EA007092B1

EA007092B1 - Лечение расстройств мочеиспускания

Info

Publication number: EA007092B1
Application number: EA200300264A
Authority: EA
Inventors: Джулиан Александр Барден; Ангус Гидли-Бэйд
Original assignee: Интрит Пти Лимитед
Priority date: 2000-08-28
Filing date: 2001-08-28
Publication date: 2006-06-30
Also published as: MXPA03001833A; EP1315503A4; IL154642A0; HUP0300860A3; WO2002017929A1; EA200300264A1; NZ537643A; AUPQ968700A0; ZA200302340B; US20040067967A1; JP2004506744A; BR0113667A; EE200300082A; EP1315503A1; NO20030978L; CN101164541A; NO20030978D0; KR20030034162A; CN1479621A; PL360368A1

Abstract

В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая композиция для лечения или профилактики недержания мочи у млекопитающих. Эта фармацевтическая композиция содержит в фармацевтически эффективном количестве одно или более веществ, обладающих способностью создания условий, имитирующих состояние, которое имеет место в мочевом пузыре млекопитающего на поздней стадии беременности. В альтернативном варианте осуществления предлагаемого изобретения фармацевтическая композиция содержит в фармацевтически эффективном количестве одно или более веществ, обладающих способностью регулирования экспрессии одной или более аденозинтрифосфатаз, контролирующих снабжение рецепторов Р2Х в мочевом пузыре пациента-млекопитающего аденозинтрифосфорной кислотой. В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция по предлагаемому изобретению обладает способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии (уменьшении плотности) рецепторов подтипов P2X, P2X, Р2Хи Р2Хпри возможной повышающей регуляции экспрессии (увеличении плотности) рецепторов подтипов Р2Хи Р2Х.

Description

Область техники, к которой относится предлагаемое изобретение

Предлагаемое изобретение относится к лечению и/или предотвращению возникновения проблем недержания, в том числе, недержания мочи по причине доброкачественной гиперплазии (избыточного роста ткани) предстательной железы у мужчин и по причине нестабильности мышцы-детрузора или сенсорной ургентности (нестерпимые позывы) как у мужчин, так и у женщин. В частности, предлагаемое изобретение может найти применение для лечения пациентов, невосприимчивых к лечению, однако применение предлагаемого изобретения этим не ограничивается. Предлагаемое изобретение применимо, в частности, к лечению недержания мочи у человека, но, как указывалось, его применение этим не ограничивается.

Предшествующий уровень техники

Недержание мочи считается проблемой, влияющей на социальный и экономический статус как мужчин, так и женщин. У людей того и другого пола причиной недержания мочи может быть нестабильность мышцы-детрузора мочевого пузыря или сенсорная ургентность. У мужчин к недержанию мочи может привести доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Предпринимались и предпринимаются попытки вылечить недержание мочи или предотвратить его возникновение, особенно у женщин. Было проведено несколько исследований действия эстрогенной терапии на постклимактерических женщин, и в большинстве этих исследований было показано, что при эстрогенной терапии в форме гормонозамещающей терапии возможно частичное снятие некоторых симптомов у некоторых пациентов.

Однако эстрогенная терапия, раскрытая в предшествующем уровне техники, не обеспечивает у многих пациентов достаточного улучшения состояния, особенно у пациентов, считающихся невосприимчивыми к лечению. Поиск решения проблемы недержания мочи продолжается, о чем свидетельствует, например, патент США № 5.789.442, выданный на имя К. Хвалиша и Р.Е.Гарфилда (К. СйгаШ/ & В. Е. СагПс1б). переданный компании Шеринг АГ (Зейегтд АО).

Предпосылки создания предлагаемого изобретения

Часть предпосылок создания предлагаемого изобретения составляют исследования подтипов пуринергических рецепторов (Р2Х) мочевого пузыря. Известно, что мочевой пузырь содержит области связывания пуринергических рецепторов (Р2Х), и можно определить распределение рецепторов Р2Х в ткани. Идентифицированы подтипы от Р2Х1 до Р2Х₇.

