил]фенол (200 мг, 0,48 ммоля) и РРГ3 (151 мг, 0,58 ммоля) в ТГФ (10 мл), при 25°С. После перемешивания в течение 2 ч при 25°С смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (СН2С12:МеОН, 95:5), получая указанное в заголовке соединение (180 мг, выход 54%).
в) 11-Этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(1Н-имидазол-4-ил)-2-метилфенокси]этил}-5-метил-6Н-дипиридо
- 18 009178 [3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
Раствор, содержащий 11-этил-5,11-дигидро-8-{2-{2-метил-4-[1-(трифенилметил)-Ш-имидазол-4ил]фенокси}этил}-5-метил-6Η-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (180 мг, 0,26 ммоля) и трифторуксусную кислоту (8,0 мл) в СИ2С12 (8,0 мл), перемешивали при 25 °С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЬ1Ргер АБ8-АО 50x20 мм, 5 мкл, 120 А, МеСN + 0,10% ТФК /вода + 0,10% ТФК), получая трифторацетат указанного в заголовке соединения 1094 (82 мг, выход 70%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 12 (соединение 1095). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(1-метил-Ш-имидазол-4-ил)фенокси]этил}-6Η-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он.
60%-ную дисперсию ΝαΗ в масле (10,5 мг, 0,26 ммоля) добавляли к охлажденому на льду раствору соединения 1094 (54,5 мг, 0,12 ммоля) в ТГФ (3,0 мл). Через 30 мин добавляли Ме1 (37 мг, 0,26 ммоля) и смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли несколько капель АсОН. Смесь концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРтер АЭ8-АЦ 50x20 мм, 5 мкм, 120 А, МеСN + 0,10% ТФК/вода + 0,10% ТФК), получая трифторацетат указанного в заголовке соединения 1095 (31 мг, выход 56%), который содержал 31% изомера 1-метил-1Н-имидазол-5-ила.
Пример 13 (соединение 1096). 11-Этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(Ш-имидазол-2-ил)-2-метилфенокси] этил}-5-метил-6Η-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
а) 11-Этил-8-[2-(4-формил-2-метилфенокси)этил]-5,11-дигидро-5-метил-6Ы-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е] [1,4]диазепин-6-он.
Раствор ДИАД (395 мкл, 2,15 ммоля) в ТГФ (0,8 мл) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Η-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (430 мг, 1,44 ммоля), 4-гидрокси-3-метилбензальдегид (200 мг, 1,47 ммоля) и РРЕ3 (564 мг, 2,15 ммоля) в ТГФ (15 мл), при 25°С. Смесь перемешивали при 25°С в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (ЕЮАс:толуол, 1:3), получая указанное в заголовке соединение (385 мг, выход 64%).
б) 11-Этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(1Η-имидазол-2-ил)-2-метилфенокси]этил}-5-метил-6Η-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
Раствор, содержащий 11-этил-8-[2-(4-формил-2-метилфенокси)этил]-5,11-дигидро-5-метил-6И-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (107 мг, 0,26 ммоля), глиоксал (40 мас.%, 0,20 мл, 1,25 ммоля), 15М водный раствор ΝΗ4ΟΗ (3,0 мл) и NаΟАс (84,0 мг, 1,02 ммоля) в МеОН (6,0 мл), перемешивали при 25°С в течение 21 ч. Добавляли 1,0М водный раствор Να3ί.Ό3 и смесь экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили (№ι38Ο4). фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (от ЕЮАс до ЕЮАс:ТГФ, 7:3), получая указанное в заголовке соединение 1096 (30 мг, выход 26%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 14 (соединение 1097). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(1-метил-1Ы-имидазол-2-ил)фенокси]этил}-6И-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][ 1,4] диазепин-6-он.
Смесь, содержащую 11-этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(1И-имидазол-2-ил)-2-метилфенокси]этил}-5-метил-6И-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (20,0 мг, 0,04 ммоля), 5М водный раствор ΝαΟΗ (15 мкл, 0,05 ммоля) и Ме1 (10 мкл, 0,16 ммоля) в МеСN (2,0 мл), перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, сливали на воду и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили (Να28Ο4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРтер АЭ8-АЦ 50x20 мм, 5 мкм, 120 А, МеСN + 0,10% ТФК/вода + 0,10% ТФК), получая трифторацетат указанного в заголовке соединения 1097 (6,0 мг, выход 30%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 15 (соединение 1098). 11-Этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(1И-имидазол-1-ил)-2-метилфенокси] этил}-5-метил-6И-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
а) 8-[2-(4-Бром-2-метилфенокси)этил]-11-этил-5,11-дигидро-5-метил-6Η-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он.
Раствор ДИАД (0,44 мл, 2,40 ммоля) в ТГФ (1,0 мл) добавляли по каплям к охлажденному на льду раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Η-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он (480 мг, 1,61 ммоля), 4-бром-2-метилфенол (318 мг, 1,70 ммоля) и РРЕ3 (629 мг, 2,40 ммоля) в ТГФ (20 мл), при 25°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:ЕЮАс, 7:3), получая указанное в заголовке соединение (437 мг, выход 58%) в виде твердого вещества белого цвета.
б) Этил-5,11-дигидро-8-{2-[4-(1Η-имидазол-1-ил)-2-метилфенокси]этил}-5-метил-6Η-дипиридо[3,2Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он.
Раствор, содержащий 8-[2-(4-бром-2-метилфенокси)этил]-11-этил-5,11-дигидро-5-метил-6Η-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (30 мг, 0,06 ммоля), имидазол (7,0 мг, 0,10 ммоля), СиВг (2 мг, 0,014 ммоля) и ί.’5ί.’Ο3 (23 мг, 0,07 ммоля) в нитробензоле (0,8 мл), дегазировали в вакууме и в атмосфере аргона. Раствор нагревали до 180°С и выдерживали в течение 36 ч. Смесь разбавляли СИ2С12 и фильтровали. Обра
- 19 009178 зовавшийся раствор промывали водой, сушили Ща28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (от Е!ОАс до ТГФ:Е!ОАс, 1:3) и последующей ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРгер ОЭ8-АО 50x20 мм, 5 мкм, 120 А, МеСN + 0,10% ТФК/вода + 0,10% ТФК), получая трифторацетат указанного в заголовке соединения 1098 (28 мг, выход 77%) в виде смолы желтого цвета.
Пример 16 (соединение 1099). 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(4-оксазолил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он.
а) 4-(4-Оксазолил)-2-метилфенол.
