EA006802B1

EA006802B1 - Замещенные производные бензимидазола и их применение для лечения злокачественной опухоли

Info

Publication number: EA006802B1
Application number: EA200400475A
Authority: EA
Inventors: Франсуа Клерк; Франсуа Ами; Изабелль Депати; Одиль Ангуйан-Бонифас; Стефани Депре; Шанталь Карре; Манфред Реснер
Original assignee: Авентис Фарма С.А.
Priority date: 2001-09-26
Filing date: 2002-09-26
Publication date: 2006-04-28
Also published as: GT200200190A; NO327008B1; UY27452A1; HK1068551A1; CA2461622A1; ATE386517T1; CO5570675A2; PA8555501A1; MXPA04002042A; CY1107953T1; YU21404A; CA2461622C; PT1432417E; EA200400475A1; EP1432417B1; AR037096A1; EP1432417A2; AU2002337151B2; KR100891439B1; CN100346786C

Abstract

Новые соединения бензимидазола формулы I и их применения в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ, а также новые фармацевтические композиции, содержащие их (формула I).

Description

Неопластические заболевания, характеризующиеся пролиферацией клеток, не подчиняющихся нормальным механизмам контроля пролиферации клеток, представляют собой основную причину смерти человека и других млекопитающих. Химиотерапия злокачественных опухолей предоставляет новые и более эффективные лекарственные средства для лечения данных заболеваний, а также демонстрирует то, что лекарственные средства, представляющие собой ингибиторы циклинзависимых киназ, являются эффективными для подавления пролиферации неопластических клеток.

Регуляторы контрольных точек клеточного цикла определяют выбор клетки, продолжать ли прохождение по клеточному циклу. Прохождение клеточного цикла регулируют циклинзависимые киназы (СЭК), активацию которых осуществляют различные представители семейства циклинов, что приводит к фосфорилированию субстрата и, в конечном счете, к делению клетки. Кроме того, активность СЭК негативно регулируют эндогенные ингибиторы СЭК (семейство ΙΝΚ4 и семейство К1Р/С1Р). Нормальный рост клеток представляет собой результат баланса между активаторами СОК (циклинами) и эндогенными ингибиторами СОК. Для отдельных типов злокачественных опухолей описана отклоняющаяся от нормы экспрессия или активность отдельных компонентов клеточного цикла.

Сбк4 функционирует в фазе клеточного цикла 01 и ее активируют циклины типа Ό, что приводит к фосфорилированию субстрата и переходу в 8-фазу. Единственным известным субстратом для сбк4 является продукт гена ретинобластомы (рВЬ), основной продукт гена-супрессора опухоли, действующего как основной регулятор контрольной точки при регуляции перехода фаз 01/8. Избыточное фосфорилирование рВЬ посредством СОК приводит к высвобождению Е2Е (семейство факторов транскрипции), связанных с рВЬ, которые затем активируют гены, необходимые для дальнейшего прохождения клеточного цикла, например гены тимидинкиназы, тимидилатсинтазы, циклина Е и циклина А. Циклин Ό1 амплифицирован или сверхэкспрессирован во многих типах злокачественных опухолей (молочной железы, яичников, мочевого пузыря, пищевода, легких, лимфоме), в то время как ген, кодирующий р16, эндогенный ингибитор сбк4, во многих типах опухолей делегирован, мутирован или аберрантно метилирован. При меланоме описана точечная мутация сбк4, приводящая к отсутствию способности фермента связывать р16, что приводит к постоянной активности фермента. Все описанные выше состояния приводят к активации сбк4, прохождению клеточного цикла и росту опухолевых клеток.

Аргументы для определения ί.ΌΚ2 как противоракового средства можно найти в литературе: Циклин Е активирует Сбк2, которая действует, фосфорилируя рВЬ, приводя к необратимому коммитированию клетки в направлении деления и входа в 8-фазу (РЬ Тоодооб, Меб1сша1 Векеагсй Ве\зе\\ъ (2001), 21(6); 487-498. и ί.ΌΚ2 (и, возможно, СЭК3) необходима для прохождения 01 и входа в 8-фазу. В комплексе с циклином Е она обеспечивает гиперфосфорилирование рВЬ, поддерживая прохождение через 01 и в 8-фазу. Кроме того, для СЭК-циклина Е идентифицировали много других клеточных мишеней .... В комплексе с циклином А ί.ΌΙ<2 играет роль в инактивации Е2Е и необходима для завершения 8-фазы. ΤΌ. Оау1е8 е1. а1. (2001) 81гис1иге 9, 389-397.

Существует дополнительный уровень регуляции активности СЭК. Активирующая киназу циклинзависимая киназа (САК) представляет собой положительный регулятор СЭК. САК фосфорилирует каталитические СЭК по консервативному остатку треонина, что делает фермент-мишень полностью активным.

Поскольку дефекты молекул клеточного цикла приводят к активации СЭК с последующим прохождением клеточного цикла, логично, что ингибирование ферментативной активности СЭК должно блокировать прохождение клеточного цикла и рост опухолевых клеток.

Первым ингибитором СЭК, проходящим клинические испытания, является соединение, известное как флавопиридол. Данное соединение в настоящее время находится в фазе ΙΙ клинических испытаний и в настоящее время является единственной молекулой в данном классе в клинике. Цель настоящего изобретения представляет собой получение молекул, более активных, чем флавопиридол.

Из публикации АО 00/41669 известно, что производные бензимидазолкарбамата представляют собой повреждающие сосуды средства, которые можно применять для лечения злокачественных опухолей; заявленные в данной заявке на выдачу патента производные сульфонового сложного эфира не полностью проиллюстрированы примерами, и их механизм противоракового действия не описан. Данное изобретение конкретно относится к производным сульфоновых сложных эфиров данных карбаматов.

- 1 006802

Сущность изобретения

В одном из осуществлений данного изобретения описаны соединения формулы (I)

где А представляет собой фенил,

К1 выбран из одной или нескольких аналогичных групп, выбранных из

- алкила, возможно, замещенного алкокси, гетероалкилом, арилом, ацилом, группой ацильного производного, галогеном;

- алкокси, возможно, замещенного алкилом, гетероалкилом, арилом, гетероарилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкиламидом или перфторалкоксигруппой или алкилтио, возможно, замещенного амидом или перфторалкилтио;

- арила или гетероарила, возможно, замещенных одной или более алкильной группой, алкоксигруппой, нитрогруппой, цианогруппой, группой ацильного производного, перфторалкоксигруппой, перфторалкильной группой, гетероарильной группой, арилоксигруппой;

- галогена;

- 4-ΝΗ₂;

4-ΝΗ алкила или циклоалкила, возможно, замещенных ацилом, группой ацильного производного, гидрокси, амино, алкокси, гетероциклической или арильной группой;

- 4-ГТ-имидазолила;

- 3-8О₂Ме;

где К2 выбран из группы, включающей

СО-алкила, возможно, замещенного амино, кислотной группой, группой производного кислоты, алкокси, арил или ОН-группами;

- СО-аралкила, возможно, замещенного алкокси, галогеном, амино, кислотной группой или группой производного кислоты;

- СО-арила, возможно, замещенного;

- СО-алкокси, возможно, замещенного арилом;

СО-амино, ΟΟ-ΝΗΚ₃, ίΌ-ΝΚ.₃Κ.₄, где К₃ и Кд независимо выбраны из водорода, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, фторалкила, алкинила, гетероалкила, алкилгетероалкила, арила, аралкила, или вместе они образуют алкиленовую цепь, включающую в себя, возможно, от одного до 4 гетероатомов;

арила или аралкила, возможно, замещенных гетероциклоалкилом, алкилом, арилом, алкокси, амино, фторалкилом, группами ацильных производных, галогеном;

или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, при условии, что К1 не может являться галогеном, алкилом или алкокси, когда К2 представляет собой -СО-алкокси.

Из соединений формулы (I) предпочтительными являются такие, где арильные, аралкильные, гетероарильные или гетероарилалкильные группы, возможно, замещены одной или несколькими аналогичными или различными группами, выбранными из галогена, алкокси, алкила, гидроксиалкила, алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гетероциклиламино, ариламино, гетероариламино, гетероарила, нитро, гетероциклоалкила, перфторалкила, перфторалкокси, перфторалкилтио, групп ацильных производных.

В число замещенных алкильных или алкиленовых заместителей, включены такие, которые замещены одной или несколькими амино, аминоалкильной, аминоалкиламино, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, ацильной группами, ацильными производными, алкильной, гетероалкильной, арилалкильной, ариламино, арилокси или арильной группами.

В число алкокси или алкилтиозаместителей включены алкокси или алкилтиогруппы, замещенные одной или более амино, ацильными группами, ацильными производными, алкильными, арилалкильными или арильными группами.

В число ацильных групп или групп ацильных производных включены карбоновые кислоты или сульфокислоты, производные которых являются в основном сложными эфирами или карбамоиловыми сложными эфирами.

Алкильная цепь по настоящему изобретению включает в себя линейную, разветвленную или циклическую цепь, содержащую от 1 до 10 атомов углерода. Алкокси-цепь по настоящему изобретению включает в себя линейную, разветвленную или циклическую цепь, содержащую от 1 до 4 атомов углерода. Арильные группы включают в себя фенильные или нафтильные группы, гетероарильные группы, содержащие от одного до четырех гетероатомов, выбранных из 8, N или О, такие как фурил, тиофен, изоксазол, оксазол, пиразол, фуран, пиридин. Гетероциклическая группа содержит от одного до четырех гетероатомов, выбранных из Ν, О, 8 и от 2 до 6 атомов углерода.

Из данных соединений предпочтительными являются такие, которые содержат в алкильной цепи от 1 до 10 атомов углерода и которые содержат в циклоалкильной цепи от 3 до 5 атомов углерода. Когда

-2 006802 алкильная цепь замещена алкоксигруппой, предпочтительно, чтобы данная последняя группа содержала один атом углерода.

Из соединений формулы (I) наиболее предпочтительными являются следующие соединения: метил-5-(4-[2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4- [4-гидроксибутил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[2-метоксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[2-пиридилметил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-этиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[Ы-глицинил]фенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[1-метил,2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[2-метил,2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-изопропиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[1-этил,2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-бутиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[3-метоксипропил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-метиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[2-сульфонилэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[2-диэтиламиноэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[1-тетрагидрофурилметил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат метил-5-(4-[2-фенилэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат Ы-[5-(4-[имидазолил]фенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]метилмочевина Ы-[5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]метилмочевина Ы-[5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]диметилмочевина 2-бензоиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты 2-фенилацетиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты 2-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты метиловый эфир М-[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]сукцинамовой кислоты метиловый эфир 4-[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илкарбамоил]масляной кислоты метиловый эфир 4-[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илкарбамоил]масляной кислоты

2-(циклогексанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[(пиридин-2-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[(пиридин-3-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[(пиридин-4-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-пентаноиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты 2-гексаноиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты 2-(2-циклопропилацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(2-циклогексилацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(2-метоксиацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(2-диметиламиноацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-бензоиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты 2-фенилацетиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты метиловый эфир Ы-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1 Н-бензимидазол-2ил]сукцинамовой кислоты

- 3 006802 эфир эфир эфир эфир эфир

4-циклопентиламинобензолсуль4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензолэфир эфир

4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобенэфир

4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой ки4-циклопентиламинобензолсульфоновой метиловый эфир 4-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2илкарбамоил] масляной кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-(циклогексанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[(пиридин-2-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[(пиридин-4-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-пентаноиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-гексаноиламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(2-циклопропилацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(2-циклогексилацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(2-метоксиацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир сульфоновой кислоты

2-(2-диметиламиноацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир золсульфоновой кислоты

2-(3-циклопропилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклопропилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(3-изопропилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир слоты

2-(3-изопропилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир кислоты

2-(3-бутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-бутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксифенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-[3-(2-метоксифенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(3 -метоксифенил )уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый фоновой кислоты

2-[3-(3 -метоксифенил )уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(4-метоксифенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-[3-(2-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый кислоты

2-[3-(2-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-[3 -(4-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый кислоты

2-[3 -(4-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый сульфоновой кислоты

2-[3 -(2-метоксибензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир фоновой кислоты эфир эфир эфир эфир эфир эфир

4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1 -илбензолсуль4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1 -илбензолсуль4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1 -илбензолсульэфир 4-циклопентиламинобензолсульэфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой эфир 4-циклопентиламинобензолсульэфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой эфир

4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1 -илбензолсуль- 4 006802

2-[3-(2-метоксибензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-фторбензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3 -хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-изобутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-изобутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты {3-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]уреидо }уксусная кислота 2-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-диметиламинофенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-диметиламинофенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-2-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклобутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклобутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-4-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-4-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-трет-бутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3 -трет-бутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-фенилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-фенилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклогексилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклогексилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклопентилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3 -фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

- 5 006802 эфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой эфир 4-циклопентиламинобензолэфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой эфир 4-циклопентиламинобензолэфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой эфир эфир эфир эфир эфир

4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1-илбензолсуль4-циклопентиламинобензол4-имидазол-1-илбензолсуль4-циклопентиламинобензол4эфир

4-{3-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-24-{3-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-24-{3-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-22-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый кислоты

2-[3-(4-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-хлорбензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый кислоты

2-[3-(2-хлорбензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-фторбензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый кислоты

2-[3-(2-фторбензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[(азетидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-[(азетидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-3 -илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-(3 -пиридин-3 -илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-{3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты

2-{3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }-1Н-бензимидазол-5-иловый циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-бензилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-бензилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты метиловый эфир ил]уреидо}масляной кислоты этиловый эфир ил]уреидо}масляной кислоты метиловый эфир ил]уреидо}уксусной кислоты

2-[3-(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

1- [5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2Б-илкарбамоил]пирролидин-2карбоновая кислота метиловый эфир 1-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2Билкарбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

2- (3-карбамоилметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензол- сульфоновой кислоты этиловый эфир 1-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2илкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты

2-(3-пиперидин-4-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-амино-2-метилпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-гидроксициклогексил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(1,1-диметилпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир сульфоновой кислоты

2-{3-[2-(2-гидроксиэтиламино)этил]уреидо}-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-гидроксибутил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый бензолсульфоновой кислоты эфир 4-циклопентиламино4-циклопентиламинобензолэфир

4-циклопентиламинобензолэфир

4-циклопентиламино- 6 006802

2-{3-[3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил]уреидо }-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-карбамоилэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[(28-карбамоилпирролидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]уреидо}-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3 -(3 -пирролидин-1-илпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(1-этилпирролидин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пирролидин-1-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидрокси-1-метилэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-изопропиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-диэтиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 2-{3-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2ил]уреидо [-38-гидроксипропионовой кислоты

4-{3-[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]уре4-{ 3 - [5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]уре{ 3 -[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]уреиметиловый эфир идо [масляной кислоты этиловый эфир идо [масляной кислоты метиловый эфир до[уксусной кислоты

2-[3-(3 -имидазол-1 -илпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-имидазол-1 -илбензолсульфоновой кислоты

1- [5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илкарбамоил]пирролидин-2-карбоновая кислота метиловый эфир 1-[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2илкарбамоил]пирролидин-2-карбоновой кислоты

2- (3-карбамоилметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты этиловый эфир 1 -[5-(4-имидазол-1 -илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илкарбамоил]пиперидин-4-карбоновой кислоты

2-(3-пиперидин-4-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-амино-2-метилпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(4-гидроксициклогексил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(3 -гидроксипропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый фоновой кислоты

2-[3-(1,1-диметилпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир фоновой кислоты

2-{3-[2-(2-гидроксиэтиламино)этил]уреидо[-1Н-бензимидазол-5-иловый илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-гидроксибутил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир сульфоновой кислоты

2-{3-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]уреидо[-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-карбамоилэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир фоновой кислоты

2-[3-(1,1 -диметилпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый эфир фоновой кислоты эфир эфир эфир эфир

4-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензолэфир 4-имидазол-1-илбензолсуль4-имидазол-1-илбензолсульэфир 4-имидазол-14-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензолсуль4-имидазол-1-илбензолсуль- 7 006802 эфир эфир эфир эфир

4-имидазол-1 -илбензол4-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензол4-имидазол-1-илбензолэфир эфир эфир эфир

4-[(тетрагидрофуран-2-илме4-[(тетрагидрофуран-2-илме4-[(тетрагидрофуран-2-илме4-[(тетрагидрофуран-2-илме4-[(тетрагидрофуран-24-[(тетрагидрофуран-24-[(тетрагидрофуран-2эфир

4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бенэфир 4-[(тетрагидрофуран-24-[(тетрагидрофуран-2-илме2-[(2-карбамоилпирролидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1 илбензолсульфоновой кислоты

2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]уреидо}-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-пирролидин-1-илпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(1-этилпирролидин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пирролидин-1-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидрокси-1-метилэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-изопропиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-диэтиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир сульфоновой кислоты метиловый эфир 2-{3 -[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]уреидо }-3гидроксипропионовой кислоты

2-(3-карбамоилметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-гидроксибутил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метокси-1-метилэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(1-этилпирролидин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пирролидин-1-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3 -пирролидин-1-илпропил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-(3-метилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-2-илметилуреидо)-1Н~бензимидазол-5-иловый илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-3 -илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-{3-[3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]уреидо }-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(3-циклобутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-{3-[3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил]уреидо }-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-{3-[2-(2-гидроксиэтиламино)этил]уреидо}-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-метиламинобензолсульфоновой кислоты эфир эфир

4-[(тетрагидрофуран-24-бензиламинобензол- 8 006802 эфир 4-(2-гидроксиэтиламино)бензолэфир 4-(3-гидроксипропиламино)бенэфир эфир эфир эфир эфир эфир

4-(4-гидроксибутиламино)бен4-(2-метокси-1-метилэтилами4-(2-пирролидин-1-илэтилами4-(1-гидроксиметилпропилами4-(2-гидрокси-1-метилэтилами4-(2-пиперидин-1-илэтилами2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-пирролидин-1-илпропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый пропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый но] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый ил)пропиламино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый амино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый иламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этиламино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты эфир эфир эфир

4-(3-гидрокси-2,2-диметил4- [(пиридин-З-илметил)ами4-[3 -(4-метилпиперазин-1эфир 4-(2-метоксибензиламино)бенэфир эфир

4-(4-гидроксициклогексил4-(2-диэтиламиноэтиламиэфир 4-( 18-гидроксиметилпропиламиэфир 4-(2-этиламиноэтиламиэфир 4-(2-диизопропиламиноэтиламиэфир эфир эфир эфир

4-(2-морфолин-4-илэтилами4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-34-(2-фениламиноэтилами4-(1-бензилпирролидин-3эфир 4-(2К-карбамоилпирролидин-1эфир

4-(3-диметиламинопропилэфир 4-(2-пиперазин-1-илэтиламиэфир 4-(2-карбамоилциклогексиламиэфир эфир эфир

