DE60313603T2 - Pharmazeutische kombination zur behandlung von benigner prostatahyperplasie oder zur langzeitvorbeugung von akuter harnzurückhaltung - Google Patents
Pharmazeutische kombination zur behandlung von benigner prostatahyperplasie oder zur langzeitvorbeugung von akuter harnzurückhaltung Download PDFInfo
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Description
- Gebiet der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine pharmazeutische Kombination, die zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie oder für die Langzeitvorbeugung von akuter Harnzurückhaltung bzw. akutem Harnverhalt geeignet ist.
- Hintergrund der Erfindung
- BPH, eine benigne nicht-kanzerogene Vergrößerung der Prostata ist eine bekannte Beschwerde bei Männern, die ab dem Alter von 50 aufwärts im Allgemeinen medizinische Aufmerksamkeit erfährt. Etwa 50% sämtlicher Männer im Alter über 50 und 95% sämtlicher Männer im Alter über 70 sind davon betroffen. BPH ist im Allgemeinen ein fortschreitender Zustand, der in ernsteren Fällen die Nierenfunktion gefährden kann und einen operativen Eingriff erfordert. Die Anzahl unbehandelter Patienten liegt weltweit bei über 37 Millionen. Es ist allgemein bekannt, dass die reduzierte Flussgeschwindigkeit und (obstruktiven) Entleerungssymptome von BPH durch zwei Hauptfaktoren verursacht werden, die vergrößerte Prostatadrüse (die statische Komponente) und den Tonus des glatten Muskels des Stromas und der Harnröhre (die dynamische Komponente). Speichersymptome (irritativ) werden mit Blasendysfunktion nach Ausflussobstruktion in Zusammenhang gebracht.
- Das Wachstum und der Tonus der Prostata komprimiert oder verlängert die Harnröhre, was die Symptome einer Harnblockade hervorruft und möglicherweise zu Harnzurückhaltung bzw. Harnverhalt führt.
- Die Prostata besteht aus epithelialen drüsigen Röhren, eingebettet in fibromuskulares Stroms. Hyperplastisches Wachstum der Prostata beginnt etwa im Alter von 30 in dem periurethral angesiedelten Teilen der Drüse, der sogenannten Übergangszone. Außer den Effekten des Alters bilden androgene Hormone ein kritisches Stimulus für das Wachstum der nachpubertären Regulation des Volumens der Drüse. In der normalen Prostata wandelt das 5α-Reduktase-Enzym in den Epithelialzellen das androgene Hormon Testosteron (T) in Dihydrotestosteron (DHT) um. DHT, ein aktiver androgener Prostatametabolit, bindet an zytoplasmische Rezeptoren und wird in den Zellkern transportiert, wo dieses RNA- und Proteinsynthese und Zellreplikation initiiert. Es wird angenommen, dass BPH in Reaktion auf die Wirkung von DHT auf die gealterte Prostata und Änderungen im Stroms und den Epithelialzellen auftritt (Steers, Zorn, Dis. Mon., 41(7): 437-497 (1995)).
- Altersabhängige Änderungen in den Serum-Konzentrationen des hormonalen regulatorischen Kreislaufs als Ganzes (LH, FSH, SHGB, T und DHT) und von anderen Hormonen, die diesen regulatorischen Kreislauf beeinflussen können (Östrogene, Prolactin, Testosteron-Derivate), wurden als mögliche Ursachen untersucht. Jedoch gibt es keine Korrelation zwischen altersabhängigen hormonalen Änderungen im Serum und den intraprostatischen Hormon-Konzentrationen. Somit ist klar, dass die Prostata an sich für die Regulation des hormonalen Milieus verantwortlich ist.
- Mögliche Angriffspunkte zur Kontrolle des intraprostatischen hormonalen Milieus sind die 5α-Reduktase (d.h. der androgene Metabolismus), die Hormonrezeptorexpression in Epithelium und Stroms, Östrogene und andere Hormone und speziell deren Isoform Typ-2. Zusätzlich haben zahlreiche Peptid-Wachstumsfaktoren einen parakrinen oder autokrinen Effekt auf den lokalen Metabolismus in den verschiedenen Kompartimenten der Drüse, wodurch das Gleichgewicht der Zellkinetik zwischen Proliferation und programmiertem Zelltod verschoben werden kann.
- Die klinischen Symptome von BPH umfassen sowohl Blockierungs-(Entleerungs-, obstruktive)-Symptome (d.h. Verzögerung des Urinationsbeginns, ein schwacher oder unterbrochener Strom, Nach-Entleerungs-Harnverhalt, akuter Harnverhalt (AUR, acute urinary retention), Unterbechung des Urinstroms), die direkt aus der Konstriktion der Einschnürung der Blase und der prostatischen Harnröhre durch die hyperplastische Prostata resultieren und ebenfalls Speicher-Symptomen (irritativ) eines gereizteren unteren Harntrakts (z.B. erhöhte Harnfrequenz, Nycturie, Dysurie, plötzlicher Harndrang, Harninkontinenz, Uresiesthäsie). Unbehandelte BPH kann zu schweren Komplikationen des Harntrakts und der Nieren führen, wie z.B. akutem Harnverhalt und Hydronephrose (Uronephrose).
- Tamsulosinhydrochlorid ist ein α-Rezeptorblocker, ein selektiver α1-Adrenozeptorantagonist und wird als Monosubstanz für die Behandlung funktionaler Symptome von Prostatahyperplasie (BPH) oder Symptomen des unteren Harntrakts (LUTS, lower urinary tract symptoms), die mit Prostatahyperplasie (BPH) in Zusammenhang stehen, verwendet. Tamsulosin verbessert sowohl die Speicher- als auch Entleerungssymptome bei BPH-Patienten durch Vermittlung der dynamischen Komponente von LUTS. Das Einsetzen der Wirkung ist schnell und wird bei Langzeitbehandlung aufrechterhalten, ungeachtet der Prostatagröße. Der Bedarf nach einer BPH-Chirurgie und Kathetersetzung (hauptsächlich aufgrund von AUR) wird signifikant verzögert.
- Die Synthese von Tamsulosin und den Säureadditionssalzen hiervon wurde zuerst im europäischen Patent Nr.
EP 34432 - Eine geeignete Depot-Formulierung wird beispielsweise im
US-Patent Nr. 4 772 475 offenbart, auf das hier ebenfalls Bezug genommen wird. - 5α-Reduktase-Inhibitoren und insbesondere die Inhibitoren der Isoform Typ 2 des Enzyms werden ebenfalls verwendet, um BPH zu behandeln. 5α-Reduktase-Inhibitoren können benign vergrößerte Prostatas (die statische Komponente von BPH) reduzieren, und folglich die Speicher- und Entleerungssymptome in einem gewissen Ausmaß reduzieren. Das Einsetzen der Wirkung wird verzögert, aber auf lange Sicht kann die Gefahr für akuten Harnverhalt und der Bedarf nach einem chirurgischen BPH-Eingriff reduziert werden.
- Beispiele derartiger Inhibitoren sind die Verbindungen, die im
US-Patent Nr. 4 760 071 , derEP 285 382 EP 285 383 WO 95/7927 EP 155 096 US-Patent Nr. 4 760 071 ) und Dutasterid (beschrieben beispielsweise in derWO 95/7927 WO 95/10284 - Zusammenfassung der Erfindung
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Kombination, enthaltend Tamsulosin und den Testosteron-5α-Reduktase-Inhibitor Finasterid. Die erfindungsgemäße Kombination ist zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie geeignet.
- Detaillierte Beschreibung der Erfindung
- Überraschenderweise ist die erfindungsgemäße Kombination aus Tamsulosin oder einem Säureadditionssalz hiervon, insbesondere Tamsulosinhydrochlorid, und dem 5α-Reduktase-Inhibitor Finasterid, einem Inhibitor der Isoform Typ 2 dieses Enzyms, zur Therapie bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie geeignet und soll zusätzlichen Nutzen, verglichen mit jeder Monotherapie, bieten.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform gemäß der Erfindung ist die Kombination von Tamsulosin und Finasterid speziell zur Langzeittherapie bei der Behandlung von benigner Prostatahyperplasie geeignet.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Kombination beide Wirkstoffe in einer Formulierung, die zwischen 0,1 und 0,8 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 0,3 und 8 mg des 5α-Reduktase-Typ-2-Inhibitors enthält. Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Kombination eine feste pharmazeutische Kombination, enthaltend 0,1 bis 0,8 mg Tamsulosinhydroch lorid und 0,3 bis 8 mg des 5α-Reduktase-Typ-2-Inhibitors. Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Kombination beide Wirkstoffe in einer Formulierung, die zwischen 0,2 und 0,6 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 0,3 und 8 mg des 5α-Reduktase-Typ-2-Inhibitors enthält. Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Kombination eine pharmazeutische Kombination, enthaltend 0,2 bis 0,6 mg Tamsulosinhydrochlorid und 0,3 bis 0,5 mg des 5α-Reduktase-Typ-2-Inhibitors. Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden und können in einer festen Dosierungsform vorliegen.
- In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist die erfindungsgemäße Kombination eine pharmazeutische Kombination, enthaltend 0,2 bis 0,6 mg Tamsulosinhydrochlorid und 0,3 bis 8 mg des 5α-Reduktase-Typ-2-Inhibitors. Die Wirkstoffe können oral verabreicht werden und können in einer festen Dosierungsform vorliegen.
- Nachfolgende Beispiele von Formulierungen sind ebenfalls dazu gedacht, die Erfindung zu veranschaulichen.
- Eine Formulierung, die zwischen 0,1 und 0,8 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 1 und 8 mg Finasterid enthält.
- Eine Formulierung, die zwischen 0,1 und 0,6 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 1 und 8 mg Finasterid enthält.
- Eine pharmazeutische Kombination, enthaltend 0,2 bis 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 1 und 8 mg Finasterid.
- Eine Formulierung, die zwischen 0,1 und 0,8 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 0,3 und 0,5 mg Finasterid enthält.
- Eine Formulierung, die zwischen 0,1 und 0,6 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 0,3 und 0,5 mg Finasterid enthält.
- Eine pharmazeutische Kombination, enthaltend 0,2 bis 0,4 mg Tamsulosinhydrochlorid und zwischen 0,3 und 0,5 mg Finasterid.
- Diese beispielhaften Formulierungen können in Form einer festen pharmazeutischen Dosierungsform sein und können oral verabreicht werden.
- Geeignete herkömmliche Zubereitungen umfassen beispielsweise inerte herkömmliche Träger und/oder Verdünnungsmittel, z.B. Maisstärke, Lactose, Glucose, mikrokristalline Cellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Citronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Glycerin, Wasser/Sorbitol, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder Fettsubstanzen, wie hartes Fett oder geeignete Mischungen hiervon, einbezogen in herkömmliche galenische Zuberei tungen, wie einfache oder beschichtete Tabletten, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen.
- Die Wirkstoffe können oral in einer weiten Vielzahl von verschiedenen Dosierungsformen gegeben werden: beispielsweise können sie zusammen mit verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen inerten Trägern in Form von Tabletten, Kapseln, Pastillen, Lutschtabletten, harten Süßigkeiten, Pulvern, wässerigen Suspensionen, Elixieren, Sirupen und dergleichen formuliert werden. Träger dieser Art umfassen beispielsweise feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, sterile wässerige Medien und verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Zusätzlich können orale Formulierungen dieser Art durch verschiedene Mittel, die normalerweise für diesen Zweck verwendet werden, geeigneterweise gesüßt und/oder mit Aroma versehen sein. Im Allgemeinen liegen die Wirkstoffe in oralen Dosierungsformen dieser Art in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5 bis etwa 90 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, vor, in Mengen, ausreichend, um die gewünschten Dosierungseinheiten zu erzeugen. Andere Dosierungsformen für Wirkstoffe umfassen Formulierungen zur gesteuerten Freisetzung und Vorrichtungen, die für den Fachmann in diesem Gebiet gut bekannt sind.
- Bevorzugt werden die zwei Wirkstoffe in einer verzögert freigesetzten Formulierung vorgelegt.
- Innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung können die zwei Wirkstoffe entweder in derselben oder in zwei getrennten Formulierungen vorhanden sein. Im letzteren Fall können die die Substanzen enthaltenden Formulierungen gleichzeitig oder nacheinander verabreicht werden.
- Erfindungsgemäß bezeichnet der Ausdruck Langzeittherapie eine medizinische Anwendung der Kombination von zwei Wirkstoffen in einer oder mehreren Formulierungen für mindestens 3 Monate oder mehr.
- Die erfindungsgemäße Kombination scheint speziell zur Behandlung von Patienten mit einer insbesondere vergrößerten Prostata, und die unter Symptomen im unteren Harntrakt (LUTS) leiden, und/oder ein definiert erhöhtes Risikoprofil für den Krankheitsfortschritt, wie Langzeitvorbeugung von akutem Harnverhalt (AUR) aufweisen, geeignet zu sein.
Claims (8)
- Pharmazeutische Kombination von Tamsulosin oder einem Säureadditionssalz hiervon und Finasterid.
- Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie Tamsulosinhydrochlorid enthält.
- Pharmazeutische Kombination nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass Tamsulosin und/oder Finasterid als Formulierung mit verzögerter Freisetzung vorliegen.
- Pharmazeutische Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Tamsulosin oder ein Säureadditionssalz hiervon und Finasterid in derselben Formulierung vorliegen.
- Pharmazeutische Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass Tamsulosin oder ein Säureadditionssalz hiervon und Finasterid in getrennten Formulierungen vorliegen.
- Pharmazeutische Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Behandlung von benigner Prostatahyperplasie.
- Pharmazeutische Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 zur Langzeitbehandlung von benigner Prostatahyperplasie.
- Pharmazeutische Kombination nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 5 zur Langzeitvorbeugung von akuter Harnzurückhaltung bzw. akutem Harnverhalt.
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