Раствор 2-бром-1-(4-гидрокси-3-метилфенил)этанона (200 мг, 0,87 ммоля) в формамиде (10 мл) нагревали до 110°С в течение 24 ч. Избыток формамида удаляли путем дистилляции при пониженном давлении. Образовавшийся остаток распределяли между буферным раствором с рН 7,0 (10 мл) и Е!ОАс (50 мл). Органический слой промывали водой (10 мл) и соляным раствором (10 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е!ОАс, 1:1), получая указанное в заголовке соединение (51 мг, выход 33%).
б) 11-Этил-5,11-дигидро-5-метил-8-{2-[2-метил-4-(4-оксазолил)фенокси]этил}-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е][1,4]диазепин-6-он.
ДЭАД (51,0 мг, 0,29 ммоля) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (72,8 мг, 0,24 ммоля), 4-(4-оксазолил)-2-метилфенол (51,0 мг, 0,29 ммоля) и РРБ3 (76,8 мг, 0,29 ммоля) в ТГФ (4 мл), при 25°С. После перемешивания в течение 2 ч при 25°С смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (СН2С12:ацетон, 95:5), получая указанное в заголовке соединение 1099 (23,3 мг, выход 21%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример 17 (соединение 2001). 3'-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е][1,4]диазепин-8-ил)этокси][1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота.
а) Метил-3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат.
0,4М водный раствор №ьС.’О3 (21,7 мл) добавляли к раствору, содержащему 3-бромфенол (500 мг, 2,89 ммоля) и 4-борбензойную кислоту (480 мг, 2,89 ммоля) в МеСN (14,5 мл). Смесь дегазировали аргоном (10 мин), затем добавляли Рй(РРБ3)4 (168 мг, 0,14 ммоля). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 12 ч. Охлажденную смесь подкисляли с помощью 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали Е!ОАс. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Раствор остатка в Е!2О (150 мл) обрабатывали избытком эфирного раствора Ο42Ν2 (примерно 0,6М), затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е!ОАс, 85:15), получая указанное в заголовке соединение (375 мг, выход 57%) в виде твердого вещества желтого цвета.
б) Метил 3 '-[2-( 11 -этил-6,11 -дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е] [ 1,4]диазепин-8-ил) этокси][1,1'-бифенил]-4-карбоксилат.
Раствор ДЭАД (84 мкл, 0,54 ммоля) в ТГФ (0,5 мл) добавляли в течение 2 ч к охлажденному на льду раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он (100 мг, 0,34 ммоля), метил-3'-гидрокси-[1,1'-бифенил]-4-карбоксилат (123 мг, 0,54 ммоля) и РРБ3 (141 мг, 0,54 ммоля) в ТГФ (3,4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 12 ч и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (толуол:Е!ОАс, 85:15), получая указанное в заголовке соединение (74 мг, выход 43%) в виде смолообразного твердого вещества белого цвета.
в) 3'-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси] [1,1'-бифенил]-4-карбоновая кислота.
1н. водный раствор №1ОН (3,0 мл, 3,00 ммоля) добавляли к раствору, содержащему метил-3'-[2-(11этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е] [ 1,4] диазепин-8-ил)этокси][1,1 '-бифенил]-4карбоксилат (74 мг, 0,15 ммоля), в смеси 2:1 ТГФ и МеОН (3,4 мл). Смесь перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Образовавшийся раствор подкисляли 1н. водным раствором НС1 и смесь экстрагировали Е!ОАс (3х). Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение 2001 (35 мг, выход 49%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 18 (соединение 3001). 4-{{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2Ь:2',3'-е][ 1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3 -метилбензоил}амино (бензойная кислота.
а) Метил 4-гидрокси-3-метилбензоат.
Раствор, содержащий 4-гидрокси-3-метилбензойную кислоту (5,13 г, 33,7 ммоля) и 12н. водный раствор НС1 (1,0 мл) в МеОН (100 мл), нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в Е!ОАс. Образовавшийся раствор промывали насыщенным водным раствором NаНСО3 и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью гексан :Е!ОАс (9:1), получая указанное в заголовке соединение (4,70 г, выход 84%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
- 20 009178
б) Метил 4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил) этокси]-3 -метилбензоат.
Раствор ДИАД (250 мкл, 1,27 ммоля) в ТГФ (1 мл) добавляли по каплям к раствору, содержащему 11-этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (346 мг, 1,16 ммоля), метил-4-гидрокси-3-метилбензоат (212 мг, 1,27 ммоля) и РР113 (333 мг, 1,27 ммоля), в ТГФ (5 мл), при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан: ЕЮАс. 1:1), получая указанное в заголовке соединение (471 мг, выход 91%) в виде твердого вещества белого цвета.
в) 4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]3-метилбензойная кислота.
Раствор, содержащий метил-4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3-метилбензоат (471 мг, 1,05 ммоля) и 1н. водный раствор ЫаОН (5,0 мл, 5,0 ммоля) в МеОН (10 мл) и ТГФ (5 мл), нагревали до 50°С в течение 5 ч. К охлажденной реакционной смеси добавляли 1н. водный раствор НС1 (6 мл). Образовавшуюся суспензию фильтровали и твердый продукт промывали водой и сушили, получая указанное в заголовке соединение (382 мг, выход 83%) в виде твердого вещества белого цвета.
г) 4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]3-метилбензоилхлорид.
(СОС1)2 (25 мкл, 0,87 ммоля) и ДМФ (10 мкл) добавляли к раствору, содержащему 4-[2-(11-этил6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилбензойную кислоту (52,8 мг, 0,12 ммоля) в СН2С12 (5 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 1 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (55 мг, выход 100%), которое использовали без дальнейшей очистки.
д) Метил-4-{{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8ил)этокси]-3 -метилбензоил}амино }бензоат.
Раствор, содержащий 4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилбензоилхлорид (47,0 мг, 0,11 ммоля), метил-4-аминобензоат (15,8 мг, 0,11 ммоля) и Εΐ3Ν (15,3 мкл, 0,11 ммоля) в СН2С12 (4 мл), перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и образовавшийся раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором №1НСО3 и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан :ЕЮАс, 1:1), получая указанное в заголовке соединение (45 мг, выход 76%) в виде твердого вещества белого цвета.
е) 4-{{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3 -метилбензоил}амино }бензойная кислота.
Смесь, содержащую метил-4-{{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилбензоил}амино}бензоат (43,0 мг, 0,076 ммоля) и 1н. водный раствор №ЮН (0,5 мл, 0,5 ммоля) в МеСN (4 мл) и воде (0,2 мл), перемешивали при 25°С в течение 48 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и оставшуюся водную фазу подкисляли 1н. водным раствором НС1. Образовавшуюся суспензию фильтровали и выделившийся твердый продукт сушили, получая указанное в заголовке соединение 3001 (22 мг). Соответствующую натриевую соль получали путем обработки 1н. водным раствором №ЮН (18 мг, выход 42%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 19 (соединение 3004). 4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е] [ 1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3 -метил-Ν-Ο -оксидо-4-пиридинил)бензамид.