В отношении пациентов, недержание мочи у которых было вызвано нестабильностью мышцыдетрузора мочевого пузыря или сенсорной ургентностью, были проведены дальнейшие исследования. Особое внимание было уделено пациентам, считавшимся невосприимчивыми к лечению, которые были подвергнуты уродинамическому тестированию для подтверждения их состояния, этим пациентам вводилось по меньшей мере два разных антихолинергических лекарственных средства в течение по меньшей мере одного года, и в то же самое время с ними проводились тренировки мочевого пузыря, но это не дало эффекта. Исследования показали, что в случае нестабильности мышцы-детрузора имеет место явное уменьшение плотности рецепторов («понижающая регуляция») подтипов Р2Х₃ и Р2Х₅, при этом наблюдалось повышенное субсинаптическое распространение рецепторов второстепенных подтипов Р2Х₄, Р2Х₆ и Р2Х₇. Возможна комбинация понижающей регуляции рецепторов подтипов Р2Х₃ и Р2Х₅ и небольшого повышения общего распространения рецепторов подтипов Р2Х₄, Р2Х₆ и Р2Х₇, что приводит к общему продлению пуринергической реакции, наблюдаемой в случае нестабильности мышцы-детрузора неясного происхождения. В случае пациентов с сенсорной ургентностью исследования показали явную общую понижающую регуляцию рецепторов всех подтипов ниже варикозов парасимпатических волокон, за исключением рецепторов подтипа Р2Х7, которые остались на низких уровнях.

В этих исследованиях пациент с сенсорной ургентностью обычно испытывал первое желание опорожнить мочевой пузырь при накоплении мочи менее 150 мл, а максимальная функциональная цистометрическая емкость мочевого пузыря составляла 150-300 мл, а часто намного меньше. Инфекция как причина недержания мочи у этих пациентов была исключена, так как у всех этих пациентов микроскопия и культивирование средней порции мочи показали отрицательный результат. Отсутствовали нестабильные сокращения мышцы-детрузора. У пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора неясного происхождения первое желание опорожнить мочевой пузырь обычно появлялось при накоплении мочи 150200 мл, а максимальная цистометрическая емкость мочевого пузыря у них составляла 350-400 мл. Диагноз нестабильности мышцы-детрузора ставился, когда при уродинамическом тестировании наблюдались сокращения мышцы-детрузора, и не было закупорки, препятствующей мочеиспусканию, или заболевания нервной системы.

Во время беременности давление на мочевой пузырь обычно возрастает, особенно на поздней стадии беременности. Были проведены исследования по определению экспрессии рецепторов подтипов Р2Х во время беременности.

В результате проведенных исследований было установлено, что в мочевом пузыре беременных крыс имеет место уменьшение плотности рецепторов («понижающая регуляция») в отношении одних подтипов рецепторов Р2Х, и, в то же самое время, увеличение плотности рецепторов («повышающая регуляция») в отношении других подтипов рецепторов Р2Х. В частности, было установлено, что плот

- 1 007092 ность быстрых ионотропных рецепторов подтипов Р2Х1, Р2Х₂, Р2Х₃ и Р2Х₅ постепенно уменьшалась от области ниже варикозов, в то время как плотность более медленных рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆резко повышалась к 17-му дню беременности крысы. Считается аксиомой, что у человека подобные изменения происходят под влиянием гормонов беременности, таких как прогестерон. Вероятно, биологическое действие этих гормонов обусловлено их связыванием с протеинами цитоплазматических рецепторов, транспортирующими гормон к ядру клетки, а последующее взаимодействие с ДНК в клеточном ядре может изменить экспрессию генов в отношении таких протеинов, как рецепторы Р2Х. Допускается также возможность, что, вместо этого или в дополнение к этому, эти гормоны могут влиять на снабжение аденозинтрифосфорной кислотой (АТФ), которая действует на рецепторы Р2Х путем снижения экспрессии аденозинтрифосфатаз, контролирующих снабжение этих рецепторов аденозинтрифосфорной кислотой, при этом, вероятно, благодаря различным механизмам, в том числе интернализации рецепторов, имеет место понижающая регуляция в отношении быстрых рецепторов, относящихся к подтипам Р2Х1, Р2Х2, Р2Х₃ и Р2Х₅, а в отношении медленных рецепторов, относящихся к подтипам Р2Х₄, и Р2Х₆, имеет место, наоборот, повышающая регуляция.

Предполагается, что, как и в отношении рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆, повышающая регуляция может иметь место также в отношении быстрого рецептора подтипа Р2Х7, только в меньшей степени.

Таким образом, подход, на котором основывается предлагаемое изобретение, состоит в изменении экспрессии рецепторов Р2Х путем имитации состояния поздней стадии беременности, в котором гормоны беременности способны к изменению экспрессии рецепторов Р2Х в сторону подавления реакции начала мочеиспускания, но при обеспечении более эффективного опорожнения мочевого пузыря. Предполагается, что сигнал к началу мочеиспускания на поздней стадии беременности каким-то образом десенсибилизируется, в то время как способность к надлежащему опорожнению мочевого пузыря сохраняется, возможно, благодаря недесенсибилизирующимся рецепторам, главным образом - подтипов Р2Х4 и Р2Х6. Предполагается также, что предлагаемое изобретение в частности относится к лечению тех состояний, которые считаются стойкими, неподдающимися лечению, подразумевающими дезинтеграцию с пуринергическими рецепторами указанных выше подтипов.

Одной из причин недержания мочи у пациентов мужского пола может быть частичная закупорка предстательной части мочеиспускательного канала, вызванная гиперплазией предстательной железы. Подход предлагаемого изобретения, предполагающий управление экспрессией подтипами рецепторов Р2Х мочевого пузыря для воздействия на эффект недержания мочи, в этот раз применяется к предстательной железе для контроля ее гиперплазии. Было установлено, что применение гормонов, особенно фитоэстрогенов и/или изофлавонов в различных комбинациях, вводимых в количествах приблизительно 40 мг активного ингредиента в сутки, может уменьшить у человека объем предстательной железы, связанный с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, способствуя, тем самым, нормализации функции мочеиспускания.

Дополнительное применение фитоэстрогенов и/или изофлавонов может способствовать также частичному снятию симптомов недержания мочи у всех пациентов, в первую очередь, у женщин, но не только у них.

Согласно показаниям недержание мочи более всего свойственно постклимактерическим женщинам, однако должно быть понятно, что применение настоящего изобретения не ограничивается этим контингентом, но может быть применено и к другим женщинам, а также к мужчинам и к млекопитающим вообще.

Проведенные на момент создания предлагаемого изобретения исследования могут не давать полного объяснения его действия, поэтому необходимо определить ряд аспектов предлагаемого изобретения, что и делается ниже. Возможно, некоторые аспекты будут частично перекрывать друг друга.

Подробное описание изобретения

В соответствии с вышесказанным, в одном из аспектов осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью создания в мочевом пузыре пациента-млекопитающего условий, имитирующих состояние поздней стадии беременности.

Еще в одном аспекте осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью регулирования экспрессии одной или более аденозин-трифосфатаз, обладающих способностью контролирования снабжения рецепторов Р2Х в мочевом пузыре пациента-млекопитающего аденозинтрифосфорной кислотой. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения контроль аденозинтрифосфатаз над рецепторами Р2Х состоит в регулировании местного снабжения их аденозинтрифосфорной кислотой в сто

- 2 007092 рону понижающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов Р2Х_Ь Р2Х₂, Р2Х₃ и Р2Х₅ в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. При этом предпочтительно, чтобы одновременно с этим имела место повышающая регуляция рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆, или же повышающая регуляция рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆ может быть вместо понижающей регуляции рецепторов подтипов Р2Х_Ь Р2Х₂, Р2Х₃ и Р2Х₅.

Еще в одном аспекте осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией, являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов, при этом такая фармацевтическая композиция содержит, в фармацевтически эффективном количестве, одно или более веществ, обладающих способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р2Х_Ь Р2Х₂, Р2Х₃ и Р2Х₅ в мочевом пузыре пациентамлекопитающего в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. При этом предпочтительно, чтобы одновременно с этим имела место повышающая регуляция рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆, или же повышающая регуляция рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆ может быть вместо понижающей регуляции рецепторов подтипов Р2Х,. Р2Х₂, Р2Х₃ и Р2Х₅.

Еще в одном аспекте своего осуществления предлагаемое изобретение представляет собой фармацевтическую композицию для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих с пониженной пуринергической активацией. являющейся причиной частичной утраты задержки холинергических рецепторов. при этом такая фармацевтическая композиция содержит. в фармацевтически эффективном количестве. одно или более веществ. обладающих способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р2Х_Ь Р2Х₂. Р2Х₃ и Р2Х₅ при одновременной повышающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов Р2Х4 и Р2Х6 в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон.

В различных аспектах осуществления предлагаемого изобретения. описанных выше. веществами. обладающими способностью вызывать понижающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р2Х₁. Р2Х₂. Р2Х₃ и Р2Х₅. в некоторых вариантах при одновременной повышающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆. а других вариантах вместо понижающей регуляции рецепторов подтипов Р2Х1. Р2Х₂. Р2Х₃ и Р2Х₅ обладающими способностью вызывать повышающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р2Х4 и Р2Х6. в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. могут быть один или более гормонов беременности. В предпочтительных вариантах осуществления предлагаемого изобретения эти гормоны беременности выбраны из следующего перечня: прогестины. эстрогены. В качестве одного из предпочтительных веществ этого рода может быть назван прогестерон.

Эти вещества могут представлять собой один или более фитоэстрогенов и/или изофлавонов. Как говорилось выше. фитоэстрогены и/или изофлавоны могут быть использованы в различных комбинациях.

Количество этих веществ зависит от вида млекопитающего и от желаемого результата. с учетом ограничения побочных действий. Например. в случае человека. при обеспечении для мочевого пузыря условий. имитирующих состояние поздней стадии беременности. желательно. чтобы количество используемого вещества или веществ. если их больше одного. было достаточным для повышения уровня плазменного прогестерона от 25 мг до 125 мг на 1 мл плазмы. Это может быть достигнуто. например. путем перорального введения или через имплантат при дозировке до 250 мг в сутки. но более. чем 5 мг в сутки.

Те же самые дозы могут изменить экспрессию пуринергических рецепторов у пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора или сенсорной ургентностью путем понижающей регуляции экспрессии рецепторов подтипов Р2Х₁. Р2Х₂. Р2Х₃ и Р2Х₅ в мочевом пузыре млекопитающих в областях высвобождения нейротрансмиттеров парасимпатических нервных волокон. В том случае. когда у пациентов с сенсорной ургентностью экспрессия у рецепторов этих подтипов уже и так низкая. ее дальнейшая понижающая регуляция на самом деле может быть минимальной. Эти дозы могут также вызывать повышающую регуляцию экспрессии рецепторов подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆. а также - в меньшей степени - рецепторов подтипа Р2Х₇. Похоже. что это желательный результат как для пациентов с нестабильностью мышцыдетрузора. так и для пациентов с сенсорной ургентностью.

Фитоэстроген поставляется на рынок. например. под наименованием «Променсил». препарат. выпускаемый компанией Новоген (Νονοβοη). Доза «Променсила» может составлять от 40 до 160 мг в сутки. При приеме «Променсила» в дозировке от 40 до 160 мг в сутки может иметь место частичное снятие симптомов недержания мочи у пациентов женского пола. При лечении пациентов мужского пола предпочтительная доза «Променсила» составляет приблизительно 40 мг в сутки.

Перечень этих веществ не ограничивается прогестинами. эстрогенами и фитоэстрогенами и/или изофлавонами. При том. что применение прогестерона. фитоэстрогенов и/или изофлавонов признается предпочтительным. объемом притязаний предлагаемого изобретения охватываются и другие вещества и комбинации веществ. подходящие для целей предлагаемого изобретения. В случаях. когда пациентами являются люди. нужные комбинации веществ должны подвергаться испытанию дифференцированно в

- 3 007092 целях оптимизации желаемого действия при ограничении побочных действий на пациентов с подозрением на побочные действия, например, по причине чувствительности.

При совместном применении прогестерона и некоторых кортикостероидов, например, дезоксикортикостерона, возможен синергетический эффект (взаимноусиливающее действие). В частности, особую важность может представлять отношение гормонов беременности эстрогена и прогестерона и минералокортикоидов. Кроме того, для оптимизации действия может потребоваться изменение схемы применения одного или более из вышеуказанных фармацевтически эффективных агентов.

Настоящим изобретением предлагается также способ лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих, включающий введение в организм пациента-млекопитающего фармацевтической композиции согласно любому из описанных выше аспектов осуществления предлагаемого изобретения.

Кроме того, настоящим изобретением предлагается применение фармацевтической композиции согласно любому из описанных выше аспектов осуществления предлагаемого изобретения для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих.

В предпочтительных вариантах предлагаемого изобретения пациентом-млекопитающим является человек.

Примеры осуществления предлагаемого изобретения

Далее предлагаемое изобретение будет проиллюстрировано на примерах осуществления, которыми, однако, его объем не ограничивается.

Пример 1.

Уродинамическому тестированию были подвергнуты пациенты-люди женского пола в возрасте от 30 лет до 81 года с нестабильностью мышцы-детрузора. Согласно полученным результатам тестирования, первое желание опорожнить мочевой пузырь появлялось при накоплении мочи в среднем в объеме 173 мл (при крайних значениях 50 мл и 350 мл). Максимальная емкость мочевого пузыря составляла в среднем 340 мл (при крайних значениях 150 мл и 570 мл). Максимальное давление мышцы-детрузора составляло 48 см водяного столба (при крайних значениях 18 см водяного столба и 100 см водяного столба).

При исследовании под микроскопом не удалось обнаружить на варикозах парасимпатических нервных волокон каких-либо областей высвобождения 8У2-помеченных нейротрансмиттеров, которые были бы локализованы совместно с рецепторами подтипа Р2Х₃ или подтипа Р2Х₅. Оказалось, что экспрессия или синтез рецепторов этих двух подтипов в мышце-детрузоре мочевого пузыря у пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора заметно уменьшилась по сравнению с контрольными мочевыми пузырями 22 взрослых людей.

У пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора рецепторы подтипов Р2Х₄ и Р2Х₆ в нестабильной мышце связывались с 8У2-подтененными варикозами чаще, чем в контрольных мочевых пузырях (36 и 33% по сравнению с 16 и 18% соответственно), но, как и в контрольных мочевых пузырях, анализ изображения показал, что интенсивность Су2-флуоресценции с рецепторами этих подтипов, по сравнению с рецепторами подтипов Р2Х! и Р2Х₂, была низкой (менее 10%). Большинство 8У2-помеченных варикозов у пациентов с нестабильностью мышцы-детрузора были иммунолокализованы со следовыми количествами рецепторов подтипа Р2Х7, по сравнению с более низкими уровнями в контрольных мочевых пузырях. Наблюдаемые уровни обычно были намного ниже, чем уровни, наблюдаемые в варикозах, локализуемых совместно с рецепторами подтипов Р2Х1 и Р2Х2.

Лечение: небеременным пациентам-женщинам, страдающим нестабильностью мышцы-детрузора, для частичного снятия симптомов принимать прогестерон в дозировке от 50 до 250 мг в сутки.

Пример 2.

Исследования проводились на крысах, одна партия которых была на шесть месяцев посажена на бесфитоэстрогенную диету, а другой партии крыс в качестве добавки к тому же рациону давался клевер луговой (5%), как пример диеты, обогащенной фитоэстрогенами. В отношении экспрессии рецепторов Р2Х мочевые пузыри крыс, сидевших на бесфитоэстрогенной диете, были неотличимы от нормальных мочевых пузырей. У крыс, которым давалась диета с добавкой клевера лугового, наблюдались явные признаки уменьшения экспрессии рецепторов подтипов Р2Х1, Р2Х2, Р2Х3 и Р2Х5 при сопутствующем увеличении экспрессии рецепторов подтипов Р2Х4 и Р2Х6 на субсинаптических участках.

Лечение: пациентам-людям женского и мужского пола, страдающим нестабильностью мышцыдетрузора и сенсорной ургентностью, для частичного снятия симптомов недержания мочи принимать «Променсил» в дозировке от 40 до 160 мг в сутки, в зависимости от реакции пациента.

Пример 3.

Лечение: пациентам-мужчинам с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, вызывающей недержание мочи, принимать «Променсил» в количестве 40 мг в сутки.

Среднему специалисту соответствующего профиля должно быть понятно, что варианты осуществления предлагаемого изобретения, описанные выше, могут иметь множество различных очевидных модификаций, не выходящих из объема предлагаемого изобретения и не отклоняющихся от его духа.

- 4 007092

Ввиду существенных экономических последствий, которые влечет за собой недержание мочи, предлагаемое изобретение во многих своих аспектах обеспечивает некоторое коммерческое решение по меньшей мере части связанных с этим проблем.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики расстройств мочеиспускания у млекопитающих, включающая:

50-250 мг в день прогестерона; или

40-160 мг в день фитоэстрогена или изофлавона, или комбинацию фитоэстрогенов, или комбинацию изофлавонов, или комбинацию по меньшей мере одного фитоэстрогена и по меньшей мере одного изофлавона.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расстройство мочеиспускания включает нестабильность мышцы-детрузора, и млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Р2Х₃ и Р2Х₅.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расстройство мочеиспускания включает сенсорную ургентность и млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Ρ2Χι_-6.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что предназначена для регулирования экспрессии одной или нескольких аденозинтрифосфатаз, которые контролируют подачу аденозинтрифосфата к Р2Х рецепторам в мочевой пузыре млекопитающего.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, отличающаяся тем, что по меньшей мере одна из аденозинтрифосфатаз предназначена для контролирования подачи аденозинтрифосфата к Р2Х рецепторам с тем, чтобы регулировать по типу отрицательной связи экспрессию рецепторов типов Ρ2Χ₁, Р2Х₂, Р2Х₃ и Ρ2Χ₅ в мочевом пузыре млекопитающего.
6. Фармацевтическая композиция по п.4 или 5, отличающаяся тем, что композиция предназначена для позитивной регуляции экспрессии подтипов рецепторов Р2Х4 и Р2Х6 в мочевом пузыре млекопитающего.
7. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что расстройство мочеиспускания вызывается доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что млекопитающее это человек.
9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 в производстве лекарственного препарата для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих.
10. Применение в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих одного или нескольких веществ в количестве, достаточном для обеспечения уровня прогестерона в плазме в интервале от 25 до 125 мкг/мл.
11. Применение одного или нескольких веществ, способных облегчить мочевому пузырю млекопитающего имитировать состояния, имеющие место при поздней стадии беременности, в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих.
12. Применение одного или нескольких веществ, предназначенных для регулирования экспрессии одной или нескольких аденозинтрифосфатаз, которые контролируют подачу аденозинтрифосфата к Р2Х рецепторам в мочевом пузыре млекопитающего, в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих.
13. Применение по п.12, отличающееся тем, что по меньшей мере одна из аденозинтрифосфатаз предназначена для контролирования подачи аденозинтрифосфата к Р2Х рецепторам с тем, чтобы регулировать по типу отрицательной связи экспрессию рецепторов типов Ρ2Χ₁, Р2Х₂, Р2Х₃ и Р2Х₅ в мочевом пузыре млекопитающего.
14. Применение одного или нескольких веществ, предназначенных для регуляции по типу отрицательной связи экспрессии подтипов рецепторов Ρ2Χ1, Р2Х2, Р2Х3 и Р2Х5 в мочевом пузыре млекопитающего, в производстве композиции для лечения или профилактики расстройства мочеиспускания у млекопитающих.
15. Применение по п.12 или 14, отличающееся тем, что одно или несколько веществ также предназначены для позитивной регуляции экспрессии подтипов рецепторов Р2Х4 и Р2Х6.
16. Применение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Р2Х3 и Р2Х5.
17. Применение по любому из пп.11-14, отличающееся тем, что млекопитающий имеет пониженную плотность пуринергических рецепторов Р2Х₄, Р2Х₆ и Р2Х₇.
18. Применение по любому из пп.11-17, отличающееся тем, что одно или несколько веществ выбирают из группы, состоящей из прогестинов, эстрогенов, фитоэстрогенов и/или изофлавонов.
19. Применение по п.18, отличающееся тем, что вещество или по меньшей мере одно из веществ является прогестероном.

- 5 007092
20. Применение по п.18, отличающееся тем, что вещество или по меньшей мере одно из веществ является фитоэстрогеном и/или изофлавоном или комбинацией фитоэстрогенов.
21. Применение по п.18, отличающееся тем, что вещество или по меньшей мере одно из веществ является комбинацией фитоэстрогенов и/или изофлавонов.
22. Применение по п.20 или 21, отличающееся тем, что расстройство мочеиспускания вызвано доброкачественной гиперплазией предстательной железы.
23. Применение по любому из пп.11-21, отличающееся тем, что расстройство мочеиспускания обусловлено сенсорной ургентностью.
24. Применение по любому из пп.11-21, отличающееся тем, что расстройство мочеиспускания обусловлено нестабильностью мышцы-детрузора.
25. Применение по любому из пп.11-21, отличающееся тем, что млекопитающее - это человек.
26. Применение по п.19, отличающееся тем, что прогестерон назначают в дозе от 50 до 250 мг в день.
27. Применение по п.20 или 21, отличающееся тем, что фитоэстроген и/или изофлавон или комбинацию фитоэстрогенов и/или изофлавонов назначают в дозе от 40 до 160 мг в день.

4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6