4-(2-ацетиламиноэтилами4-[2-(2-аминоэтиламино)этил4-[3 -(2-оксопирролидин-1- 9 006802 эфир 4-циклобутиламинобензолэфир 4-[2-(2-гидроксиэтокси)этиламиэфир 4-(2,3-дигидроксипропиламиэфир

4-(2-имидазол-1-илэтилами2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)этиламино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диметиламино-1-метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый

1-ил] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензосульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый но)пропиламино] бензолсульфоновой кислоты эфир 4-(пирролидин-3-иламино)бенэфир 4-[2-(1Н-индол-3-ил)этиламиэфир 4-(2-диметиламиноэтиламиэфир 4-(2-феноксиэтиламино)бензолэфир эфир эфир эфир

4-(бицикло[2.2.1]гепт-24-(2-метиламиноэтилами4-(2-пропиламиноэтил4-(1-метил-2-феноксиэтилэфир 4-[(пиперидин-4-илметил)амиэфир 4-(4-метоксибензиламиэфир 4-(1Н-бензимидазол-5-иламиэфир 4-(3-метоксипропиламино)бенэфир 4-(2,2-диметоксиэтиламино)бенэфир 4-(4-диметиламинофениламиэфир 4-(3-метоксибензиламино)бенэфир 4-(4-пирролидин-1-илбутиламиэфир эфир

4-(2,3-диметоксибензилами4-проп-2-иниламинобензолэфир 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинэфир эфир эфир

4-[(пиридин-4-илметил)ами4-[2-(этил-т-толиламино)этил4-(2-гидроксициклогексиламиэфир 4-(3-диметиламино-2,2-диметилэфир 4-[3-(2-гидроксиэтилами- 10 006802 эфир эфир

4-[(тетрагидрофуран-24-[(тетрагидрофуран-2Кэфир 4-[(тетрагидрофуран-28-илмеэфир 4-(2-бутиламиноэтиламино)бенэфир 4-(3-метиламинопропиламиэфир 4-( 18,2-дикарбамоилэтиламиэфир 4-(2-карбамоилэтиламино)бенэфир 4-(3-метоксипропиламиэфир 4-(3,4,5-триметоксибензилами2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 2-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениламино }-3К-гидроксипропионовой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(карбамоилметиламино)бензолсульфоновой кислоты этиловый эфир 1-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-амино-2-метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 3-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино }пропионовой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый циклопентилметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-морфолин-4-илпропиламиэфир 4-(5-гидроксипентиламиэфир 4-[(58-амино-2,2,48-триметилэфир 4-(2-гидроксиметилфенилэфир 4-(4-этоксифениламино)бензолэфир 4-этиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-сульфоэтиламино)бензолсульфоновой кислоты этиловый эфир 4-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениламино }пиперидин-1-карбоновой кислоты

4-({4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениламино}метил)бензойная кислота

2- (циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(1-карбамидоил-пиперидин-4илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты трет-бутиловый эфир 4-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил] фенил }пиперазин-1 -карбоновой кислоты

3- {4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениламино}-3-фе- нилпропионовая кислота

2-илиденамино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты эфир 4-пиперидин-1-илбензолэфир 4-(1-метил-4-оксоимидазолидинэфир 4-(4-метилпиперазин-1эфир 4-(3-гидроксипирролидин-1- 11 006802

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый этиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый новой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый ил)этиламино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый илбензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиридин-3-илпирролидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый тиламино] бензолсульфоновой кислоты

1-ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин1-ил]бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин1-ил]бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-изопропиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты эфир 4-[(2-диметиламиноэтил)метилэфир 4-изобутиламинобензолэфир 4-[этил-(2-гидроксиэтил)амиэфир 4-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэфир 4-пропиламинобензолсульфоэфир эфир эфир эфир эфир эфир

4-циклопропиламино

4-морфолин-4-илбензолсуль4-[2-(1-метилпирролидин-24 - [(1,3 -диметил-1Н -пиразол-4 4-(4-ацетиламинобензилами4-(3 -циклогексиламинопропилэфир эфир эфир эфир

4-(3 -этоксипропилами4-пирролидин-14-(4-метилбензилами4 - [ 1,4'] бипиперидинил-1'эфир эфир эфир эфир

4-(4-гидроксипиперидин-14-[(2-гидроксиэтил)ме4-[( 1 -этилпирролидин-24-(3 -гидроксипиридин-2эфир 4-[(1-карбамоилпиперидин-4эфир 4-(2-пиррол-1-илэтиламиэфир 4-(4-циклопентилпиперазин-1эфир 4-(2-пропоксиэтиламино)бензолэфир эфир эфир

4-(3 -циклогексиламинопропил4-(1Н-индол-5-иламино)бензол4-(4-аминобензиламино)бензолэфир 4-(28-метоксиметилпирролидин- 12 006802 эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1эфир 4-(4-диметиламинобензиламиэфир 4-(3-имидазол-1-илпропилэфир 4-(хиноксалин-5-иламино)бенэфир 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазинэфир 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил3-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениламино}пропионовая кислота

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[метил-(2-метиламиноэтил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3 -ацетиламинопирролидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(карбамоилметиламино)бензолсульфоновой кислоты

1-ил]бензолсульфоновой кислоты

1- {4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фенил}пиперидин-4карбоновая кислота метиловый эфир 6-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениламино}гексановой кислоты

2- (циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(4-метоксифенил)пиперазин-

1-ил] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1ил]бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(2-гидроксиэтил)фениламино] бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(фуран-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 1-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фенил}азиридин-2-карбоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый бутиламино)бензолсульфоновой кислоты этиловый эфир 4-{4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил] фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый нил)этиламино]бензолсульфоновой кислоты

1- {4-[2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фенил}пиперидин-3карбоновая кислота

2- (циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты эфир 4-(4-карбамоилпиперидин-1эфир 4-(3-метилпиперазин-1-ил)бенэфир 4-(2,6-диметилморфолин-4эфир 4-(4-фенилпиперазин-1-ил)бенэфир 4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1эфир 4-(4-диэтиламино-1-метилэфир 4-(5-гидроксинафталин-1-иламиэфир 4-[2-(4-гидрокси-3-метоксифеэфир 4-(9Н-пурин-6-иламино)бензолэфир эфир эфир

4-(3,3 -диметилпиперидин-14-(4-метилпиперидин-14-(2-пиридин-2-илэтилами- 13 006802

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый пиримидин-4-илиденамино)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый си)этил]пиперазин-1-ил}бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый ролидин-1-ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(3-пирролидин-1-илпропил)[1,4] диазепан-1 -ил] бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-трифторметоксибензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 3,5-диметилизоксазол-4-сульфоновой эфир 4-(3-гидроксиметилфениламиэфир 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нэфир 4-(3-пиперидин-1-илпропиламиэфир эфир эфир

4-[2-(1Н-индол-3-ил)этилами4-(5-карбамоил-1Н-имидазол-44-(1-гидроксиметилбутиламиэфир эфир эфир эфир

4-(1-бензилпиперидин-44-{4-[2-(2-гидроксиэток4 -(4 -метил-[1,4] диазепан-14-(3 -азепан-1 -илпропилэфир 4-(2,6-цисдиметилморфолин-4эфир 4-(28-гидроксиметилпиркислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2-сульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 5-изоксазол-3-илтиофен-2-сульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2-фторбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 5-(1-метил-5-трифторметил-1Нпиразол-3-ил)тиофен-2-сульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир 3-трифторметоксибензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир 2-трифторметоксибензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 3-метоксибензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 3-(2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил)тиофен-2карбоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 3,4-диметоксибензолсульфоновой ки слоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 3-нитробензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир 3-трифторметилбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2-цианобензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир 2-трифторметилбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2,4-дифторбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензоимидазол-5-иловый эфир 5-фтор-2-метилбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 3-фторбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-цианобензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 2-метокси-5-(2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил)тиофен-3-карбоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты

- 14 006802

2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5~иловый эфир 6-морфолин-4-илпиридин-3сульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2,4,6-трифторбензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-этоксибензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-морфолин-4-илэтокси)бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтокси)бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензолсульфоновой кислоты [4-(2-метоксикарбониламино-3Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил)фенокси]уксусная кислота

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый илэтокси)бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый оксоэтокси] бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый ил)метокси]бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый ил]метокси}бензолсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(бензиламино)бензолсульфоновой киэфир эфир эфир эфир эфир эфир эфир

4-(2-оксо-2-пирролидин-14-[2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-24-[(3-диэтиламинопропилкарбамо4-{ [(фуран-2-илметил)карбамо4-(циклопропилметиламино)бензол4-(2-метоксиэтиламино)бензолсуль4-(2-гидрокси-1 -метилэтиламино)бенэфир

4-(2-пиперидин-4эфир 4-[(1-этилпирролидин-24-циклопентиламинобензолсуль4-циклопентиламинобензолэфир эфир

4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензол4-циклопентиламинобензолсул3-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2слоты

2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-морфолин-4-илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3 -(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(3,4-диметоксифениламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир фоновой кислоты

2-фениламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(4-морфолин-4-илфениламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир сульфоновой кислоты

2-(3,5-диметилфениламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(4-метоксифениламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-(4-диметиламинофениламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир фоновой кислоты

2-(3-метокси-5-трифторметилфениламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты этиловый эфир иламино] бензойной кислоты

2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фениламино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-фенилпропиониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[2-(2-метоксиэтокси)ацетиламино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3(хлор-4-метоксибензил)амино]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты

2-[(3-фенил-[1,2,4] оксадиазол-5 -илметил)амино]-3Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты

2-(3-хлорбензиламино)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты

- 15 006802

4-циклопентиламинобензолсульэфир эфир эфир эфир эфир

4-(циклопропилметилами4-(циклопропилметилами4-(циклопропилметилами4-(циклопропилметилами4-(циклопропилметиламино)бен2-(3-метоксибензиламино)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты 2-бензиламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты 2-бензиламино-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты 2-[(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5-илметил)амино]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3-метоксибензиламино)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир фоновой кислоты

2-(3 -хлор-4-метоксибензиламино)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты {2-[(3-пиридин-2-ил)метил]уреидо}-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый этиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый этиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый фоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты 2-(3 -пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-морфолин-4-илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиперидин-4-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир но] бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир · эфир эфир эфир

4-(2-гидрокси-1-метил4-(2-гидрокси-1-метил4-(2-гидрокси-1-метилэтилами4-(2-гидрокси-1-метилэтиламиэфир 4-бензилоксибензолэфир 4-бензилоксибензолсуль4-(2-морфолин-4-илэтиламиэфир 4-[(пиперидин-4-илме4 - [(пиперидин-4-илметил)амиэфир эфир

4-бензиламинобензол4-бензиламинобензол4-бензиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-бензиламинобензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[( 1 -этилпирролидин-2илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

- 16 006802

2-[(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензолсульфоновой кислоты

2-[(4-метилпиперазин-1 -карбонил)амино]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1ил)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(тетрагидропиран-4-илметил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидропиран-4илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-фторэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-фторэтиламино)бензолсульфоновой

4-(2-пиперидин-1кислоты

2-[3 -(2-пиперидин-1-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-фенэтилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты 2-{3-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]уреидо}-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(2-оксопирролидин-1 -ил)пропиламино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-фторбензил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-фторбензиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидрокси-3-метилпропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-ил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4-иламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир но)бензолсульфоновой кислоты

2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-3Н-бензимидазол-5-иловый сульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидрокси-3-метоксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый метоксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илэтилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый но]бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-гидроксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(4-метоксибензил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-пирролидин-1-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(1 -фенилэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-( 1 -фенилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-диэтиламиноэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(1 -гидроксиметилциклопентил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-( 1 -гидроксиметилциклопентиламино)бензолсульфоновой кислоты метиловый эфир 3-(4-{2-[3-(3 -метоксикарбонилэтил)уреидо]- 1Н-бензимидазол-5 -илоксисульфонил}фениламино)пропионовой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир золсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир золсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир сульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

4-(2-диметиламиноэтилами4-морфолин-4-илбензолэфир эфир 4-(2-гидрокси-3эфир эфир эфир

4-[(пиридин-2-илметил)ами4-(2-гидроксипропилами4-(4-метоксибензиламиэфир 4-(2-пирролидин-1эфир 4-(2-диэтиламиноэтиламиэфир 4-(4-метилпиперазин-14-(4-метилпиперазин-1-ил)бен4-(4-метилпиперазин-1-ил)бен4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензол- 17 006802

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин4-иламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диметиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диметиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-морфолин-4-илбензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-морфолин-4-илбензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропиламино]бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропиламино]бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3 -(3 -гидроксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2-метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидропиран-4илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3 -(3 -гидроксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый тил)амино] бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый амино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3 -пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиперидин-1-илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фенэтиламинобензолсульфоновой эфир эфир эфир

4-[(тетрагидропиран-4-илме4-[(тетрагидропиран-4-илме4-[(тетрагидропиран-4-илмеэфир эфир эфир

4-(2-фторэтиламино)бен4-(2-фторэтиламино)бен4-(2-пиперидин-1-илэтилкислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты

- 18 006802

2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метоксибензиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метоксибензиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый но)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый золсульфоновой кислоты

2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир но)бензолсульфоновой кислоты

2-(3-этилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-фенилэтиламино)бензолсульфоновой ки эфир эфир эфир эфир

4-(4-метоксибензилами4-(4-метоксибензилами4-(4-метоксибензилами4-(2-пирролидин-1 -илэтиламино)бенэфир 4-(2-пирролидин-1-илэтилами4-(2-пирролидин-1-илэтиламислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диэтиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты

2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2-сульфоновой кислоты 2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2-сульфоновой кислоты 2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2-сульфоновой кислоты

2-(3-пиридин-2-илметил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2-сульфоновой кислоты 4-{2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил}фениловый эфир 4-{2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил}фениловый эфир бензойной кислоты

4-[2-([3-пиридин-2-илметил]уреидо)-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил]фениловый эфир бензойной кислоты

2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты

3-(2-метоксиэтил)-3Н-бензимидазол-5-иловый эфир 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты.

Еще в одном осуществлении описано применение соединений формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения злокачественных заболеваний.

Термин фармацевтически допустимая соль, как применяют здесь, относится к солям, подходящим для применения в контакте с тканями людей и низших животных. Фармацевтически допустимые соли подробно описаны в I. Рйагтасеибса1 каепсек, 1977, 66:1 и, следовательно, включенному сюда посредством ссылки. Характерные кислотные аддитивные соли включают в себя ацетат, цитрат, аспартат, бензолсульфонат, гидрохлорид, лактат, малеат, метансульфонат, оксалат и фосфат.

Способы синтеза

Соединения по настоящему изобретению можно легко получить, исходя из 2-амино-5-(-4фторфенилсульфонилокси)нитробензола, способ получения которого описан в И8 3996368.

На первой стадии данное исходное вещество взаимодействует с амином, несущим радикал К1, в подходящем для проведения реакции растворителе. Среди растворителей, подходящих для растворения 2-амино-5-(-4-фторфенилсульфонилокси)нитробензола и амина, можно указать гликоли, такие как этилгликоль, апротонные растворители, такие как диоксан, диметилформамид, Ν-метилпирролидинон. Предпочтительная температура для данной реакции представляет собой температуру от комнатной температуры до температуры образования флегмы. Для получения промежуточного продукта предпочтительно осаждать промежуточное соединение соляной кислотой.

На второй стадии соединение, полученное на стадии 1, гидрируют водородом, предпочтительно в присутствии никеля Ренея (способ А восстановления нитрогрупп) или палладия на углероде (способ В восстановления нитрогрупп) в подходящем растворителе, выбранном среди такого же списка, как и для стадии 1, в смеси со спиртом, таким как метанол. После реакции катализатор удаляют фильтрованием.

На третьей стадии бензимидазольное кольцо закрывают посредством воздействия 1,3бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины на промежуточное соединение, полученное на

- 19 006802 стадии 2 без промежуточного выделения. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Конечный продукт (метилбензимидазол-2-карбамат) выделяют после выпаривания растворителя при пониженном давлении и растворения в этилацетате дальнейшей кристаллизацией. Окончательную очистку проводят в метаноле с кристаллизацией в том же самом растворителе.

Метилбензимидазол-2-карбамат можно преобразовать в бензимидазол-2-мочевины посредством обработки амином в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран или Νметилпирролидинон в присутствии основания, такого как 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен в автоклаве. Предпочтительная температура для данной реакции представляет собой температуру от комнатной температуры до 120°С.

трет-Бутилбензимидазол-2-карбамат можно получить посредством проведения третьей стадии, описанной выше, с применением вместо 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины 1,3бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины. Данные производные можно преобразовывать в соответствующее производное 2-Аминобензимидазола с применением способов снятия защиты трет-бутилкарбамата, известных специалистам в данной области. 2-Аминобензимидазолы можно преобразовывать в соответствующие амиды посредством взаимодействия с производными карбоновой кислоты с применением производных, известных специалистам в данной области.

Способы лечения

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соединения по настоящему изобретению, составленных совместно с одним или несколькими нетоксичным фармацевтически допустимыми носителями. Фармацевтические композиции можно составлять конкретно для орального введения в твердой или жидкой форме или для парентеральной инъекции.

Как используется здесь, термин парентеральный относится к способам введения, включающим внутривенный, внутримышечный, интраперитонеальный, подкожный и инфузию.

Твердые стандартные лекарственные формы для орального введения включают в себя капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В данных твердых дозированных формах активное соединение смешивают, по меньшей мере, с одним инертным, фармацевтически допустимым наполнителем или носителем.

Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве наполнителя в мягких и наполненных твердым наполнителем желатиновых капсулах.

Соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно или смешивать с другими противораковыми средствами. Среди возможных комбинаций можно упомянуть следующие:

алкилирующие средства, в частности, циклофосфамид, мелфалан, изосфамид, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, преднимустин, кармустин, ломустин, семустин, стрептозотоцин, декарбазин, темозоломид, прокарбазин и гексаметилмеламин

- производные платины, такие как, например, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин,

- антибиотики, такие как, например, блеомицин, митомицин, дактиномицин,

- средства, направленные против микротрубочек, такие как, например, винбластин, винкристин, виндезин, винорельбин, таксоиды (паклитаксел и доцетаксел), антрациклины, такие как, например, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, эпирубицин, митоксантрон, лозоксантрон, топоизомеразы I и II групп, такие как этопозид, тенипозид, амсакрин, иринотекан, топотекан и томудекс, фторпиримидины, такие как 5-фторурацил, ИБТ, фтороксиуридин, аналоги цитидина, такие как 5-азацитидин, цитарабин, гемцитабин, 6-меркаптопурин, 6-тиогуанин, аналоги аденозина, такие как пентостатин, фосфаты цитарабина или флударабина,

- метотрексат и формилтетрагидрофолиевая кислота, различные ферменты и соединения, такие как Ь-аспарагиназа, гидроксимочевина, трансретиноловая кислота, сурамин, дексразоксан, амифостин, герцептин, а также эстрогенные и андрогенные гормоны.

Также с соединениями по настоящему изобретению возможно комбинировать радиационную терапию. Данное лечение можно проводить одновременно, раздельно или последовательно. Лечащий врач может адаптировать лечение для подвергающегося лечению пациента.

Данное изобретение более подробно описано в примерах, следующих ниже, которые не следует рассматривать как ограничение изобретения.

Способ аналитического определения

Жидкостная хроматография, совмещенная с масс-спектрометрическим анализом (ЖХ/МС)

Анализы ЖХ/МС проводили на устройстве Мктотакк модели ЬСТ, соединенном с устройством модели НР 1100. Относительное содержание соединения определяли с применением фотодиодного матричного детектора НР С1315А (модель) в диапазоне длин волн 200-600 нм и испарительного детектора светового рассеяния 8ебех 65 (модель). Спектр массы получали в диапазоне от 160 до 2000 а.е.м. Данные анализировали с применением программного обеспечения Мктотакк МаккЬуих. Разделение проводили на колонке (50 х 4,6 мм) с Нуреткб Н1цНриг11у С18, с частицами размером 5 мкм, элюируя линейным гра

- 20 006802 диентом от 10 до 90% ацетонитрила, содержащего 0,05% (об./об.) трифторуксусной кислоты (ТРА) в воде, содержащей 0,05% (об./об.) ТРА в течение 6,5 мин при скорости потока 1 мл/мин.

Способ очистки

Очистка переключаемой ЖХ/МС

Соединения очищали посредством ЖХ/МС с применением системы \¥а!ег§ РгасйопТупх, составленной из градиентного насоса \¥а!ег§ модели 600, регенерирующего насоса \¥а!ег§ модели 515, подпиточного насоса \¥а!ег§ Кеа§еп1 Мапа^ег, устройства управления автоматическим вводом образцов \¥а!ег§ 2700, двух переключателей Кйеодупе модели ЬаЪРго, фотодиодного матричного детектора \¥а!ег§ модели 996, масс-спектрометра \¥а!ег§ модели ΖΜΡ) и коллектора фракций Θΐίδοη модели 204. Р1рибор управлялся программным обеспечением \¥а!ег§ РгасйопТупх. Разделение проводили альтернативно на двух колонках \¥а!ег§ 8утте1гу (С1§, 5 мкм, 19x50 мм, каталожный номер 186000210); одну колонку регенерировали посредством смеси вода/ацетонитрил 95/5 (об./об.), содержащей 0,07% ТРА (об./об.), в то время как на другой проводили разделение. Колонки элюировали линейным градиентом от 5 до 95% (об./об.) ацетонитрила, содержащего 0,07% (об./об.) ТРА, в воде, содержащей 0,07% (об./об.) ТРА, в течение 8 мин и 2 мин в 95% ацетонитриле, содержащем 0,07% (об./об.) ТРА, при скорости потока 10 мл/мин. На выходе из разделяющей колонки поток разделяли в соотношении 1/1000 с применением делителя ЬС Раскт§ АссиКа1е; 1/1000 потока смешивали с метанолом (скорость потока 0,5 мл/мин) и посылали на детекторы, данный поток опять разделяли, посылая 3/4 потока на фотодиодный матричный детектор, и 1/4 на масс-спектрометр;

остальной продукт с колонки (999/1000) подавали на коллектор фракций, где поток обычно направляли в отходы, пока программное обеспечение РгасйопТупх не детектировало сигнал, соответствующий ожидаемой массе. Программное обеспечение РгасйопТупх снабжали молекулярными формулами ожидаемых соединений, и оно запускало сбор компонентов, когда определяло сигнал, соответствующий [М+Н]⁺ и [М+№]⁺. В определенных случаях (в зависимости от аналитических результатов ЖХ/МС, когда определяли [М+2Н]⁺⁺ как сильный ион), программное обеспечение РгасйопРупх дополнительно снабжали расчетной величиной половины молекулярной массы (ΜΑΥ/2), в данных условиях сбор запускали также, когда определяли сигнал, соответствующий массе [М+2Н]⁺⁺ и [М+№+Н]⁺⁺. Соединение собирали в просмоленные стеклянные пробирки. После сбора растворитель выпаривали в центрифужном испарителе Доиап модели ВС 10.10 или в центрифужном испарителе Сепеуас модели НТ8 и определяли количество соединения взвешиванием пробирок после выпаривания растворителя.

Способ получения соединений по данному изобретению

Исходное вещество, 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензол (точка плавления 161°С), можно получить в соответствии с патентом США № 3996368.

Пример 1. Получение метил-5-(4-[2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Стадия 1: 15,6 г 2-Амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензола смешивали с 25 мл этаноламина в 100 мл этиленгликоля в кругло донной колбе. Реакционную смесь в течение 90 мин кипятили с обратным холодильником и затем охлаждали на льду. Затем реакционную смесь разбавляли 250 мл 2н. водной НС1, соединение осаждали и отфильтровывали с отсасыванием. Осадок промывали водой и сушили с получением 15,5 г 2-амино-5-(4-[2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)нитробензола (точка плавления 180°С).

Стадия 2: 15,5 г 2-Амино-5-(4-[2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)нитробензола в 75 мл метанола и 75 мл диметил формамид а гидрировали при атмосферном давлении в присутствии каталитического количества никеля Ренея (способ А). После окончания поглощения водорода, катализатор отфильтровывали с отсасыванием, промывали метанолом и концентрировали фильтрат при пониженном давлении.

Стадия 3: концентрированный фильтрат со стадии 2 помещали в 150 мл метанола и 30 мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 10,3 г 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины и реакционную смесь в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Потом растворители выпаривали при пониженном давлении, затем концентрат растворяли в горячем этилацетате, кристаллизовали охлаждением и промывали этилацетатом. Далее компоненты растворяли в 250 мл кипящего с обратным холодильником метанола, кристаллизовали охлаждением, промывали метанолом и высушивали с получением 7,4 г указанного в заголовке соединения. (Точка плавления 170°С, анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,8 мин, масс спектр: 407,24, [М+Н]⁺).

-21 006802

Пример 2. Получение метил-5-(4-[4-гидроксибутил] аминофенил сульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Стадия 1: 19,7 г 2-Амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нигробензола смешивали с 20 г бутаноламина в 200 мл Ν-метипирролидинона в круглодонной колбе. Реакционную смесь в течение 120 мин кипятили с обратным холодильником и затем выпаривали растворитель при пониженном давлении. Затем концентрат растворяли в этилацетате и экстрагировали 2н. водной НС1 и водой, и затем обезвоживали над сульфатом натрия и высушивали при пониженном давлении. Концентрат перекристаллизовывали в изопропаноле, фильтровали с отсасыванием, промывали изопропанолом и высушивали с получением 13,1 г 2-амино-5- (4-[4-гидроксибутил]аминофенилсульфонилокси)нитробензола (точка плавления 105°С).

Стадия 2: 13,1 г 2-Амино-5- (4- [4-гидроксибутил]аминофенилсульфонилокси)нитробензола в 75 мл метанола и 75 мл диметилформамида гидрировали при атмосферном давлении в присутствии каталитического количества никеля Ренея (способ А). После окончания поглощения водорода катализатор отфильтровывали с отсасыванием, промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.

Стадия 3: концентрированный фильтрат со стадии 2 помещали в 100 мл метанола и 20 мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 8,2 г 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины и реакционную смесь в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Затем растворители выпаривали при пониженном давлении, концентрат промывали 2н. водным аммиаком, водой и высушивали. Затем концентрат растворяли в горячем этилацетате, кристаллизовали охлаждением и промывали этилацетатом. Затем соединение растворяли в кипящем с обратном холодильником метаноле, кристаллизовали охлаждением, промывали метанолом и высушивали с получением 6,3 г указанного в заголовке соединения. (Точка плавления 180°С, анализ ЖХ/МС: время удержания =2,9 мин, масс спектр: 435,29, [М+Н]⁺).

Пример 3. Получение метил-5-(4-[2-метоксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазо л-2 карбамата

Стадия 1: 15,6 г 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензола смешивали с 30 мл метоксиэтиленамина в 100 мл диоксана в кругло донной колбе. Реакционную смесь в течение 8 ч кипятили с обратным холодильником и затем охлаждали до 40°С и дважды экстрагировали 250 мл воды. Концентрат растворяли в этилацетате и экстрагировали 2н водной НС1 и водой, затем органическую фазу высушивали при пониженном давлении с получением 19,2 г 2-амино-5-(4-[2-метоксиэтил]аминофенилсульфонилокси)нитробензола (точка плавления 105°С).

Стадия 2: 18,2 г 2-Амино-5-(4-[2-метоксиэтил]аминофенилсульфонилокси)нитробензола в 75 мл метанола и 75 мл диметилформамида гидрировали при атмосферном давлении в присутствии каталитического количества никеля Ренея (способ А). После окончания поглощения водорода катализатор отфильтровывали отсасыванием, промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении.

Стадия 3: концентрированный фильтрат со стадии 2 помещали в 150 мл метанола и 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 12,3 г 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины и реакционную смесь в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Затем растворители выпаривали при пониженном давлении, концентрат кристаллизовали в метаноле, насыщенном аммиаком, промывали водой, метанолом и высушивали с получением указанного в заголовке соединения 12 г. (Точка плавления 155°С, анализ ЖХ/МС: время удержания =3,1 мин, масс спектр: 421,25, [М+Н]⁺).

Пример 4. Получение метил-5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Стадия 1: 15,6 г 2-Амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензол смешивали с 20,7 г имидазола в 100 мл диметилформамида в кругло донной колбе. Реакционную смесь в течение 3 ч кипятили с об

-22006802 ратным холодильником и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакционную смесь осаждали добавлением воды, фильтровали и промывали осадок водой и высушивали. Осадок перерастворяли в горячем метилгликоле, кристаллизовали охлаждением, промывали кристаллы метанолом и высушивали с получением 10,4 г 2-амино-5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)нитробензола (точка плавления 209°С).

Стадия 2: 10,4 г 2-Амино-5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)нитробензола в 75 мл метанола и 75 мл диметилформамида гидрировали при атмосферном давлении в присутствии каталитического количества никеля Ренея. После окончания поглощения водорода катализатор отфильтровывали отсасыванием, промывали метанолом и концентрировали фильтрат при пониженном давлении (способ А).

Альтернативно 5 г 2-амино-5- (4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)нитробензола в 475 мл метанола и 25 мл диметилформамида гидрировали в течение 6 ч в присутствии 10% (мае./мае.) палладия на углероде при давлении 5 бар при 30°С (способ В) с получением 4,18 г (91%) ожидаемого продукта.

Стадия 3: Концентрированный фильтрат со стадии 2 помещали в 150 мл метанола и 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляли 10,3 г 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины и реакционную смесь в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником при перемешивании. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь осаждали добавлением этилацетата, фильтровали отсасыванием и промывали этилацетатом. Затем фильтрат перерастворяли в 50 мл диметилформамида и добавляли 250 мл метанола. Смесь кристаллизовали охлаждением, промывали кристаллы метанолом и высушивали при пониженном давлении с получением 9,4 г указанного в заголовке соединения. (Точка плавления 258°С, анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,5 мин, масс спектр: 414,23, [М+Н]⁺; 382,19, фрагментация карбамата: потеря метанола, ΝΜΚ, ΙΚ).

Пример 5. Получение метил-5-(4-[2-пиридилметил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 2-аминометилпиридина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания =2,6 мин, масс спектр: 454,28, [М+Н]⁺; 907,53, [2М+Н]⁺; 422,24, фрагментация карбамата: потеря метанола).

Пример 6. Получение метил-5-(4-этиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия этиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,2 мин, масс спектр: 390,98, [М+Н]⁺).

Пример 7. Получение метил-5-(4-[1\1-глицинил]фенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия глицина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,8 мин, масс спектр: 421,21, [М+Н]⁺).

Пример 8. Получение метил-5-(4-[1-метил,2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

-23 006802

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 2-аминопропанола с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,9 мин, масс спектр: 421,27, [М+Н]⁺).

Пример 9. Получение метил-5-(4-[2-метил,2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 1-метил, 2-аминоэтанола с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,9 мин, масс спектр: 421,27, [М+Н]⁺).

Пример 10. Получение метил-5-(4-изопропиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия изопропиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,4 мин, масс спектр: 405,27, [М+Н]⁺).

Пример 11. Получение метил-5-(4-[1-этил,2-гидроксиэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 2-аминобутанола с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,0 мин, масс спектр: 435,30, [М+Н]⁺).

Пример 12. Получение метил-5-(4-бутиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия бутиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,6 мин, масс спектр: 419,25, [М+Н]⁺).

Пример 13: Получение метил-5-(4-[3-метоксипропил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 3-метоксипропаноламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания =3,2 мин, масс спектр: 435,27, [М+Н]⁺).

-24 006802

Пример 14. Получение метил-5-(4-метиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нигробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,0 мин, масс спектр: 377,22, [М+Н]⁺).

Пример 15. Получение метил-5-(4-[2-сульфонилэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамат

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 2-аминоэтансульфоновой кислоты с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,6 мин, масс спектр: 471,19, [М+Н]⁺; 941,41, [2М+Н]⁺).

Пример 16. Получение метил-5-(4-аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия аммиака с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,9 мин, масс спектр: 363,19, [М+Н]⁺).

Пример 17. Получение метил-5-(4-[2-диэтиламиноэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 2-диэтиламиноэтиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,6 мин, масс спектр: 462,34, [М+Н]⁺; 923,65, [2М+Н]⁺; 430,30, фрагментация карбамата: потеря метанола).

Пример 18. Получение метил-5-(4-[1-тетрагидрофурилметил] аминофенил сульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия тетрагидрофурфуриламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,2 мин, масс спектр: 447,24, [М+Н]⁺).

Пример 19. Получение метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

-25 006802

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия циклопентиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,6 мин, масс спектр: 431,29, [М+Н]).

Пример 20. Получение метил-5-(4-[2-фенилэтил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамата

Способом, подобным способу в примерах с 1 по 4, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия фенэтиламина с 2-амино-5-(4-фторфенилсульфонилокси)нитробензолом на стадии 1 описанного выше способа и применяя способ восстановления нитрогруппы А. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,6 мин, масс спектр: 467,26, [М+Н] ).

Пример 21. Получение Т4-5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ила, представляющего собой промежуточное соединение для синтеза амидных продуктов

На стадиях 1 и 2 промежуточный продукт указанного в заголовке соединения получали способом, подобным стадиям 1 и 2 примера 4.

Стадия 3: 8 г соединения стадии 2 помещали в 128 мл метанола и 21,6 мл уксусной кислоты в круглодонной колбе объемом 250 мл. Смесь кипятили с обратным холодильником и добавляли 9,13 г 1,3бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины. Реакционную смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником при помешивании. Твердое вещество получали посредством охлаждения в течение одного часа при 0°С и промывали этилацетатом, растирали и высушивали на стеклянной фритте с получением 7,55 г соединения.

Стадия 4: Соединение стадии 3 помещали в 80 мл дихлорметана и 40 мл трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Концентрированный фильтрат обрабатывали в 75 мл воды и 50 мл водного раствора карбоната натрия (10% мае./мае.). Полученный осадок промывали дихлорметаном и сушили на стеклянной фритте с получением 5,3 г указанного в заголовке соединения.

Пример 22. Получение Т4-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ила, представляющего собой промежуточное соединение для синтеза амидных продуктов

На стадиях 1 и 2 промежуточный продукт указанного в заголовке соединения получали способом, подобным стадиям 1 и 2 примера 19.

На стадиях 3 и 4 указанное в заголовке соединение получали способом, подобным способу в примере 21.

Пример 23. Получение метилового эфира Т4-[5-(4-имидазол-1-илбензолсульфонилокси)-1Нбензимидазол-2-ил]сукцинамовой кислоты

Стадия 1: 8,9 мг метилового эфира сукцинамовой кислоты, 25 мг 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийгексафторфосфата (ΗΒΤϋ) и 12 мкл диизопропилэтиламина помещали в 0,4 мл диметилформамида. Реакционную смесь в течение одного часа перемешивали при комнатной температуре и добавляли Т4-5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил в 0,2 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в модели КС 10.10 центрифужного испарителя 1оиап и соединение, указанное в заголовке растворяли в 0,5 мл диметил сульфокси да для очистки посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 3,9 мг метилового эфира Т4-[5-(4-[1-имидазолил]фенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2ил]сукцинамовой кислоты. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,70 мин, масс спектр: 470,34, [М+Н] ).

-26006802

Пример 24. Получение 2-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Стадия 1: 11,3 мг М-(трет-бутоксикарбонил)глицина, 25 мг НВТи и 12 мкл диизопропилэтиламина помещали в 0,4 мл диметилформамида. Реакционную смесь в течение одного часа перемешивали при комнатной температуре и добавляли 1М-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1 Н-бензимидазол2-ил в 0,2 мл диметилформамида. Затем реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Растворитель выпаривали в модели КС 10.10 центрифужного испарителя 1оиап и указанное в заголовке соединение растворяли в 0,5 мл диметилсульфоксида для очистки посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 2,4 мг 1М-[5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2ил]-трет-бутоксикарбонилглицинамида. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,87 мин, масс спектр: 530,38, [М+Н]⁺).

Пример 25. Получение метилового эфира 1М-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Нбензимидазол-2-ил] сукцинамовой кислоты

Способом, подобным способу в примере 24, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метилового эфира сукцинамовой кислоты с 1М-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илом. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,72 мин, масс спектр: 487,34, [М+Н]⁺).

Пример 26. Получение метилового эфира 4-[5-(4-циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Нбензимидазол-2-илкарбамоил]масляной кислоты

Способом, подобным способу в примере 24, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метилового эфира масляной кислоты с 1М-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илом. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,75 мин, масс спектр: 501,36, [М+Н]⁺).

Пример 27. Получение 2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 24, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия циклопропанкарбоновой кислоты с 1М-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-илом.

(Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,76 мин, масс спектр: 441,36, [М+Н]⁺).

Пример 28. Получение 2-(2-метоксиацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 24, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метоксиуксусной кислоты с 1М-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1Нбензимидазол-2-илом. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,66 мин, масс спектр: 445,34, [М+Н]⁺).

-27006802

Пример 29. Получение 2-(2-диметиламиноацетиламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 24, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия Ν,Ν-диметилг лицина с Х-5-(4-циклопентиламинофенил сульфонилокси)-1Нбензимидазол-2-илом. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,36 мин, масс спектр: 458,36, [М+Н]⁺).

Пример 30. Х-[5-(4-[имидазолил]фенилсульфонилокси)- 1Н-бензимидазол-2-ил]метилмочевины ;Ν мг метил-5-(4-[имидазолил]фенилсульфокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 4) смешивали с 50 мкл метиламина (2,ОМ в тетрагидрофуране) и 5 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 2 мл Νметилпирролидинона/тетрагидрофурана (1/1) в 24-луночных устойчивых к окислению планшетах для реакций под высоким давлением. Реакционную смесь помещали в аргон под давлением 10 бар и затем в течение 4 ч нагревали при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Соединения помещали в пробирку для анализа и выпаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении, а соединение в Νметилпирролидиноне непосредственно очищали препаративным ЖХ/МС в указанных выше условиях. После очистки раствор концентрировали сушкой в испарителе 1оиап КСЮ. 10. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,23 мин, масс спектр: 413,23, [М+Н]⁺).

Пример 31. У-[5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)-1 Н-бензимидазол-2-ил] метил мочевины

Способом, подобным способу в примере 30, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с метиламином (2,ОМ в тетрагидрофуране). (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,30 мин, масс спектр: 430,27, [М+Н]⁺).

Пример 32. Х-[5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)- 1Н-бензимидазол-2-ил] диметилмочевины

Указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 10 мг метил-5-(4циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 50 мкл диметиламина (2,ОМ в тетрагидрофуране) и 5 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 2 мл диметилформамида. В 24луночных устойчивых к окислению планшетах для реакций под высоким давлением. Реакционную смесь помещали в аргон под давлением 10 бар и затем в течение 4 ч нагревали при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Соединения помещали в пробирку для анализа и концентрировали путем упаривания диметилформамида досуха в испарителе 1оиап КСЮ. 10. Соединение разводили в 0,5 мл диметилсульфоксида для очистки посредством переключаемых ЖХ/МС с ожидаемым выходом 9 мг (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,35 мин, масс спектр: 444,29, [М+Н]⁺).

Пример 33. 2-(3-цикло пропилуреидо)-1Н-бензимидазо л-5 -иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты мг метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) смешивали с 25 мкл циклопропиламина и 10 мкл 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 2 мл Νметилпирролидинона/тетрагидрофурана (0,8/1,2). В 24-луночных планшетах для шох для реакций под высоким давлением. Реакционную смесь помещали в аргон под давлением 10 бар и затем в течение 40 ч

-28006802 нагревали при 60°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Соединения помещали в пробирку для анализа, выпаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении, а соединение в Νметилпирролидиноне непосредственно очищали посредством очистки переключаемыми ЖХ/МС с получением 8,7 мг указанного в заголовке соединения. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,66 мин, масс спектр: 456,36, [М+Н]⁺).

Пример 34. 2-(3-изопропилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с изопропиламином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,78 мин, масс спектр: 458,36, [М+Н]⁺).

Пример 35. 2-(3-бутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-цикл опентиламино-

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с бутиламином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,90 мин, масс спектр: 472,39, [М+Н]⁺).

Пример 36. 2-[3-(2-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1-

Способом, подобным способу в примере 30, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-[имидазолил] фенилсульфокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 4) с 2фторанилином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,03 мин, масс спектр: 493,28, [М+Н]⁺).

Пример 37. 2-[3-(2-фторфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 2-фторанилином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,99 мин, масс спектр: 510,32, [М+Н]⁺).

Пример 38. 2-[3-(3-метоксифенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с т-анизидином (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 4,02 мин, масс спектр: 522,33, [М+Н]⁺).

-29006802

Пример 39. 2-[3-(4-метоксифенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат (пример 19) с р-анизидином (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,97 мин, масс спектр: 522,34, [М+Н]⁺).

Пример 40. 2-[3-(4-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 4-хлоранилином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 4,20 мин, масс спектр: 526,28, [М+Н]⁺).

Пример 41: 2-[3-(3-фторбензил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 3-фторанилином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,96 мин, масс спектр: 524,33, [М+Н]⁺).

Пример 42. 2-[3-(3-хлорфенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 3-хлоранилином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 4,21 мин, масс спектр: 526,28, [М+Н]⁺).

Пример 43. 2-(3-изобутилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с изобутиламином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,88 мин, масс спектр: 472,38, [М+Н]⁺).

Пример 44. 2-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

-30006802

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с Ν,Ν-диметилэтилендиамином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,22 мин, масс спектр: 487,38, [М+Н]⁺).

Пример 45. 2-(3-этилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с этиламином (33% в воде). (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,64 мин, масс спектр: 444,35, [М+Н]⁺).

Пример 46. идо}уксусная кислота {3-[5-(4-циклопентиламинобензол сульфонилокси)-1Н-бензимидазол-2-ил]уре-

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с глицином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,48 мин, масс спектр: 474,31, [М+Н]⁺).

Пример 47. 2-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 30, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-[имидазолил] фенилсульфокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 4) с 2аминоэтансульфоновой кислотой. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,40 мин, масс спектр: 507,21, [М+Н]⁺).

Пример 48. 2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 2-метоксиэтиленамином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,60 мин, масс спектр: 474,34, [М+Н]⁺).

Пример 49. 2-[3-(4-диметиламинофенил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с Х,М-диметил-1,4-фенилендиамином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,42 мин, масс спектр: 535,34, [М+Н]⁺).

- 31 006802

Пример 50. 2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-1Н-бензимидазо л-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 2-аминометилпиридином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,30 мин, масс спектр: 507,33, [М+Н]⁺).

Пример 51. 2-(3-циклобутилуреидо)-1Н-бензимидазо л-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с циклобутиламином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,84 мин, масс спектр: 470,36, [М+Н]⁺).

Пример 52. 2-(3-пиридин-4-илметилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с 4-(аминометил)пиридином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,24 мин, масс спектр: 507,33, [М+Н]⁺).

Пример 53. 2-(3-трет-бутилуреидо)-1Н-бензимидазо л-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Способом, подобным способу в примере 33, указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия метил-5-(4-циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 19) с трет-бутиламином. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 3,93 мин, масс спектр: 472,36, [М+Н]⁺).

Пример 54. 2-(3-Метилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино] бензо лсульфоновой кислоты мг метил-5-(4-[ 1-тетрагидрофурилметил]аминофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамата (пример 18) смешивали с 50 мкл метиламина (2,ОМ в тетрагидрофуране) и 5 мкл 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена в 2 мл Ν-метилпирролидинона/тетрагидрофурана (1/1). В 24-луночных устойчивых к окислению планшетах для реакций под высоким давлением. Реакционную смесь помещали в аргон под давлением 10 бар и затем в течение 4 ч нагревали при 80°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Соединения помещали в пробирку для анализа и выпаривали тетрагидрофуран при пониженном давлении, а соединение в Ν-метилпирролидиноне непосредственно очищали препаративным ЖХ/МС в указанных выше условиях. После очистки раствор концентрировали сушкой в испарителе 1оиап КС 1010. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,91 мин, масс спектр: 446,07, [М+Н]⁺).

-32006802

Пример 55. 2-(Циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты

Стадия 1: 10 г 4-Амино-З-нитрофенола в 180 мл этанола гидрировали при давлении 40 бар при температуре 23°С с каталитическим количеством палладия на углероде. Реакцию проводили в колбе ίηοχ для высокого давления. После окончания поглощения водорода отсасыванием отфильтровывали катализатор, промывали метанолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 8 г неочищенного 3,4-диаминофенола.

Стадия 2: 5,75 г 3,4-Диаминофенола смешивали с 15,5 г 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)-2-метил-2тиопсевдомочевиной в 150 мл метанола и 22 мл уксусной кислоты в кругло донной колбе. Реакционную смесь в течение 3 ч кипятили с обратным холодильником при перемешивании. Затем растворители выпаривали при пониженном давлении с получением 7,13 г неочищенного трет-бутилового эфира (5гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамовой кислоты.

Стадия 3: 5,98 г трет-Бутилового эфира (5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамовой кислоты смешивали с 4,67 г 4-фторбензолсульфонилхлорида и 6,75 мл триэтиламина в 100 мл ацетона. Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Растворители выпаривали при пониженном давлении с получением 6,45 г неочищенного 2-трет-бутоксикарбониламино-1Н-бензимидазол5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты.

Стадия 4: 6,45 г 2-трет-Бутоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4фторбензолсульфоновой кислоты смешивали с 15 мл трифторуксусной кислоты в 60 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Осадок промывали этиловым простым эфиром и высушивали на стеклянной фритте с получением 6,58 г кислой соли трифторуксусной кислоты 2-амино-1Н-бензимидазол-5илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты.

Стадия 5: 5,53 г соли трифторуксусной кислоты 2-амино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4фторбензолсульфоновой кислоты смешивали с 1,8 мл циклопропанкарбонилхлорида и 5 мл триэтиламина в 75 мл дихлорметана. Реакционную смесь в течение 1 ч перемешивали при комнатной температуре. Растворители выпаривали при пониженном давлении. Осадок помещали в дихлорметан, промывали водой и обезвоживали под сульфатом магния. Дихлорметан выпаривали при пониженном давлении, а полученный осадок сушили на стеклянной фритте с получением 4,88 г 2-амино-3-циклопропанкарбонилЗН-бензимидазо л-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты.

Стадия 6: 3,27 г 2-Амино-3-цикло пропанкарбонил-ЗН-бензимидазол-5 -илового эфира 4фторбензолсульфоновой кислоты смешивали со 106 мг 4-(диметиламино) пиридина в 80 мл ацетонитрила. Реакционную смесь при перемешивании в течение 72 ч нагревали при температуре 85°С. Полученный желтый раствор разводили в дихлорметане, промывали водой и обезвоживали над сульфатом магния. Растворители удаляли при пониженном давлении с получением 3,19 г указанного в заголовке соединения.

Пример 56. Получение 2-(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-[(1этилпирролидин-2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты.

Указанное в заголовке соединение получали посредством взаимодействия 12 мг 2(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (пример 55) с 21 мг 2-(аминометил)-Гэтилпирролидиноном и 50 мг карбоната цезия в 600 мкл диметилсульфоксида. Реакцию проводили в 24-луночном планшете ίηοχ для повышенного давления. Реакционную смесь помещали в аргон под давлением 10 бар и затем в течение 50 ч нагревали при 110°С. Карбонат цезия отфильтровывали, а соединение в ДМСО непосредственно очищали посредством очистки переключаемыми ЖХ/МС с получением 10,7 мг указанного в заголовке соединения. (Анализ ЖХ/МС: время удержания = 2,58 мин, масс спектр: 483,99, [М+Н]⁺.

Пример 57.

С применением способа, подобного способу получения в примере 30, смешивая предшествующее соединение, представляющее собой метил-5-(4-[1-имидазолил] фенилсульфонилокси)бензимидазол-2карбамат, (пример 4) с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н] и время удержания приведены в следующей таблице.

-33 006802

№ примера	Пример, где получено предшествующее соединение	Амин	Соединение	[М+Н]⁺	Время удержания (мин)
57-а	4	9 N	2-(3-фенилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	475,23	2,75
57-Ь	4	Ό	2- (3- циклогексилуреидо)1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	481,28	2,76
57-с	4	N υ	2- (3- циклопентилуреидо)1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	467,24	2,62
57-ά	4	А	2-[3-(3- фторфенил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	493,22	2,87
57-е	4		2-[3-(2гидроксиэтил)уреидо]1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4имидазол-1-	443,23	2,32

-34006802

			илбензолсульфоновой кислоты
57-£	4	ф N	2-[3- (4- фторфенил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	493,22	2,80
57-д	4		2-(3-(2хлорбензил)уреидо]1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	523,25	3,08
57-Ь	4		2-[3-(2- фторбензил)уреидо]1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	507,28	3,00
57-ί	4	η	2- [ (азетидин-1карбонил)амино]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	439,31	2,55
57-д	4	ъ	2- (З-пиридин-Зилметилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	490,31	2,39
57-к	4	9	2-{3-[3-(4- ме тилпиперазин-1- ил)пропил]уреидо}-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты	539,36	2, 34

2-(3-бензилуреидо)1Н-бензимидазол-5-

57-1

4

2-(3-бензилуреидо)1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4имидазол-1илбензолсульфоновой кислоты

489,25

2, 71

Пример 58.

С применением способа, подобному способу получения в примере 33, смешивая метил-5-(4циклопентиламинофенилсульфонилокси)бензимидазол-2-карбамат (пример 19) с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице.

-35 006802

№ примера	Пример, где получено предшествующее соединение	Амин	Соединение	[М+Н]⁺	Время удержания (мин)
58-а	19	9 N	2-(3-фенилуреидо)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	492,28	3, 77
58-Ь	19	Ό	2-(3-циклогексилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	498,31	3, 79
58-с	19	N. х>	2-(3-циклопентилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	484,29	3, 68
58-ά	19		2-[3-(3-фторфенил)уреидо]1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	510,25	3, 87

-36006802

58-е	19	0	2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо] -1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	460,28	3,17
58-£	19	ф N	2-[3-(4-фторфенил)уреидо]1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	510,24	3, 80
58-д	19	ир	2-[3-(2-хлорбензид)уреидо]1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	540,28	4,05
58-й	19	%	2-[3-(2-фторбензил)уреидо]1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	524,33	3, 97
58-ΐ	19		2-[(азетидин-1-карбонил) амино]-1Н-бензимидазол- 5-иловый эфир 4-циклопентил аминобензолсульфоновой кислоты	456,37	3, 60
58-з	19	V)	2-(3-пиридин-3илметилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	507,35	3,24
58-к	19	/	2-{3-[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	556,39	3, 09
58-1	19	Ъ	2-(3-бензилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	506,31	3,70
58-т	19		метиловый эфир 4-{3-[5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол2-ил]уреидо}масляной кислоты	516,31	3, 74

-37006802

58-η	19		этиловый эфир 4-{3-[5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол2-ил]уреидо}масляной кислоты	530,30	3, 84
58-ο	19	²Λ=° —ο	метиловый эфир 4-{3-[5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол2-ил]уреидо}уксусной кислоты	488,26	3, 65
58-ρ	19	ύ	2-[3-(3-имидазол-1илпропил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	524,30	3,29
58-ς	19	&	1-[5- (4- циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол23-илкарбамоил]пирролидин-2карбоновая кислота	514,27	3,56
58-г	19		метиловый эфир 1-[5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси)-1Н-бензимидазол23-илкарбамоил]пирролидин-2карбоновой кислоты	528,27	3,79
58-3	19	К Ν Ν	2-(3-карбамоилметилуреидо) -1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	473,28	3, 38
58-ΐ	19	$	этиловый эфир 1-[5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси) -1Н-бензимидазол2-илкарбамоил]пиперидин-4карбоновой кислоты	556,29	3, 93
58-и	19		2-(З-пиперидин-4илметилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	513,33	3,25
58-ν	19	с/	2-[3-(2-морфолин-4-илэтил) уреидо]-1Н-бензимидазол-5 -иловый эфир 4-биклопентиламинобензолсульфоновой	529,31	3,27

-38006802

			кислоты
58-м	19		2-[3-(2-амино-2метилпропил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	487,32	3,25
58-х	19	я ч	2-[3-(4 транс-гидроксициклогексил) уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	514,30	3,54
58-у	19	о—уч	2-[3-(3-гидроксипропил) уреидо]-1Н-бензимидазол5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	474,28	3,46
58-ζ	19	N	2 - [3-(1,1-диметилпропил) уреидо]-1Н-бензимидазол- 5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	486,33	4,08
58-аа	19		2-{3-[2-(2-гидроксиэтиламино)этил]уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	503,30	3,19
58-аЬ	19	N	2-[3-(4-гидроксибутил) уреидо]-1Н-бензимидазол -5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	488,29	3,49
58-ас	19	N к	2-{3-[3-(2-оксопирролидин-1- ил)пропил]уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	541,29	3,54
58-ад	19	0	2-[3-(2-карбамоилэтил) уреидо]-1Н-бензимидазол5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой	487,30	3,40

-39006802

			КИСЛОТЫ
58-ае	19		2-[(25-карбамоилпирролидин-1-карбонил)амино] -1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	513,30	3, 42
58-а£	19		2-{3-[2-(2-гидроксиэтокси) этил]уреидо}-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	504,30	3,46
58-ад	19		2-[3-(З-пирролидин-1илпропил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	527,35	3,33
58-аН	19		2-[3-(1-этилпирролидин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	527,35	3,30
58-ах	19	г о	2- [3-(2-пирролидин-1илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	513,34	3,29
58-а₃	19	0	2-[3-(2-пиперидин-1илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	527,35	3, 33
58-ак	19	0. А	2- [3-(2-гидрокси-1метилэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	474,30	3,51
58-а1	19	N А	2-[3-(2-изопропиламиноэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопентиламинобен-	501,34	3,31

-40006802

			золсульфоновой кислоты
5 8-ат	19		2-[3-(2-диэтиламиноэтил) уреидо]-1Н-бензимидазол5-иловый эфир 4-циклопентил аминобензол суль фоновой кислоты	515,34	3,31
58-ап	19	Ζ о	метиловый эфир 2-{3-[5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси) -1Н-бензимидазол -2-ил]уреидо} -38-гидроксипропионовой кислоты	518,27	3,55

Пример 59.

С применением способа, подобному способу получения в примере 54, смешивая метил-5-(4-[1тетрагидрофурилметил] аминофенил сульфонил окси)бензимидазол-2-карбамат (пример 18) с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице.

№ примера	Пример, где получено предшествующее соединение	Амин	Соединение	[М+Н]⁺	Время удержания (мин)
59-а	18	°ч		2- (3-карбамоилметилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4[ (тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	489,15	2, 78
5 9-Ь	18	0—ч	—N	2-[3-(2-гидроксиэтил)уреидо]- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	476,15	2, 91
59-с	18	0	\—N	2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2-	490,18	2, 89

-41 006802

			илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты
59-ά	18	0	2-[3-(4-гидроксибутил)уреидо]1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	504,19	3, 44
59-е	18	/°7-ν	2-[3-(2-метокси-1- метилэтил)уреидо]-ΙΗбензимидазол- 5 -иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	504,19	3,11
59-£	18	Сч	2 - [3-(1-этилпирролидин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	543,24	2, 89
59-д	18	со	2- [3-(2-пирролидин-1- илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол- 5-иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	529,22	2,66
59-Ь	18	ь	2- [3-(3-пирролидин-1илпропил)уреидо]-ΙΗбензимидазол- 5 -иловый эфир 4[(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	543,25	2,73
59-ί	18		2-[3-(2-морфолин-4- илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол5-иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	545,23	2,61
59-з	18	N	2-(3-этилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	460,17	3, 08

-42 006802

59-к	18		2-(З-пиридин-2-илметилуреидо)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	523,07	2,70
59-1	18		2-(З-пиридин-З-илметилуреидо)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- [ (тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	523,19	2, 64
59-т	18	ς о 1	2-{3-[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропил]уреидо}-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- [ (тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	572,27	2, 60
59-п	18		2-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4[ (тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	540,13	2,81
59-о	18	ч N	2-(3-циклобутилуреидо)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- [ (тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	486,19	3,28
59-р	18	N σ	2-{3-[3-(2-оксопирролидин-1- ил)пропил]уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	557,23	2, 94
59-д	18	О	2-{3-[2-(2- гидроксиэтиламино)этил]уреидо}1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	519,21	2, 64

59-г

18

С

2- [3-(2-пиперидин-1- илэтил)уреидо]-1Н~бензимидазол- 5-иловый эфир 4- [(тетрагидрофуран-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты

543,24

2,74

Пример 60.

С применением способа, подобному способу получения в примере 56, смешивая 2(циклопропанкарбониламино)-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты (пример 55) с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н] и время удержания приведены в следующей таблице.

-43 006802

№ примера	Пример, где получено предшествующее соединение	Амин	Соединение	[М+Н]⁺	Время удержания (мин)
60-а	55	Р N	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-бензиламинобензолсульфоновой кислоты	436,3	3, 68
60-Ь	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-метиламинобензолсульфоновой кислоты	387,3	3, 18
60-с	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидроксиэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	417,3	2, 98
60-ά	55	⁰	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	431,35	3, 04

-44006802

60-е	55	ί	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксибутиламино) бензолсульфоновой кислоты	445,35	3,10
60-£	55	ΝγΧ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метокси-1-метилэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	445,35	3,41
60-д	55	ό	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пирролидин-1-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	470,37	2, 80
60-Ь	55	то	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-гидроксиметилпропилами- но)бензолсульфоновой кислоты	445,34	3,21
60-ί	55	Νγ^ο	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1-метилэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	431,34	3,08
60-3	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиперидин-1-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	484,38	2,85
60-к	55	о N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-пирролидин-1илпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	484,37	2,85
60-1	55	/°	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидрокси-2,2диметилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	459,34	3,30

-45 006802

60-т	55	Р N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-3-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты	464,30	2,77
60-η	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(4-метилпиперазин-1- ил)пропиламино]бензолсульфоновой кислоты	513,38	2, 66
бО-о	55	'°р N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	493,32	3,74
60-р	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (4-гидроксициклогексиламино) бензолсульфоновой кислоты	471,36	3,11
бО-ч	55	ΓΊ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (2-диэтиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	472,37	2, 82
60-г	55	СУ хирал	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(13-гидроксиметилпропилами- но)бензолсульфоновой кислоты	445,32	3,19
бО-з	55	N )	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-этиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	444,34	2,75
60-Ь	55	ΎΎ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диизопропиламиноэтилами- но)бензолсульфоновой кислоты	500,38	2, 91

-46006802

60-и	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-морфолин-4-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	486,34	2,76
60-ν	55	А	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-азабицикло[2.2.2]окт-3иламино)бензолсульфоновой кислоты	482,35	2, 82
60-м	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-фениламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	492,34	3,34
60-х	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (1-бензилпирролидин-Зиламино)бензолсульфоновой кислоты	532,35	3,05
60-у	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2К-карбамоилпирролидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	470,32	3,00
60-ζ	55	ί г	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-диметиламинопропиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,36	2,79
60-аа	55	/—\ /—^ζ Χ_7	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (2-пиперазин-1-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	485,37	2,63
60-аЬ	55	Ό	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-карбамоилциклогексиламино) бензолсульфоновой кислоты	498,34	3,24

-47006802

60-ас	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-ацетиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,32	2, 95
60-аё	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(2-аминоэтиламино) этиламино]бензолсульфоновой кислоты	459,34	2, 60
60-ае	55	о X__ X—-ζ.	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- [3- (2-оксопирролидин-1- ил)пропиламино] бензолсульфоновой кислоты	498,34	3,14
60-а£	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(1Н-имидазол-4-ил) этиламино]бензолсульфоновой кислоты	467,31	2,79
60-ад	55	р N	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2-илметил) амино]бензолсульфоновой кислоты	464,31	2,80
60-аЬ	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклобутиламинобензолсульфоновой кислоты	427,31	3, 63
60-а1	55	N ( 0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(2-гидроксиэтокси) этиламино]бензолсульфоновой кислоты	461,34	3,01
60-а]	55	кДо	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,3-дигидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	447,31	2,84

-48006802

60-ак	55	й	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-имидазол-1-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	467,32	2,78
60-31	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(2-гидроксиэтиламино) этиламино]бензолсульфоновой кислоты	460,34	2,70
60-ат	55	,-</ Ν—'	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метоксиэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	431,32	3,27
60-ап	55	А	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диметиламино-1метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	458,36	2,79
60-ао	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(пирролидин-3-иламино) бензолсульфоновой кислоты	442,35	2,75
60-ар	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(1Н-индол-3-ил) этиламино]бензолсульфоновой кислоты	516,32	3,75
60-ач	55	^ΝΉ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-диметиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	444,35	2,74
60-аг	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-феноксиэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	493,32	3, 78
60-аз	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(Бицикло[2.2.1]гепт-2К-	467,35	3, 95

-49006802

			иламино)бензолсульфоновой кислоты
60-аб	55	/ /—N Ν—'	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-метиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	430,35	2,74
60-аи	55	\	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пропиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,36	2,84
60-βν	55	г ό	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-метил-2-феноксиэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	507,33	3,89
60-ам	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиперидин-4-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты	470,36	2,84
60-ах	55	Р Ν—'	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	493,31	3, 68
60-ау	55	N 0 Ν^Ν	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (1Н-бензимидазол-5-иламино) бензолсульфоновой кислоты	489,29	2,80
60-аг	55	Ν /	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-метоксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	445,10	3,17
60-Ьа	55	/ / Ν—⁷	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,2-диметоксиэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	461,11	3, 20

-50006802

60-ЬЬ	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-диметиламинофениламино) бензолсульфоновой кислоты	492,12	2,87
60-Ъс	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	493,10	3,69
бО-ЬЭ	55	А	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-пирролидин-1-илбутиламино) бензолсульфоновой кислоты	498,16	2, 64
60-Ье	55		2- (циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,3-диметоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	523,11	3,80
60-Ь£	55		2- (циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-προπ-2-иниламинобензолсульфоновой кислоты	411,07	3,15
60-Ьд	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин- 1-ил]бензолсульфоновой кислоты	464,09	2,48
60-Ы1	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-4-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты	464,09	2,48
60-Ы	55	Б Ό	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- [2- (этил-ти-толиламино) этиламино]бензолсульфоновой кислоты	534,18	3,10
60-Ьз	55	Ф	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидроксициклогексиламино) бензолсульфоновой кислоты	471,13	3,25

- 51 006802

60-Ьк	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-диметиламино-2, 2диметилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	486,18	2, 64
60-Ы	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(2-гидроксиэтиламино) пропиламино]бензолсульфоновой кислоты	474,14	2,45
60-Ьт	55	А	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2ВЗилметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	456,80	3,15
60-Ьп	55	ц N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-2В-илметил) амино]бензолсульфоновой кислоты	456,87	3,23
60-Ьо	55	О ХА N	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(тетрагидрофуран-23-илметил) амино]бензолсульфоновой кислоты	456,88	3,48
60-Ьр	55	V	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-бутиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	471,92	2,80
60-Ьч	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-метиламинопропиламино) бензолсульфоновой кислоты	443,90	2,54
60-Ьг	55	д/ N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(13, 2-дикарбамоилэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	486,90	2, 60

- 52006802

60-Ьз	55	Ώ	метиловый эфир 2-(4-[2(циклопропанкарбониламино)-ΙΗбензимидазол- 5-илоксисульфонил] фениламино}-ЗКгидроксипропионовой кислоты	474,83	2,81
60-ЬЬ	55	^Νχ^Ο N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-карбамоилэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	443,86	2, 71
60-Ьи	55	N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-метоксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	444,89	3,15
60-6ν	55	λ.	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3,4,5-триметоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	552,85	3,46
60-Ьи	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(карбамоилметиламино) бензолсульфоновой кислоты	429,88	2,85
60-Ьх	55	2 А	этиловый эфир 1-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-ΙΗбензимидазол- 5 -ил оксисульфонил] фенил}пиперидин-4-карбоновой кислоты	512,87	3,81
60-Ьу	55	А N	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-амино-2-метилпропиламино) бензолсульфоновой кислоты	443,92	2,48
60-Ьг	55	О—	метиловый эфир 3-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-ΙΗбензимидазол- 5-илоксисульфонил] фениламино}пропионовой кислоты	458,88	3,13
60-са	55	а N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (3-морфолин-4-илпропиламино) бензолсульфоновой кислоты	499,91	2,56

- 53 006802

60-сЬ	55	N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(5-гидроксипентиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,93	3,08
60-сс	55	N N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(53-амино-2, 2, 43триметилциклопентилметил)амино] бензолсульфоновой кислоты	511,94	3,24
60-сб	55	К	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидроксиметилфениламино) бензолсульфоновой кислоты	2, 98	430,91
60-се	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-этоксифениламино) бензолсульфоновой кислоты	493,17	3, 97
60-с£	55	Ν\___	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-этиламинобензолсульфоновой кислоты	401,23	3,42
60-сд	55	Ή-	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-сульфоэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	481,00	2,87
60-сй	55		этиловый эфир 4-(4-[2- (Циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино}пиперидин-1карбоновой кислоты	528,06	3,77
60-С1	55	Ή 0 0\)	4-((4-(2- (Циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино}метил)бензойная кислота	507,00	3,30

-54006802

60-сд	55	£	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(1-карбамидоил-пиперидин-4илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты	512,10	2, 73
60-ск	55	2 сАо	трет-бутиловый эфир 4-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты	542,07	3,85
60-С1	55		3-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино}-3-фенилпропионовая кислота	521,03	3,38
60-ст	55	Ό	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-пиперидин-1илбензолсульфоновой кислоты	441,07	3,76
60-сп	55	N	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-метил-4-оксоимидазолидин- 2-илиденамино)бензолсульфоновой кислоты	468,93	2, 45
60-со	55	ΎΊ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метилпиперазин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	456,21	2, 94
60-ср	55	°-Χ?Ν	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-гидроксипирролидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	442,95	3,05
60-сд	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(циклопропилметиламино) бензолсульфоновой кислоты	426,97	3, 61

- 55 006802

60-сг	55	Л	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(2-диметиламиноэтил) метиламино]бензолсульфоновой кислоты	457,98	2,51
60-сз	55	л	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-изобутиламинобензолсульфоновой кислоты	428,99	3, 96
60-сб	55	ό	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[этил-(2-гидроксиэтил) амино]бензолсульфоновой кислоты	444,97	2, 96
60-си	55	о-'А'А) N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1гидроксиметилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	446,93	2, 61
60-ον	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-пропиламинобензолсульфоновой кислоты	414,96	3,45
60-си	55	Υ N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-циклопропиламинобензолсульфоновой кислоты	412,95	3,38
60-сх	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-морфолин-4илбензолсульфоновой кислоты	442,95	3,24
60-су	55	7 N	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(1-метилпирролидин-2- ил)этиламино]бензолсульфоновой кислоты	483,99	2, 63
60-сг	55	N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(1,3-диметил-1Н-пиразол-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	480,96	2, 99

-56006802

60-ба	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-ацетиламинобензиламино) бензолсульфоновой кислоты	519,94	3,45
60-бЬ	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-циклогексиламинопропилами- но)бензолсульфоновой кислоты	512,02	2,78
60-бс	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (3-этоксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,98	3,41
60-άά	55	а	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-пирролидин-1илбензолсульфоновой кислоты	426,96	3,53
60-бе	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метилбензиламино) бензолсульфоновой кислоты	476, 96	3,81
60-ά£	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[1,4']бипиперидинил-1'илбензолсульфоновой кислоты	524,01	2,76
60-бд	55	О	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиридин-3-илпирролидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	503,96	2,76
60-άΗ	55	°Ό	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	456,97	2,90

- 57006802

60-άϊ	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(2-гидроксиэтил) метиламино]бензолсульфоновой кислоты	430,97	2,85
60-άϊ	55	“Ρ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-гидроксипиридин-2иламино)бензолсульфоновой кислоты	465,93	2, 88
60-бк	55	Ο^Ν	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(1-карбамоилпиперидин-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	513,00	2,96
60-άϊ	55	юО	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиррол-1-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	465,97	3, 43
60-άπι	55	2	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-циклопентилпиперазин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	510,01	2,88
60-άη	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пропоксиэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,99	3,43
60-άο	55	έ	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (3-циклогексиламинопропиламино)бензолсульфоновой кислоты	512,03	2,86

-58006802

60-άρ	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1Н-индол-5-иламино) бензолсульфоновой кислоты	487,96	2,76
60-άς	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-аминобензиламино) бензолсульфоновой кислоты	477,94	2,80
60-бг	55	V	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(25-метоксиметилпирролидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	470,99	3,65
60-ά3	55	?	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(2-гидроксиэтил)пиперидин- 1-ил]бензолсульфоновой кислоты	485,01	3,21
60-άϋ	55	?	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин- 1-ил]бензолсульфоновой кислоты	485,02	3,23
бО-би	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-изопропиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	458,01	2,73
60-άν	55		3-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино}пропионовая кислота	444,95	2,81
60-άνν	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[метил-(2-метиламиноэтил) амино]бензолсульфоновой кислоты	443,99	2,46

-59006802

60-άχ	55	а У°	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-ацетиламинопирролидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	483,98	2,88
60-бу	55	-До	{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино}уксусная кислота	430,94	2, 88
60-άζ	55	о-°	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-гидроксипиперидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	456,98	2,96
60-еа	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-диметиламинобензиламино) бензолсульфоновой кислоты	506,02	2,78
60-еЬ	55	\=/	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-имидазол-1-илпропиламино) бензолсульфоновой кислоты	480,98	2,78
60-ес	55	N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(хиноксалин-5-иламино) бензолсульфоновой кислоты	500,96	3,41
60-еб	55	0	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- [4-(2-гидроксиэтил)пиперазин- 1-ил]бензолсульфоновой кислоты	486,00	2,48
60-е£	55	>е°	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1,1-диметилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	444,98	2,49
60-ед	55	<Я	1-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фенил}пиперидин-4-карбоновая кислота	484,98	3,11

-60006802

60-еЬ	55	1	метиловый эфир 6-{4-[2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фениламино}гексановой кислоты	500,99	3,70
60-θί	55	ΰ	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(4-метоксифенил)пиперазин- 1-ил]бензолсульфоновой кислоты	547,99	3,23
бО-е^	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин- 1-ил]бензолсульфоновой кислоты	500,01	2,51
60-ек	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(2-гидроксиэтил)фениламино] бензолсульфоновой кислоты	492,96	3, 65
60-е1	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[(фуран-2-илметил)амино] бензолсульфоновой кислоты	452,94	3,38
60-ет	55	сх	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-карбамоилпиперидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	483,98	2,90
60-еп	55	ό	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-метилпиперазин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	456,00	2,54
60-ео	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,6-диметилморфолин-4- ил)бензолсульфоновой кислоты	471,01	3,61

-61 006802

60-ер	55	9 ό	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-фенилпиперазин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	518,00	3,71
60-βς	55	$ 0	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-пиридин-2-илпиперазин-1ил)бензолсульфоновой кислоты	519,00	2,70
60-ег	55	д	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (4-диэтиламино-1метилбутиламино) бензолсульфоновой кислоты	514,06	2,98
60-ез	55	0	этиловый эфир 4-(4-(2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фенил}пиперазин-1-карбоновой кислоты	513,99	3, 38
60-еб	55	ά? N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(5-гидроксинафталин-1иламино)бензолсульфоновой кислоты	514,95	3,35
60-ен	55	(У N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бенэимидазол-5-иловый эфир 4- [2-(4-гидрокси-Зметоксифенил)этиламино] бензолсульфоновой кислоты	522,97	2,88
60-еу	55	СО N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(9Н-пурин-6-иламино) бензолсульфоновой кислоты	490,94	2,71
60-ен	55	°γθ*	1-(4-(2- (циклопропанкарбониламино)-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил] фенил]пиперидин-3-карбоновая кислота	484,98	3,18

-62006802

60-ех	55	А¹	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3, З-диметилпиперидин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	469,03	4,18
60-еу	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метилпиперидин-Х- ил) бензолсульфоновой кислоты	455,02	3, 83
60-ег	55	0 N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиридин-2-илэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	477,98	2,58
60-£а	55	N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(3-гидроксиметилфениламино) бензолсульфоновой кислоты	478,98	2,80
60-£Ь	55	ст N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-оксо-2,3-дигидро-1Нпиримидин-4-илиденамино) бензолсульфоновой кислоты	466,94	2,46
60-£с	55	а N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-пиперидин-1-илпропиламино) бензолсульфоновой кислоты	498,05	2,85
60-£<3	55	см N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[2-(1Н-индол-3-илэтиламино] бензолсульфоновой кислоты	515,98	3,89
60-£е	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(5-карбамоил-1Н-имидазол-4иламино)бензолсульфоновой кислоты	481,96	2, 68
60-££	55		2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-гидроксиметилбутиламино) бензолсульфоновой кислоты	459,01	3,33

-63 006802

60-£д	55	А N	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(1-бензилпиперидин-4иламино)бензолсульфоновой кислоты	546,04	2,81
60-£Н	55	Г	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-{4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил] пиперазин-1-ил}бензолсульфоновой кислоты	530,01	2,49
60-ίί	55	о 1	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-метил-[1,4]диазепан-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	470,03	2,48
60-£₃	55	δ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(З-азепан-1-илпропиламино) бензолсульфоновой кислоты	512,06	2,73
60-£к	55	Λ	2-(циклопропанкарбониламино)1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2, 6-цис-диметилморфолин-4ил)бензолсульфоновой кислоты	512,04	3,73
60-£1	55		2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(25-гидроксиметилпирролидин- 1-ил)бензолсульфоновой кислоты	457,00	3,19
60-£т	55	р 0	2-(циклопропанкарбониламино)- 1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[4-(З-пирролидин-1-илпропил)- [1,4]диазепан-1- ил]бензолсульфоновой кислоты	567,07	2,39

Пример 61. Получение 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4трифторметоксибензолсульфоновой кислоты

Стадия 1: 7,82 г 4-Амино-З-нигрофенола в 460 мл метанола гидрировали с каталитическим количеством палладия на углероде (800 мг, 10% Ρά/С). После завершения поглощения водорода катализатор отфильтровывали, промывали метанолом, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 6 г неочищенного 3,4-диаминофенола.

Стадия 2: 6 г 3,4-Диаминофенола смешивали с 9,8 г 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2тиопсевдомочевиной в 50 мл метанола и 30 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником. Затем растворители выпаривали при пониженном давлении с получением 10,8 г неочищенного метилового эфира (5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамовой кислоты. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией смесью дихлорметана-метанола (9:1 об./об.) с получением 5,6 г серовато-желтого твердого вещества. Масс спектр: 208 [М+Н]⁺, время удержания = 0,56 мин.

Стадия 3: Перемешиваемый раствор метилового эфира (5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2ил)карбамовой кислоты (100 мг) и 4-трифторметоксибензолсульфонилхлорида (126 мг) в ацетоне (3 мл)

-64006802 подвергали воздействию триэтиламина (130 мкл). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гептана (1:1, об./об.) с получением 2метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-трифторметоксибензолсульфоновой кислоты (65 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 432 [М+Н] ; время удержания = 15,04 мин.

Пример 62.

С применением способа, подобному способу получения в примере 61, смешивая метиловый эфир (5-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамовой кислоты с подходящим бензолсульфонилхлоридом, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице.

Пример	Бензолсульфонил- хлорид	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
62-а	ж	2-метоксикарбонил амино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3,5диметилизоксазол-4-сульфоновой кислоты	15, 87	367
62-Ь	ί	2 -метоксикарбонил амино- 1Н- бензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2-сульфоновой кислоты	14,95	354
62-с		2-мет оксикарбонил амино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 5изоксазол-З-илтиофен-2сульфоновой кислоты	12,58	421
62-ά	о, сС Аз	2-метоксикарбонил амино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2фторбензолсульфоновой кислоты	10, 37	366
62-е	<? δΆ/ντρ О Ν-Ν г \	2-метоксикарбонил амино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 5(1-метил-5-трифторметил-1Нпиразол-3-ил) тиофен-2сульфоновой кислоты	16,58	502
62-£	σΆ	2-метоксикарбонил амино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3трифторметоксибензолсульфоновой кислоты	4, 06	432
62-д	ςν	2-метоксикарбонил амино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2трифторметоксибензолсульфоновой кислоты	13,06	432
62-И	ДА сСЮэ	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2,6дифторбензолсульфоновой кислоты	9,76	384

-65 006802

62-ί	Τα	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3метоксибензолсульфоновой кислоты	10, 16	378
62-з	СО₂СНз	метиловый эфир 3-(2метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5илоксисульфонил)тиофен-2карбоновой кислоты	8, 07	412
62-к	Х/=\/ Ο /	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3,4диметоксибензолсульфоновой кислоты	9, 32	408
62-1	80_гС1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3нитробензолсульфоновой кислоты	11, 56	393
62-ш	(/' 8О₂С1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3трифторметилбензолсульфоновой кислоты	14,19	416
62-η	α. 8О_гС1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2цианобензолсульфоновой кислоты	9, 43	373
62-о	ζΧρ, 8О₂С1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2трифторметилбензолсульфоновой кислоты	13,26	416
62-р	ά, 5О₂С1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2,4дифторбензолсульфоновой кислоты	11,35	384
62-ς		2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 5фтор-2-метилбензолсульфоновой кислоты	12,93	380
62-г	0 8О_гС1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 3фторбензолсульфоновой кислоты	11, 19	366

-66006802

62-з	си V ЗО₂С1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4цианобензолсульфоновой кислоты	10, 37	373
62-6	СО₂Ме &	метиловый эфир 2-метокси-5-(2метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5илоксисульфонил)тиофен-3карбоновой кислоты	8, 52	442
62-и	^ск°^г\ / Да	2-метоксикарбониламино-3Ηбензимидазол-5-иловый эфир 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4сульфоновой кислоты	6, 96	380
62-ν	^50!α_Ο^_Ο	2-метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 6морфолин-4-илпиридин-3сульфоновой кислоты	7,82	434
62-м	.А. ЗО₂С1	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 2,4,6-трифторбензолсульфоновой кислоты	3, 34	402

Пример 63. Получение 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты

Стадия 1: Перемешиваемый раствор 4-амино-З-нитрофенола (3 г) и 4-хлорсульфонилфенилового эфира бензойной кислоты (5,7 г) в ацетоне (80 мл) подвергали воздействию триэтиламина (5,4 мл). После перемешивания в течение 14 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривали. Осадок растирали с диизопропиловым эфиром, фильтровали и сушили в вакууме с получением 5,22 г 4амино-3-(нитрофеноксисульфонил)фенилового эфира бензойной кислоты (5,22 г) в виде желтого твердого вещества. Масс спектр: 401 [М+Н]⁺; время удержания =4,59 мин.

Стадия 2: Раствор 4-амино-З-нитрофеноксисульфонил)фенилового эфира бензойной кислоты (3 г) и 2н водный раствор гидроксида натрия в метаноле (55 мл) в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрировали и добавляли воду (100 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой обезвоживали над сульфатом магния, затем упаривали с получением 1,77 г неочищенного 4амино-3-нитрофенилового эфира 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты.

Стадия 3: Раствор карбоната цезия (156 мг) в воде (0,3 мл) добавляли к раствору 4-амино-Знитрофенилового эфира 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты (150 мг) и бензилбромида (58 мкл) в диметилформамиде (3 мл). Реакционную смесь в течение 3 ч нагревали при 80°С, а затем позволяли остывать до температуры окружающей среды, выливали в воду (25 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, затем упаривали с получением 189 мг неочищенного 4-амино-З-нитрофенилового эфира 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты.

Стадия 4: Дитио нит натрия (624 мг) добавляли к раствору 4-амино-З-нитрофенилового эфира 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты (180 мг) и гидроксида натрия (0,5Ν, 3,1 мл) в этаноле (6 мл) при 80°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин при 80°С, затем фильтровали и фильтрат упаривали. Осадок три раза экстрагировали этилацетатом (15 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, затем упаривали до 137 мг неочищенного 3,4-диаминофенилового эфира 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты.

Стадия 5: Получение 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты

К раствору 3,4-диаминофенилового эфира 4-бензилоксибензолсульфоновой кислоты (134 мг) в уксусной кислоте (0,83 мл) и метаноле (2,5 мл) при 80°С добавляли 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2тиопсевдомочевину (89 мг). Реакционную смесь в течение 2 ч кипятили с обратным холодильником, а

-67006802 затем позволяли остывать до температуры окружающей среды в течение Мчи перемешивали при данной температуре. Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым простым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты в виде серовато-желтого твердого вещества. Масс спектр: 454 [М+Н]⁺; время удержания = 11,46 мин.

Пример 64.

С применением способа, подобному способу получения в примере 63, смешивая на стадии 3 4амино-3-нитрофениловый эфир 4-гидроксибензолсульфоновой кислоты с подходящим алкилгалогенидом, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице.

Пример	Алкилгалогенид	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
64-а		2-метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4этоксибензолсульфоновой кислоты	12, 34	392
64-Ь	о	2-метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2морфолин-4- илэтокси)бензолсульфоновой кислоты	3,24	477
64-с		2-метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2метоксиэтокси)бензолсульфоновой кислоты	9, 97	422
64-ά		2-метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2пиперидин-1- илэтокси)бензолсульфоновой кислоты	3, 94	475
64-е	О	[4-(2-метоксикарбониламино-ЗНбензимидазол-5илоксисульфонил)фенокси]уксусная кислота	7,23	422

Пример 65. Получение 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-(2-оксо-2пирролидин-1 -илэтокси)бензолсульфоновой кислоты

Раствор [4-(2-метоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5 -илоксисульфонил)фенокси]уксусной кислоты (40 мг, пример 64-е) в обезвоженном диметилформамиде (3 мл) подвергали воздействию Ν-оксида Ν- {(диметиламино)( 1 Η-1,2,3 -триазоло [4,5 -Ъ] пиридин-1 -ил)метилен} -Ν-метилметанаминийгексафторфосфата (39 мг) и ди изо про пил этил енамина (50 мкл). После 30 мин перемешивания при температуре окружающей среды добавляли пирролидин (21 мкл) и смесь в течение дополнительных 3 ч перемешивали при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме и осадок очищали посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-(2-оксо-2пирролидин-1-илэтокси)бензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 475[М+Н]⁺; время удержания = 8,39 мин.

Пример 66.

С применением способа, подобному способу получения в примере 65, смешивая [4-(2метоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-илоксисульфонил)фенокси]уксусную кислоту с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице.

-68006802

Пример	Амин	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
66-а	-0-н	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-(4метилпиперазин-1-ил)-2- оксоэтокси]бензолсульфоновой кислоты	1, 96	504

66-Ь	^н к	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-((3диэтиламинопропилкарбамоил) метокси] бензолсульфоновой кислоты	1,96	534
66-с		2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4{[(фуран-2- илметил)карбамоил]метокси] бензолсульфоновой кислоты	10, 89	501

Пример 67. Получение 2-метоксикарбониламино-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4(циклопропилметиламино) бензолсульфоновой кислоты

Стадия 1. Получение 4-амино-З -нигрофенилового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты

Раствор 4-амино-З-нигрофенилового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (800 мг) и циклопропилметиламина (890 мкл) в Ν-метилпирролидиноне (8 мл) в течение 14 ч нагревали при 110°С в закрытой пробирке. Затем реакционную смесь выливали в воду (150 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гептана (50:50, об./об.) с получением 4-амино-З-нитрофенилового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты (786 мг) в виде желтого твердого вещества.

Стадия 2: К раствору 4-амино-З-нитрофенилового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты (783 мг) и гидроксида натрия (0,5Ν, 15 мл) в этаноле (30 мл) при 80°С добавляли дитионит натрия (3 г). Реакционную смесь 10 мин перемешивали при 80°С, затем фильтровали, затем фильтрат упаривали. Осадок три раза экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, затем упаривали с получением 652 мг 3,4диаминофенилового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты.

Стадия 3: К раствору 3,4-диаминофенилового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты (648 мг) в уксусной кислоте (4,5 мл) и метаноле (40 мл) при 80°С добавляли 1,3-бис(метоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевину (580 мг). Реакционную смесь в течение 4 ч кипятили с обратным холодильником, затем позволяли остыть до температуры окружающей среды и в течение 14 ч перемешивали при данной температуре. Полученный осадок фильтровали, промывали диэтиловым простым эфиром и сушили в вакууме с получением 2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-илового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты (378 мг) в виде серовато-желтого твердого вещества. Масс спектр: 417 [М+Н]⁺; время удержания =13,16 мин.

Пример 68.

С применением способа, подобному способу получения в примере 67, смешивая на стадии 1 4амино-3-нитрофениловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице.

-69006802

Пример	Амин	Соединения	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
68-а	Н	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	8,89	421
68-Ь	н	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2гидрокси-1- метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	6,84	421
68-с	АХ	2-метоксикарбониламино-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4(бензиламино)бензолсульфоновой кислоты	4,4	453

68-ά		2-метоксикарб ониламин о-1Н бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2морфолин-4- илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2, 44	476
68-е	ст¹	2-[3-(2-пиперидин-1- илэтил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-(2-пиперидин-4илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2, 77	460
68-£	ОА	2-[3-(2-пиперидин-1- илэтил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-[ (1-этилпирролидин2-илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	2,3	474

Пример 69. Получение 2-(3,4-диметоксифениламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты \ /

Стадия 1: Раствор 1-бензил-6-метокси-1Н-бензимидазола (3 г) в обезвоженном тетрагидрофуране (65 мл), охлажденный до -78°С, подвергали воздействию раствором п-бутиллития в гексане (12 мл, 15%). После 45 мин перемешивания смесь подвергали воздействию Ν-хлорсукцинимида (2,24 г в 65 мл тетрагидрофурана), затем позволяли медленно нагреваться до температуры окружающей среды. Реакционной смеси в течение 2 ч позволяли перемешиваться при температуре окружающей среды, затем ее подвергали воздействию насыщенного водного раствора хлорида аммония (100 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (65 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гексана (1:1, об./об.) с получением 1-бензил-2-хлор-6-метокси-1Нбензимидазола (2,09 г) в виде желтого твердого вещества. Масс спектр: 273 [М+Н]⁺; время удержания = 3,93 мин.

Стадия 2: Смесь 1-бензил-2-хлор-6-метокси-1Н-бензимидазола (600 мг), бромоводородной кислоты (48%, 11 мл) и ледяной уксусной кислоты (6 мл) в течение 1 ч кипятили с обратным холодильником. После охлаждения смесь нейтрализовали добавлением 10% раствора бикарбоната натрия, затем 3 раза экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали с получением 3-бензил-2-хлор-ЗН-бензимидазол-5-ола (470 мг) в виде желтого твердого вещества. Масс спектр: 259 [М+Н]⁺; время удержания = 3,4 мин.

-70006802

Стадия 3: Смесь 3-бензил-2-хлор-ЗН-бензимидазол-5-ола (250 мг) и 4-аминовератрола (296 мг) в Νметилпирролидиноне (3 мл) в течение 4 ч нагревали в закрытой пробирке при 150°С, позволяя затем остыть. Затем реакционную смесь выливали в воду (30 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (30 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью дихлорметана и метанола (95:5, об./об.) с получением 3-бензил-2-(3,4-диметоксифениламино)-ЗН-бензимидазол-5-ола (141 мг) в виде желтого твердого вещества. Масс спектр: 376 [М+Н] ; время удержания: 3,44 мин.

Стадия 4: Перемешиваемый раствор 3-бензил-2-(3,4-диметоксифениламино)-ЗН-бензимидазол-5ола (141 мг) и 4-фторбензолсульфонилхлорида (190 мг) в ацетоне (8 мл) подвергали воздействию триэтиламина (258 мкл). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гептана (1:1, об./об.) с получением 3-бензил-2-(3,4-диметоксифениламино)-ЗНбензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (157 мг) в виде желтого твердого вещества. Масс спектр: 534 [М+Н]⁺; время удержания 3,7 мин.

Стадия 5: Раствор 3-бензил-2-(3,4-диметоксифениламино)-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4фторбензолсульфоновой кислоты (151 мг) и циклопентиламина (118 мкл) в Ν-метилпирролидиноне (1,5 мл) в течение 3 ч нагревали в закрытой пробирке при 110°С. Реакционной смеси позволяли остывать, затем выливали в воду (30 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гептана (1:1, об./об.) с получением 3-бензил-2-(3,4диметоксифениламино)-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты (122 мг) в виде коричневого твердого вещества. Масс спектр: 599 [М+Н] , время удержания =4,0 минуты.

Пример 70.

С применением способа, подобному способу получения в примере 69, смешивая на стадии 3 3бензил-2-хлор-ЗН-бензимидазол-5-ол с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н] и время удержания приведены в следующей таблице).

Пример	Амин	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
70-а	9 N	2-фениламино-1Н-бензимидазол-5-иловый эфир 4- циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	12,31	449
70-Ь	Ф Ф N	2- (4-морфолин-4-илфениламино) -1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	11,58	534
70-с	V N	2-(3,5-диметилфениламино)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	9,55	477

-71 006802

70-ά	6 N	2- (4-метоксифениламино)-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	8,69	479
70-е	2	2-(4-диметиламинофениламино)-ΙΗбензимидазол- 5 -иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	8,59	4 92
70-£	<2 о /	2- (З-метокси-5трифторметилфениламино)-ΙΗбензимидазол- 5 -иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	11,94	547
70-д	с/г N	этиловый эфир 3-(5-(4циклопентиламинобензолсульфонилокси)1Н-бензимидазол-2-иламино]бензойной кислоты	10,13	521
70-Ь	ό N	2- [ (4-(4-метилпиперазин-1- ил)фениламино)-1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	6, 64	547

Пример 71. Получение 2-(3-фенилпропиониламино)-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Раствор 3-фенилпропионовой кислоты (9,7 мг) в обезвоженном диметилформамиде (0,6 мл) подвергали воздействию Ν-оксида ]\|-{(диметиламино)(1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ъ]пиридин-1-ил)метилен}-]\|метилметанаминийгексафторфосфата (21 мг) и диизопропилэтиламина (12 мкл). После 30 мин перемешивания при температуре окружающей среды добавляли 2-амино-ЗН-бензоимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты (20 мг) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, а осадок очищали посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 2-(3-фенилпропиониламино)-1Н-бензимидазол-5илового эфира 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (11 мг). Масс спектр: 505 [М+Н]⁺; время удержания = 4,59 мин.

Пример 72. Получение 2-[2-2-метоксиэтокси)ацетиламино]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Действуя способом, подобным способу в примере 71 выше, но, применяя (2метоксиэтокси)уксусную кислоту получали 2-[2-2-метоксиэтокси)ацетиламино]-1Н-бензимидазол-5иловый эфир 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 489 [М+Н]⁺; время удержания = 4,06 мин.

-72006802

Пример 73. Получение 2-(3(хлор-4-метоксибензиламино)-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4фторбензолсульфоновой кислоты

Стадия 1: Перемешиваемый раствор 2-трет-бутоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (пример 55 (стадия 3), 200 мг) в обезвоженном диметилформамиде (3 мл) подвергали воздействию гидрида натрия (12 мг, 60% дисперсии в минеральном масле). После 30 мин перемешивания смесь подвергали воздействию раствора З-хлор-4-метоксибензилбромида (94 мг) в диметилформамиде (1 мл) и перемешивание продолжали в течение дополнительных 3 ч. Реакционную смесь выливали в воду (10 мл) и затем три раза экстрагировали этилацетатом (10 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гептана (1:2, об./об.) с получением 2[трет-бутоксикарбонил-(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензол сульфоновой кислоты (70 мг) в виде серовато-желтого твердого вещества.

Стадия 2: Получение 2-(3(хлор-4-метоксибензиламино)-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4фторбензолсульфоновой кислоты

К раствору 2-[трет-бутоксикарбонил-(3-хлор-4-метоксибензил)амино]-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (67 мг) в дихлорметане (4 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл). После охлаждения, смесь нейтрализовали добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия. Добавляли воду (10 мл) и раствор три раза экстрагировали дихлорметаном (10 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью этилацетата и гептана (1:1, об./об.) с получением 2(3(хлор-4-метоксибензиламино)-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (53 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 462 [М+Н] ; время удержания = 7,69 мин.

Пример 74.

С применением способа, подобному способу получения в примере 73, смешивая 2-третбутоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты с подходящим бензилгалогенидом, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н] и время удержания приведены в следующей таблице).

Пример	Бензилгалогенид	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺

74-а	Г	2- [ (3-фенил- [1,2,4]оксадиазол-5- илметил)амино]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4фторбензолсульфоновой кислоты	8,13	466
74-Ь	к	2- (3-хлорбензиламино)-ЗН- бензимидазол-5-иловый эфир 4- фторбензолсульфоновой кислоты	7, 72	432
74-с		2- (3-метоксибензиламино)-ЗН- бензимидазол-5-иловый эфир 4- фторбензолсульфоновой кислоты	7, 31	428
74-ά	5’	2-бензиламино-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4фторбензолсульфоновой кислоты	7,43	398

-73 006802

Пример 75. Получение 2-бензиламино-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты

Раствор 2-бензиламино-3Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (20 мг) и циклопентиламина (21 мкл) в Ν-метилпирролидиноне (0,5 мл) в течение 2 ч нагревали в закрытой пробирке при 110°С. Реакционную смесь очищали посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 2бензиламино-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (4 мг). Масс спектр: 463 [М+Н]⁺; время удержания =8,35 мин.

Пример 76.

С применением способа, подобному способу получения в примере 75, смешивая циклопентиламин с подходящим 2-бензиламино-ЗН-бензимидазол-5-иловым эфиром 4-фторбензолсульфоновой кислоты (примеры 73, 74а-74с) получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н] и время удержания приведены в следующей таблице).

Пример	Предшественник	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
76-а	74-а	2-[(3-фенил-[1,2,4]оксадиазол-5илметил)амино]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4- циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	3, 91	531
76-Ь	74-с	2-(3-метоксибензиламино)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	8,41	493
76-с	73	2-(З-хлор-4-метоксибензиламино)ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4циклопентиламинобензолсульфоновой кислоты	3,58	527

Пример 77. Получение 2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты

Раствор 2-метоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты (пример 67, 40 мг) и 2-(аминометил)морфолина (125 мг) в тетрагидрофуране (2 мл) и Ν-метилпирролидиноне (0,2 мл) в течение 36 ч нагревали при 90°С. Затем реакционную смесь упаривали и очищали посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 2-[3-(2-морфолин4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-(циклопропилметиламино)бензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (27 мг). Масс спектр: 515 [М+Н]⁺; время удержания = 5,97 мин.

Пример 78.

С применением способа, подобному способу получения в примере 77, смешивая 2метоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(замещенный амино)бензолсульфоновой кислоты [примеры 63, 67, 68] с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице).

-74006802

Пример	Предшественник	Амин	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
78-а	67	ο^^Ν	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- (циклопропилметиламино) бензолсульфоновой кислоты	5,97	515
78-Ь	67	Съ	2-(З-пиридин-2илметил)уреидо] -1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- (циклопропилметиламино) бензолсульфоновой кислоты	8,55	493
78-с	67		2-(3-(2- метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- (циклопропилметиламино) бензолсульфоновой кислоты	10, 66	460
78-ά	67		2-[3-(2-этил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4(циклопропилметиламино) бензолсульфоновой кислоты	11,07	430
78-е	68-а		2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2метоксиэтиламино)бензол-	5,74	519

-75 006802

			сульфоновой КИСЛОТЫ
78-ί	68-а	^х=^/ N	2-(З-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	6, 62	497
78-д	68-а		2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2- метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	7,39	464
78-Ь	68-а		2-[3-(2-этил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2метоксиэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	7,53	434
78-ί	68-Ь	СТ	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	5,36	519
78-з	68-Ь	\=/ _Ν	2-(3-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	6,11	497
78-к	68-Ь		2-(3-(2- метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	6,81	464
78-1	68-Ь		2-[3-(2-этил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-1метилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	6, 94	434

-76006802

78-т	63	О	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4 бензилоксибензолсульфоновой кислоты	7, 55	552
78-η	63	Съ	2-(3-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты	8, 99	530
78-о	63		2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты	13, 97	497
78-р	63		2-[3-(2-этил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензилоксибензолсульфоновой кислоты	10,12	467
78-г	68-ά	Съ \=/ м	2-(З-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-морфолин-4илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	4, 61	552
78-з	68-ά	X /\А	2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-морфолин-4илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	1,47	519
78-ΐ	68-е		2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиперидин-4илметил)амино)бензолсульфоновой кислоты	4,47	558

- 77006802

78-и	68-е	сь \=/ _Ν	2-(З-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4- [ (пиперидин-4 илметил)амино)бензолсульфоновой кислоты	5,12	536
78-ν	68-е	о χ^	2-(3-(2метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиперидин-4илметил)амино)бензолсульфоновой кислоты	1,47	503
78-м	68-с	ο^^Ν	2 - [3- (2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензиламинобензолсульфоновой кислоты	7,16	551
78-х	68-с	Съ \==/ _Ν	2-(3-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензиламинобензолсульфоновой кислоты	8,52	529
78-у	68-с	0 Хх^	2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензиламинобензолсульфоновой кислоты	9,29	496
78-ζ	68-с	⁴χ/^Ν	2-[3-(2-этил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4бензиламинобензолсульфоновой кислоты	9,35	466
78-аа	68-£	сь \==/ м	2-(З-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(1- э тилпирролидин-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	2,14	549

Пример 79. Получение 2-[(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)бензолсульфоновой кислоты

Раствор 2-трет-бутоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 4-фторбензолсульфоновой кислоты (200 мг, пример 55 (стадия 3) ) и 4-гидроксипиперидина (554 мг) в Νметилпирролидиноне (6 мл) в течение 24 ч нагревали при 110°С. Реакционную смесь выливали в воду (120 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (50 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью дихлорметана и метанола (95:5, об./об.) с получением 2-[(4-гидроксипиперидин-1

- 78 006802 карбонил)амино] -1 Н-бензимидазол-5-илового эфира (4-гидроксипиперидин-1 -ил)бензолсульфоновой кислоты (125 мг) в виде серовато-желтого твердого вещества. Масс спектр: 516 [М+Н]⁺; время удержания = 6,51 мин.

Пример 80.

С применением способа, подобному способу получения в примере 79, смешивая 2-третбутоксикарбониламино-ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4-фторбензолсульфоновой кислоты с подходящим амином, получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице).

Пример	Амин	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
80-а	О'^н	2-[(4-метилпиперазин-1- карбонил)амино]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-(4~метилпилеразин^ил) бензолсульфоновой кислоты	0,53	514

80-Ь	ΪΌ	2-[3-(тетрагидропиран-4- илметил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-[(тетрагидропиран-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	8,14	544
80-с		2- [3-(2-фторэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2фторэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	7,82	440
80-ά	г	2-[3-(2-пиперидин-1- илэтил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-(2-пиперидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	0,5	440
80-е	О—	2-(3-фенэтилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты	4,4	556
80-Г	сСд	2-{3-[3-(2-оксопирролидин-1- ил)пропил]уреидо}-ЗН-бензимидазол- 5-иловый эфир 4-(3-(2- оксопирролидин-1- ил)пропиламино]бензолсульфоновой кислоты	3,09	598
80-д		2-[3-(4-фторбензил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4фторбензиламино)бензолсульфоновой кислоты	4,25	564
80-Ь	он н	2-[3-(2-гидрокси-Зметилпропил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2гидрокси-2- метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	7,02	492
80-Ϊ	Ϊ	2-[3-(3-гидроксипропил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(3гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,7	464
80-з	0И	2-[3-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин- 4-ил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-(2,2,6,6- тетраметилпиперидин-4-	2,44	626

-79006802

		иламино)бензолсульфоновой кислоты
80-к	^Н	2-[3-(2-диметиламиноэтил)уреидо]ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4(2- диметиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	0,70	490
80-1	О	2-[(морфолин-4-карбонил)амино]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4морфолин-4-илбензолсульфоновой кислоты	3,16	488
80-т		2-[3-(2-гидрокси-З- метоксипропил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2гидрокси-3- метоксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты	4,71	524
80-п	А 0'	2-(З-пиридин-2-улметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4- [(пиридин-2- илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	5,53	530
80-о	мДА,	2-[3-(2-гидроксипропил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2гидроксипропиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,7	463
80-р		2-[3-(4-метоксибензил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4метоксибензиламино)бензолсульфоновой кислоты	4,43	588
80-ς		2-[3-(2-пирролидин-1- илэтил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5иловый эфир 4-(2-пирролидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2, 19	542
80-г	сДт	2-[3-(1-фенилэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(1фенилэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	4,63	556
80-з	V	2-[3-(2-диэтиламиноэтил)уреидо]- ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4- (2-	2,75	546

		диэтиламиноэтиламино)бензолсульфоновой кислоты
80-6	А	2-[3- (1- гидроксиметилциклопентил) уреидо] ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4(1гидроксиметилциклопентиламино) бензолсульфоновой кислоты	3,45	544
80-и	А ?	метиловый эфир 3-(4-{2-[3-(3- метоксикарбонилэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-илоксисульфонил}фениламино)пропионовой кислоты	3,26	520

-80006802

Пример 81. Получение 2-[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-(4гидр оксипиперидин- 1-ил)бензолсульфоновой кислоты

Раствор 2-[(4-гидроксипиперидин-1-карбонил)амино]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира 4-(4гидроксипиперидин-1-ил) бензолсульфоновой кислоты (пример 79, 20 мг) и 2-(аминометил)морфолина (50 мг) в тетрагидрофуране (1 мл) и Ν-метилпирролидиноне (0,2 мл) в течение 22 ч нагревали при 95°С. Затем реакционную смесь упаривали и очищали посредством переключаемых ЖХ/МС с получением 2[3-(2-морфолин-4-илэтил)уреидо]- 1Н-бензимидазо л-5-илового эфира 4-(4-гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества (7 мг). Масс спектр: 545 [М+Н]⁺; время удержания = 5,47 мин.

Пример 82.

С применением способа, подобному способу получения в примере 81, смешивая [пример 80а-и] с подходящим амином получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице).

-81 006802

Пример	Предшественник	Амин	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
82-а	80-а		2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4 - (4 - ме тилпиперазин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	5, 12	544
82-Ь	80-а		2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4- (4метилпиперазин-1ил)бензолсульфоновой кислоты	4, 46	522
82-с	80-а	0	2-(3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4- (4- метилпиперазин-1- ил)бензолсульфоновой кислоты	5, 86	489
82-ά	79		2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты	5, 47	545
82-е	79	Съ \==/ м	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4 - (4гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты	6,4	523
82-Г	79		2-(3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4-	7, 06	490

-82006802

			гидр оксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты
82-д	79		2- (3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4гидроксипиперидин-1ил)бензолсульфоновой кислоты	3, 3	460
82-Ъ	80-п	/Г	2-[3-{2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2илметил) амино]бензолсульфоновой кислоты	4, 83	552
82-ί	80-п	Ол	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	5, 53	530
82-з	80-п		2-(3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	б, 06	4 97
82-к	80-п	'Χζ-'Ν	2-(3-(2метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-[(пиридин-2илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	6,2	467
82-1	80-1	0^	2 - [3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(3гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	6,2	497

-83006802

82-ш	80-Ϊ	\==/ N	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(3гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	5,48	519
82-η	80-Ϊ		2-(3-(2метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(3гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	6,84	464
82-0	80-1		2-(З-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(3гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	7
82-р	80-з	°А	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,2,6,6- те траме тилпиперидин-4иламино)бензолсульфоновой кислоты	0,41	600
82-д	80-д	Съ \=/ м	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2,2,6,6тетраметилпиперидин-4иламино)бензолсульфоновой кислоты	0, 42	576
82-г	80-к	°х>	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2диметиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты	0,41	532

- 84 006802

82-з	80-к	Съ _Ν	2-(3-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2диметиламиноэтиламино) бензолсульфоновой КИСЛОТЫ	0,41	510
82-ΐ	80-1	СТ	2 - [3- (2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-морфолин-4илбензолсульфоновой КИСЛОТЫ	0, 4	531
82-и	80-1	Съ N	2-(3-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-морфолин-4илбензолсульфоновой КИСЛОТЫ	2, 9	509
82-ν	80-£	о	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропиламино]бензолсульфоновой кислоты	2, 6	586
82-и	80-£	\=/ ν	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-[3-(2оксопирролидин-1- ил)пропиламино]бензолсульфоновой кислоты	2,46	485
82-х	80-д		2-(3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4фторбензиламино)бензолсульфоновой кислоты	9,29	514
82-у	80-И	^ν-^^ν	2-[3-(2-морфолин-4~ илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2-	6, 61	511

- 85 006802

			метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты
82-ζ	80-Ь	сь ^х==/ N	2-(З-пиридин-2- илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2~гидрокси-2метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	6,29	533
82-аа	80-Ь	X хХ χ^ΝТО X^х	2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,89	478
82-аЬ	80-Ь	°ΧΧ^ΧΧ^Ν	2-[3-(3- гидроксипропил)уреидо]ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-гидрокси-2метилпропиламино)бензолсульфоновой кислоты	7,33	478
82-ас	80-Ь		2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол- 5 -иловый эфир 4- [(Тетрагидропиран-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	7, 28	537
82-ас1	80-Ь	€Ь '—< N	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4- [ (Тетрагидропиран-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	6, 88	559
82-ае	80-Ь	X ^Х χ^ΝТО —	2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол- 5 -иловый эфир 4- [ (Тетрагидропиран-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	8, 67	504

-86006802

82-а£	80-Ь	°\Ζ\/^Ν	2-(3-(3гидроксипропил)уреидо]ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4- [(Тетрагидропиран-4илметил)амино]бензолсульфоновой кислоты	8,03	504
82-ад	80-с		2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2фторэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,5	507
82-аЬ	80-с	Съ \=/ _Ν	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2фторэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2, 46	485
82-а1	80-а	СЮ	2-(3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-{2-пиперидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	5, 47	550
82-а₃	8о-а	Съ	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пиперидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	4,25	572
82-ак	80-е	°ζ	2 - [3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты	3, 14	565
82-а1	80-е	X Ζ\ζ^Ν	2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4- фенэтиламинобензолсуль-	3, 78	510

- 87006802

			фоновой кислоты
8 2-ат	80-е		2-(3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4фенэтиламинобензолсульфоновой кислоты	3, 83	480
82-ап	80-е		2-[3-(3- гидроксипропил) уреидо] ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4- фенэ тиламинобензолсульфоновой кислоты	3, 57	510
82-ао	80-о		2 - [3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол- 5 -иловый эфир 4-(2гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	2, 36	519
82-ар	80-о	\χ^Ν	2- (3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2гидроксипропиламино) бензолсульфоновой кислоты	2, 91	434
82-ад	80-р		2- [3- (2-морфолин-4илэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол- 5-иловый эфир 4- (4метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	3, 03	581
82-аг	80-р		2- (3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	3, 67	496
82-аз	80-р	Съ ^λ' Ν	2- (З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол- 5 -иловый эфир 4-(4-	3,41	559

-88006802

			метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты
82-аб	80-р		2-[3-(3- гидроксипропил)уреидо]ЗН-бензимидазол-5-иловый эфир 4 - (4метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	3,41	526
82-аи	80-р	0 Х^	2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(4метоксибензиламино) бензолсульфоновой кислоты	3, 61	526
82-3ν	80-ч		2-(3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пирролидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,26	473
82-ам	8О-ч	Съ \=/ м	2-(З-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пирролидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,08	536
82-ах	80-ч		2-[3-(2- метоксиэтил)уреидо]-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2-пирролидин-1илэтиламино)бензолсульфоновой кислоты	2,25	503
82-ау	80-г	''ΧΖ'Ν	2-(3-этилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(1фенилэтиламино}бензолсульфоновой кислоты	3,76	480

82-аг

80-з

2- (3-пиридин-2илметилуреидо)-ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 4-(2диэтиламиноэтиламино) бензолсульфоновой кислоты

3, 5

543

- 89006802

Пример 83. Получение 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины

Раствор метилового эфира (6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)карбамовой кислоты (300 мг, пример 61) и 2-метоксиэтиламина (630 мкл) в Ν-метилпирролидиноне (8 мл) в течение 20 ч нагревали в закрытой пробирке при 90°С. Реакционную смесь выливали в воду (160 мл) и три раза экстрагировали этилацетатом (40 мл). Объединенные экстракты обезвоживали над сульфатом магния, а затем упаривали. Осадок подвергали элюции равновесной хроматографией на силикагеле смесью дихлорметана и метанола (95:5, об./об.) с получением 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины в виде желтого твердого вещества (180 мг). Масс спектр: 251 [М+Н]⁺; время удержания = 0,55 мин.

Пример 84(а). Получение 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-пиридин-2-илметилмочевины

Действуя способом, подобным способу в примере 83 выше, но, применяя 2-(аминометил)пиридин, получали 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-пиридин-2-илметилмочевину в виде серовато-желтого твердого вещества. Масс спектр: 284 [М+Н]⁺; время удержания = 0,55 мин.

Пример 84(Ь). Получение 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевины

Действуя способом, подобным способу в примере 83 выше, но, применяя 2-(аминоэтил)морфолин, получали 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-морфолин-4-илэтил)мочевину в виде сероватожелтого твердого вещества. Масс спектр: 306 [М+Н]⁺; время удержания = 1,02 мин.

Пример 84(с). Получение 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(этил)мочевины

Действуя способом, подобным способу в примере 83 выше, но, применяя 2-(аминоэтил)морфолин, получали 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(этил)мочевину в виде серовато-желтого твердого вещества. Масс спектр: 367 [М+Н]⁺; время удержания = 1,36 мин.

Пример 85. Получение 2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира тиофен-2сульфоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 1-этил-3-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)мочевины (35 мг, пример 84-с) и тиофен-2-сульфонилхлорида (18 мг) в ацетоне (3 мл) подвергали воздействию триэтиламина (25 мкл). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривали. Осадок фильтровали, а фильтрат упаривали. Осадок непосредственно очищали посредством очистки переключаемой ЖК/МС с получением 2-[3-(2-этил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илового эфира тиофен-2-сульфоновой кислоты (14 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 367 [М+Н]⁺; время удержания = 7,88 мин.

Пример 86.

С применением способа, подобному способу получения в примере 85, смешивая тиофен-2сульфонилхлорид с подходящей 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)мочевиной (примеры 83, 84), получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице).

-90006802

Пример	1-(6-гидрокси-1Нбензимидазол-2ил)мочевина	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
8б-а		2-[3-(2- ме токсизтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2сульфоновой кислоты	2, 99	397
86-Ь	г, 137	2-[3-(2-морфолин-4илэтил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2сульфоновой кислоты	2, 8	452
86-с		2-(З-пиридин-2илметил)уреидо]-1Нбензимидазол-5-иловый эфир тиофен-2сульфоновой кислоты	6, 52	430

Пример 87. Получение 4-{2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил}фенилового эфира бензойной кислоты

Перемешиваемый раствор 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевины (31 мг, пример 82) и 4-хлорсульфонилфенилового эфира бензойной кислоты (37 мг) в ацетоне (0,6 мл) подвергали воздействию триэтиламина (33 мкл). После перемешивания в течение 4 ч при температуре окружающей среды реакционную смесь упаривали. Осадок фильтровали, а фильтрат упаривали. Осадок непосредственно очищали посредством очистки переключаемыми ЖК/МС с получением 4-{2-[3-(2метоксиэтил)уреидо]-1Н-бензимидазол-5-илоксисульфонил}фенилового эфира бензойной кислоты (7,2 мг) в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 511 [М+Н]⁺; время удержания = 9,90 мин.

Пример 88.

С применением способа, подобному способу получения в примере 87, смешивая 4хлорсульфонилфениловый эфир бензойной кислоты с подходящей 1-(6-гидрокси-1Н-бензимидазол-2ил)мочевиной (примеры 83,84), получали следующие соединения, которые характеризовали аналитическими ЖХ/МС ([М+Н]⁺ и время удержания приведены в следующей таблице).

Пример	1- (6-гидрокси-1Н— бензимидазол-2ил)мочевина	Соединение	Время удержания (минуты)	Масса [М+Н]⁺
88-а	% Чет	4- {2-[3-(2-морфолин-4- илэтил)уреидо}-1Н-бензимидазол- 5- илоксисульфонил}фениловый эфир бензойной кислоты	7,44	566
88-Ь	чХд	4-[2- ( [З-пиридин-2илметил)уреидо)-1Нбензимидазол-5илоксисульфонил]фениловый эфир бензойной кислоты	8,91	544

-91 006802

Пример 89(а). Получение 2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 2,6дифторбензолсульфоновой кислоты

Перемешиваемый раствор 1 -(6-гидрокси-1 Н-бензимидазол-2-ил)-3 -пиридин-2-илметилмочевины (50 мг, пример 83-а) и 2,6-дифторбензолсульфонилхлорида (38 мг) в ацетоне (1 мл) подвергали воздействию триэтиламина (48 мкл). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 4 ч реакционную смесь упаривали. Осадок фильтровали, а фильтрат упаривали. Осадок непосредственно очищали посредством очистки переключаемыми ЖК/МС с получением 2-(3-пиридин-2-илметилуреидо)ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты (29,6 мг) в виде не совсем белого твердого веществе. Масс спектр: 427 [М+Н]⁺; время удержания = 7,86 мин.

Пример 89(Ь). Получение 2-[3-(2-метоксиэтил)уреидо]-ЗН-бензимидазол-5-илового эфира 2,6дифторбензолсульфоновой кислоты

Действуя способом, подобным способу в примере 89(а) выше, но, применяя 1-(6-гидрокси-1Нбензимидазол-2-ил)-3-(2-метоксиэтил)мочевину получали 2- [3 -(2-метоксиэтил)уреидо] -ЗНбензимидазол-5-иловый эфир 2,6-дифторбензолсульфоновой кислоты в виде не совсем белого твердого вещества. Масс спектр: 427[М+Н]⁺; время удержания = 7,86 мин.

Биологические испытания

Описанные в данном сообщении эксперименты предназначены для оценки цитотоксичности ингибиторов Сс11<4 ίη νίίΓο в сравнении с неспецифическим ингибитором серин-треониновой киназы стауроспорином.

Получали 10 мМ маточные растворы соединений в ДМСО и хранили при -20°С. Получали последовательные разведения лекарственных средств в различных концентрациях в 28% ДМСО и применяли для добавления по 3 мкл к клеткам НеБа.

Все клеточные линии культивировали при 37°С во влажной атмосфере, содержащей 5% СО₂.

Линию эпителиальных клеток человека НеБа получали из Ашепсап Туре СиЙиге СоПесйоп (Коскνίΐΐβ, МЭ. И8А). Клетки растили в виде монослоя в среде Игла модифицированной Дульбеко, содержащей 2 мМ Б-глутамина, 200 МЕ/мл пенициллина, 200 мкг/мл стрептомицина и дополненной 10% (об./об.) инактивированной нагреванием фетальной сыворотки теленка. После трипсинизации клетки пересевали дважды в неделю примерно по 10⁵ клеток/мл в 75 см² флаконах. Дтя получения двух препаратов в день эксперимента готовили различные флаконы.

Подавление роста клеток

Клетки в экспоненциальной фазе роста трипсинизировали и ресуспендировали в их клеточной среде примерно по 2,5x10⁴ клеток/мл в двух независимых препаратах. Клеточную суспензию распределяли в 96-луночных микропланшетах Су1оз1аг (АшегзЬагп) (0,2 мл/лунка, 5000 клеток). Клетки НеБа сорбировались в течение 4 ч при 37°С. Затем добавляли [¹⁴С]-тимидин (0,1 мкКи/лунку) и молекулы (3 мкл) в десяти конечных концентрациях в диапазоне от 20 до 0,03 мкМ. Поглощение [¹⁴С]-тимидина измеряли через 48 ч после начала мечения с применением счетчика М1сгоЬе1а Тгйих (\Ма11ас).

Эталонное соединение стауроспорин оценивали с применением того же способа.

Измеренные через 48 ч после добавления в среду испытуемого вещества импульсы/минуту сравнивали с импульсами/минуту, полученными при 0,4% конечного ДМСО в контрольных лунках.

Полученная при помощи кривой отклика на дозу с 10 концентрациями в двух экземплярах 1С₅₀представляют собой концентрацию лекарственного средства наполовину уменьшающая специфический сигнал. Это определяют посредством нелинейного регрессионного анализа и вычисляют как концентрацию на середине кривой.

Значения 1С₅₀ являются следствием 2 независимых экспериментов для всех тестируемых молекул.

Анализ СОК4/циклинаО1 на Е1азйр1а1е: 96-луночный формат

Данный анализ представляет собой анализ киназы СОК4/циклина ЭI в 96-луночной Е1азйр1а1е, покрытой стрептавидином с субстратом из биотинилированного пептида КЬ.

Каждую точку тестировали в двух экземплярах.

Биотинилированный КЬ: биотин-КРРТБ8Р1РН1РК8Р¥КЕР88РБК

Киназный буфер:

НЕРЕ8, рН 8 50 мМ

М§С1₂ 6Н₂О, рН 7 10 мМ

ЭТТ 1 мМ

1. Получение субстрата: изготовление свежего раствора 1 мг/мл в РВ8.

2. Добавление 100 мкг на лунку во Е1азЬр1а1е.

3. Инкубация в течение 2 ч при КТ.

-92006802

4. Из 10 мМ маточных растворов ингибитора в ДМСО производят серии разведений в концентрациях 1 мМ, 300, 100, 30 и 10 мкМ в ДМСО.

5. Промывка Е1акйр1а!е 3 раза 300 мкл РВ8 для удаления несвязанного пептидного субстрата.

6. Добавление киназы СОК4/циклина Ό1 в размере 70 нг на лунку в объеме 90 мкл киназного буфера (за исключением контрольных лунок без фермента).

7. Добавление ингибитора в объеме 1 мкл на лунку для тестирования в конечной концентрации 10, 3, 1, 0,3 и 0,1 мкМ на 100 мкл в каждой лунке.

8. Осторожное встряхивание Е1акйр1а!е в течение 1 мин.

9. Инкубация в течение 30 мин на тающем льду.

10. Инициация реакции 10 мкл киназного буфера, содержащего конечную концентрацию холодного АТФ в размере 1 мкМ и конечную концентрацию ³³Р-АТФ в размере 1 мкКи на лунку.

11. Осторожное встряхивание Е1акйр1а!е в течение 1 мин.

12. Инкубация в течение 45 мин при КТ (без встряхивания).

13. Промывка Е1акйр1а!е 3 раза 300 мкл РВ8.

14. Подсчет для определения включения ³³Р-АТФ киназой в участок фосфорилирования КЬ.

Анализ СОК2/циклина Е на Е1акйр1а!е: 96-луночный формат

Данный анализ представляет собой анализ киназы СОК2/циклина Е в 96-луночной Е1акйр1а!е, покрытой стрептавидином с субстратом из биотинилированного пептида КЬ.

Биотинилированный КЬ: биотин- §АСР^N^Р^^NNНΤАА^МΥ^§РVК§РКККС8ΤΤК-ОН

Киназный буфер:

НЕРЕ8, рН 8 50 мМ

МдС1₂ 6Н₂О 10 мМ

ΌΤΤ 1 мМ

2. Добавление 4 мкг на лунку во Е1акйр1а!е.

3. Инкубация в течение 2 ч при КТ.

4. Из 10 мМ маточных растворов ингибитора в ДМСО производят серии разведении в концентрациях 1 мМ, 300, 100, 30 и 10 мкМ в ДМСО.

6. Добавление киназы СОК2/циклина Е в размере 200 нг на лунку в объеме 90 мкл киназного буфера (за исключением контрольных лунок без фермента).

7. Добавление ингибитора в объеме 1 мкл на лунку для тестирования в конечной концентрации 10, 3, , 0,3 и 0,1 мкМ на 100 мкл в каждой лунке.

9. Инкубация в течение 30 мин на тающем льду.

13. Промывка Е1акйр1а!е 3 раза 300 мкл РВ8.

- 93 006802

№ примера	1С₅₀ СОК4/циклин ϋΐ (мкМ)	1С_5О С0К2/циклин Е (мкМ)
1	1,5	0, 6
2	2	0,7
3	2,4	0,5
4	6,3	1,5
5	1,12	2,2
6	0,84	0,3
7	0,47	2
8	1,1	Нет данных
9	2	Нет данных
¹⁰	0,7	0,8
11	0, 93	0,5
12	14% подавления при 10 мкМ	Нет данных
13	0,4	2
14	0,3	0,2
15	0,3	1,8
16	0,37	1,8
17	6,3	2
18	1,3	0,6
19	2,92	0,7
20	>3	>10
22	1,77	Нет данных
23	3,1	0,4
24	0,6	0,4
25	0,13	0,08
26	0,68	0,13
27	0,6	0,042
28	1,03	0, 6

-94006802

29	1,7	0,6
30	1,8	0,9
31	0,5	0,1
³²	>5	1,1
33	0,64	0,06
34	1,18	0,12
35	1,1	0,12
36	0,77	0,53
37	0,57	0,45
38	1,25	4,3
39	1,62	0,29
40	3,71	1,09
41	2,8	0,06
42	84% подавления при 10 мкМ	0,91
43	1,9	0,2
44	0, 6	0,13
45	0, 6	0,06
46	0,012	0,06
47	0,8	0,16
48	0,3	0,04
49	88% подавления при 10 мкМ	0,4
50	0,3	0,04
51	0,8	0,14
52	1	0,08
53	83% подавления при 10 мкМ	0,8
54	0,5	0,005
57-а	1	0,24
57-Ь	51% подавления при 10 мкМ	1,9

-95006802

57-с	60% подавления при 10 мкМ	0,6
57-ά	70% подавления при 10 мкМ	0,5
57-е	90% подавления при 10 мкМ	0,3
57-£	88% подавления при 10 мкМ	0,5
57-д	52% подавления при 10 мкМ	0,6
57-И	4,4	0,1
57-ί	27% подавления при 10 мкМ	5,2
57-п	3	0,1
57-к	49% подавления при 10 мкМ	0,6
57-1	1	0,07
58-а	96% подавления при 10 мкМ	0,38
58-Ь	70% подавления при 10 мкМ	0,9
58-с	60% подавления при 10 мкМ	0,6
58-ά	84% подавления при 10 мкМ	1,6
58-е	0,1	0,04
58-Г	91% подавления при 10 мкМ	0,7
58-д	69% подавления при 10 мкМ	1
58-И	3	0,1
58-ί	81% подавления при 10 мкМ	0,3
58-3	0,5	0,009
58-к	0,5	0,04
58-1	1	0,03
58-ш	0,24	0,03

-96006802

58-η	0, 6	Нет данных
58-ο	0, 029	0,02
58-ρ	0, 6	Нет данных
58-ς	1	Нет данных
58-г	80% подавления при 10 мкМ	Нет данных
58-5	0, 012	0,02
58-6	9	Нет данных
58-и	0,29	0,01
58-ν	0,11	0,1
58-ν	0,19	0,25
58-χ	0,31	0,04
58-у	0,27	0,01
58-ζ	2,23	Нет данных
58-аа	0,34	0,1
58-аЬ	0,22	0,002
58-ас	0,17	0,013
58-ас1	0,13	0,016
58-ае	1,49	Нет данных
58-аС	0,21	0,18
58-ад	0,39	0,04
58-аН	0, 33	0,03
58-а1	0,33	0, 15
58-а]	0,38	0,37
58-ак	0,18	0,1
58-а1	0,25	0,15
5 8-ат	0,24	0,08
58-ап	0,2	0,1
59-а	0,1	0,008
59-Ь	0, 3	0,007
59-с	1	0,007

-97006802

59-а	0,5	0,015
59-е	1,6	0,1
59-£	1,8	0,06
59-д	1,8	0,2
59-к	1,1	0,2
59-ί	1,2	0,04
59-з	0,9	0,007
59-к	0, 3	0,02
59-1	0,3	0,004
59-т	1,2	0,03
59-п	0,13	0,036
59-о	0,8	0,04
59-р	0,18	0,017
59-ς	0,75	0,11
59-г	1,8	0,22
60-а	0,8	Нет данных
60-Ь	0,15	Нет данных
60-с	0,34	Нет данных
60-ά	0,9	Нет данных
60-е	0,9	Нет данных
60-£	1	Нет данных
60-д	1,5	Нет данных
60-Ь	Нет данных	Нет данных
60-ί	0,3	Нет данных
60-σ	Нет данных	Нет данных
60-к	Нет данных	Нет данных
60-1	0,4	Нет данных
60-т	0,5	Нет данных
60-п	2	Нет данных
бО-о	5	Нет данных

-98006802

60-р	1,2	Нет данных
60-д	1,8	Нет данных
60-г	0,6	Нет данных
60-3	8	Нет данных
60-Ь	2	Нет данных
60-и	Нет данных	Нет данных
60-ν	4,2	Нет данных
60-νζ	0, 5	Нет данных
60-х	5	Нет данных
60-у	2,5	Нет данных
60-ζ	3	Нет данных
60-аа	3,9	Нет данных
60-аЬ	4	Нет данных
60-ас	0,8	Нет данных
60-ад	1,3	Нет данных
60-ае	2,2	Нет данных
60-аЬ	Нет данных	Нет данных
60-ад	Нет данных	Нет данных
60-аЬ	0,55	Нет данных
60-а1	1,6	Нет данных
61	2,06	Нет данных
62-а	50% подавления при 10 мкМ	Нет данных
62-Ь	0,44	0,2
62-с	3	0,8
62-ά	1,3	Нет данных
62-е	4,6	1
62-£	3	1,5
62-д	3	1
62-Ь	0,8	0,07
62-ί	1,5	1

-99006802

62-э	3	1,5
62-к	3	Нет данных
62-1	2,5	Нет данных
62-т	1,2	Нет данных
62-п	1	Нет данных
62-0	1	Нет данных
62-р	0,7	Нет данных
62^	1,6	Нет данных
62-г	2,5	Нет данных
62-з	1,75	Нет данных
63	1,5	Нет данных
64-а	1	Нет данных
64-Ь	50% при 10 мкМ	Нет данных
64-с	4,37	Нет данных
64-ά	50% при 10 мкМ	Нет данных
64-е	Нет данных	Нет данных
65	Нет данных	1
66-а	19% подавления при 10 мкМ	Нет данных
66-Ь	3,05	Нет данных
66—с	Нет данных	1
67	91% подавления при 10 мкМ	Нет данных
68-а	97% подавления при 10 мкМ	Нет данных
68-Ь	78% подавления при 10 мкМ	Нет данных
69	0,84	0,13
70-а	1,18	Нет данных
70-Ь	0,67	3
70-с	2	00 о
70-с1	0, 65	0,3

- 100006802

70-е	0,5	0,8
70-£	Нет данных	5
70-а	5	1,5
70-Ь	0,14	0,25
78-е	0, б	Нет данных
78-£	0,1	Нет данных
78-Ь	90% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-ί	97% подавления пои 10 мкМ	Нет данных
78-к	78% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-1	100% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-п	54% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-о	54% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-з	88% подавления пои 10 мкМ	Нет данных
78-6	55% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-и	93% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-ν	46% подавления при 10 мкМ	Нет данных
78-м	90% подавления при 10 мкМ	Нет данных
80-с	100% подавления при 10 мкМ	Нет данных
80-т	103% подавления при 10 мкМ	Нет данных
82-Ь	92% подавления при 10 мкМ	Нет данных

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединения формулы (I) где А представляет собой фенил, где К1 выбран из одной или нескольких аналогичных групп, выбранных из алкила, возможно, замещенного алкокси, гетероалкилом, арилом, ацилом, группой ацильного производного, галогеном;

алкокси, возможно, замещенного алкилом, гетероалкилом, арилом, гетероарилом, алкоксиалкилом, гидроксиалкиламидом или перфторалкоксигруппой или алкилтио, возможно, замещенного амидом или перфторалкилтио;

арила или гетероарила, возможно, замещенных одной или более алкильной группой, алкоксигруппой, нитрогруппой, цианогруппой, группой ацильного производного, перфторалкоксигруппой, перфторалкильной группой, гетероарильной группой, арилоксигруппой;

галогена;

4-ΝΗ₂;

- 101 006802

4-№имидазолила;

3-§О2Ме;

где К2 выбран из группы, включающей

СО-аралкила, возможно, замещенного алкокси, галогеном, амино, кислотной группой или группой производного кислоты;

СО-арила, возможно, замещенного;

СО-алкокси, возможно, замещенного арилом;

СО-амино, ί.Ό-ΝΗΕ₃. ί.Ό-ΝΕ₃Ε₃. где К₃ и К₄ независимо выбраны из водорода, алкила, гидроксиалкила, алкоксиалкила, фторалкила, алкинила, гетероалкила, алкилгетероалкила, арила, аралкила, или вместе они образуют алкиленовую цепь, включающую в себя, возможно, от 1 до 4 гетероатомов;

или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство, при условии, что К1 не может являться галогеном, алкилом или алкокси, когда К.2 представляет собой -СО-алкокси, где вышеуказанные алкильные заместители содержат от 1 до 10 атомов углерода, алкокси заместители содержат от 1 до 4 атомов углерода, гетероарильные заместители содержат от 1 до 4 гетероатомов, гетероциклоалкильные заместители содержат от 1 до 4 гетероатомов, и где группы производных кислот включают в себя группы сложных алкиловых эфиров и сложных карбамоиловых эфиров.

2. Соединения по п.1, где арильные, аралкильные, гетероарильные или гетероарилалкильные группы, возможно, замещены одной или несколькими аналогичными или различными группами, выбранными из галогена, алкокси, алкила, гидроксиалкила, алкилтио, амино, моно- или диалкиламино, гетероциклиламино, ариламино, гетероариламино, гетероарила, нитро, гетероциклоалкила, перфторалкила, перфторалкокси, перфторалкилтио, групп ацильных производных.

3. Соединения по п.1, где алкильные или алкиленовые заместители замещены одним или несколькими амино, аминоалкильными, аминоалкиламино, гидрокси, алкокси, гидроксиалкокси, ацильными группами, группами ацильных производных, алкильными, гетероалкильными, арилалкильными, ариламино, арилокси или арильными группами.

4. Соединения по п.1, где алкокси или алкилтио заместители замещены одним или несколькими амино, ацильными группами, группами ацильных производных, алкильными, арилалкильными или арильными группами.

5. Соединения по п.1, где ацильные группы или группы ацильных производных включают в себя группы карбоновых кислот и группы сульфоновых кислот или их производные.

6. Применение соединений формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения злокачественных заболеваний.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6