а) 4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]3-метил-№(4-пиридинил)бензамид.
Раствор, содержащий 4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилбензоилхлорид (47,4 мг, 0,11 ммоля), 4-аминопиридин (9,88 мг, 0,11 ммоля) и Εΐ3Ν (15,3 мкл, 0,11 ммоля) в СН2С12 (4 мл), перемешивали при 25°С в течение 5 ч. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс и образовавшийся раствор промывали последовательно насыщенным водным раствором №1НСО3 и соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (58 мг, выход 100%) в виде бесцветного масла.
б) 4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]3-метил-№( 1-оксидо-4-пиридинил)бензамид.
Раствор, содержащий 4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метил-№(4-пиридинил)бензамид (52,0 мг, 0,10 ммоля) и 80% МХПБК (35 мг, 0,16 ммоля) в СН2С12 (4 мл), перемешивали при 25°С в течение 4 ч. Добавляли насыщенный водный раствор NаНСО3 и разделяли фазы. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРгер ОИ8АО 50x20 мм, 5 мкм, 120 А) с использованием градиента смеси МеС^вода, содержащей ТФК (0,06%), получая указанное в заголовке соединение 3004 (19 мг, выход 36%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 20 (соединение 3022). 4-{{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2
- 21 009178
Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}амино}бензойная кислота.
а) 1,1-Диметилэтил Ν-{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}карбамат.
Раствор ДИАД (258 мкл, 1,31 ммоля) в ТГФ (4 мл) добавляли в течение 2 ч к раствору, содержащему 11этил-5,11-дигидро-8-(2-гидроксиэтил)-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (300 мг, 1,01 ммоля), 1,1-диметилэтил №(4-гидрокси-3-метилфенил)карбамат (225 мг, 1,01 ммоля) и ΡΡ1ι3 (343 мг, 1,31 ммоля) в ТГФ (12 мл), при 25°С. Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:Е!ОАс, от 7:3 до 1:1), получая указанное в заголовке соединение (230 мг, выход 45%) в виде твердого вещества белого цвета.
б) 11-Этил-5,11-дигидро-8-[2-(4-амино-2-метилфенокси)этил]-5-метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-6-он.
Смесь, содержащую 1,1-диметилэтил №{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}карбамат (540 мг, 1,07 ммоля) и 4н. НС1 в 1,4диоксане (5,0 мл, 20 ммолей), перемешивали при 25°С в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (6 мл) и образовавшийся раствор промывали ЕЮАс. Водный слой подщелачивали (рН 9) с помощью 2н. водного раствора №ЮН и смесь экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (398 мг, выход 92%) в виде пены бежевого цвета.
в) Этил 4-{{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8ил)этокси]-3 -метилфенил} амино }бензоат.
Дегазированную смесь, содержащую 11-этил-5,11-дигидро-8-[2-(4-амино-2-метилфенокси)этил]-5метил-6Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-6-он (100 мг, 0,25 ммоля), этил-4-бромбензоат (61,0 мкл, 0,37 ммоля), трет-ВиО№ (36,0 мг, 0,37 ммоля), Рб2(бЬа)3 (2,5 мг, 2,7 мкмоля) и (+/-)-ВШАР (5,0 мг, 8,0 мкмолей) в толуоле (8 мл), нагревали до 105°С в атмосфере азота в течение 48 ч. Охлажденную реакционную смесь разбавляли ЕЮАс, фильтровали через небольшую пробку из диатомовой земли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (гексан:ЕЮАс, 1:1), получая указанное в заголовке соединение (55 мг, выход 40%) в виде твердого вещества белого цвета.
г) 4-{{4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]3-метилфенил}амино}бензойная кислота.
Раствор, содержащий этил-4-{{4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е][1,4]диазепин-8-ил)этокси]-3-метилфенил}амино}бензоат (55,0 мг, 0,10 ммоля) и 1н. водный раствор ЫОН (1,0 мл, 1,0 ммоль) в ТГФ (3 мл) и МеОН (1 мл), перемешивали при 25°С в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли (рН 6,5) с помощью 1н. водного раствора НС1 и экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРгер ОЭ8-АО 50х20 мм, 5 мкм, 120 А) с использованием градиента смеси МеСХ/вода. содержащей ТФК (0,06%). Образовавшийся твердый продукт (трифторацетат) растворяли в ЕЮАс и раствор экстрагировали 1,0н. водным раствором НС1 (2х). Значение рН объединенных водных слоев доводили до 6,0-6,5 с помощью 1н. водного раствора №ЮН и образовавшийся раствор экстрагировали ЕЮАс (2х). Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток (17 мг, 32 мкмоля) суспендировали в ΜеСN (3 мл), добавляли 0,02н. водный раствор №ЮН (1,62 мл, 32 мкмоля) и смесь облучали ультразвуком до получения гомогенного раствора. Раствор замораживали и лиофилизировали, получая натриевую соль указанного в заголовке соединения 3022 (15 мг, выход 29%) в виде твердого вещества белого цвета.
Пример 21 (соединение 4011). Гидразид 4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3 -метилбензойной кислоты.
Раствор, содержащий метил-4-[2-(11-этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'-е][1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3-метилбензоат (55,0 мг, 0,12 ммоля) и гидразин (130 мкл, 4,14 ммоля) в ЕЮН (10 мл), нагревали до температуры дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (колонка типа СотЫРгер ОЭ8-АО 50х20 мм, 5 мкм, 120 А) с использованием градиента смеси МеСХ/вода, содержащей ТФК (0,06%), получая указанное в заголовке соединение 4011 (23 мг, выход 42%) в виде трифторацетата.
Пример 22 (соединение 4013). 4-[2-(11-Этил-6,11-дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо[3,2-Ь:2',3'е] [ 1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3 -метил-№(метилсульфонил)бензамид.
1,0М раствор ДЦК в СН2С12 (0,25 мл, 0,25 ммоля) добавляли к смеси, содержащей 4-[2-(11-этил-6,11дигидро-5-метил-6-оксо-5Н-дипиридо [3,2-Ь:2',3'-е][ 1,4] диазепин-8-ил)этокси]-3 -метилбензойную кислоту (50,0 мг, 0,11 ммоля), ДМАП (24 мг, 0,19 ммоля) и Μе8О2NН2 (55 мг, 0,58 ммоля) в ТГФ (5 мл). После перемешивания при 25°С в течение 72 ч реакционную смесь подкисляли 1н. водным раствором НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали соляным раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью экспресс-хроматографии (смесь ЕЮАс:гексан, от 50 до 100%, содержащая 1% АсОН), получая указанное в заголовке соединение 4013 (25 мг, выход 42%).
- 22 009178
Таблица 1
со2н
- 23 009178
- 24 009178
- 25 009178
| 1057 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | X (ΙΊ со2н г | 541 |
| 1058 | Η | Η | Η | Εί | Ме | Н | X.. | 509 |
| 1059 | Η | Η | Ме | Н | Ме | Н | 7χ 4---\^-СО2Н | 495 |
| 1060 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | X. Ъ — у-СО2Н но | 539 |
| 1061 | Η | Η | Ме | Εί | Η | Н | ъ | 453 |
| 1062 | Η | Η | Ме | Εί | Η | Н | ъ | 453 |
| 1063 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | 466 | |
| 1064 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | , О’ | 482 |
| 1065 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | Ме | 480 |
| 1066 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | Ме-'\г:=:/ | 496 |
| 1067 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | 466 | |
| 1068 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | и | 482 | |
| 1069 | Η | Η | Ме | I | Ме | н | V· | 494 |
| 1070 | Η | Ме | Н | Εί | Ме | н | /θ°· | 482 |
| 1071 | Η | Ме | Н | I | Ме | н | Ъ- | 494 |
| 1072 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | % Ме | 480 |
| 1073 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | %' ме | 496 |
| 1074 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | 75 | 480 |
| 1075 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | 75- | 496 |
| 1076 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | 480 | |
| 1077 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | -То·- | 496 |
- 26 009178
- 27 009178
| 1098 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | X о | 455 |
| 1099 | Η | Η | Ме | Εί | Ме | Н | 456 | |
| 1100 | Η | Η | Η | Εί | Ме | И | 468 | |
| 1101 | Η | Η | Ме | Εΐ | Η | н | Ъ | 451 |
| 1102 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | он | 481 |
| 1103 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | 9 г | 517 |
| 1104 | Η | Η | Ме | Εί | СН2ОН | н | 539 | |
| 1105 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | А Ме | 479 |
| 1106 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | %-СО2Н | 539 |
| 1107 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | и | ΝνΝ | 457 |
| 110« | Η | Η | Ме | Εί | Ме | н | X ί \о2н | 526 |
| 1109 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | уЧ—согн г 0 | 526 |
| 1110 | Η | Η | Ме | Εΐ | Ме | н | 530 |
| Соед. № | В? | к4 | к’ | к | Кольцо О | т/ζ (МН)+ |
| 2001 | н | н | Ме | Εΐ | Р НОгС | 495 |
| 2002 | н | н | Ме | Εΐ | й согн | 495 |
| 2003 | н | н | Ме | Εΐ | ό | 451 |
Таблица 2
- 28 009178
Таблица 3
| Соед. № | К.4 | к5 | Е | Кольцо Ώ | МС Е8+ (МН) |
| 3001 | н | Ме | СОЫН | Фи №^'соон | 552 |
| 3002 | н | Ме | СО1ЧНСН2 | ЭХ0„ | 566 |
| 3003 | н | Ме | СОИНСНг | эх | 539 |
| 3004 | и | Ме | соын | 'Ъо- | 525 |
| 3005 | н | Ме | СОИН | 9//1^СооН | 566 |
| 3006 | н | Ме | СОЫМеСН2 | ХХо„ | 580 |
| 3007 | н | Ме | СОИН | '—СООН | 573 |
| 3008 | н | Ме | СО | Эх ^-''тоон | 544 |
| 3009 | н | Ме | 0ΟΝΗ8Ο2 | <0 | 572 |
| ЗОЮ | н | Ме | СО14Н | 1ίγ''4γχχοοοΗ | 566 |
| ЗОН | н | Ме | соын | соон эЬ | 552 |
| 3012 | н | Ме | соын | 583 | |
| 3013 | н | Ме | ΟΟΝΗ | эх | 525 |
| 3014 | н | Ме | СОИН | ^^хоон | 553 |
| 3015 | н | Ме | СОИН | 525 | |
| 3016 | н | Ме | СОИМе | Эх. Х^соон | 566 |
| 3017 | Ме | н | СОЫН | Эх. Х^СООН | 552 |
| 3018 | Ме | н | СОЕ1Н | соон | 566 |
- 29 009178
- 30 009178
Таблица 4
| Соед. № | К4 | к5 | Е | т/ζ (МН)+ |
| 4001 | Н | Ме | ΝΗ ΖΜβ О | 446 |
| 4002 | н | Ме | ^СО2Н О | 504 |
| 4003 | н | Ме | О | 580 |
| 4004 | н | Ме | ΝΗ й У \^со2н О | 505 |
| 4005 | н | Ме | ΝΗ 14 о7 4 о | 482 |
| 4006 | н | Ме | ΝΗ О | 504 |
| 4007 | н | Ме | ΝΗ | 558 |
| 4008 | н | Ме | ΝΗ ΚΧ-εο,Η 0 Ме | 532 |
| 4009 | н | Ме | ми У7>-согн О | 516 |
| 4010 | н | Ме | ΝΗ О | 502 |
| 4011 | н | Ме | СОЫНЫНг | 447 |
| 4012 | н | Ме | СОЫН-С(Ме)2-СООН | 518 |
| 4013 | н | Ме | СОЫН-8О2-Ме | 510 |
| 4014 | н | Ме | СОЫН-СН2-С(Е1)2-СООН | 560 |
| 4015 | н | Ме | €ΟΝΗ-ΝΗ-€Ι [2-СОО11 | 527 |
| 4016 | н | Ме | СОЫН-МН-Ме | 461 |
| 4017 | н | Ме | СОЫН-С(Ме)2-СН2-СООН | 532 |
| 4018 | н | Ме | сомн^соон | 558 |
| 4019 | Ме | Н | <?ΟΝΗ-ΝΗ2 | 447 |
| 4020 | н | Ме | 8О2ЧН-СН2-СООН | 526 |
Анализы с использованием обратной транскриптазы (ОТ)
Методы анализа описаны в \УО 01/96338, содержание которого включено в настоящее описание в качестве ссылки.
Результаты приведены в табл. 5 в виде значений !С50 (нМ) и ЕС50 (нМ).
Надписи в таблице:
Κ.’50: А=>100 нМ; В=100-50 нМ; С=<50 нМ;
ЕС50: А=>50 нМ; В=50-10 нМ; С=<10 нМ и но = не определяли
- 31 009178
Таблица 5
Ингибирование ОТ дикого типа и мутантных штаммов соединениями формулы I
| Соед. № | 1С5о от дикого типа (нМ) | 1С5о Κ103Ν/Υ181Ο (нМ) | ЕС5о ОТ дикого типа (нМ) | ЕС 50 Κ103Ν/Υ181Ό (нМ) |
| 1001 | С | в | С | А |
| 1002 | С | с | С | н.о. |
| 1003 | С | с | С | с |
| 1004 | с | А | С | А |
| 1005 | с | А | в | А |
| 1006 | с | в | в | А |
| 1007 | с | в | в | А |
| 1008 | с | с | с | С |
| 1009 | с | с | в | В |
| 1010 | с | с | н.о. | в |
| 1011 | с | с | с | в |
| 1013 | с | с | с | в |
| 1014 | с | А | с | в |
| 1015 | с | с | с | с |
| 1016 | с | в | н.о. | н.о. |
| 1017 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1018 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1019 | с | в | в | А |
| 1020 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1021 | с | с | н.о. | в |
| 1022 | н.о. | с | с | с |
| 1023 | н.о. | в | н.о. | н.о. |
| 1024 | с | с | н.о. | в |
| 1025 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1026 | с | с | н.о. | в |
| 1027 | с | в | н.о. | н.о. |
| 1028 | с | А | н.о. | в |
| 1029 | с | в | н.о. | н.о. |
| 1030 | с | А | н.о. | н.о. |
| 1031 | с | А | с | н.о. |
| 1032 | с | в | н.о. | в |
| 1033 | с | в | н.о. | А |
| 1034 | с | с | с | с |
| 1035 | с | с | н.о. | А |
| 1036 | с | в | н.о. | в |
| 1037 | с | в | н.о. | в |
| 1038 | с | с | н.о. | в |
| 1039 | с | А | н.о. | н.о. |
| 1040 | с | А | н.о. | н.о. |
| 1041 | с | С | А | А |
| 1042 | с | в | в | В |
| 1043 | с | с | с | в |
| 1044 | с | с | с | В |
| 1045 | с | в | н.о. | н.о. |
| 1046 | с | А | с | А |
| 1047 | с | А | в | А |
| 1048 | с | А | н.о. | Н.О. |
| 1049 | с | А | н.о. | н.о. |
| 1050 | А | Н.О. | н.о. | н.о. |
| 1051 | с | А | А | А |
| 1052 | с | А | в | А |
| 1053 | с | В | А | А |
| 1054 | с | С | н.о. | В |
| 1055 | н.о. | с | с | С |
- 32 009178
| 1056 | Н.О. | С | н.о. | н.о. |
| 1057 | С | С | н.о. | н.о. |
| 1058 | С | в | с | в |
| 1059 | с | А | с | А |
| 1060 | с | с | в | в |
| 1061 | с | А | н.о. | н.о. |
| 1062 | с | А | н.о. | н.о. |
| 1063 | но. | с | с | с |
| 1064 | н.о. | с | с | с |
| 1065 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 1066 | в | Н.О. | н.о. | Н.О. |
| 1067 | с | с | н.о. | с |
| 1068 | с | с | с | с |
| 1069 | с | А | с | в |
| 1070 | н.о. | с | Н.О. | с |
| 1071 | н.о. | в | с | в |
| 1072 | н.о. | с | н.о. | с |
| 1073 | с | с | с | с |
| 1074 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1075 | с | с | с | с |
| 1076 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1077 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 1078 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1079 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1080 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 1081 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 1082 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 1083 | с | с | с | с |
| 1084 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 1085 | с | с | Н.О. | Н.О. |
| 1086 | с | с | Η.Ο. | Н.О. |
| 1087 | с | с | Н.О. | Н.О. |
| 1088 | с | с | Н.О. | Н.О. |
| 1089 | н.о. | с | н.о. | с |
| 1090 | с | в | с | в |
| 1091 | с | с | с | с |
| 1092 | с | А | н.о. | Н.О. |
| 1093 | с | С | с | с |
| 1094 | с | с | с | с |
| 1095 | с | с | с | с |
| 1096 | с | с | Н.О. | с |
| 1097 | с | в | н.о. | в |
| 1098 | н.о. | с | Н.О. | с |
| 1099 | с | с | с | с |
| 1100 | с | н.о. | с | в |
| 1101 | с | в | с | А |
| 1102 | с | с | с | С |
| 1103 | с | в | н.о. | Н.О. |
| 1104 | с | с | с | В |
| 1105 | с | с | н.о. | н.о. |
| 1106 | с | в | в | А |
| 1107 | с | А | н.о. | ΗΌ. |
| 1108 | с | С | в | В |
| 1109 | с | с | А | А |
| шо | с | А | Η.Ο. | н.о. |
| 2001 | А | н.о. | н.о. | Н.О. |
| 2002 | А | н.о. | н.о. | н.о. |
| 2003 | С | А | н.о. | н.о. |
- 33 009178
| 3001 | С | с | с | в |
| 3002 | С | с | н.о. | Н.О. |
| 3003 | с | в | н.о. | Н.О. |
| 3004 | с | с | с | с |
| 3005 | с | с | с | в |
| 300« | с | в | н.о. | Н.О. |
| 3007 | с | с | в | А |
| 3008 | с | в | в | Н.О. |
| 3009 | с | А | в | А |
| ЗОЮ | с | с | в | В |
| ЗОН | с | А | в | А |
| 3012 | с | В | А | А |
| 3013 | с | С | Н.О. | Н.О. |
| 3014 | с | с | н.о. | В |
| 3015 | с | с | н.о. | Н.О. |
| 3016 | с | в | Н.О. | в |
| 3017 | с | с | в | А |
| 3018 | с | с | в | А |
| 3019 | с | в | с | С |
| 3020 | с | с | с | С |
| 3021 | с | с | с | С |
| 3022 | с | с | с | в |
| 3023 | с | в | Н.О. | Н.О. |
| 3024 | с | с | с | с |
| 3025 | но. | с | Н.О. | в |
| 3026 | н.о. | в | с | в |
| 3027 | с | в | с | в |
| 3028 | с | с | н.о. | А |
| 3029 | н.о. | с | н.о. | А |
| 3030 | с | с | А | А |
| 3031 | с | с | В | А |
| 3032 | с | с | в | А |
| 3033 | с | А | с | В |
| 3034 | с | С | н.о. | А |
| 3035 | с | С | н.о. | Н.О. |
| 3036 | Н.О. | С | н.о. | с |
| 3037 | н.о. | с | Н.О. | с |
| 4001 | с | в | н.о. | н.о. |
| 4002 | с | А | н.о. | Н.О. |
| 4003 | в | А | н.о. | Н.О. |
| 4004 | с | А | в | н.о. |
| 4005 | с | С | Н.О. | н.о. |
| 4006 | с | в | в | А |
| 4007 | с | А | с | С |
| 4008 | с | А | с | В |
| 4009 | с | А | с | А |
| 4010 | с | В | А | Н.О. |
| 4011 | с | с | с | с |
| 4012 | с | в | в | А |
| 4013 | с | А | в | А |
| 4014 | с | С | с | В |
| 4015 | с | А | в | Н.О. |
| 4016 | с | С | с | с |
| 4017 | с | А | с | А |
| 4018 | с | А | с | В |
| 4019 | с | В | н.о. | но. |
| 4020 | с | с | А | А |
- 34 009178
Claims (17)
1. Соединение. представленное формулой I
I в котором
К2 выбирают из ряда. включающего Н. галоген;
К4 обозначает Н или СН3;
К5 обозначает Н или СН3;
К11 обозначает Н. С1-С4алкил или С3-С4циклоалкил;
А обозначает соединяющую цепь С1-С3алкила;
В обозначает О;
η обозначает 0 или 1;
причем. когда η обозначает 0. кольцо С обозначает фенил. замещенный (С1-С6)алкилом; и
Е выбирают из ряда. включающего:
(I) СОЫК12К13. где К12 и К13. каждый независимо друг от друга обозначает Н. 8О2С1-С6алкил. С1-С6 алкил-СООН. С1-С6алкил-С3-С7циклоалкил. где циклоалкил замещен СООН;
(II) СОЫНЫК14К15. где К14 и К15. каждый независимо друг от друга обозначает Н или С1-С6алкил. необязательно замещенный СООН;
(III) ЫК16СОК17. где К16 обозначает Н. или С1-С6алкил. замещенный СООН или фенил-СООН; и К17 обозначает С2-С4алкенил-СООН. С3-С7циклоалкил-СООН. ЫНС1-С6алкил-СООН; С1-С6алкил. необязательно замещенный СООН; или С1-С6алкил-С3-С7ациклоалкил. где циклоалкил замещен СООН;
(IV) ЫК188О2С1-С6алкил. где К18 обозначает Н;
(V) 8О2ЫК19К20. где К19 обозначает Н и К20 обозначает С1-С6алкил. замещенный СООН;
или когда η обозначает 1. то кольцо С означает фенил. необязательно замещенный 1-2 заместителями. выбранными из галогена и С1-С6алкила. необязательно замещенного ОН; и
Е обозначает простую связь или соединяющую группу. выбранную из ряда. включающего где К23 обозначает Н или С1-С6алкил;
где К24 обозначает Н или С1-С6алкил;
где К25 обозначает Н;
- 35 009178 где К26 и К27, каждый обозначает Н;
где К29 обозначает Н и (XIV) (XV)
V V.
.Ей и
кольцо Ό обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, ЫН2, ЫО2, СООН, ОН, (С1-С6)алкокси и (С1-С6)алкила, необязательно замещенного СООН или ОН; или кольцо Ό обозначает 5- или 6-членный гетероцикл, имеющий от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, включающей О, Ы и 8, причем этот гетероатом необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из галогена, ЫН2, СООН, ОН, СОО(С1-С6)алкила и (С1-С6)алкила, необязательно замещенного СООН;
или его соль.
2. Соединение по п.1, в котором
К2 выбирают из ряда, включающего Н, галоген;
когда η обозначает 0, Е выбирают из ряда, включающего:
(I) СОЫК12К13, где К12 и К13, каждый независимо друг от друга обозначает Н, 8О2С1-С6алкил, С1-С6 алкилСООН, С1-С6алкил-С3-С7циклоалкил, где циклоалкил замещен СООН;
(II) СОЫНЫК14К15, где К14 и К15, каждый независимо друг от друга обозначает Н или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН;
(III) ЫК16СОК17, где К16 обозначает Н, или С1-С6алкил, замещенный СООН или фенилСООН; и К17 обозначает С2-С4алкенилСООН, С3-С7циклоалкил-СООН, ЫНС1-С6алкилСООН; С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН; или С1-С6алкил-С3-С7циклоалкил, где циклоалкил замещен СООН; и (IV) ЫК188О2С1-С6алкил, где К18 обозначает Н; или когда η обозначает 1, то Е обозначает простую связь или соединяющую группу, выбранную из ряда, где К24 обозначает Н или С1-С6алкил;
где К25 обозначает Н;
- 36 009178 о
(XII) где Я26 и Я27, каждый обозначает Н;
(χιν) и
(XV) где Я29 обозначает Н; и кольцо Ό необязательно замещено галогеном, Ν^, NΟ2, СООН, ОН, С1-С6алкокси и С1-С6алкилом, необязательно замещенным СООН или ОН.
3. Соединение формулы I по п.1, в котором
А обозначает -СН2-СН2-;
В обозначает О;
Я2 обозначает Н или галоген;
Я4 обозначает Н;
Я5 обозначает СН3;
Я11 обозначает Н, Е1 или С3-С4циклоалкил;
когда η обозначает 0, то кольцо С обозначает фенил, замещенный С1-С6алкилом, и когда η обозначает 1, то кольцо С обозначает фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген и С1-С6алкил, необязательно замещенный ОН;
кольцо Ό обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, ΝΗ2, NΟ2, СООН, ОН, С1-С6алкокси, С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН или ОН; или кольцо Ό обозначает тиофен, фуран, тиазол, оксазол, изоксазол, пиразол, триазол, имидазол, пиридин, пиридин-Жоксид, пиридинон, пиримидин или тетразол, каждый из которых необязательно может быть замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из ряда, включающего галоген, Ν^, СООН, ОН, С1 -С6алкил, необязательно замещенный СООН.
4. Соединение по п.3, в котором
Я2 обозначает Н, Р или С1;
Я11 обозначает Е1 или циклопропил;
η обозначает 0 и кольцо С обозначает фенил, замещенный С1-С6акилом; или η обозначает 1 и кольцо С обозначает или с1
Е где С1 обозначает С1-С6алкил и С11 обозначает Н, галоген или С1-С6алкил; и кольцо Ό выбирают из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, ОН, С1-С6алкил-СООН, или С1-С6алкил(ОН)-СООН, С1-С6алкил, галоген, С1-С6алкокси, Ν^ и NΟ2;
тиофен, фуран или тиазол, каждый из которых необязательно замещен 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, Ν^ и С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН;
имидазол, необязательно замещенный 1 или 2 С1-С6алкильными заместителями;
пиразол, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН;
триазол, замещенный СООН; изоксазол, необязательно замещенный СООН;
оксазол;
- 37 009178 пиридин или пиридин-Ν-оксид, каждый необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, С1-С6алкил, галоген, ΝΉ2 и ОН;
пиримидин;
пиридинон, необязательно замещенный 1-2 заместителями, выбранными из ряда, включающего С1С6алкил, необязательно замещенный СООН; или тетразол.
5. Соединение по п.4, в котором
К2 обозначает Н;
К11 обозначает ЕБ;
С1 обозначает СН3 и С11 обозначает Н, С1 или СН3;
кольцо Ό выбирают из ряда, включающего фенил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, СН2СООН, СН2СН2СООН, СН3, Р, С1, ОСН3, ХО.-, ΝΉ2 и ОН;
тиофен, фуран или тиазол, каждый из которых может быть незамещен или моно- или дизамещен заместителями, выбранными из ряда, включающего СООН, -СН2-СООН или Ν42;
имидазол, который может быть незамещен или монозамещен СН3;
пиразол, который может быть незамещен или моно- или дизамещен заместителями, выбранными из ряда, включающего СН3, СООН или -СН2-СООН;
пиридин или пиридин-Ы-оксид, каждый из которых может быть моно- или дизамещен заместителями, выбранными из ряда, включающего СН3, С1, ΝΉ2 или ОН; и пиридинон, монозамещенный на атоме азота -СН2-СООН.
6. Соединение по п.5, в котором кольцо Ό обозначает где Ό1 обозначает СООН, СН2СООН, СН2СН2СООН, Р или С1 и Ό11 обозначает СООН, ОН, ΝΉ2, Р, С1, СН2СООН, СН2СН2СООН, при условии, что Ό1 и Ό11, оба не обозначают СООН.
7. Соединение по п.6, в котором Ό1 обозначает СООН, -СН2СООН, СН3, Р или С1 и Ό11 обозначает ОН, ΝΉ2, Р, С1, -СН2СООН или СООН.
8. Соединение по п.5, в котором кольцо Ό обозначает фенил, монозамещенный СООН, СН2СООН или СН2СН2СООН.
9. Соединение по п.1 или по одному из пп.3-8, в котором η обозначает 0, Е выбирают из ряда, включающего СЮННЗО2С|-С6алкил. СОNНС1-С6алкил-СООН или СОNНС1-С6алкил-С3-С7циклоалкилСООН; ^ΝΉΝΉ^ СОХ11X11С11; или СОХГН1ЧНСН2СООН; Х1К16СОК17, где К16 обозначает Н или С1-С6 алкил, замещенный СООН или фенил-СООН; и К17 обозначает С2-С4алкенил-СООН, С3-С7циклоалкилСООН, NНС1-С6алкил-СООН; С1-С6алкил-С3-С7ациклоалкил-СООН; или С1-С6алкил, необязательно замещенный СООН; ННЗО7СН3; 8О.-ХНСН.-СООН.
10. Соединение по п.9, в котором Е находится в пара-положении.
11. Соединение по п.1 или по одному из пп.3-10, в котором η обозначает 1 и Е обозначает простую связь или соединяющую группу, выбранную из ряда, включающего -С(О)-; -С(О)-И(К22)-, где К22 обозначает Н или СН3; -С(О)-И(К23)-С1-С6алкил-, где К23 обозначает Н или СН3; -Ы(К24)-, где К24 обозначает Н или СН3; -ЫН-С(О)-; -1ЧН-С(О)-ХГН-; -8О2-; -8О2-ХТН- и -С(О)-1ЧН-8О2-.
12. Соединение по п.11, в котором Е обозначает соединяющую группу, выбранную из ряда, включающего -С(О)-И(К22)-, где К22 обозначает Н или СН3; -Ν(Η24)-, где К24 обозначает Н или СН3; и МН-С(О)-.
13. Соединение по п.12, в котором Е находится в пара-положении.
14. Способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции, заключающийся в том, что пациенту вводят ингибирующее ВИЧ количество соединения формулы I по одному или нескольким из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли.
15. Способ лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции, заключающийся в том, что вводят соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель в сочетании с антиретровирусным лекарственным средством.
16. Способ предупреждения переноса ВИЧ-1 от матери к ребенку, заключающийся в том, что вводят матери до родов соединение формулы I по одному или нескольким из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
17. Применение соединения формулы I по одному или нескольким из пп.1-13 или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или предупреждения ВИЧ-инфекции.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US38088602P | 2002-05-16 | 2002-05-16 | |
| PCT/CA2003/000718 WO2003097644A2 (en) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200401482A1 EA200401482A1 (ru) | 2005-06-30 |
| EA009178B1 true EA009178B1 (ru) | 2007-12-28 |
Family
ID=29550032
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401482A EA009178B1 (ru) | 2002-05-16 | 2003-05-14 | Ненуклезидные ингибиторы обратной транскриптазы |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6806265B2 (ru) |
| EP (1) | EP1506195B1 (ru) |
| JP (1) | JP4230448B2 (ru) |
| KR (1) | KR20050008716A (ru) |
| CN (1) | CN1318421C (ru) |
| AR (1) | AR040027A1 (ru) |
| AT (1) | ATE412653T1 (ru) |
| AU (1) | AU2003229186A1 (ru) |
| BR (1) | BR0310033A (ru) |
| CA (1) | CA2485916C (ru) |
| DE (1) | DE60324418D1 (ru) |
| EA (1) | EA009178B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP045432A (ru) |
| ES (1) | ES2315492T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20041065A2 (ru) |
| IL (1) | IL163753A0 (ru) |
| MX (1) | MXPA04010409A (ru) |
| MY (1) | MY134646A (ru) |
| NO (1) | NO20044104L (ru) |
| NZ (1) | NZ536736A (ru) |
| PE (1) | PE20040365A1 (ru) |
| PL (1) | PL371663A1 (ru) |
| RS (1) | RS98004A (ru) |
| TW (1) | TW200404071A (ru) |
| UA (1) | UA79285C2 (ru) |
| UY (1) | UY27809A1 (ru) |
| WO (1) | WO2003097644A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200406912B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2004087169A1 (en) * | 2003-03-27 | 2004-10-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antiviral combination of nevirapine and a further antiretroviral compound |
| US7348338B2 (en) | 2003-07-17 | 2008-03-25 | Plexxikon, Inc. | PPAR active compounds |
| RU2356889C2 (ru) * | 2003-07-17 | 2009-05-27 | Плекссикон, Инк. | Соединения, являющиеся активными по отношению к рецепторам, активируемым пролифератором пероксисом |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| DE102004051277A1 (de) * | 2004-10-21 | 2006-04-27 | Merck Patent Gmbh | Heterocyclische Carbonylverbindungen |
| AU2005311925A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Plexxikon, Inc. | Indole derivatives for use as PPAR PPAR active compounds |
| KR20080047591A (ko) * | 2005-09-07 | 2008-05-29 | 플렉시콘, 인코퍼레이티드 | Ｐｐａｒ 조절인자로서 사용하기 위한 1,3-이치환된 인돌유도체 |
| JP2009509932A (ja) * | 2005-09-07 | 2009-03-12 | プレキシコン，インコーポレーテッド | Ｐｐａｒ活性化合物 |
| BRPI0615948A2 (pt) * | 2005-09-07 | 2011-05-31 | Plexxikon Inc | composto ativo de ppar, sua composição, seu kit e seu uso |
| WO2008051197A2 (en) | 2005-09-20 | 2008-05-02 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
| PE20090159A1 (es) * | 2007-03-08 | 2009-02-21 | Plexxikon Inc | COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs |
| JP2017535573A (ja) | 2014-11-25 | 2017-11-30 | バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | 置換されたピリドベンゾジアゼピノン誘導体およびそれの使用 |
| CN110446708B (zh) | 2017-07-21 | 2022-12-02 | 安塔比奥公司 | 化学化合物 |
| SMT202200134T1 (it) | 2018-03-08 | 2022-05-12 | Incyte Corp | Composti di amminopirazindiolo come inibitori di pi3k-y |
| US11046658B2 (en) | 2018-07-02 | 2021-06-29 | Incyte Corporation | Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors |
| AU2022330020A1 (en) * | 2021-08-20 | 2024-03-07 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 inhibitors and methods of use thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705499A (en) * | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
| US20020028807A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-03-07 | Bruno Simoneau | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2002076982A2 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2003011862A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5366972A (en) | 1989-04-20 | 1994-11-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 5,11-dihydro-6H-dipyrido(3,2-B:2',3'-E)(1,4)diazepines and their use in the prevention or treatment of HIV infection |
-
2003
- 2003-05-06 US US10/430,116 patent/US6806265B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 MY MYPI20031796A patent/MY134646A/en unknown
- 2003-05-14 AU AU2003229186A patent/AU2003229186A1/en not_active Abandoned
- 2003-05-14 EP EP03724719A patent/EP1506195B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 EA EA200401482A patent/EA009178B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 HR HR20041065A patent/HRP20041065A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 PL PL03371663A patent/PL371663A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-05-14 UA UA20041210291A patent/UA79285C2/uk unknown
- 2003-05-14 NZ NZ536736A patent/NZ536736A/en unknown
- 2003-05-14 MX MXPA04010409A patent/MXPA04010409A/es active IP Right Grant
- 2003-05-14 JP JP2004505376A patent/JP4230448B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 CA CA002485916A patent/CA2485916C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 IL IL16375303A patent/IL163753A0/xx unknown
- 2003-05-14 ES ES03724719T patent/ES2315492T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 DE DE60324418T patent/DE60324418D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-14 AT AT03724719T patent/ATE412653T1/de active
- 2003-05-14 WO PCT/CA2003/000718 patent/WO2003097644A2/en not_active Ceased
- 2003-05-14 RS YU98004A patent/RS98004A/sr unknown
- 2003-05-14 CN CNB038111187A patent/CN1318421C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-14 BR BR0310033-2A patent/BR0310033A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-14 KR KR10-2004-7018428A patent/KR20050008716A/ko not_active Withdrawn
- 2003-05-14 PE PE2003000461A patent/PE20040365A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 UY UY27809A patent/UY27809A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-15 TW TW092113234A patent/TW200404071A/zh unknown
- 2003-05-16 AR ARP030101708A patent/AR040027A1/es unknown
-
2004
- 2004-08-31 ZA ZA200406912A patent/ZA200406912B/xx unknown
- 2004-09-27 NO NO20044104A patent/NO20044104L/no unknown
- 2004-11-16 EC EC2004005432A patent/ECSP045432A/es unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705499A (en) * | 1995-10-06 | 1998-01-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 8-arylalkyl- and 8-arylheteroalkyl-5,11-dihydro-6H-dipyrido 3,2-B:2',3'-e! 1!diazepines and their use in the treatment of HIV-1 infection |
| US20020028807A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-03-07 | Bruno Simoneau | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2002076982A2 (en) * | 2001-03-22 | 2002-10-03 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| WO2003011862A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CYWIN, CHARLES L. ET AL.: "Novel Nonnucleoside Inhibitors of HIV-1 Reverse Transcriptase. 8. 8-Aryloxymethyl- and 8-Arylthiomethyldipyridodiazepinones", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1998), 41(16), 2972-2984, XP002181340, example 19 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA009178B1 (ru) | Ненуклезидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| UA121386C2 (uk) | Похідні індолу, фармацевтична композиція, яка їх містить, та способи їх застосування | |
| US12503440B2 (en) | Nitroxoline derivative, preparation method therefor, and use thereof | |
| US20210179598A1 (en) | Selective jak2 inhibitor and application thereof | |
| US20170355715A1 (en) | Compound and pharmaceutical composition for neuropsychological disorder or malignant tumor | |
| JPWO2018174288A1 (ja) | ２（１ｈ）−キノリノン誘導体 | |
| US20210244721A1 (en) | Small molecule enterovirus inhibitors and uses thereof | |
| CN117756812A (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 | |
| CN116283953B (zh) | 含噻唑结构的吲哚啉类化合物及其制备方法和应用 | |
| EA005598B1 (ru) | Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы | |
| JP7721686B2 (ja) | メチオニンアデノシルトランスフェラーゼ２ａ阻害剤 | |
| CN119930619A (zh) | 多靶点抗肿瘤活性的吴茱萸次碱衍生物与应用 | |
| AU2023278401A1 (en) | Phosphorus compound and use thereof | |
| RU2808689C2 (ru) | Новые макроциклические производные, способ их получения и содержащие их фамацевтические композиции | |
| KR102823891B1 (ko) | 혈관생성 저해 효과를 가지는 n-페닐벤조티아졸-2-아민 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP4263539A1 (en) | 6-6 or 5-6 fused bicyclic compounds comprising a pyri(mi)dine ring useful in the treatment of infectious diseases | |
| CN118388480A (zh) | 6-芳基喹唑啉-4-胺和6-芳基吡啶并嘧啶-4-胺类衍生物及其作为PI3Kδ共价抑制剂的应用 | |
| HK1080849B (en) | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| Bhavsar | Studies on diversed hetrocyclic chemical entitites and their application | |
| AU2020286962A1 (en) | Heterocyclic immunomodulators as PDL1 checkpoint inhibitor | |
| EA046427B1 (ru) | Новые макроциклические производные, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции | |
| UA78774C2 (en) | Dipyridodiazepinones as inhibitors of reverse transcriptase | |
| HK40013941A (en) | 2(1h)-quinolinone derivative | |
| CN101775011A (zh) | N-取代苯基-3-甲烯杂环芳烃-2,5-二甲基吡咯类化合物及其抗hiv/aids的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |