[go: up one dir, main page]

EA007000B1 - Способ получения периндоприла, его аналогов и солей с использованием 2,5-диоксо-оксазолидиновых промежуточных соединений - Google Patents

Способ получения периндоприла, его аналогов и солей с использованием 2,5-диоксо-оксазолидиновых промежуточных соединений Download PDF

Info

Publication number
EA007000B1
EA007000B1 EA200400129A EA200400129A EA007000B1 EA 007000 B1 EA007000 B1 EA 007000B1 EA 200400129 A EA200400129 A EA 200400129A EA 200400129 A EA200400129 A EA 200400129A EA 007000 B1 EA007000 B1 EA 007000B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
perindopril
compounds
mixture
Prior art date
Application number
EA200400129A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200400129A1 (ru
Inventor
Пау Сид
Original Assignee
Адир
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8183486&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA007000(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Адир filed Critical Адир
Publication of EA200400129A1 publication Critical patent/EA200400129A1/ru
Publication of EA007000B1 publication Critical patent/EA007000B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Abstract

Способ получения соединения формулы (IV) либо его сложного эфира или соли, включающий 1) взаимодействие соединения формулы (I) (где Rпредставляет собой Cалкил, Rпредставляет собой Салкил, a Rпредставляет собой Cалкил) с соединением формулы ХС=O (где каждый Х независимо представляет собой уходящую группу) с образованием соединения формулы (II) (где R, Rи R- такие же, как определено выше); и 2) взаимодействие указанного соединения формулы (II) с соединением формулы (III) (где Rпредставляет собой водород или защитную группу), а также способ получения соединения формулы (I).

Description

В данном изобретении предложен новый способ получения периндоприла-1-этилового эфира (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-карбоксибутил]аланил]гексагидро-2-индолин-карбоновой кислоты, а также его аналогов и солей, в частности трет-бутиламиновых солей.
Периндоприл и его трет-бутиламиновую соль - периндоприла эрбумин используют в качестве ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).
Периндоприл действует как пролекарство дикислотного периндоприлата в его активной форме. Вслед за пероральным приёмом периндоприл быстро абсорбируется и в значительной степени метаболизируется, главным образом в печени, до периндоприлата и неактивных метаболитов, включая глюкурониды.
Периндоприл используют при лечении гипертонии и сердечной недостаточности, так как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента ингибируют превращение ангиотензина-I в ангиотензин-II. Они являются антигипертензивными средствами, действующими как вазодилататоры, и снижают периферическое сопротивление; они оказывают благотворное воздействие на дисфункцию левого желудочка и снижают протеинурию, связанную с заболеваниями почек.
Другие сферы возможной терапии - это инфаркт миокарда и диабетическая нефропатия, хотя сообщают о побочных эффектах, включая гипотонию, кожную сыпь, ангионевротический отек, кашель, нарушения вкусовых ощущений, нарушения почечной функции, и гиперкалиемию.
Периндоприл был впервые синтезирован в соответствии со способом, описанным в ЕР-А-0049658. В настоящее время периндоприл традиционно получают в соответствии со способом, подробно описанным ниже.
Первый способ - это четырёхстадийный способ, начинающийся с пергидроиндолкарбоновой кислоты, которую необходимо прежде всего, до реакции, защитить. Затем, как показано на схеме 1, получают боковую цепь со стороны N путём сочетания соответствующим образом защищённой пергидроиндолкарбоновой кислоты с реакционно-способным производным энантиомерно чистой аминокислоты, такой как аланин. Остальную боковую цепь строят путём восстановительного аминирования, традиционно совершаемого с использованием гидрида металла, такого как цианоборогидрид натрия. Затем проводят снятие защиты.
Схема 1
Вместе со стадиями защиты карбоксильной группы и снятия защиты этот маршрут синтеза периндоприла включает четыре стадии, а стадия восстановительного аминирования ведёт к образованию двух возможных стереоизомеров, которые необходимо разделить. Следовательно, для того, чтобы получить энантиомерно чистое лекарство, необходимо провести трудную процедуру отделения, как только получен чистый периндоприл.
Альтернативный метод получения периндоприла отражён на схеме 2 и включает сочетание предварительно образованной боковой цепи с фрагментами соответствующим образом защищённой пергидроиндолкарбоновой кислоты, такими как дициклогексилкарбодиимид (ДЦК). Этот метод требует трёх стадий, опять же вместе со стадиями защиты и снятия защиты.
- 1 007000
Схема 2
R, Я,
Следует также отметить, что в обоих из вышеописанных синтезов завершающая стадия включает снятие защиты с карбоксильной группы, соединённой с пергидроиндолом, обычно выполняемое посредством каталитического гидрирования (например, в случае, когда защитной группой служат бензильные фрагменты) или в кислой среде (например, в случае, когда защитной группой служат трет-бутильные фрагменты). Более того, стадия снятия защиты может вызвать эпимеризацию некоторых стереоцентров молекулы.
Заявители разработали новый способ получения периндоприла, его аналогов и солей, который включает только две простых стадии и не требует проблематичного использования защитных групп. Более того, предлагаемый синтез приводит к получению энантиомерно чистых продуктов без потребности в каком-либо процессе разделения стереоизомеров. Способ включает использование фрагментов оксазолидина, из которого можно получить периндоприл и его аналоги.
Единственный побочный продукт этой реакции сочетания - это СО2, и в данном способе избегают использования агентов сочетания, таких как ДЦК, и соответствующего образования проблемных побочных продуктов, таких как дициклогексилмочевина, которую, как известно, трудно удалить из реакционной смеси.
либо его сложного эфира или соли, включающий: 1) взаимодействие соединения формулы (I)
где Ra представляет собой С1-4алкил, Rb представляет собой С1-4 алкил, a Rc представляет собой C1-6 алкил с соединением формулы Х2С=О (где каждый Х независимо представляет собой уходящую группу) с образованием соединения формулы (II)
где Ra, Rb и Rc такие же, как определено выше; и
2) взаимодействие указанного соединения формулы (II) с соединением формулы (III)
где Rd представляет собой водород или защитную группу.
В соединении формулы (I) Ra - это предпочтительно метил, а особенно этил.
Rb - это предпочтительно этил, а особенно метил.
Rc - это предпочтительно этил или бутил, но особенно пропил.
Предпочтительно также, чтобы стереохимия двух стереоцентров в соединениях формулы (I) была (S). Следовательно, наиболее предпочтительным соединением формулы (I) является соединение формулы (А)
- 2 007000
Соединения формулы (I) можно получить известными специалистам методами. Например, соединение формулы (А) можно получить реакцией возможно защищённого аланина с подходящим образом функционализированным сложным эфиром пентановой кислоты.
Альтернативно соединения формулы (I) можно получить так, как показано на схеме реакции ниже:
где Ra, Rb и Rc такие же, как определено выше, a Re совместно с атомом кислорода, к которому он присоединён, образует уходящую группу, например -О8О2СР3. Предпочтения для Ra, Rb и Rc такие же, как определено выше. Соединение формулы (VI) можно получить из D-молочной кислоты традиционными способами. Стереохимия соединения формулы (V) предпочтительно (S), чтобы была возможность получения соединения формулы (А). Снятие защиты карбоксильной группы выполняют гидрированием. Эта реакция представляет собой дополнительный аспект данного изобретения.
Соединение формулы (I) реагирует с соединением, способным к введению карбонильной группы, с тем чтобы дать оксазолидину образоваться.
Всестороннее обсуждение синтеза оксазолидинов (называемых также N-карбоксиангидридами аминокислот) можно найти в книге N-карбоксиангидриды α-аминокислот и соответствующие гетероциклы, синтез, свойства, пептидный синтез, полимеризация Ганса Рутгера Крихельдорфа (αAminoacid-N-carboxy anhydrides and related heterocycles, syntheses, properties, peptide synthesis, polymerization by Hans Rytger Kricheldorf) (Springer-Verlag, Berlin, 1987), которая включена сюда посредством ссылки. Таким образом, оксазолидиновое кольцо можно построить методом Фукса-Фартинга (FuchsFarthing method), как это описано здесь.
Метод Фукса-Фартинга включает прямую реакцию свободных аминокислот с фосгеном, причём реакция протекает через образование промежуточного соединения - N-хлороформил аминокислоты, которая превращается в ангидрид в присутствии хлористо-водородной кислоты.
Подходящие соединения, способные к введению карбонильной группы, имеют формулу Х2С=O. Каждый Х может независимо быть любой из пригодных уходящих групп, которые хорошо известны специалистам. Таким образом, каждый Х должен обладать способностью к замещению на отдельные нуклеофильные пары присутствующие на атомах кислорода и азота соединения (I).
Х может, например, быть галогеном, тозилатом, мезилатом, алкоксигруппой, алкилтио- или имидазолилгруппой. Вообще, в случаях, когда Х образует сложноэфирную или тиоэфирную связь с СОсоставляющей, пригодное для введения карбонила соединение приведёт, например, к (С13СО)-. В предпочтительном случае осуществления изобретения обе группы Х одинаковы, а в ещё одном предпочтительном случае осуществления изобретения обе группы Х представляют собой галоген, предпочтительно хлор. В этом случае соединение формулы Х2С=O является, конечно, фосгеном (Cl2C=O).
Так как фосген опасен при работе, может быть предпочтительным использовать его менее активную форму - трифосген ((СС13О)2СО).
В другом предпочтительном случае осуществления изобретения Х2С=O - это N,N'-карбонил диимидазол.
Нуклеофильные атомы азота и кислорода в соединении формулы (I) атакуют электрофильные фрагменты Х2С=O, благоприятствуя осуществлению 5-эндо-тригциклизации (5-endo-trig cyclisation). В зависимости от природы Х2СО группы эту реакцию можно проводить в различных растворителях. В частности, большинство инертных растворителей с низкой точкой кипения пригодно в качестве реакционной среды, например тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан.
Когда в качестве вводящего карбонил агента выступает трифосген или фосген, специалист-химик примет во внимание, что необходим тщательный контроль над реакцией, чтобы избежать потенциальной опасности.
- 3 007000
Например, реакцию можно проводить в смеси вода/дихлорметан в присутствии моногидрофосфата натрия.
Перед выделением соединения формулы (II) может потребоваться нейтрализовать любые остатки агента, вводящего карбонил, например, добавлением основания, такого как пиридин. Соединение формулы (II) можно затем выделить, используя стандартные методики выделения и промывочные фазы.
Можно добиться такой степени превращения до соединения (II), что выход будет составлять более чем 70%, например 80% без ущерба для стереохимии. В предпочтительном случае осуществления изобретения соединение формулы (II) имеет формулу (В)
Соединения формулы (II), особенно соединение формулы (В) является новым и представляет собой следующий аспект данного изобретения. Следовательно, с точки зрения следующего аспекта, в изобретении предложено соединение формулы (II), как описано здесь выше.
Затем соединение (II) приводят во взаимодействие с соединением формулы (III). Предпочтительно, чтобы в соединениях формулы (III) R был атомом водорода, однако он может представлять собой и защитную группу, такую как бензил. Соединения формулы (III) широко представлены в литературе, а их получение описано, между прочим, в ЕР-А-0037231. Эта реакция может протекать в подходящем органическом растворителе, например в дихлорметане в присутствии слабого основания, например триэтиламина. Предпочтительно соединение формулы (III) имеет формулу (С)
т.е. (2S, 3aS, 7а8)-2-карбоксипергидроиндол.
Продукт реакции соединений формул (В) и (С) - это, конечно, периндоприл, который можно очистить традиционными методиками или кристаллизовать непосредственно в виде соли, например соли трет-бутиламина.
После реакций соединений (II) и (III), и если необходимо снятия защиты с пергидроиндолкарбоксильной кислоты, можно проводить выделение продукта. Для этого к реакционной смеси можно добавить воду и охладить смесь до 15°С. рН смеси можно довести до приблизительно 4,2 добавлением кислоты, например хлористоводородной кислоты, а водную фазу экстрагировать дихлорметаном. Затем можно высушить органический экстракт при пониженном давлении и температуре ниже 40°С, при этом получится масло.
Реакцию между соединениями (II) и (III) можно провести, не выделяя соединение формулы (II) из исходной среды.
Его можно превратить в соль трет-бутиламина (например, в периндоприла эрбумин) просто путём контакта масла в подходящем растворителе с трет-бутиламином. После выделения можно изолировать соль с выходом более 70%.
Периндоприл или его производные, полученные в соответствии с предлагаемым способом, можно использовать при показаниях, описанных в разделе уровень техники данной заявки, и при показаниях, известных специалистам. Периндоприл или его производные могут быть изготовлены в виде части фармацевтической композиции и назначены любым из стандартных путей, таких как пероральный, через слизистые или в виде инъекций.
Далее изобретение будет проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его.
Пример 1. 2,5-диоксо-3-[1-^)-этоксикарбонилбутил]-4-^)-метилоксазолидин
Приготовили раствор 28,7 г гидрофосфата натрия в 200 мл воды и нагрели до 30-35°С. После полного растворения смесь охладили до комнатной температуры и добавили к ней 160 мл дихлорметана. К хорошо перемешиваемой смеси добавляли 20 г ^[1-^)-этоксикарбонилбутил]-^)-аланина и охлаждали полученную смесь до 15°С. Медленно добавляли раствор 10,9 г трифосгена в 40 мл дихлорметана в течение 30 мин, поддерживая температуру ниже 20°С.
После добавления трифосгена смесь перемешивали в течение 30 мин и добавляли 0,1 мл пиридина, чтобы разрушить остаточный фосген. После перемешивания в течение ещё 1 ч, или до того момента, как фосген разрушался окончательно, фазы разделяли и промывали органическую фазу сначала 100 мл 2N HCl, а затем 100 мл воды. Органическую фазу фильтровали и выпаривали растворитель при пониженном давлении.
Было получено 18,85 г бледно-жёлтого масла.
- 4 007000
Анализ: 95% (2,5-диоксо-3-[1-(8)-этоксикарбонилбутил]-4-(8)-метилоксазолидина)
Выход: 80%
Пример 2. трет-Бутиламин (2S, 3aS, 7аБ)-1-{2-[1-этоксикарбонил)-(8)-бутиламино]-(Б)-пропионил}октагидроиндол-2-карбоксилат (периндоприла эрбумин) г (2S, 3аS, 7аS)-2-карбоксиоктагидроиндола суспендировали в 150 мл дихлорметана при 25°С и добавляли 16,5 мл триэтиламина. Медленно добавляли раствор 27,5 г 95%-ного 2,5-диоксо-3-[1-^)этоксикарбонилбутил]-4-^)-метилоксазолидина (пример 1) в 40 мл дихлорметана в течение 3 ч и перемешивали смесь ещё в течение 1 ч.
Добавляли 150 мл воды и охлаждали двухфазную смесь до 15°С. Доводили рН до значения 4,2 путём добавления 2N хлористо-водородной кислоты (потребовалось ~52 мл). Отделяли органическую фазу и экстрагировали водную фазу 100 мл дихлорметана. Соединяли и фильтровали органические экстракты, а растворитель выпаривали при пониженном давлении, поддерживая температуру ниже 40°С, чтобы получить масло. К маслу добавляли 100 мл ацетонитрила и удаляли растворитель в вакууме.
Получившееся масло растворяли в 300 мл ацетонитрила и нагревали раствор до 35°С. Медленно добавляли раствор 12,5 мл трет-бутиламина в 50 мл ацетонитрила в течение 30 мин и перемешивали получившуюся смесь при 40°С в течение 1 ч. Смесь охлаждали и перемешивали при 5°С в течение ещё 1 ч. Получившийся осадок отфильтровывали и дважды промывали 50 мл ацетонитрила.
Получили 78,27 г влажного белого осадка (42,34 г сухого продукта при расчёте на потерю при высушивании).
70,27 г влажного осадка суспендировали в 160 мл ацетонитрила и добавляли 4,75 г воды. Смесь перемешивали при 40°С в течение 1 ч, после чего охлаждали и перемешивали при 5°С в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали и дважды промывали 50 мл ацетонитрила.
После высушивания получили 44,52 г периндоприла эрбумина в виде белого порошка. Выход: 81%.
Пример 3. трет-Бутиламин (2S,3aS,7аS)-1-{2-[(1-этоксикарбонил)-(S)-бутиламино]-(S)-пропионил}октагидроиндол-2-карбоксилат (периндоприла эрбумин)
К охлаждённой суспензии 5 г N-{1-(S) этоксикарбонилбутил}-^)-аланина в 71 мл дихлорметана добавляли 4,47 г ХУ-карбонилдиимидазола. Смесь охлаждали при 0°С и перемешивали в течение 1 ч.
К вышеуказанному раствору при -5°С добавляли 5,05 г (2s, 3aS, 7aS)-2-карбоксиоктагидроиндола и перемешивали эту смесь при -5°С в течение 1 ч. Дихлорметан выпаривали и добавляли к водной фазе 71 мл воды, после чего добавляли 11,6 мл 6N хлористо-водородной кислоты.
Водный раствор насыщали хлоридом натрия и экстрагировали 120 мл дихлорметана. Растворитель выпаривали.
Получившееся масло растворяли в 80 мл этилацетата. Добавляли 1,78 г трет-бутиламина при перемешивании при комнатной температуре. Чтобы способствовать растворению, смесь нагревали; а затем охлаждали до 20°С. Получившийся осадок фильтровали и промывали этилацетатом.
Выход 80%, чистота < 99%.

Claims (8)

1) взаимодействие соединения формулы (А) с соединением формулы Х2С=О, где каждый Х независимо представляет собой уходящую группу с образованием соединения формулы (В)
1. Способ получения соединения формулы (IV) либо его сложного эфира или соли, включающий 1) взаимодействие соединения формулы (I) где Ra представляет собой C1-4 алкил, Rb представляет собой С1-4 алкил, a Rc представляет собой C1-6 алкил с соединением формулы K^=O (где каждый Х независимо представляет собой уходящую группу) с образованием соединения формулы (II) где Ra, Rb и Rc - такие же, как определено выше; и
2. Способ по п.1, где Rd - это водород.
2) взаимодействие указанного соединения формулы (II) с соединением формулы (III)
3. Способ по п.1 или 2, где Ra - это этил.
4. Способ по любому из пп.1-3, где Rb - это метил.
5. Способ по любому из пп.1-4, где Rc- это пропил.
- 5 007000 где Rd представляет собой водород или защитную группу.
6. Способ по любому из пп.1-5, включающий:
7. Способ по п.6, дополнительно включающий взаимодействие соединения формулы (С) с третбутиламином.
8. Соединение формулы (II) где Ra представляет собой C1-4 алкил, Rb представляет собой C1-4 алкил, a Rc представляет собой пропил.
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
EA200400129A 2001-07-24 2002-07-23 Способ получения периндоприла, его аналогов и солей с использованием 2,5-диоксо-оксазолидиновых промежуточных соединений EA007000B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01500197 2001-07-24
PCT/EP2002/008223 WO2003010142A2 (en) 2001-07-24 2002-07-23 A process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts thereof using 2,5 -dioxo-oxazolidine intermediate compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200400129A1 EA200400129A1 (ru) 2004-08-26
EA007000B1 true EA007000B1 (ru) 2006-06-30

Family

ID=8183486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200400129A EA007000B1 (ru) 2001-07-24 2002-07-23 Способ получения периндоприла, его аналогов и солей с использованием 2,5-диоксо-оксазолидиновых промежуточных соединений

Country Status (23)

Country Link
US (1) US20040248814A1 (ru)
EP (1) EP1279665B1 (ru)
JP (1) JP4083118B2 (ru)
KR (1) KR100694528B1 (ru)
CN (1) CN100503568C (ru)
AR (1) AR036187A1 (ru)
AT (1) ATE386717T1 (ru)
AU (1) AU2002328954B2 (ru)
BR (1) BR0211422A (ru)
CY (1) CY1107403T1 (ru)
DE (1) DE60225092T2 (ru)
DK (1) DK1279665T3 (ru)
EA (1) EA007000B1 (ru)
ES (1) ES2300402T3 (ru)
HU (1) HUP0202414A3 (ru)
MX (1) MXPA04000649A (ru)
NO (1) NO20040278L (ru)
NZ (1) NZ530578A (ru)
PL (1) PL355161A1 (ru)
PT (1) PT1279665E (ru)
SI (1) SI1279665T1 (ru)
WO (1) WO2003010142A2 (ru)
ZA (1) ZA200400323B (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1333026T3 (da) 2002-01-30 2007-10-22 Servier Lab Fremgangsmåde til fremstilling af perindopril med höj renhed og nyttige mellemforbindelser til syntesen
ATE395913T1 (de) 2003-02-28 2008-06-15 Servier S A Lab Verfahren zur herstellung von perindopril
JP4733023B2 (ja) 2003-04-16 2011-07-27 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎ウイルスの大環状イソキノリンペプチド阻害剤
SI21506A (sl) * 2003-05-08 2004-12-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Postopek za pripravo perindoprila
SI21507A (sl) 2003-05-16 2004-12-31 LEK farmacevtska dru�ba d.d. Postopek za pripravo spojin z ace inhibitornim delovanjem
WO2005019173A1 (en) * 2003-08-21 2005-03-03 Hetero Drugs Limited Process for pure perindopril tert-butylamine salt
AU2003300689B2 (en) * 2003-10-21 2009-01-29 Les Laboratoires Servier Novel method for preparation of crystalline perindopril erbumine
SI21703A (en) 2004-01-14 2005-08-31 Lek Farmacevtska Druzba Dd Inclusion complexes of perindopril, procedure of their preparation, pharmaceutical compositions containing these complexes and their application in treatment of hypertensia
SI21881A (sl) 2004-10-15 2006-04-30 Diagen, Smartno Pri Ljubljani, D.O.O. Nove kristalne oblike perindopril erbumin hidratov, postopek za njihovo pripravo in farmacevtske oblike, ki vsebujejo te spojine
ES2255872B1 (es) * 2004-12-31 2007-08-16 Quimica Sintetica, S.A. Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina.
US7291745B2 (en) 2005-03-21 2007-11-06 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of perindopril
JP2006290825A (ja) * 2005-04-13 2006-10-26 Shiono Chemical Co Ltd アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法
WO2006137082A1 (en) * 2005-06-23 2006-12-28 Ramesh Babu Potluri Process for industrially viable preparation of perindopril erbumine
FR2894825B1 (fr) * 2005-12-21 2010-12-03 Servier Lab Nouvelle association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
JP5230609B2 (ja) * 2006-05-12 2013-07-10 エギシュ ヂョヂセルヂャール ニルヴァーノサン ミケデ レースヴェーニタールササーグ Ａｃｅ阻害薬の合成における新規な医薬中間体及びその使用
JP2008019214A (ja) * 2006-07-13 2008-01-31 Shiono Chemical Co Ltd ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法
WO2008148755A2 (en) * 2007-06-06 2008-12-11 Dsm Ip Assets B.V. Novel 5-substituted hydantoins
FR2985512B1 (fr) * 2012-01-05 2014-06-20 Servier Lab Procede de preparation du sel de l-arginine du perindopril
PH12018502155B1 (en) 2016-04-20 2024-03-27 Servier Lab Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid
CN111116709B (zh) * 2019-12-31 2022-06-24 北京鑫开元医药科技有限公司 一种培哚普利制备方法

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2487829A2 (fr) * 1979-12-07 1982-02-05 Science Union & Cie Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme
US4508729A (en) * 1979-12-07 1985-04-02 Adir Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4350704A (en) * 1980-10-06 1982-09-21 Warner-Lambert Company Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4558038A (en) 1981-03-30 1985-12-10 Usv Pharmaceutical Corp. N-Substituted-amindo-amino acids
US4496542A (en) 1981-03-30 1985-01-29 Usv Pharmaceutical Corporation N-substituted-amido-amino acids
US4686295A (en) * 1982-03-10 1987-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation N-carboxy anhydride intermediates
US4885293A (en) * 1984-09-24 1989-12-05 Schering Corporation Antiglaucoma agents
JPS6248696A (ja) 1985-08-27 1987-03-03 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd Ｎ−〔１（ｓ）−エトキシカルボニル−３−フエニルプロピル〕−ｌ−アラニル−ｌ−プロリンの製造法
ES2004804A6 (es) 1987-08-13 1989-02-01 Pharma Investi S A Un procedimiento para preparar derivados de carboxialquildipeptidos
FR2620703B1 (fr) * 1987-09-17 1991-10-04 Adir Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2620699B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et de leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
FR2620709B1 (fr) * 1987-09-17 1990-09-07 Adir Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese
FR2620700B1 (fr) * 1987-09-17 1990-06-01 Adir Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides
US5258525A (en) * 1991-03-27 1993-11-02 Mcneilab, Inc. Processes for preparing [2S-(2α,3aβ,7aβ)]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acid and esters
SI9200213A (en) * 1992-09-16 1994-03-31 Krka Process for preparing alkyl-l-alanil-l-proline derivates
IN184759B (ru) 1997-07-22 2000-09-23 Kaneka Corp
SE0000382D0 (sv) * 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process

Also Published As

Publication number Publication date
HK1067129A1 (en) 2005-04-01
US20040248814A1 (en) 2004-12-09
DE60225092T2 (de) 2009-02-19
AR036187A1 (es) 2004-08-18
SI1279665T1 (sl) 2008-06-30
DE60225092D1 (de) 2008-04-03
EP1279665A3 (en) 2003-03-12
AU2002328954B2 (en) 2007-10-04
HUP0202414A3 (en) 2003-05-28
PT1279665E (pt) 2008-03-28
DK1279665T3 (da) 2008-06-23
ES2300402T3 (es) 2008-06-16
PL355161A1 (en) 2003-01-13
CN100503568C (zh) 2009-06-24
NZ530578A (en) 2007-02-23
CY1107403T1 (el) 2012-12-19
EP1279665A2 (en) 2003-01-29
NO20040278L (no) 2004-01-21
WO2003010142A2 (en) 2003-02-06
JP4083118B2 (ja) 2008-04-30
KR100694528B1 (ko) 2007-03-13
EA200400129A1 (ru) 2004-08-26
MXPA04000649A (es) 2004-10-27
KR20040029378A (ko) 2004-04-06
WO2003010142A3 (en) 2003-08-28
ATE386717T1 (de) 2008-03-15
HU0202414D0 (ru) 2002-09-28
ZA200400323B (en) 2005-03-30
EP1279665B1 (en) 2008-02-20
HUP0202414A2 (hu) 2003-02-28
JP2005501829A (ja) 2005-01-20
BR0211422A (pt) 2004-08-17
CN1529694A (zh) 2004-09-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA007000B1 (ru) Способ получения периндоприла, его аналогов и солей с использованием 2,5-диоксо-оксазолидиновых промежуточных соединений
AU2002328954A1 (en) A process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts thereof using 2,5 -dioxo-oxazolidine intermediate compounds
NO169543B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive peptidaseinhibitorer
BG65984B1 (bg) Метод за синтез на периндоприл и негови фармацевтично приемливи соли
NO861141L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av therapeutisk virksomme n,n[-dialkylguanidino-dipeptider.
JP2801087B2 (ja) 新規アミノ酸誘導体、それらの製造方法及びこれらの化合物を含有する医薬組成物
ES2307923T3 (es) Procedimiento de preparacion de perindopril y sales del mismo.
PL211491B1 (pl) Sposób otrzymywania perindoprilu i jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
CN100374459C (zh) 合成培哚普利及其药学可接受盐的新方法
KR100825537B1 (ko) 페린도프릴 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 합성 방법
PL211509B1 (pl) Sposób otrzymywania perindoprilu oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
JP4331206B2 (ja) ペリンドプリルおよびその薬学的に許容され得る塩の、新規な合成方法
HK1067129B (en) A process for the preparation of perindopril, its analgous compounds and salts thereof using 2,5 -dioxo-oxazolidine intermediate compounds
JPS584770A (ja) 抗高血圧剤としてのイソキノリンカルボン酸誘導体
JPH10310599A (ja) フェベスチン誘導体
KR20060096521A (ko) (2ｓ,3ａｓ,7ａｓ)-1-[(ｓ)-알라닐]-옥타히드로-1ｈ-인돌-2-카르복실산 유도체의 합성 방법 및 페린도프릴의 합성을위한 상기 화합물의 용도
HK1097852B (en) Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically-acceptable salts thereof
JP2008019214A (ja) ペリンドプリルまたはその誘導体の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU