EA006686B1 - Суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, способ её получения, способ нанесения покрытия, способ сушки покрытия и коллагеновая губка с покрытием - Google Patents
Суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, способ её получения, способ нанесения покрытия, способ сушки покрытия и коллагеновая губка с покрытием Download PDFInfo
- Publication number
- EA006686B1 EA006686B1 EA200300822A EA200300822A EA006686B1 EA 006686 B1 EA006686 B1 EA 006686B1 EA 200300822 A EA200300822 A EA 200300822A EA 200300822 A EA200300822 A EA 200300822A EA 006686 B1 EA006686 B1 EA 006686B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- suspension
- coated
- thrombin
- collagen
- carrier
- Prior art date
Links
- 239000000725 suspension Substances 0.000 title claims abstract description 171
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 135
- 239000000515 collagen sponge Substances 0.000 title claims abstract description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 131
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 title claims abstract description 121
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 title claims abstract description 121
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 title claims abstract description 115
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 title claims abstract description 115
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 238000000576 coating method Methods 0.000 title claims abstract description 93
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 title claims abstract description 88
- 238000001035 drying Methods 0.000 title claims abstract description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 131
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims abstract description 89
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims abstract description 89
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims abstract description 89
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 30
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 claims abstract description 17
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims abstract description 15
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 claims abstract description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 73
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 34
- 239000000512 collagen gel Substances 0.000 claims description 33
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 32
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 17
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229960003766 thrombin (human) Drugs 0.000 claims description 15
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 6
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 claims description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000005484 gravity Effects 0.000 claims description 2
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 abstract description 8
- 238000007789 sealing Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 34
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 22
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 20
- 229940106780 human fibrinogen Drugs 0.000 description 17
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 17
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 12
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 12
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 11
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 11
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 11
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 11
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 11
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 11
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 9
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 9
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 9
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 9
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 8
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 4
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 4
- 238000002674 endoscopic surgery Methods 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 3
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 108010077465 Tropocollagen Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000001724 microfibril Anatomy 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]pyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O)C(=O)O PQVHMOLNSYFXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 108010071289 Factor XIII Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000018756 Variant Creutzfeldt-Jakob disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 210000000476 body water Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 208000005881 bovine spongiform encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000013130 cardiovascular surgery Methods 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001112 coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N copper;5,10,15,20-tetraphenylporphyrin-22,24-diide Chemical compound [Cu+2].C1=CC(C(=C2C=CC([N-]2)=C(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC(N=2)=C(C=2C=CC=CC=2)C2=CC=C3[N-]2)C=2C=CC=CC=2)=NC1=C3C1=CC=CC=C1 RKTYLMNFRDHKIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 230000003670 easy-to-clean Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229940012444 factor xiii Drugs 0.000 description 1
- 239000006261 foam material Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000006101 laboratory sample Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N octafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F QYSGYZVSCZSLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 229940012957 plasmin Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000004627 regenerated cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000007847 structural defect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/60—Liquid-swellable gel-forming materials, e.g. super-absorbents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/15—Absorbent pads, e.g. sanitary towels, swabs or tampons for external or internal application to the body; Supporting or fastening means therefor; Tampon applicators
- A61F13/36—Surgical swabs, e.g. for absorbency or packing body cavities during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/225—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/22—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons containing macromolecular materials
- A61L15/32—Proteins, polypeptides; Degradation products or derivatives thereof, e.g. albumin, collagen, fibrin, gelatin
- A61L15/325—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L15/00—Chemical aspects of, or use of materials for, bandages, dressings or absorbent pads
- A61L15/16—Bandages, dressings or absorbent pads for physiological fluids such as urine or blood, e.g. sanitary towels, tampons
- A61L15/42—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L15/425—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/08—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/106—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/044—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
- A61L31/04—Macromolecular materials
- A61L31/043—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof
- A61L31/046—Fibrin; Fibrinogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08H—DERIVATIVES OF NATURAL MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08H1/00—Macromolecular products derived from proteins
- C08H1/06—Macromolecular products derived from proteins derived from horn, hoofs, hair, skin or leather
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L89/00—Compositions of proteins; Compositions of derivatives thereof
- C08L89/04—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair
- C08L89/06—Products derived from waste materials, e.g. horn, hoof or hair derived from leather or skin, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00365—Plasters use
- A61F2013/00463—Plasters use haemostatic
- A61F2013/00472—Plasters use haemostatic with chemical means
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/04—Materials for stopping bleeding
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Manufacture Of Porous Articles, And Recovery And Treatment Of Waste Products (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Суспензию фибриногена, тромбина, спирта и факультативно апротинина получают смешиванием фибриногена в спирте с тромбином в спирте. Суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром по Folk Ward в пределах 25-100 мкм. Тромбин может быть человеческим, бычьим или рекомбинантным. Фибриноген может быть человеческим или рекомбинантным. Описаны способ покрытия носителя, например коллагеновой губки, указанной суспензией и способ сушки покрытия. Коллагеновый носитель с нанесенным покрытием можно применять в качестве готовой к применению абсорбируемой композиции для заклеивания и закрытия тканей и гемостаза. Носитель покрывают твердыми фиксированным компонентами фибринового клея, т.е. фибриногеном и тромбином.
Description
Изобретение относится к суспензии, содержащей фибриноген, тромбин, спирт и факультативно апротинин. Кроме того, изобретение относится к способу приготовления такой суспензии и способу покрытия носителя такой суспензией. Носителем может быть коллагеновый носитель, например коллагеновая губка. Далее изобретение относится к способу сушки носителя с нанесенным покрытием, в частности к коллагеновому носителю, покрытому предлагаемой суспензией, с получением таким способом коллагенового носителя с нанесенным покрытием, имеющим твердые активные субстанции, зафиксированные на носителе.
Коллагеновый носитель с нанесенным покрытием можно применять в качестве готовой к применению абсорбируемой композиции для заклеивания тканей, закрытия тканей и остановки кровотечения (гемостаза), состоящей, по существу, из носителя, на котором зафиксировано покрытие из твердых компонент фибринового клея: фибриногена и тромбина. Такую фиксированную комбинацию можно наносить непосредственно, например, на поверхность раны. При контакте с кровью, общей водой организма или физиологическим раствором механизм этой системы имитирует завершающую стадию системы свертывания, на которой тромбин катализирует превращение фибриногена в фибрин и активацию фактора XIII в фактор Х111а. Образовавшийся фактор Х111а стабилизирует фибриновый сгусток ковалентным сшиванием.
Как и при использовании любого двухкомпонентного клея, поверхность раны и носитель склеиваются за счет полимеризации. Во время этого процесса, который длится примерно 3-5 мин, предлагаемую композицию предпочтительно прижимают к поверхности раны. Компоненты предлагаемой композиции ферментативно разлагаются примерно в течение 4-6 месяцев после нанесения.
Известные решения
На рынке представлены фибриновые клеи, имитирующие завершающую стадию системы свертывания, состоящие из высококонцентрированного раствора фибриногена, который перед нанесением на хирургическую рану смешивают с раствором тромбина. Эти смеси содержат ингибиторы фибринолиза, например апротинин или ε-аминокапроновую кислоту, для предотвращения преждевременного растворения фибринового сгустка фибролизином (плазмином). Такие двухкомпонентные клеи обладают рядом преимуществ при использовании в различных хирургических процедурах, однако, при сильном кровотечении могут вымываться до того, как будет остановлено кровотечение. Далее для этих двухкомпонентных клеев требуются некоторые подготовительные действия, в том числе оттаивание или растворение. Поэтому они весьма непрактичны, работать с ними обременительно, и для успешного применения этих фибриновых клеев требуется опыт.
За последнее десятилетие хирурги получили возможность выбирать из большого числа ранозаживляющих фибриновых клеев для ряда показаний. Однако в большинстве клинических испытаний с применением фибриновых клеев для улучшения кровоостанавливающих (гемостатических) и клеящих свойств дополнительно использовался коллаген, что свидетельствовало об их недостатках и ограниченных возможностях применения в хирургии.
Коллаген используется в качестве кровоостанавливающего средства с конца шестидесятых годов. Коллаген является основным структурным белком у всех млекопитающих. Мономерный белок массой примерно 300 кДа (тропоколлаген) ковалентно сшит в специфических местах. Вследствие этого зрелый белок нерастворим и образует характерные фибриллы, которые обладают высокой прочностью на растяжение. Известны многочисленные подклассы коллагена, наиболее распространенным из которых является коллаген типа I - основной тип коллагена, содержащегося в коже, костной ткани, сухожилиях и роговице. Коллаген - это белок белых (коллагеновых) волокон, состоящий из тройной спирали длиной примерно 290 нм. Пять таких тройных спиралей (молекул тропоколлагена) расположены в шахматном порядке и образуют микрофибриллу диаметром примерно 3,6 нм. Эти микрофибриллы имеют полярные и неполярные сегменты, которые легко вступают в специфические меж- и внутрифибриллярных взаимодействия. Микрофибриллы упакованы в тетрагональную решетку и образуют субфибриллы диаметром примерно 30 нм. Эти субфибриллы затем собираются в коллагеновую фибриллу, основную единицу соединительной ткани, имеющую диаметр несколько сотен нанометров и наблюдаемую через оптический микроскоп в виде тонкой линии.
Коллаген можно применять в качестве материала для закрытия ран, возможно с покрытием, содержащим фибриновый клей. Фибриновые клеи, которые представляют из себя комбинации фибриногена, тромбина и апротинина, в течение многих лет находят успешное терапевтическое применение для склеивания тканей и нервных волокон и для закрытия поверхностей при слабом кровотечении. Одним из недостатков фибриновых клеев является то, что в случае сильного кровотечения клей обычно смывается до того, как произойдет достаточная полимеризация фибрина. Для устранения этого недостатка хирурги начали вручную наносить жидкие фибриновые клеи на абсорбируемые носители, например на пучок коллагеновых волокон.
Несмотря на впечатляющий успех этого совместного применения, этот метод до сих пор в широких масштабах не применяется, что обусловлено некоторыми его недостатками. Так, приготовление препарата относительно обременительно, для применения метода требуется опытный и квалифицированный
-1006686 персонал, и в экстренных случаях препарат невозможно применить немедленно, т.к. для его приготовления требуется 10-15 мин. Указанные факторы стимулировали разработку фиксированной комбинации коллагенового носителя с покрытием из твердого фибриногена, твердого тромбина и твердого апротинина, известной из ЕР 0 059 265.
Функция коллагенового носителя описана в ЕР 0 059 265 и заключается, главным образом в том, чтобы абсорбировать коагулирующий препарат, которым он покрыт, и придать ему механическую устойчивость.
Продукт, сочетающий в себе кровоостанавливающие свойства фибринового клея с преимуществами коллагена как носителя, разработан и выпускается под товарным знаком ТасйоСотЬ®. ТасйоСотЬ® - это готовая к использованию и легкая для применения комбинация коллагеновой заплатки, покрытой следующими активными компонентами фибринового клея: фибриноген человека, бычий тромбин и бычий апротинин.
ТасйоСотЬ® продается с начала 1990-х годов компанией Чусотеб Рйагта и прошел клинические испытания в Европе на более чем 2500 больных. Кроме того, продукт прошел программу клинических испытаний в Японии на более чем 700 больных с самыми разными показаниями, например, при резекции печени и легкого, операциях желчного тракта, в хирургии селезенки, почек и панкреатическая хирургия, в хирургии уха, горла, носа, при оперативной гинекологии и в сердечно-сосудистой хирургии. ТасйоСотЬ® был признан эффективным и безопасным.
В ходе проведенных клинических испытаний никаких клинических осложнений, связанных с применением ТасйоСотЬ®, отмечено не было.
В АО 97/37694 (компания 1ттипо Егапсе 8.Л.) описан пример 4, когда при использовании коллагенового продукта ТасйоСотЬ® не удалось остановить кровотечение, что привело к смерти от потери крови, в отличие от остановки кровотечения в течение 5 мин, когда использовался коллагеновый продукт, не содержавший тромбина и приготовленный в соответствии с АО 97/37694.
В АО 94/40033 подчеркиваются недостатки бычьего тромбина, используемого в ТасйоСотЬ®. Они заключаются в том, что использование бычьего тромбина и тромбина других видов скота может привести к занесению опасного вирусного загрязнения и возможному переносу болезней коров, например губчатой энцефалопатии коров.
В патенте США И8 6 177 162 В1 описаны устройство и способ для получения материала для закрытия и заживления ран. Это устройство содержит емкость, в нижней части которой размещены две подвижные относительно друг друга с перфорированные пластины, и находящаяся в указанной емкости суспензия капает на носитель, который перемещается относительно емкости под ее нижней частью.
Описание изобретения
Задачей изобретения является создание усовершенствованной суспензии, которая может быть применена, например, в качестве покрытия для коллагенового носителя с получением готовой к применению абсорбируемой композиции для заклеивания и закрытия тканей и остановки кровотечения. Еще одной задачей изобретения является создание способа приготовления такой суспензии. Кроме того, задачей изобретения является создание усовершенствованного способа покрытия носителя, например коллагенового носителя, суспензией, содержащей фибриноген и тромбин. Еще одной задачей изобретения является создание способа сушки влажного покрытия из суспензии, нанесенного на носитель, для обеспечения надежной фиксации покрытия на носителе. Кроме того, задачей изобретения является создание покрытой коллагеновой губки с покрытием из фибриногена и тромбина, которая эффективно имитирует заключительную стадию системы свертывания при контакте покрытой коллагеновой губки с кровью, общей водой организма или физиологическим раствором. Далее задачей изобретения является создание покрытой коллагеновой губки с указанным покрытием, имеющим достаточную фиксацию покрытия на коллагеновой губке, а именно, удовлетворительную устойчивость к истиранию покрытия при механическом воздействии.
В соответствии с первой задачей изобретения предлагается суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, причем способ, которым указанную суспензию получают, включает в себя следующее: приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к Аагб в пределах 25-100 мкм, например 35-80 мкм, 40-78 мкм, 40-75 мкм, 45-60 мкм, 47-55 мкм или, например, в пределах 60-100 мкм, например 60-80 мкм, 65-75 мкм, предпочтительно с отклонением в пределах ± 5 мкм, например ± 4 мкм, ±3,5 мкм, ± 2 мкм, ±1,5 мкм, ± 1 мкм, ± 0,8 мкм, ± 0,6 мкм, ± 0,5 мкм. Установлено, что такая суспензия, будучи нанесенной на носитель, например коллагеновый носитель, является эффективной в готовой к применению абсорбируемой композиции для заклеивания тканей, закрытия тканей и остановки кровотечения. Указанная суспензия может факультативно содержать апротинин, добавленный в фибриногеновую смесь в виде концентрированного водного раствора. В качестве красителя можно добавлять рибофлавин с таким расчетом, чтобы суспензию, нанесенную на носитель и высушенную, можно было легко идентифицировать.
-2006686
Учитывая физические свойства суспензии, особенно ее поведение с точки зрения оседания довольно крупных частиц в спирте, то применить какой-либо стандартный показатель жидкостной вязкости суспензии невозможно. В связи с этим испльзован альтернативный способ обеспечения показателя вязкости. По этому способу суспензия может обладать такой вязкостью, что 90-120 мл суспензии только под действием силы тяжести вытекают через нижнее отверстие емкости, имеющей цилиндрическую часть с внутренним диаметром 40-50 мм, внутреннюю длину 55-65 мм и коническую нижнюю часть высотой 17-23 мм с нижним отверстием на нижнем конце указанной конической части в виде круглого отверстия диаметром 2-3 мм, за 25-75 с.
Если емкость стальная, то емкость и отверстия имеют следующие размеры:
внутренний диаметр цилиндрической части: 46 мм;
внутренняя высота цилиндрической части: 60 мм;
внутренняя высота конического дна: 20,5 мм;
внутренний диаметр нижнего отверстия: 2,6 мм;
длина канала, соединенного с нижним отверстием: 9 мм, или если емкость пластмассовая, то емкость и отверстия имеют следующие размеры:
внутренний диаметр цилиндрической части: 50 мм;
внутренняя высота цилиндрической части: 41 мм;
внутренняя высота конического дна: 24 мм;
внутренний диаметр нижнего отверстия: 2,5 мм;
длина канала, соединенного с нижним отверстием: менее 5 мм.
Указанное время вытекания суспензии может быть в пределах 25-60 с, например 25-50, 30-50, 3244, 34-38 с.
Параметры и отличительные признаки суспензии, описываемой ниже в связи со вторым способом в соответствии со второй задачей изобретения, относятся и к суспензии в соответствии с первой задачей изобретения.
В соответствии со второй задачей изобретения предлагается способ приготовления суспензии фибриногена и тромбина, который включает следующее:
приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к Аатй в пределах 25-100 мкм. Параметры и отличительные признаки, описанные выше в связи с суспензией в соответствии с первой задачей изобретения, относятся и к способу в соответствии со второй задачей изобретения.
На стадии приготовления смеси фибриногена соответствующим способом, например пропусканием через сито, можно предварительно отобрать мелкие частицы фибриногена диаметром по Ео1к Аатй в пределах 25-100 мкм. Кроме того, на стадии приготовления указанной смеси фибриноген можно непосредственно гомогенизировать в спирте, предпочтительно при температуре в пределах 0-12°С, например в пределах 2-8°С. При гомогенизации температуру можно понизить. Стадию смешивания смеси фибриногена и смеси тромбина можно осуществлять при перемешиванием суспензии, причем перемешивать можно при температуре в пределах 0-12°С, например в пределах 2-8°С.
Тромбин может быть человеческим, бычьим или рекомбинантным, а фибриноген может быть человеческим или рекомбинантным. Спирт может органическим, например метиловым, этиловым, пропиловым, изопропиловым, например безводным органическим спиртом, безводным этиловым, безводным пропиловым или безводным изопропиловым спиртом. Фибриноген человека может поставляться лиофилизированным в твердой форме.
В соответствии с третьей задачей изобретения предлагается способ нанесения на носитель покрытия из суспензии, содержащей фибриноген и тромбин, отличающийся тем, что суспензию приготавливают по способу, который включает в себя следующее:
приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к Аатй в пределах 25-100 мкм, причем указанный способ нанесения покрытия включает в себя следующее:
доставку суспензии фибриногена, тромбина и спирта в место рядом с носителем; нанесение указанной суспензии на покрываемую поверхность носителя.
Носителем может быть коллагеновый носитель, например коллагеновая губка.
Коллагеновая губка может отвечать по крайней мере одному, но предпочтительно нескольким из следующих критериев:
значение рН: 5,0-6,0;
-3006686 содержание молочной кислоты: не более 5%;
содержание аммония: не более 0,5%;
содержание растворимого белка, рассчитанного как содержание альбумина: не более 0,5%; содержание зол сульфатов: не более 1,0%;
содержание тяжелых металлов: не более 20 млн-1; микробиологическая чистота: не более 103 КОЕ/г; содержание коллагена: 75-100%;
плотность: 1-10 мг/см3;
модуль упругости: 5-100 Н/см2.
Коллагеновую губку можно изготовить по способу, состоящему из следующих стадий: приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющегося внутри камеры;
отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или имеющих диаметр камер в среднем не более 3 мм.
В данном контексте термин диаметр камеры следует понимать как наибольшее расстояние по прямой между стенками камеры, т.е. наибольшее диагональное расстояние камеры по прямой. Камеры могут иметь многоугольную форму, например восьмиугольную. Установлено, что при диаметре камер более 0,75 мм и менее 4 мм или диаметре камер в среднем не более 3 мм коллагеновая губка особенно подходит для ее покрытия препаратом суспензии, содержащей фибриноген и тромбин. Установлено также, что коллагеновая губка с нанесенным покрытием, изготовленная указанным способом, является воздухо- и влагонепроницаемой в том смысле, что, будучи приложенной к ране, не позволяет воздуху или жидкости просачиваться через коллагеновую губку.
Суспензию можно наносить на носитель при окружающей температуре в пределах 0-12°С, например 1-10°С, 2-8°С. Далее суспензию можно наносить на носитель при относительной влажности окружающей атмосферы в пределах 75-99%, например 75-99%, 85-95%. В предпочтительном варианте осуществления на 1 см2 покрываемой поверхности наносят 0,08-0,12 мл суспензии. Для того чтобы обеспечить одинаковую эффективность готового носителя с нанесенным покрытием по всей поверхности, суспензию предпочтительно равномерно распределять по данной ширине покрываемой поверхности с таким расчетом, чтобы масса фибриногена на единицу площади покрываемой поверхности не превышала 25%, например не превышала 20, 15, 10%.
Для нанесения суспензии на носитель можно использовать аппликатор, имеющий по крайней мере одну форсунку. Струйный аппликатор под давлением подает суспензию через форсунку при перемещении носителя и форсунки относительно друг друга. Аппликатор может содержать ленточный конвейер, устройство для перемешивания, соединенное с насосом или системой насосов или иным подающим оборудованием, или его можно размещать рядом с ними, и форсунку или систему форсунок, которые перемещаются в поперечном направлении, например под прямым углом к ленточному конвейеру. В зависимости от конкретных характеристик среды форсунка или система форсунок могут иметь различные формы и размеры. Форсунку или систему форсунок можно трубками подключить к подающему оборудованию. Подающее оборудование может обеспечивать подачу среды покрытия из устройства для перемешивания в системы форсунок. В процессе нанесения покрытия систему форсунок можно перемещать поперек носителя. В положении ожидания ее можно держать сбоку от ленточного конвейера. Процесс нанесения покрытия можно запускать по сигналу светового датчика, который обнаруживает присутствие носителя на ленте конвейера, и точно так же можно останавливать по сигналу светового датчика. Такой аппликатор обеспечивает относительно малое мертвое пространство, с ним легко обращаться и легко чистить. Далее, он обеспечивает возможность в любой момент прервать процесс нанесения покрытия, им можно пользоваться в относительно широком диапазоне значений вязкости, и он обеспечивает однородное покрытие.
В качестве альтернативы вышеуказанному способу или как дополнение к нему, для нанесения суспензии на носитель можно использовать аппликатор с емкостью, которая имеет несколько отдельных выпускных отверстий и суспензия из емкости под давлением подается через выпускные отверстия на носитель. Последний тип аппликатора в виде емкости с несколькими подвижными пластинами на его дне описан в патенте США № 6 177 126 81, который настоящим полностью включается в данное описание путем ссылки. Учитывая равномерное распределение, обеспечиваемое устройствами по патенту США № 6177126 В1, одно из этих устройств применяется в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения. При нанесении суспензии на носитель последний и аппликатор предпочтительно перемщаются относительно друг друга в направлении подачи, и при этом скорость движения может быть в пределах 0,025-0,05 м/с, например 0,03-0,04 м/с. Расход суспензии, наносимой через аппликатор на носитель, может быть в пределах 400-600 мл/мин, например 470-550, 495-505 мл/мин.
В соответствии с четвертой задачей изобретение относится к способу сушки суспензии фибриногена, тромбина и спирта, нанесенной как влажное покрытие на покрываемую поверхность носителя. Ука
-4006686 занный способ включает в себя стадию воздествия на носитель с нанесенным покрытием давлением ниже 1000 мбар для получения высушенной покрываемой поверхности носителя и фиксации высушенного покрытия на покрываемой поверхности. При использовании для сушки вакуума можно поддерживать низкую температуру (2-10°С) и высокую относительную влажность (80-95%), благодаря чему можно обеспечить сохранность структуры и физических свойств носителя, в частности носителя в виде коллагена, например коллагеновой губки, а также фибриногена и тромбина.
Суспензию можно получить путем приготовления смеси фибриногена и спирта;
приготовления смеси тромбина и спирта;
смешивания смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, а носителем может быть коллагеновая губка, изготовленная по способу, состоящему из следующих стадий:
приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или с камерой со средним диагональным размером 3 мм, а покрытие можно наносить на коллагеновую губку путем доставки суспензии фибриногена, тромбина и спирта в место рядом с коллагеновой губкой; нанесения указанной суспензии на покрываемую поверхность коллагеновой губки.
Способы изготовления коллагеновой губки и приготовления суспензии рассмотрены выше в связи со способами в соответствии со второй и третьей задачами изобретения.
Носитель с нанесенным покрытием можно сушить при указанном давлении при температуре в пределах 0-12°С, например 1-10°С, 2-8°С и (или) относительной влажности окружающей атмосферы в пределах 75-99%, например 85-95%. При сушке носитель с нанесенным покрытием можно обдувать потоком воздуха для отвода пара от носителя.
Для завершения сушки носитель с нанесенным покрытием предпочтительно выдерживают при указанных условиях не менее 1 ч, например не менее 2 ч, не менее 4 ч.
Из-за усадки площадь высушенной покрываемой поверхности меньше, чем площадь влажной покрываемой поверхности. В предлагаемом способе площадь высушенной покрываемой поверхности составляет не менее 75% от площади во влажном состоянии, например не менее 80%.
Для обеспечения устойчивости активных компонентов при хранении носителя с нанесенным покрытием содержание влаги в носителе и высушенной покрытой поверхности предпочтительно не превышает 12% по весу, например не превышает 8% по весу.
Любые параметры и отличительные признаки суспензии и коллагеновой губки, в том числе способы их приготовления и изготовления, рассмотренные в связи с другими задачами изобретения, относятся и к способу в соответствии с четвертой задачей изобретения.
В соответствии с пятой задачей изобретения предлагается покрытая коллагеновая губка с покрытием из фибриногена и тромбина, отличающаяся тем, что покрытую коллагеновую губку изготавливают по способу, включающему следующие стадии:
изготовление коллагеновой губки по способу, который включает в себя следующее: приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена; сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или с камерами со средним диагональным размером 3 мм;
нанесение суспензии фибриногена, тромбина и спирта на покрываемую поверхность коллагеновой губки, и прикладывание к носителю с нанесенным покрытием давления ниже 1000 мбар с таким расчетом, чтобы получить высушенную покрываемую поверхность носителя и фиксацию высушенного покрытия на покрываемой поверхности, причем коллагеновая губка с нанесенным покрытием обладает по крайней мере одним из следующих свойств:
суспензия равномерно распределена по данной ширине покрываемой поверхности так, что масса фибриногена на единицу площади покрываемой поверхности не превышает 25%;
при встряхивании образца материала с нанесенным покрытием в аппарате для встряхивания У|ЬгоПх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин истирание покрытия составляет менее 2,0 мг/см2
Равномерное распределение суспензии по покрываемой поверхности повышает эффективность указанной поверхности при ее применении, например, для склеивания и закрытия тканей или гемотаза. Благодаря низкой истираемости покрытия коллагеновую губку с нанесенным покрытием можно переносить, хирург может брать ее руками и (или) хирургическим инструментом и иным образом, манипулировать ею без повреждения высушенной суспензии, т.е. покрытия. Содержание состава фибриногена может со
-5006686 ставлять примерно 60-90% от общего веса коллагеновой губки с нанесенным покрытием. Указанный состав обычно содержит примерно 50-60% по весу следующих субстанций: соли, аминокислоты и альбумин. Содержание самого фибриногена в составе обычно 40-50%.
Содержание влаги в суспензии предпочтительно находится в пределах 20-80 мг/мл, например 24-32 мг/мл. Содержание тромбина может быть в пределах 20-40 МЕ/мл, например 24-33 МЕ/мл. В среднем, содержание тромбина после нанесения покрытия может быть в пределах 2-41 МЕ/см2, например 2,3-3,3 МЕ/см2 Может оказаться желательным, чтобы содержание тромбина в любом месте на покрытой поверхности не превышало 5 МЕ/см2 или чтобы не превышало 3,8 МЕ/см2 в любом месте на указанной поверхности.
Микробиологическая чистота носителя с нанесенным покрытием предпочтительно не хуже 4 КОЕ/см2, например не хуже 2,25 КОЕ/см2
В еще одном независимом аспекте изобретение относится к применению указанной коллагеновой губки с нанесенным покрытием для склеивания и закрытия тканей и гемостаза.
Краткое описание графического материала
На фиг. 1-7 показаны различные носители с нанесенным покрытием и инструментарий для их применения, как описано в примере VIII.
Фиг. 8 представляет собой блок-схему, иллюстрирующую цепочку операций от приготовления суспензии до упаковки коллагеновой губки с нанесенным покрытием.
Фиг. 9 иллюстрирует устройства, используемые для получения показателя для вязкости суспензии.
Фиг. 10 и 11 представляют собой блок-схему, иллюстрирующую процесс изготовления коллагеновой губки.
Подробное описание графического материала
Ниже приводится описание предпочтительных вариантов осуществления предлагаемых способов и продуктов (см. также фиг. 8).
Суспензию, содержащую фибриноген, тромбин и спирт, можно приготовить по предлагаемому способу приготовления суспензии, а именно:
фибриноген гомогенизируют в 100%-ном этиловом спирте при 2-8°С и получают смесь фибриногена и спирта, причем указанная смесь составляет примерно 80% окончательного объема суспензии. Затем добавляют рибофлавин. После этого смесь перемешивают в закрытом сосуде до дальнейшей операции.
Тромбин человека или бычий тромбин разбавляют водой для инъекций. Полученный раствор при 08°С добавляют в 35-кратный объем 100%-ного этилового спирта. Полученную таким образом суспензию тромбина в течение 80-100 с гомогенизируют при 0-8°С.
Перед тем как смешать смеси фибриногена и тромбина, в смесь фибриногена добавляют раствор апротинина и воду для инъекций. Затем в смесь фибриногена добавляют смесь тромбина. Добавлением 100%-ного этилового спирта объем суспензии доводят до окончательной кондиции.
Способы, включающие в себя описанные выше стадии, далее по тексту именуются способами группы I.
Как альтернатива, способ приготовления предлагаемой суспензии, содержащей фибриноген, тромбин и спирт, состоит из следующих стадий.
Смесь фибриногена получают добавлением при перемешивании предварительно отобранных мелких частиц фибриногена со средним диаметром по Ро1к \Уаг4 в пределах 35-80 мкм и рибофлавина в 9497%-ный этиловый спирт при 2-8°С. Полученная таким способом смесь рибофлавина и этилового спирта составляет примерно 70-80% окончательного объема суспензии. После этого смесь фибриногена перемешивают в закрытом сосуде до дальнейшей операции.
Смесь тромбина получают добавлением тромбина в 94-97%-ный этиловый спирт при -30°С. Полученную смесь тромбина гомогенизируют в течение 80-100 с. В другом варианте осуществления смесь тромбина получают растворением тромбина в воде для инъекций, после чего полученный раствор тромбина медленно добавляют в 35-кратный объем 100%-ного этилового спирта при -30°С. Полученную суспензию гомогенизируют в течение 80-100 с.
В качестве оборудования для гомогенизации можно использовать ИрЦаТиггах компании КА.
Смесь тромбина добавляют в смесь, содержащую фибриноген и рибофлавин. Затем добавляют 9497%-ный этиловый спирт при 2-8°С.
Способы, включающие в себя описанные выше стадии, далее по тексту именуются способами группы II.
Способами группы I и группы II можно получить предлагаемую суспензию, предпочтительно со следующими характеристиками:
содержание этилового спирта: 94-97%;
время вытекания, измеренное устройством, показанным слева на фиг. 9: 31,5-48 с; характеристики осаждения (объем твердых частиц в процентах к общему объему): через 5 мин после начала испытания: более 85%;
через 24 ч после начала испытания: 50-80%;
размер частиц: средний диаметр по Ро1к \Уаг4 35-80 мкм.
-6006686
В одном из предпочтительных вариантов осуществления способа сушки полоски коллагеновой губки перед нанесением покрытия на носитель в виде коллагеновой губки инкубируют при 2-8°С и относительной влажности 80-91% в течение 2-30 ч. Аппликатор для нанесения суспензии на коллагеновую губку описан выше. Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием в течение 8-60 мин инкубируют при 2-8°С и относительной влажности 80-90%. Затем полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием сушат в вакуумной сушильной камере при температуре воздуха 2-8°С и относительной влажности 80-90%. При этом через дыхательный клапан над полосками коллагена пропускают поток воздуха с расходом 1,2-40 м3/ч. Создают вакуум 30-60 мбар, т.е. абсолютное давление примерно 970 мбар, в зависимости от атмосферного давления, и полоски коллагена с нанесенным покрытием сушат 2-5 ч.
Заданную вязкость суспензии получают с помощью одного из устройств, показанных на фиг. 9 и описанных выше. Устройство, показанное слева на фиг. 9, выполнено из стали, при этом емкость и нижнее отверстие имеют следующие размеры:
внутренний диаметр цилиндрической части: 46 мм; внутренняя высота цилиндрической части: 60 мм; внутренняя высота конического дна: 20,5 мм;
внутренний диаметр нижнего отверстия: 2,6 мм;
длина канала, соединенного с нижним отверстием: 9 мм.
Устройство, показанное справа на фиг. 9, выполнено из пластмассы, а емкость и нижнее отверстие имеют следующие размеры:
внутренний диаметр цилиндрической части: 50 мм; внутренняя высота цилиндрической части: 41 мм; внутренняя высота конического дна: 24 мм;
внутренний диаметр нижнего отверстия: 2,5 мм;
длина канала, соединенного с нижним отверстием: менее 5 мм.
Исходные материалы фибриногена
| Компонент | % от всей субстанции | ||
| Состав А | Состав В | Состав С | |
| Фибриноген человека | 36-52 | 42-47 | 36-52 |
| Альбумин человека | 16-24 | 20-24 | 16-24 |
| Общее содержание белков | 52-76 | 62-71 | 52-76 |
| Хлористый натрий | 8-14 | 0 | 8-14 |
| Т ринатрийцитрат | 2-4 | 1-3 | 2-4 |
| Аргинин (гидрохлорид) | 15-26 | 15-21 | 15-26 |
| Глицин | 0 | 6-9 | 1-2 |
| Г истидин | 0 | 3-5 | 0 |
| Сахароза | 0 | 0 | 1-2 |
| Остаточная влажность | <2 | 2-4 | <1.5 |
Исходные материалы тромбина
| Состав | Активность (МЕ/мг субстанции) | Остаточная влажность | Субстанции-добавки |
| Тромбин человека А | 360-540 | <3% | Альбумин человека, хлористый натрий, натрия цитрат |
| Бычий тромбин А | >400 | <3% | Бычий альбумин, хлористый натрий, натрия цитрат |
| Тромбин человека В | 7-10 | <3% | Альбумин человека, хлористый натрий, натрия цитрат |
| Тромбин человека С | 35-60 | <3% | Альбумин человека, хлористый натрий, натрия ацетат, глицин |
Приведенные ниже примеры 1-У1 иллюстрируют разные процедуры изготовления покрытой коллагеновой губки с предлагаемым покрытием из фибриногена и тромбина. Указанные процедуры включают в себя предлагаемые способы приготовления суспензии, которые дают в результате в описанных ниже
-7006686 вариантах осуществления предлагаемые суспензии. В этих примерах применяют предлагаемые способы нанесения покрытия и сушки.
Пример I. В этом примере суспензия содержит фибриноген человека состава В и тромбин человека состава В.
Окончательный объем суспензии 3500 мл получили по способу группы II с использованием следующих количеств и параметров:
Смесь фибриногена:
2800 мл этилового спирта (94% при 2-8°С);
492.5 г мелкого фибриногена человека состава В;
493.5 мг рибофлавина.
Смесь фибриногена хранили в течение 20 ч при 2-8°С при помешивании.
Смесь тромбина:
100 мл этилового спирта (100% при -30°С);
12,27 г тромбина человека состава В.
Смесь тромбина хранили в течение 18 ч при -30°С.
Суспензия:
к смеси фибриногена добавили 157 мл смеси тромбина;
добавкой 94%-ного этилового спирта при 2-8°С объем суспензии довели до окончательного объема 3500 мл.
Характеристики суспензии:
1. Концентрация этилового спирта: 94,3%.
2. Время вытекания, измеренное у стального устройства, показанного слева на фиг. 9: 36,5 с.
3. Осаждение:
а) объем осаждения через 5 мин после начала: 98% испытательного объема;
б) объем осаждения через 24 ч после начала: 64% испытательного объема. 4. Размер частиц (средний диаметр по Ро1к Аатб): 56,5 ±1,3 мкм.
На носители в виде полосок коллагена суспензией нанесли покрытие. Вначале предварительно инкубировали 48 полосок коллагеновой губки в охладительной камере при следующих условиях: температура: 5,2°С;
абсолютная влажность: 4,8 г воды на кг воздуха;
время инкубации: 18,5 ч.
Для покрытия полосок коллагеновой губки суспензией использовали аппликатор, описанный в патенте США № 6 177 126 В 1.
Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием высушили следующим образом.
Полоски с нанесенным покрытием инкубировали в течение 15 мин при температуре 5,2°С и абсолютной влажности 4,8 г воды на кг воздуха.
Затем полоски с нанесенным покрытием высушили в вакуумной сушильной камере при следующих условиях сушки:
воздух: температура 5,2°С, абсолютная влажность 4,8 г воды на кг воздуха;
расход воздуха через дыхательный клапан: 23 м3/ч;
вакуум: 59 мбар;
время сушки: 4 ч.
Истирание полученного покрытия на полосках коллагеновой губки при встряхивании образца размером 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания У1Ьтойх при частоте вращения 800-1200 об/мин в течение 2 мин составило примерно 0,2 мг/см2
Пример II.
В этом примере суспензия содержит фибриноген человека состава С и тромбин человека состава С.
Окончательный объем суспензии 3500 мл получили по способу группы II с использованием следующих количеств и параметров:
Смесь фибриногена:
2252 мл этилового спирта (94% при 2-8°С);
370,7 г мелкого фибриногена человека состава С;
493,5 мг рибофлавина.
Смесь фибриногена хранили в течение 20 ч при 2-8°С при помешивании.
Смесь тромбина:
188 мл этилового спирта (100% при -30°С);
пузырьков тромбина человека состава С (10650 МЕ/пузырек)/12 мл воды для инъекций.
Смесь тромбина хранили в течение 18 ч при -30°С.
Суспензия:
к смеси фибриногена добавили 164,5 мл смеси тромбина;
добавкой 94%-ного этилового спирта при 2-8°С объем суспензии довели до окончательного объема 3500 мл.
-8006686
Характеристики суспензии:
1. Концентрация этилового спирта: 94,1%.
2. Время вытекания, измеренное у стального устройства, показанного на фиг. 9: 32,8 с.
3. Осаждение:
а) объем осаждения через 5 мин после начала: 94% испытательного объема;
б) объем осаждения через 24 ч после начала: 71% испытательного объема.
4. Размер частиц (средний диаметр по Ро1к Уагб): 49,2 ± 0,93 мкм.
На носители в виде полосок коллагена суспензией нанесли покрытие. Вначале предварительно инкубировали 48 полосок коллагеновой губки в охладительной камере при следующих условиях: температура: 4,8°С;
относительная влажность: 90,3%;
время инкубации: 22,25 ч.
Для покрытия полосок коллагеновой губки суспензией использовали аппликатор, описанный в патенте США № 6 177 126 В1.
Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием высушили следующим образом:
Полоски с нанесенным покрытием инкубировали в течение 13 мин при температуре 4,9°С и абсолютной влажности 4,8 г воды на кг воздуха.
Затем полоски с нанесенным покрытием высушили в вакуумной сушильной камере при следующих условиях сушки:
воздух: температура 5,2°С, абсолютная влажность 4,9 г воды на кг воздуха;
расход воздуха через дыхательный клапан: 25 м3/ч;
вакуум: 60 мбар;
время сушки: 4 ч.
Истирание полученного покрытия на полосках коллагеновой губки при встряхивании образца размером 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания УЛгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин составило примерно 0,3 мг/см2
Пример III.
В этом примере суспензия содержит фибриноген человека состава В и тромбин человека состава В и апротинин.
Окончательный объем суспензии 1000 мл получили по способу группы II с использованием следующих количеств и параметров:
Смесь фибриногена:
820 мл этилового спирта (100% при 2-8°С), 39,4 мл воды для инъекций и 10,6 мл апротинина;
90,67 г мелкого фибриногена человека состава В;
141 мг рибофлавина.
Смесь фибриногена хранили в течение 20 ч при 2-8°С при помешивании. Смесь тромбина:
мл этилового спирта (100% при -30°С);
3,75 г тромбина человека состава В.
Смесь тромбина хранили в течение 16 ч при -30°С.
Суспензия:
к смеси фибриногена добавили весь объем смеси тромбина;
добавкой 100%-ного этилового спирта при 2-8°С объем суспензии довели до окончательного объема 1000 мл.
Характеристики суспензии:
1. Концентрация этилового спирта: 95%.
2. Время вытекания, измеренное у пластмассового устройства, показанного справа на фиг. 9: 35 с.
3. Осаждение:
а) объем осаждения через 5 мин после начала: 89% испытательного объема;
б) объем осаждения через 24 ч после начала: 76% испытательного объема.
4. Размер частиц (средний диаметр по Ро1к Уагб): 74,4 ± 3,5 мкм.
На носители в виде полосок коллагена суспензией нанесли покрытие. Вначале предварительно инкубировали 16 полосок коллагеновой губки в охладительной камере при следующих условиях: температура: 5,0°С;
относительная влажность: 85%;
время инкубации: 17 ч.
Для покрытия полосок коллагеновой губки суспензией использовали аппликатор, описанный в патенте США № 6 177 126 В1.
Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием высушили следующим образом:
Полоски с нанесенным покрытием инкубировали в течение 35 мин при температуре 5°С и относительной влажности 85%.
Затем полоски с нанесенным покрытием высушили в вакуумной сушильной камере при следующих условиях сушки:
-9006686 воздух: температура 5°С, относительная влажность 85%;
расход воздуха через дыхательный клапан: 1,2 м3/ч;
вакуум: 35 мбар;
время сушки: 4 ч.
Истирание полученного покрытия на полосках коллагеновой губки при встряхивании образца размером 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания У1Ьгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин составило примерно 0,2 мг/см2
Пример IV.
В этом примере суспензия содержит фибриноген человека состава С и тромбин человека состава С.
Окончательный объем суспензии 780 мл получили по способу группы II с использованием следующих количеств и параметров:
Смесь фибриногена:
700 мл этилового спирта (94% при 2-8°С);
84,42 г мелкого фибриногена человека состава С;
110 мг рибофлавина.
Смесь фибриногена хранили в течение 20 ч при 2-8°С при помешивании.
Смесь тромбина:
мл этилового спирта (100% при -30°С);
0,54 г тромбина человека состава С.
Смесь тромбина хранили в течение 16 ч при -30°С.
Суспензия:
к смеси фибриногена добавили 23,0 мл смеси тромбина;
добавкой 100%-ного этилового спирта при 2-8°С объем суспензии довели до окончательного объема 780 мл.
Характеристики суспензии:
1. Концентрация этилового спирта: 94%.
2. Время вытекания, измеренное у пластмассового устройства, показанного справа на фиг. 9: 33,5 с.
2. Осаждение:
а) объем осаждения через 5 мин после начала: 92% испытательного объема;
б) объем осаждения через 24 ч после начала: 72% испытательного объема.
3. Размер частиц (средний диаметр по Ро1к Аагй): 60,5 ± 0,5 мкм.
На носители в виде полосок коллагена суспензией нанесли покрытие. Вначале предварительно инкубировали 8 полосок коллагеновой губки в охладительной камере при следующих условиях:
температура: 6,0°С;
относительная влажность: 85%;
время инкубации: 18,5 ч.
Для покрытия полосок коллагеновой губки суспензией использовали аппликатор, описанный в патенте США № 6 177 126 В1.
Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием высушили следующим образом.
Полоски с нанесенным покрытием инкубировали в течение 45 мин при температуре 5°С и относительной влажности 85%.
Затем полоски с нанесенным покрытием высушили в вакуумной сушильной камере при следующих условиях сушки:
воздух: температура 5°С, относительная влажность 85%;
расход воздуха через дыхательный клапан: 1,2 м3/ч;
вакуум: 35 мбар;
время сушки: 4 ч.
Истирание полученного покрытия на полосках коллагеновой губки при встряхивании образца размером 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания №Ьгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин составило примерно 0,3 мг/см2.
Пример V.
В этом примере суспензия содержит фибриноген человека состава А и тромбин человека состава А.
Окончательный объем суспензии 3120 мл получили по способу группы I с использованием следующих количеств и параметров.
Смесь фибриногена:
2540 мл этилового спирта (100% при 2-8°С);
311,6 г фибриногена человека состава А;
440 мг рибофлавина.
Смесь фибриногена хранили в течение 18 ч при 2-8°С при помешивании.
Смесь тромбина:
210 мл этилового спирта (100% при -30°С);
229 г тромбина человека состава А.
-10006686
Суспензия:
к смеси фибриногена добавили 87,3 мл воды для инъекций;
к смеси фибриногена добавили смесь тромбина;
добавкой 100%-ного этилового спирта при 2-8°С объем суспензии довели до окончательного. Характеристики суспензии:
1. Концентрация этилового спирта: 97%.
2. Время вытекания, измеренное у стального устройства, показанного слева на фиг. 9: 40,8 с.
3. Осаждение:
а) объем осаждения через 5 мин после начала: 95,6% испытательного объема;
б) объем осаждения через 24 ч после начала: 63,5% испытательного объема.
4. Размер частиц (средний диаметр по Ео1к \Уагф: 51,8 ± 0,8 мкм.
На носители в виде полосок коллагена суспензией нанесли покрытие. Вначале предварительно инкубировали 48 полосок коллагеновой губки в охладительной камере при следующих условиях: температура: 6,5°С;
относительная влажность: 90%;
время инкубации: 22,5 ч.
Для покрытия полосок коллагеновой губки суспензией использовали аппликатор, раскрытый в патенте США № 6 177 126 В 1.
Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием высушили следующим образом:
Полоски с нанесенным покрытием инкубировали в течение 10 мин при температуре 6,5°С и относительной влажности 90%.
Затем полоски с нанесенным покрытием высушили в вакуумной сушильной камере при следующих условиях сушки:
воздух: температура 6,5°С, относительная влажность 90%;
расход воздуха через дыхательный клапан: 21 м3/ч;
вакуум: 58 мбар;
время сушки: 4 ч.
Истирание полученного покрытия на полосках коллагеновой губки при встряхивании образца размером 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания УЛгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин составило примерно 0,2 мг/см2
Пример VI.
В этом примере суспензия содержит фибриноген человека состава А и бычий тромбин и апротинин.
Окончательный объем суспензии 16720 мл получили по способу группы I с использованием следующих количеств и параметров.
Смесь фибриногена:
13600 мл этилового спирта (100% при 2-8°С);
1750,5 г фибриногена человека состава А;
2361 мг рибофлавина.
Смесь фибриногена хранили в течение 21 ч при 2-8°С при помешивании.
Смесь тромбина:
420 мл этилового спирта (100% при -30°С);
1229 г бычьего тромбина.
Суспензия:
к смеси фибриногена добавили 162,3 мл раствора апротинина;
к смеси фибриногена добавили 304,7 мл воды для инъекций;
к смеси фибриногена добавили смесь тромбина;
добавкой 100%-ного этилового спирта при 2-8°С объем суспензии довели до окончательного. Характеристики суспензии:
1. Концентрация этилового спирта: 97%.
2. Время вытекания, измеренное у стального устройства, показанного слева на фиг. 9: 36,8 с.
3. Размер частиц (средний диаметр по Ео1к \Уагф: 58,6 ± 0,6 мкм.
На носители в виде полосок коллагена суспензией нанесли покрытие. Вначале предварительно инкубировали 288 полосок коллагеновой губки в охладительной камере при следующих условиях: температура: 6,5°С;
относительная влажность: 89%;
время инкубации: 25 ч.
Для покрытия полосок коллагеновой губки суспензией использовали аппликатор, описанный в патенте США № 6 177 126 В1.
Полоски коллагеновой губки с нанесенным покрытием высушили следующим образом.
Полоски с нанесенным покрытием инкубировали в течение 10 мин при температуре 6,5°С и относительной влажности 89%.
-11006686
Затем полоски с нанесенным покрытием высушили в вакуумной сушильной камере при следующих условиях сушки:
воздух: температура 6,5°С, относительная влажность 89%;
расход воздуха через дыхательный клапан: 22,5 м3/ч; вакуум: 59 мбар;
время сушки: 4 ч.
Истирание полученного покрытия на полосках коллагеновой губки при встряхивании образца размером 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания УЛгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин составило примерно 0,2 мг/см2.
Пример VII.
У коллагеновой губки с нанесенным покрытием, содержащим фибриноген человека, бычий тромбин и апротинин, исследовали устойчивость суспензии покрытия в процессе его нанесения в течение 7 ч в условиях производственных помещений, например, при 2-8°С.
Пробы каждого активного ингредиента брали в разное время. Результаты приведены в нижеследующей таблице.
| Фибриноген человека (мг/мл) | Бычий тромбин (МЕ/мл) | Апротинин (единицы ЕврФ/мл) | |
| В начальный момент нанесения покрытия | 50,0 | 21,8 | 0,59 |
| Через 4,5 часов | 49,7 | 23,3 | 0,59 |
| Через 7 часов (завершение нанесения покрытия) | 49,1 | 20,4 | 0,56 |
Результаты свидетельствуют о хорошей устойчивости всех трех компонентов.
Пример VIII.
Описание ведется со ссылками на фиг. 1-7, на которых
-12006686
| Фигура 1 |
| 1.1 ОргазИп®: без покрытия / с покрытием |
| 1.2 Оргазк|п® с покрытием: вставка в устройство для эндоскопии |
| 1.3 Оргазкю® с покрытием: в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии |
| Фигура 2 |
| 2.1 ννΐΙΙοβροη® ΐοτίβ: без покрытия / с покрытием |
| 2.2 ХЛ/Шозроп® Тойе с покрытием: вставка в устройство для эндоскопии |
| 2.3 МШозроп® Гойе с покрытием: в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии |
| Фигура 3 |
| 3.1 ννΐΙΙοβροη® δρβζΐβΙ: без покрытия / с покрытием |
| 3.2 ννΐΙΙοβροη® δρβζΐθΙ с покрытием: вставка в устройство для эндоскопии |
| 3.3 ХЛ/Шозроп® δρβζΐβΙ с покрытием: в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии |
| Фигура 4 |
| 4.1 ЕМзотЬ® Ра(сЬ: без покрытия / с покрытием |
| 4.2 Е(ЫзотЬ® Ра(сЬ с покрытием: вставка в устройство для эндоскопии |
| 4.3 Ей113отЬ® Ра(сЬ с покрытием: в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии |
| Фигура 5 |
| 5.1 ТаЬо(атр® ΝΙΙ КпК: без покрытия / с покрытием |
| 5.2 ТаЬо1атр® ΝΓΙ Κηιΐ с покрытием: вставка в устройство для эндоскопии |
5.3 ТаЬо1атр® Νυ Κηίΐ с покрытием: в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии
Фигура 6
6.1 Зропде Мусотес!: без покрытия / с покрытием (лабораторный образец)
6.2 Губка Иусотеб с покрытием (лабораторный образец): вставка в устройство для эндоскопии
6.3 Коллагеновая губка Ыусотед с покрытием (лабораторный образец): в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии
6.3 Коллагеновая губка Мусотес! с покрытием (производственный образец = ТасбоСотЬ®): в развернутом виде после вставки в устройство для эндоскопии
Фигура 7
Инструмент для эндоскопии: Епс!ос1оск®
Инструмент для эндоскопии: Епбодоск®
Инструмент для эндоскопии: Епбос1оск®
Сравнение губки Хуеотес! с нанесенным покрытием (ТаеКоСошЬ 8) с другими продуктами носителя с покрытием, аналогичным ТаеКоСотЬ 8.
Сцепление слоя.
-13006686
Метод.
1. Нанесение покрытия на разные носители.
Фирменное название 0ргазк1П® ννίΙΙοβροη® ΐοΓίθ \Λ/ϊΙΙοδροη® Зреаа!
ΕΙΐΊΐδΟΓό® Ра1сЬ
ТаЬо1атр® N11 Κηΐί
СоПадеп Зропде Мусотеб
Материал
Коллагеновая губка
Коллагеновая губка (телята)________________ Желатиновая губка
ПолиглактинЭЮ/ полидиаксанон
Окисленная регенерированная целлюлоза
Губка из лошадиного коллагена
Изготовитель / ______дистрибьютор______ ЬоКтапп, Германия, 56513 Нойвид, почтовый а/я 2343 МН-Рпагта, Нидерланды, 1160 Званенбург, почтовый а/я 30 \Л/|||-РЬагта, Нидерланды, 1160 Званенбург, почтовый а/я 30 ϋοΙιηδοηΛίοΐΊηδοη (изготовитель)
Германия, 22851 Нордерштедт, Роберт-Кох-штрассе, 1________ ΰοίηηδοη/ΰοΐΊηδοη (изготовитель)_________________
Германия, 22851 Нордерштедт, Роберт-Кох-штрассе, 1________
Ыусотеб Аиз1па
Австрия, 4021 Линц, ул. Святого Петра, 25
На поверхность размерами 2х4,5 см каждого носителя наносили в качестве покрытия суспензию ТаеЪоСошЬ 8. Количество суспензии соответствовало техническим условиям ТаеЪоСошЬ (5,5 мг фибриногена/см2). Образцы высушили.
2. Приготовили образец размерами 1х4 каждого носителя с нанесенным покрытием.
3. Сцепление слоя испытывали следующим образом:
Описание метода
Оборудование
Аналитические весы (точность измерения ±0,5 мг)
Устройство для встряхивания У1Ьгойх в сочетании с устройством фиксации
Линейка, градуированная в миллиметрах
Секундомер, скальпель, пробирки внутренним диаметром 2 см с пробкой
Метод
Метод и расчет для определения стирания описаны выше.
Результаты__________________________________________________________________
| Носитель | Субстанция | Истирание (мг/см2) |
| Оргазк1П® | Лиофилизированный коллаген | 2,1 |
| ννίΙΙοδροη® ίοιίβ | Лиофилизированный коллаген | 1,2 |
| ννΐΙΙοδροη® 8реаа1 | Желатин | 2,1 |
| Είήΐδοώ® Ра1сИ | Полиглактин/полидиаксанон | 14,3 |
| ТакхЯатр® N11 КпК | Окисленная целлюлоза | 9,2 |
| СоПадеп Зропде Иусотес! | Коллаген вспененный | 0,15 |
Комментарий
Все носители, за исключением коллагеновой губки Хуеошеб, после нанесения покрытия не эластичны.
Образец необходимо вырезать очень осторожно. При вырезании ножницами много материала покрытия расслаивается, поскольку сам слой жесткий. Заплатка Е1ЫзогЬ® Ра1ей вообще не соединилась с материалом покрытия. При легком встряхивании все покрытие облезло как ковер.
Разница между коллагеновой губкой Хугошес! и остальными материалами носителя проявилась очень наглядно.
Эластичность увлажненного носителя с нанесенным покрытием Метод
1. Покрытие разных носителей.
На поверхность размерами 2х4,5 см каждого носителя нанесли в качестве покрытия суспензию ТаеЪоСошЬ 8. Количество суспензии соответствовало техническим условиям ТаеЪоСошЬ (5,5 мг фибриногена/см2). Образцы высушили.
2. Приготовили образец площадью примерно 5-7 см2 каждого носителя с нанесенным покрытием. Измерили точную начальную площадь сухого образца.
3. Образец увлажнили и поместили на эластичный лист из латекса, закрепленный в специальном устройстве (более подробно см. под заголовком Метод). Затем к листу из латекса приложили растяги
-14006686 вающее давление. После двух растягивании и отпусков лист растянули в третий раз. Измерили площадь носителя при самом большем растяжении.
Описание метода
Устройство/химикаты
Перистальтический насос (ΙΚΑ РА-ЗБ).
Буферная бутыль под давлением (3 выпускных отверстия).
Манометр VI )О (пределы измерения 0-250 бар).
Стеклянная воронка (диаметр отверстия 1: 30 мм; отверстия 2: 15 мм).
Силиконовые трубки и зажимы, латексные рукавицы (Зетрег Меб), скальпель, линейка, градуированная в миллиметрах, ножницы.
Физиологический раствор
Метод
К трем выпускным отверстиям буферной бутыли под давлением силиконовыми трубками герметично присоединили следующее оборудование:
а) перистальтический насос;
б) манометр;
в) стеклянная воронка (к отверстию 2).
Из латексной рукавицы вырезали двойной лист размерами примерно 8х8 см. Этот лист герметично закрепили на стеклянной воронке (отверстие 1). Из носителя с нанесенным покрытием скальпелем вырезали кусок размером примерно 5-7 см* 1 2.
Измерили площадь образца (начальную площадь). Покрытие образца увлажнили физиологическим раствором и поместили на латексный лист. Затем вручную прижали его к латексному листу примерно на 1 мин. Перистальтическим насосом латексный лист растянули путем прикладывания давления примерно 70 мбар. Эту операцию повторили дважды с отпусканием латексного листа после каждого растягивания. После третьего растяжения измерили площадь (длину и ширину) носителя при самом большем растяжении латексного листа.
Расчет:
Коэффициент эластичности = площадь носителя при третьем растяжении начальная площадь образца
Результаты
Желатин
1,79 ννιΙΙοβροη® 8реаа1
| ЕНМзогЬ® Ра1сЬ | Полиглактин/полидиаксанон | 1,0 |
| ТаЬо1атр® Νυ ΚηίΙ | Окисленная целлюлоза | 1,15 |
| СоПадеп 8ропде Ыусотеб | Коллаген вспененный | 1,55 |
Комментарий
Эластичность увлажненной коллагеновой губки Иусотеб (ТасйоСотЬ) является одной из важных характеристик продукта. Эластичность играет важную роль при полостных операциях и хирургии грудной клетки. После склеивания носитель должен обладать способностью, например, расширяться и сжиматься вместе с легкими или кишками. Е1ЫзогЬ® вообще не продемонстрировала эластичности. Она сразу же отстала от покрытия. В ходе испытания АШозроп® Зре/1а! и Оргазкт® с нанесенным покрытием имели структурные дефекты.
Использование носителя с нанесенным покрытием в эндоскопической хирургии
Метод
1. Нанесение покрытия на разные носители.
На поверхность размерами 2х4 см каждого носителя наносили в качестве покрытия суспензию ТасйоСотЬ 3. Количество суспензии соответствовало техническим условиям ТасйоСотЬ (5,5 мг фибриногена/см2). Образцы высушили.
2. Манипуляции с образцами носителя с нанесенным покрытием для применения в эндоскопической хирургии и потеря покрытия в результате этих манипуляций документально зарегистрированы цифровым фотооборудованием.
Описание метода
Оборудование
Бпбобоск: инструмент для эндоскопии, предназначенный для применения ТасйоСотЬ® в эндоскопической хирургии (см. фиг. 7). Цифровое фотооборудование.
-15006686
Перечень исследованных покрытий
| Носитель | Материал носителя |
| Оргазк1П® | Лиофилизированный коллаген |
| ννΐΙΙοβροπ® ίοτίβ | Лиофилизированный коллаген |
| ννιΊΙοεροη® 8рес|'а1 | Желатин |
| ЕИлзогЬ® Ра1сп | Полиглактин/полидиаксанон |
| ТаЬо1атр® N11 Κπίί | Окисленная целлюлоза |
| СоПадеп Зропде Ыусотес! | Коллаген вспененный |
Метод
Серия сделанных снимков каждого носителя:
1. Снимок: документальное оформление образцов носителя с нанесенным покрытием и без покрытия.
2. Снимок: Образцы с нанесенным покрытием вставлены в оборудование для эндоскопии (Епбобоск).
Образец необходимо вручную разгладить и намотать его на направляющий палец. Затем образец осторожно вставляют в стальную трубку диаметром 10 мм.
Документальное оформление образца, частично вставленного в трубку Епбобоск.
3. Снимок: образец осторожно извлекли. После этого его необходимо развернуть. Покрытие, отделившееся от носителя при этой операции, собирают сбоку носителя.
Развернутый образец после помещения в эндоскоп и потерю покрытия в результате этой манипуляции документально регистрируют.
Комментарий
ТасйоСошЪ (губка из лошадиного коллагена с нанесенным покрытием... Жсотеб) в эндоскопической хирургии - это наиболее ответственное применение продукта. ТасйоСошЪ помещают в оборудование для эндоскопии. Трубка этого оборудования обычно имеет диаметр 10-13 мм. Перед помещением в трубку ТасйоСошЪ разглаживают и затем наматывают на направляющий палец, после чего осторожно вводят в трубку. Таким образом, соединение покрытия с носителем и внутри него должно быть прочным, но продукт в сухом состоянии должен оставаться достаточно эластичным, чтобы его можно было сгибать и разворачивать. Доставленный к месту операции ТасйоСошЪ осторожно вытягивают из трубки. Затем его необходимо развернуть и поместить на поверхность раны. Для этого часто требуются некоторые манипуляции, чтобы выдержать которые сцепление слоя с носителем должно быть достаточно прочным.
Результаты
Результаты приведены на прилагаемых фиг. 1-6. Оценка потери материала покрытия приводится ниже:
Оргазкт® ^Шозроп® 1ог1е ^Шозроп® 8рес1а1
ЕШЕогЪ® Ра1сБ
ТаЪо1ашр® Νϋ Κπίί
Со11адеп 8роп§е Жсотеб
30-40%
60-70%
50%
60-70%
95% <5%
Поскольку ЕШЕогЪ® - это очень жесткий носитель, сцепление покрытия получается очень слабым. Из-за этого в ходе эксперимента ЕШЕогЪ® утратил почти все покрытие. По сравнению с коллагеновой губкой Жсотеб с нанесенным покрытием, все остальные исследованные носители имеют плоскую поверхность для нанесения покрытия. Поэтому покрытие лежит на носителе подобно плоскому ковру и эластичность таких сухих носителей с нанесенным покрытием довольно низкая. Часто при изгибании или разворачивании разрушается само покрытие.
После того как носители с нанесенным покрытием помещали трубку эндоскопа и затем разворачивали все носители, за исключением коллагеновой губки Жсотеб. потеряли весьма значительное количество покрытия, в результате чего большие площади оказались без покрытия.
Высокая эластичность ТасБоСотЪ в сухом или увлаженном состоянии обусловлена структурой и текстурой коллагеновой губки Жсотеб. которая является вспененным материалом и имеет внутри многоугольные камеры. На поверхности эти камеры разрезаны на полости, которые увеличивают поверхность покрытия. При нанесении покрытия суспензию равномерно распределяют на структурированной поверхности. При сушке раствор, содержащий фибриноген и тромбин, фиксируется в указанных полостях как твердое вещество. Благодаря этому ТасБоСотЪ можно нарезать кусками нужного размера и
-16006686 вставлять в оборудования для эндоскопии с лишь небольшой потерей материала покрытия или вовсе без потерь.
Высокая эластичность ТасйоСотЬ в сухом состоянии является большим преимуществом по сравнению со всеми другими исследованными носителями с нанесенным покрытием.
Изготовление коллагеновой губки
Коллагеновую губку, которая упоминается в тексте настоящего описания, можно изготовить способом, описываемый ниже со ссылками на его общую иллюстрацию на фиг. 10 и 11.
Установлено, что успешное покрытие коллагеновой губки препаратом фибринового клея зависит от текстуры коллагеновой губки. Поэтому требуется способ изготовления коллагеновой губки с определенной текстурой, в частности, для того, чтобы коллагеновая губка была приемлемой для покрытия препаратом фибринового клея и тем самым получить материал для заживления и закрытия ран. Кроме того, требуется способ изготовления коллагеновой губки с улучшенными физическими характеристиками по сравнению с известными губками в смысле улучшенной влажности, эластичности, плотности и модуля упругости. Требуется также способ изготовления коллагеновой губки, которая была бы воздухо- и влагонепроницаемой в том смысле, что, будучи приложенной к ране, не позволяла бы воздуху или жидкости впитываться через коллагеновую губку.
Исходя из вышесказанного, способ изготовления коллагеновой губки может состоять из следующих стадий:
приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или имеющих диаметр камер в среднем не более 3 мм.
В данном контексте термин диаметр камеры следует понимать как наибольшее расстояние по прямой между стенками камеры, т.е., наибольшее диагональное расстояние камеры по прямой. Камеры могут быть многоугольной формы, например, восьмиугольной.
Установлено, что диаметр камер более 0,75 мм и менее 4 мм или диаметр камер в среднем не более 3 мм делает коллагеновую губку особенно приемлемой для ее покрытия препаратом фибринового клея. В предпочтительном варианте осуществления гель коллагена имеет сухую массу в пределах 2-20 мг на 1 г геля, например 4-18, 5-13, 6-11 мг на 1 г геля. Динамическая вязкость геля коллагена предпочтительно равна 2-20 Нсм, например 4-10, 6-8 Нсм. Содержание влаги в коллагеновой губке предпочтительно не превышает 20%, например 10-15, примерно 18%. Модуль упругости коллагена предпочтительно находится в пределах 5-100 Н/см2, например 10-50 Н/см2, а плотность губки предпочтительно равна 1-10 мг/см3, например 2-7 мг/см3.
Установлено, что коллагеновая губка, изготовленная вышеуказанным способом, является воздухеи влагонепроницаемой в том смысле, что, будучи приложенной к ране, не дает воздуху или жидкости проходить через коллагеновую губку. Жидкости впитываются губкой. Этот эффект достигается, главным образом, благодаря тому, что стадия добавления воздуха в гель коллагена и перемешивание позволяет получить коллагеновую губку объемной структуры с камерами, разделенными и полностью окруженными стенками из коллагенового материала, в отличие от известных коллагеновых губок, имеющих волокнистую структуру.
Гель коллагена может состоять из материала разных типов, например типа I, II или III млекопитающих или полученных из трансгенных или рекомбинантных источников, но можно использовать и все другие типы коллагена. Коллаген может быть получен из сухожилий, выбранных из группы, состоящей из сухожилий лошади, человека и коровы. Гель коллагена может дополнительно или взамен содержать рекомбинантный коллагеновый материал.
Содержание коллагена в отделенных частях губки предпочтительно равно 50-100% в пересчете на массу сухого вещества губки, например 75-100, 80-100, 85-100, 90-100, 92-100, 92-98, 93-97, 94-96%.
Стадия приготовления геля коллагена состоит из следующих этапов:
хранение сухожилий при температуре от -10 до -30°С и очистка сухожилий от оболочек;
удаление с сухожилий постороннего белка;
уменьшение содержания патогенных микроорганизмов в сухожилиях;
набухание сухожилий;
гомогенизация набухших сухожилий.
Задачей этапов хранения, очистка от оболочек, удаления белка, уменьшения содержания патогенных микроорганизмов и набухания является очистка сырья, а этапа гомогенизации - получение коллагена в виде геля.
Этап уменьшения содержания патогенных микроорганизмов предпочтительно включает в себя добавление в сухожилия кислоты, например органической кислоты, например молочной кислоты. Далее, в сухожилия предпочтительно добавляют органический растворитель, например спирт, например этиловый спирт. Далее, этап набухания сухожилий предпочтительно включает в себя добавление в сухожилия
-17006686 молочной кислоты. Используемая молочная кислота может быть 0,40-0,50%-ной молочной кислотой, например 0,45%-ной молочной кислотой.
Этап набухания сухожилий может включать в себя поддерживание сухожилий при температуре 425°С, например при температуре 10-20°С, в течение 48-200 ч, например в течение 100-200 ч.
Этап гомогенизации набухших сухожилий предпочтительно осуществляют с таким расчетом, чтобы получить размер частиц фрагментов геля коллагена, т.е. волокнистых шариков,диаметром 0,8-0,12 см, например приблизительно 1 см. Далее, физические характеристики геля коллаген предпочтительно являются такими, как указаны выше. Соответствующих характеристик можно, например, добиться проведением этапа гомогенизации набухших сухожилий в мельнице с зубчатыми дисками или ином соответствующем оборудовании для гомогенизации.
Стадия добавления воздуха в гель коллагена и перемешивания предпочтительно включает в себя следующие этапы:
добавление окружающего воздуха в гель и смешивание с помощью смесителя для получения пены коллагена;
подача пены смешанного геля в канал для фракционирования;
разделение геля коллагена и пены коллагена, находящихся в канале для фракционирования.
По крайней мере, некоторую часть геля коллагена, отделенного от пены коллагена в канале для фракционирования, можно вернуть обратно в смеситель. В этом случае отношение количества геля коллагена, возвращенного в смеситель из канала для фракционирования, к количеству свежего геля, подаваемого в смеситель, предпочтительно равно 0,1-0,5. Этап разделения геля коллагена и пены коллагена предпочтительно включает в себя следующие операции:
отделение выбранной части пены коллагена, находящейся в канале для фракционирования;
подачу выбранной части пены коллагена из канала для фракционирования на сушку.
В предпочтительном варианте осуществления этого способа температуру в канале для фракционирования поддерживают в пределах от 15 до 40°С, например 20-25°С.
После смешивания геля коллагена с воздухом пену коллагена можно гомогенизировать в течение 24 мин.
Перед операцией сушки пены коллагена и после смешивания геля коллагена с воздухом в пену коллагена можно добавить нейтрализующее вещество для доведения значения рН с обычно 2,5-3,5 до значения рН в пене коллагена 6,5-8,5. В качестве нейтрализующего вещества можно использовать аммиачный раствор, и пену коллагена предпочтительно нейтрализуют в течение 5-30 ч, например 10-20 ч, например, примерно 24 ч.
Перед сушкой пены коллагена ее предпочтительно заливают в сушильный контейнер таким образом, чтобы при заливке в пену не втягивался воздух.
Сушку предпочтительно проводят при температуре в пределах между 15 и 60°С, например в пределах между 20 и 40°С, в течение 50-200 ч, например 100-150 ч, для получения сухой коллагеновой губки. Сушку можно производить при давлении, чуть меньшем атмосферного, например, при давлении в пределах между 700 и 900 бар, например, примерно 800 бар.
Коллагеновая губка, изготовленная вышеописанным способом, предпочтительно отвечает по крайней мере одному из следующих критериев:
рН: 5,0-6,0;
содержание молочной кислоты: не более 5%;
содержание аммония: не более 0,5%;
содержание растворимого белка, рассчитанное как содержание альбумина: не более 0,5%;
содержание зол сульфатов: не более 1,0%;
содержание тяжелых металлов: не более 20 млн-1;
микробиологическая чистота: не более 103 КОЕ/г;
содержание коллагена: 75-100%;
плотность: 1-10 мг/см3, например 2-7 мг/см3;
модуль упругости: 5-100 Н/см, например 10-50 Н/см2.
Операция отделения частей коллагеновой губки может представлять собой разделение коллагеновой губки на несколько частей разрезанием. Полученным частям можно придать любую желаемую форму, например коническую, цилиндрическую, в том числе цилиндрическую с кольцевым поперечным сечением, прямоугольную, многоугольную, форму куба и плоских листов, или их соответствующим способом гранулирования можно превратить в гранулы.
Как следует из вышесказанного, коллагеновую губку можно изготовить способом, который включает в себя следующие стадии:
приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена; сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки со следующими свойствами: модуль упругости: 5-100 Н/см2;
-18006686 плотность: 1-10 мг/см3;
диаметр камер: более 0,75 мм и менее 4 мм или диаметр камер в среднем не более 3 мм.
Claims (68)
1. Суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, причем способ, которым указанную суспензию получают, включает в себя следующее:
приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ро1к Аагб в пределах 25-100 мкм.
2. Суспензия по п.1, отличающаяся тем, что средний диаметр частиц по Ро1к Аагб находится в пределах 35-80 мкм.
3. Суспензия по п.1 или 2, отличающаяся тем, что вязкость суспензии является таковой, что 90-120 мл суспензии только под действием силы тяжести вытекают через нижнее отверстие емкости, имеющей цилиндрическую часть с внутренним диаметром 40-50 мм, внутренней длиной 55-65 мм и коническую нижнюю часть высотой 17-23 мм с нижним отверстием на нижнем конце указанной конической части в виде круглого отверстия диаметром 2-3 мм, за 25-75 с.
4. Суспензия по п.3, отличающаяся тем, что указанный объем суспензии вытекает через нижнее отверстие за 30-50 с.
5. Суспензия по любому из пп.1-4, содержащая также апротинин.
6. Способ приготовления суспензии фибриногена и тромбина, включающий приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ро1к Аагб в пределах 25-100 мкм.
7. Способ по п.6, отличающийся тем, что на стадии приготовления смеси фибриногена предварительно отбирают мелкие частицы фибриногена, чтобы получить частицы со средним диаметром по Ро1к Аагб в пределах 25-100 мкм.
8. Способ по п.6 или 7, отличающийся тем, что предварительно отобранные мелкие частицы фибриногена перемешивают в спирте для получения указанной смеси фибриногена.
9. Способ по любому из пп.6-8, отличающийся тем, что на стадии приготовления смеси ее гомогенизируют.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что указанную смесь гомогенизируют при температуре в пределах от 0 до 12°С.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что указанную смесь гомогенизируют при температуре в пределах от 2 до 8°С.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что при гомогенизации температуру понижают.
13. Способ по любому из пп.6-12, отличающийся тем, что тромбин содержит по крайней мере один из следующих тромбинов: тромбин человека, бычий тромбин и рекомбинантный тромбин.
14. Способ по любому из пп.6-13, отличающийся тем, что тромбин содержит по крайней мере один из следующих тромбинов: тромбин человека и рекомбинантный тромбин.
15. Способ по любому из пп.6-14, отличающийся тем, что указанная суспензия содержит также апротинин.
16. Способ по любому из пп.6-15, отличающийся тем, что спиртом является этиловый спирт.
17. Способ по п.16, отличающийся тем, что этиловый спирт является безводным.
18. Способ по любому из пп.6-17, отличающийся тем, что стадию смешивания смеси фибриногена и смеси тромбина проводят при перемешивании суспензии.
19. Способ по п.18, отличающийся тем, что перемешивание проводят при температуре в пределах от 0 до 12°С.
20. Способ по п.19, отличающийся тем, что перемешивание проводят при температуре в пределах от 2 до 8°С.
21. Способ нанесения на носитель покрытия из суспензии, содержащей фибриноген и тромбин, отличающийся тем, что суспензию приготавливают по способу, включающему приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии,
-19006686 причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к Уагб в пределах 25-100 мкм, причем указанный способ нанесения покрытия включает в себя следующее:
доставку суспензии фибриногена, тромбина и спирта в место рядом с носителем;
нанесение указанной суспензии на покрываемую поверхность носителя.
22. Способ по п.21, отличающийся тем, что носителем является коллагеновый носитель.
23. Способ по п.22, отличающийся тем, что коллагеновый носитель является коллагеновой губкой.
24. Способ по п.23, отличающийся тем, что коллагеновая губка отвечает по крайней мере одному из следующих критериев:
значение рН: 5,0-6,0;
содержание молочной кислоты: не более 5%;
содержание аммония: не более 0,5%;
содержание растворимого белка, рассчитанного как содержание альбумина: не более 0,5%;
содержание зол сульфатов: не более 1,0%;
содержание тяжелых металлов: не более 20 млн-1;
микробиологическая чистота: не хуже 103 КОЕ/г;
содержание коллагена: 75-100%;
плотность: 1-10 мг/см3;
модуль упругости: 5-100 Н/см2.
25. Способ по п.23 или 24, отличающийся тем, что носителем является коллагеновая губка и указанная коллагеновая губка изготовлена по способу, включающему приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или с камерами со средним диагональным размером 3 мм.
26. Способ по любому из пп.21-25, отличающийся тем, что суспензию на носитель наносят при окружающей температуре в пределах от 0 до 12°С.
27. Способ по п.26, отличающийся тем, что суспензию на носитель наносят при окружающей температуре в пределах от 1 до 10°С.
28. Способ по п.27, отличающийся тем, что суспензию на носитель наносят при окружающей температуре в пределах от 2 до 8°С.
29. Способ по любому из пп.21-28, отличающийся тем, что суспензию на носитель наносят при относительной влажности окружающей атмосферы в пределах 75-99%.
30. Способ по п.29, отличающийся тем, что суспензию на носитель наносят при относительной влажности окружающей атмосферы в пределах 85-95%.
31. Способ по любому из пп.21-30, отличающийся тем, что на 1 см2 покрываемой поверхности носителя наносят 0,08-0,12 мл суспензии.
32. Способ по любому из пп.21-31, отличающийся тем, что суспензию равномерно распределяют по данной ширине покрываемой поверхности так, чтобы масса фибриногена на единицу площади покрываемой поверхности не превышала 25%.
33. Способ по любому из пп.21-32, отличающийся тем, что для нанесения суспензии на носитель используют аппликатор, имеющий по крайней мере одну форсунку, причем струйный аппликатор под давлением подает суспензию через форсунку при перемещении носителя и форсунки относительно друг друга.
34. Способ по любому из пп.21-32, отличающийся тем, что для нанесения суспензии на носитель используют аппликатор с емкостью, имеющей несколько отдельных выпускных отверстий, в котором суспензия из емкости под давлением подается через выпускные отверстия на носитель.
35. Способ по п.34, отличающийся тем, что при нанесении суспензии на носитель последний и аппликатор перемещаются относительно друг друга в направлении транспортировки.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что скорость перемещения находится в пределах 0,025-0,05 м/с.
37. Способ по п.36, отличающийся тем, что скорость перемещения находится в пределах 0,03-0,04 м/с.
38. Способ по любому из пп.34-37, отличающийся тем, что расход суспензии, наносимой через аппликатор на носитель, находится в пределах 400-600 мл/мин.
39. Способ по п.38, отличающийся тем, что расход суспензии находится в пределах 470-550 мл/мин.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что расход суспензии находится в пределах 495-505 мл/мин.
41. Способ сушки покрытия, формируемого из суспензии фибриногена, тромбина и спирта, нанесенного на покрываемую поверхность носителя, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к Уагб в пределах 25-100 мкм, и указанный способ включает в себя стадию воздействия на носитель с нанесенным покрытием давления ниже 1000 мбар
-20006686 так, что получают высушенную покрываемую поверхность носителя и фиксацию высушенного покрытия на покрываемой поверхности.
42. Способ по п.41, отличающийся тем, что указанную суспензию получают следующим образом: приготовление смеси фибриногена и спирта;
приготовление смеси тромбина и спирта;
смешивание смеси фибриногена и смеси тромбина для получения указанной суспензии, а носителем может быть коллагеновая губка, изготовленная по способу, включающему следующие стадии:
приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или с камерой со средним диагональным размером 3 мм, и покрытие наносят на коллагеновую губку путем доставки суспензии фибриногена, тромбина и спирта в место рядом с коллагеновой губкой; нанесения указанной суспензии на покрываемую поверхность коллагеновой губки.
43. Способ по п.41 или 42, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, сушат при указанном давлении при температуре в пределах от 0 до 12°С.
44. Способ по п.43, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, сушат при указанном давлении при температуре в пределах от 1 до 10°С.
45. Способ по п.44, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, сушат при указанном давлении при температуре в пределах от 2 до 8°С.
46. Способ по любому из пп.41-45, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, сушат при указанном давлении при относительной влажности окружающей атмосферы в пределах 75-99%.
47. Способ по любому из пп.41-46, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, сушат при указанном давлении при относительной влажности окружающей атмосферы в пределах 85-95%.
48. Способ по любому из пп.41-47, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, обдувают потоком воздуха.
49. Способ по любому из пп.43-48, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, выдерживают при указанной температуре не менее 1 ч.
50. Способ по любому из пп.43-48, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, выдерживают при указанной температуре не менее 2 ч.
51. Способ по любому из пп.43-48, отличающийся тем, что покрытие, нанесенное на покрываемую поверхность носителя, выдерживают при указанной температуре не менее 4 ч.
52. Способ по любому из пп.41-51, отличающийся тем, что площадь высушенной покрываемой поверхности составляет не менее 75% от площади этой поверхности во влажном состоянии.
53. Способ по любому из пп.41-51, отличающийся тем, что площадь высушенной покрываемой поверхности составляет не менее 80% от площади этой поверхности во влажном состоянии.
54. Способ по любому из пп.41-53, отличающийся тем, что содержание влаги в носителе и высушенной покрытой поверхности не превышает 12 вес.%.
55. Способ по любому из пп.41-53, отличающийся тем, что содержание влаги в носителе и высушенной покрытой поверхности не превышает 8 вес.%.
56. Способ по любому из пп.41-55, отличающийся тем, что указанная суспензия содержит также апротинин.
57. Коллагеновая губка с покрытием из фибриногена и тромбина, отличающаяся тем, что покрытую коллагеновую губку получают по способу, включающему следующие стадии:
изготовление коллагеновой губки по способу, который включает в себя следующее: приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или с камерой со средним диагональным размером 3 мм;
нанесение суспензии фибриногена, тромбина и спирта на покрываемую поверхность коллагеновой губки, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к №атб в пределах 25-100 мкм, и прикладывание к носителю с нанесенным покрытием давления ниже 1000 мбар так, что получают высушенную покрываемую поверхность носителя и фиксацию высушенного покрытия на покрываемой поверхности, причем коллагеновая губка с нанесенным покрытием обладает по крайней мере одним из следующих свойств:
-21006686 суспензия равномерно распределена по данной ширине покрываемой поверхности так, что масса фибриногена на единицу площади покрываемой поверхности не превышает 25%;
при встряхивании образца материала с нанесенным покрытием размерами 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания УЛгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин истирание покрытия составляет менее 2,0 мг/см2
58. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по п.57, отличающаяся тем, что суспензия имеет содержание влаги 20-80 мг/мл.
59. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по п.57, отличающаяся тем, что суспензия имеет содержание влаги 24-32 мг/мл.
60. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием содержание тромбина в суспензии равно 20-40 МЕ/мл.
61. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием содержание тромбина в суспензии равно 24-33 МЕ/мл.
62. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием содержание тромбина в покрываемой поверхности в среднем находится в пределах 2-4 МЕ/см2.
63. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по любому из пп.57-61, отличающаяся тем, содержание тромбина в покрытой поверхности в среднем находится в пределах 2,3-3,3 МЕ/см2.
64. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по любому из пп.57-63, отличающаяся тем, содержание тромбина в любом месте на покрытой поверхности не превышает 5 МЕ/см2.
65. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по любому из пп.57-63, отличающаяся тем, содержание тромбина в любом месте на покрытой поверхности не превышает 3,8 МЕ/см2.
66. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по любому из пп.57-65, отличающаяся тем, микробиологическая чистота носителя с нанесенным покрытием не более 4 КОЕ/см2.
67. Коллагеновая губка с нанесенным покрытием по любому из пп.57-65, отличающаяся тем, микробиологическая чистота носителя с нанесенным покрытием не более 2,25 КОЕ/см2.
68. Применение коллагеновой губки с нанесенным покрытием для склеивания и закрытия тканей и гемостаза, причем коллагеновая губка имеет покрытие из фибриногена и тромбина, отличающееся тем, что коллагеновую губку с нанесенным покрытием получают по способу, включающему следующие стадии:
изготовление коллагеновой губки по способу, который включает в себя следующее:
по по по любому любому любому из из из пп.57-59, пп.57-59, пп.57-61, отличающаяся тем, отличающаяся тем, отличающаяся тем, что что что что что что что что приготовление геля коллагена;
добавление воздуха в гель коллагена и перемешивание для получения пены коллагена;
сушка пены коллагена для получения сухого блока коллагеновой губки, имеющего внутри камеры; отделение от блока коллагеновой губки частей губки с диаметром камер более 0,75 мм и менее 4 мм или с камерой со средним диагональным размером 3 мм;
нанесение суспензии фибриногена, тромбина и спирта на покрываемую поверхность коллагеновой губки, причем указанная суспензия содержит частицы фибриногена и тромбина со средним диаметром частиц по Ео1к Уагб в пределах 25-100 мкм, и прикладывание к носителю с нанесенным покрытием давления ниже 1000 мбар так, что получают высушенную покрываемую поверхность носителя и фиксацию высушенного покрытия на покрываемой поверхности, причем коллагеновая губка с нанесенным покрытием обладает по крайней мере одним из следующих свойств:
суспензия равномерно распределена по данной ширине покрываемой поверхности так, что масса фибриногена на единицу площади покрываемой поверхности не превышает 25%;
при встряхивании образца материала с нанесенным покрытием размерами 1х5 см в испытательной пробирке в аппарате для встряхивания УЛгойх при частоте вращения примерно 800-1200 об./мин в течение 2 мин истирание покрытия составляет менее 2,0 мг/см2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200100135 | 2001-01-25 | ||
| DKPA200100235 | 2001-02-13 | ||
| PCT/IB2002/001454 WO2002058750A2 (en) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200300822A1 EA200300822A1 (ru) | 2004-02-26 |
| EA006686B1 true EA006686B1 (ru) | 2006-02-24 |
Family
ID=26068956
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300821A EA005697B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Способ изготовления коллагеновой губки (варианты) |
| EA200300823A EA006700B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Носитель с твердым фибриногеном и твердым тромбином |
| EA200300822A EA006686B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, способ её получения, способ нанесения покрытия, способ сушки покрытия и коллагеновая губка с покрытием |
| EA200401463A EA006540B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Коллагеновая губка |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200300821A EA005697B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Способ изготовления коллагеновой губки (варианты) |
| EA200300823A EA006700B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Носитель с твердым фибриногеном и твердым тромбином |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200401463A EA006540B1 (ru) | 2001-01-25 | 2002-01-25 | Коллагеновая губка |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1547626A3 (ru) |
| JP (4) | JP4104462B2 (ru) |
| KR (2) | KR100830294B1 (ru) |
| CN (3) | CN1264578C (ru) |
| AR (3) | AR032800A1 (ru) |
| AT (2) | ATE310044T1 (ru) |
| AU (3) | AU2002249528B2 (ru) |
| BG (3) | BG66439B1 (ru) |
| BR (3) | BRPI0206708B8 (ru) |
| CA (3) | CA2435425C (ru) |
| CL (1) | CL2015003111A1 (ru) |
| CR (1) | CR7034A (ru) |
| CZ (3) | CZ304357B6 (ru) |
| DE (2) | DE60207389T2 (ru) |
| DK (2) | DK1368419T3 (ru) |
| EA (4) | EA005697B1 (ru) |
| EE (3) | EE05587B1 (ru) |
| EG (2) | EG26417A (ru) |
| ES (2) | ES2238569T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20030648B1 (ru) |
| HU (3) | HUP0400768A3 (ru) |
| IL (6) | IL157096A0 (ru) |
| IS (1) | IS6885A (ru) |
| ME (1) | ME00587A (ru) |
| MX (3) | MXPA03006687A (ru) |
| NO (3) | NO20033297L (ru) |
| NZ (3) | NZ527167A (ru) |
| PL (3) | PL206197B1 (ru) |
| PT (1) | PT1343542E (ru) |
| RS (1) | RS50866B (ru) |
| SI (2) | SI1368419T1 (ru) |
| SK (3) | SK287874B6 (ru) |
| TW (2) | TWI255726B (ru) |
| UA (1) | UA73028C2 (ru) |
| UY (1) | UY27136A1 (ru) |
| WO (3) | WO2002058749A2 (ru) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2670746C2 (ru) * | 2012-05-24 | 2018-10-25 | Такеда Ас | Способ и аппарат для получения свернутого коллагенового носителя |
| US10485715B2 (en) | 2012-05-24 | 2019-11-26 | Takeda As | Packaging for form-stable coiled collagen carrier |
| US10532032B2 (en) | 2011-05-24 | 2020-01-14 | Takeda As | Rolled collagen carrier |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020131933A1 (en) * | 1996-01-16 | 2002-09-19 | Yves Delmotte | Biopolymer membrane and methods for its preparation |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US7279177B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-10-09 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressings and methods of making same |
| US7252837B2 (en) | 2002-06-28 | 2007-08-07 | Ethicon, Inc. | Hemostatic wound dressing and method of making same |
| WO2004041254A1 (en) * | 2002-11-04 | 2004-05-21 | Nycomed Danmark Aps | Coating of a particulate material with an organic solvent-based coating composition |
| EP1588722A4 (en) * | 2003-01-20 | 2011-03-02 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | HEMOSTATIC MATERIALS |
| KR20060003872A (ko) | 2003-04-04 | 2006-01-11 | 티슈메드 리미티드 | 조직-부착성 제형물 |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US20040265371A1 (en) | 2003-06-25 | 2004-12-30 | Looney Dwayne Lee | Hemostatic devices and methods of making same |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US7186684B2 (en) * | 2003-08-07 | 2007-03-06 | Ethicon, Inc. | Hemostatic device containing a protein precipitate |
| US8133504B2 (en) | 2004-08-03 | 2012-03-13 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
| US9358318B2 (en) | 2004-10-20 | 2016-06-07 | Ethicon, Inc. | Method of making a reinforced absorbable multilayered hemostatic wound dressing |
| CN101137402B (zh) | 2004-10-20 | 2012-01-11 | 伊西康公司 | 供医疗装置用的加固可吸收多层织物及其制备方法 |
| JP5191736B2 (ja) * | 2004-10-20 | 2013-05-08 | エシコン・インコーポレイテッド | 吸収性止血材 |
| KR20060040329A (ko) * | 2004-11-05 | 2006-05-10 | 나건 | 내시경을 통하여 도포 가능한 체내 지혈제 및 그 도포 방법 |
| EP1879606B1 (en) | 2005-04-25 | 2013-06-12 | Massachusetts Institute of Technology | Self-assembling peptides for promoting hemostasis |
| JP4864348B2 (ja) * | 2005-05-27 | 2012-02-01 | 川澄化学工業株式会社 | 神経再生チューブ |
| CA2640629A1 (en) | 2006-02-03 | 2007-08-09 | Tissuemed Limited | Tissue-adhesive materials |
| JP5671209B2 (ja) * | 2006-02-14 | 2015-02-18 | コモンウェルス サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼーション | マトリックスタンパク質の光活性化架橋結合による組織の結合および／または密閉 |
| HUE037994T2 (hu) | 2006-04-25 | 2018-09-28 | Massachusetts Inst Technology | Készítmények és eljárások szennyezõ anyagok, testfolyadékok vagy más anyagok mozgásának befolyásolására és/vagy más fiziológiai állapotok befolyásolására |
| KR20090017654A (ko) | 2006-05-31 | 2009-02-18 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 척수 수술에서 세포 내성장을 통제하고 조직 재생을 조절하는 방법 |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | 巴克斯特國際公司 | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| MX2009001323A (es) * | 2006-08-04 | 2009-07-22 | Stb Lifesaving Technologies In | Aposito solido para tratar tejido herido. |
| GB0623607D0 (en) * | 2006-11-27 | 2007-01-03 | Haemostatix Ltd | Tissue adhesive |
| KR101215136B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2012-12-24 | 더 재팬 스틸 워크스 엘티디 | 수소흡장합금과 수지를 포함하는 조성물 |
| CN101053679B (zh) * | 2007-04-17 | 2010-05-26 | 浙江大学 | 一种纤维蛋白凝胶填充的聚合物多孔支架的制备方法 |
| DE102007037053A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum für die minimal-invasive Operation |
| DE102007037056A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Hämostyptikum |
| DE102007045066A1 (de) | 2007-09-20 | 2009-04-02 | Mike Ehrlich | Material zur Blutstillung enthaltend synthetische Peptide oder Polysaccharide |
| DE102007000574A1 (de) | 2007-10-25 | 2009-04-30 | FILK Forschungsinstitut für Leder- und Kunstbahnen gGmbH | Biologisch resorbierbares Schwammmaterial und Verfahren zu dessen Herstellung |
| MX2010004838A (es) | 2007-10-30 | 2010-05-21 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional regenerativa para tratar defectos viscerales o parietales. |
| CN101214391B (zh) * | 2007-12-27 | 2010-05-19 | 广州倍绣生物技术有限公司 | 一种高效生物胶封闭剂及其应用 |
| US8642831B2 (en) | 2008-02-29 | 2014-02-04 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| WO2010002435A2 (en) * | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Kulinets Irina B | Hemostatic pouch and method to stabilize hemostatic components |
| ES2821436T3 (es) | 2008-10-06 | 2021-04-26 | 3 D Matrix Ltd | Tapón de tejidos |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| PL2442835T3 (pl) | 2009-06-16 | 2015-07-31 | Baxter Int | Gąbka hemostatyczna |
| WO2011035020A1 (en) | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Bioinspire Technologies, Inc. | Free-standing biodegradable patch |
| US9271925B2 (en) | 2013-03-11 | 2016-03-01 | Bioinspire Technologies, Inc. | Multi-layer biodegradable device having adjustable drug release profile |
| WO2011072482A1 (en) | 2009-12-14 | 2011-06-23 | The University Of Hong Kong | Nano cancer barrier device(ncbd) to immobilize and inhibit the division of metastic cancer stem cells |
| CN102753203A (zh) | 2009-12-16 | 2012-10-24 | 巴克斯特国际公司 | 止血海绵 |
| AU2011210356B2 (en) | 2010-01-28 | 2015-05-28 | Omrix Biopharmaceuticals Ltd. | Method for improved fibrin sealing |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| EP2575770B1 (en) | 2010-06-01 | 2017-03-22 | Baxter International Inc | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| MX352875B (es) | 2010-06-01 | 2017-12-13 | Baxter Healthcare Sa | Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables. |
| KR101967085B1 (ko) | 2010-06-01 | 2019-04-08 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건조 및 안정한 지혈 조성물의 제조 방법 |
| EP2596813B1 (en) | 2010-07-20 | 2018-09-05 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Sheet preparation for tissue adhesion |
| RU2013155713A (ru) * | 2011-07-06 | 2015-08-20 | Профибрикс Бв | Составы для лечения ран |
| CN102357259A (zh) | 2011-07-28 | 2012-02-22 | 王珊珊 | 一种生物蛋白海绵及其制备方法 |
| US20130041406A1 (en) * | 2011-08-10 | 2013-02-14 | Brian W. Bear | Surgical staple with localized adjunct coating |
| EP2556842A1 (en) | 2011-08-11 | 2013-02-13 | Bioftalmik, S.L. | Composition in the form of film comprising fibrinogen and a fibrinogen activator and the applications thereof |
| WO2013053759A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
| CN103957948B (zh) | 2011-10-11 | 2016-10-26 | 巴克斯特国际公司 | 止血组合物 |
| KR101975624B1 (ko) | 2011-10-27 | 2019-05-07 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈 조성물 |
| US11109849B2 (en) | 2012-03-06 | 2021-09-07 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
| AR091031A1 (es) * | 2012-05-14 | 2014-12-30 | Teijin Ltd | Producto en planchas y material hemostatico |
| BR112014030962A2 (pt) | 2012-06-12 | 2017-06-27 | Ferrosan Medical Devices As | métodos para preparação e para reconstituição de uma composição seca adequada para uso em hemostase e cicatrização de feridas, e, kit hemostático |
| ES2706065T3 (es) | 2012-07-06 | 2019-03-27 | 3 D Matrix Ltd | Proceso de llenado-acabado para soluciones de péptidos |
| DE102013004420A1 (de) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Alexander Kopp | Stützkörper und Verfahren zu seiner Herstellung |
| US10307509B2 (en) * | 2012-12-07 | 2019-06-04 | Baxter International Inc. | Hemostatic foam |
| KR101401944B1 (ko) * | 2012-12-11 | 2014-05-30 | 세원셀론텍(주) | 콜라겐과 피브린이 혼합된 조직 실란트 및 그 제조방법 |
| EP3010419B1 (en) | 2013-06-21 | 2020-05-20 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
| US10765774B2 (en) | 2013-07-09 | 2020-09-08 | Ethicon, Inc. | Hemostatic pad assembly kit and method |
| JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
| CN106456811B (zh) | 2014-03-10 | 2021-04-02 | 三维矩阵有限责任公司 | 肽组合物的灭菌和过滤 |
| CA2939696C (en) | 2014-03-10 | 2023-01-10 | 3-D Matrix, Ltd. | Self-assembling peptide compositions |
| ES2712608T3 (es) | 2014-03-10 | 2019-05-14 | 3 D Matrix Ltd | Péptidos autoensamblantes para el tratamiento de las bullas pulmonares |
| EP3206726B1 (en) | 2014-10-13 | 2020-05-27 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
| CN107206165B (zh) | 2014-12-24 | 2020-10-23 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于保持并混合第一和第二物质的注射器 |
| JP6747651B2 (ja) | 2015-07-03 | 2020-08-26 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 保管状態で真空を保持するための、及び２種の成分を混合するためのシリンジ |
| WO2017120092A1 (en) | 2016-01-06 | 2017-07-13 | 3-D Matrix, Ltd. | Combination compositions |
| CN106267328B (zh) * | 2016-09-20 | 2019-04-12 | 安徽思维特生物科技有限公司 | 一种聚己内酯-胎牛皮胶原纤维复合止血凝胶的制备方法 |
| CN106730031A (zh) * | 2016-12-30 | 2017-05-31 | 清华大学 | 一种用于脊髓损伤修复的仿生纤维蛋白水凝胶束及其制备方法 |
| JP2021506815A (ja) | 2017-12-15 | 2021-02-22 | 株式会社スリー・ディー・マトリックス | 界面活性ペプチドナノ構造および薬物送達における使用 |
| WO2019215274A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| RU2679616C1 (ru) * | 2018-07-02 | 2019-02-12 | Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы Научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского Департамента здравоохранения г. Москвы | Способ приготовления тромбофибринового сгустка, обладающего ростстимулирующими свойствами |
| CN113195225A (zh) * | 2018-12-14 | 2021-07-30 | Bmg株式会社 | 2反应剂型的片状组织粘接加强材料 |
| EP3943126A4 (en) | 2019-03-20 | 2022-12-07 | Astellas Pharma Inc. | HEMOSTATIC SLIDE LOADED WITH THROMBIN |
| US20210228765A1 (en) * | 2020-01-28 | 2021-07-29 | Becton, Dickinson And Company | Self-activating catheter insertion site dressing |
| CN112225937B (zh) * | 2020-10-14 | 2022-11-01 | 中山大学 | 一种温敏型大孔生物水凝胶及其制备方法和应用 |
| CN113117158B (zh) * | 2021-03-10 | 2022-07-26 | 复旦大学 | 表面变性蛋白生物功能化修饰的材料及其制备方法和应用 |
| CN114177346B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-05-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血组合物及止血贴与其应用 |
| CN114246974B (zh) * | 2021-12-24 | 2023-11-03 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种止血贴的制备方法 |
| WO2025023336A1 (ko) * | 2023-07-21 | 2025-01-30 | 주식회사 덴하우스 | 지혈용 스펀지 |
| PL248607B1 (pl) * | 2023-12-18 | 2026-01-05 | Politechnika Lodzka | Sposób wytwarzania wielowarstwowej kompozytowej pianki |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1596789A (ru) | 1968-11-27 | 1970-06-22 | ||
| DE3105624A1 (de) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Hormon-Chemie München GmbH, 8000 München | Material zum abdichten und heilen von wunden |
| BR8102435A (pt) * | 1981-04-15 | 1982-11-30 | Campos Vidal Benedicto | Colageno i microfibrilar e microcristalino para aplicacao em medicina e farmacia |
| DE3214337C2 (de) * | 1982-04-19 | 1984-04-26 | Serapharm - Michael Stroetmann, 4400 Münster | Resorbierbares Flachmaterial zum Abdichten und Heilen von Wunden und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US4626286A (en) * | 1983-10-31 | 1986-12-02 | Schmid Laboratories, Inc. | Collagen gel and the process of making said gel |
| US5318524A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-07 | Cryolife, Inc. | Fibrin sealant delivery kit |
| FR2668936B1 (fr) * | 1990-11-09 | 1993-01-15 | Eberlin Jean Luc | Greffon a base de collagene et de colle de fibrine pour la reconstruction osteo-cartilagineuse et son procede de preparation. |
| EP0578823B1 (en) * | 1991-04-08 | 2002-01-23 | Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited | Porous solid preparation containing physiologically active protein substance |
| AT410754B (de) * | 1993-03-31 | 2003-07-25 | Nycomed Austria Gmbh | Vorrichtung zum gleichmässigen auftragen einer suspension auf einen kollagenträger |
| US6177126B1 (en) * | 1993-03-31 | 2001-01-23 | Nycomed Arzneimittel Gmbh | Process for the production of a material for sealing and healing wounds |
| JPH0759812A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-07 | Koken Co Ltd | 創傷カバ−材及びその製造方法 |
| JPH10505496A (ja) * | 1994-09-02 | 1998-06-02 | ニューヨーク ブラッド センター，インコーポレイティド | 酵母による組換フィブリノーゲンの生産及び分泌 |
| CA2245585A1 (en) * | 1996-02-06 | 1997-08-14 | David P. Kosow | Composition for sealing wounds |
| RU2193897C2 (ru) * | 1996-04-04 | 2002-12-10 | Бакстер Акциенгезельшафт | Гемостатическая губка, основанная на коллагене, способ ее получения, повязка для ран, включающая такую губку, и набор для приготовления повязки для ран |
| EP1073485B1 (en) * | 1998-05-01 | 2003-03-19 | ZymoGenetics, Inc. | Fully recombinant tissue sealant compositions |
| JP4480270B2 (ja) * | 1998-05-19 | 2010-06-16 | ジ・アメリカン・ナショナル・レッド・クロス | 止血サンドウィッチ包帯 |
| EP1105051A4 (en) * | 1998-08-10 | 2003-08-06 | Fibrogen Inc | HEMOSTATIC COMPOSITION BASED ON COLLAGEN I AND II FOR USE AS BLOCKING OF BLOOD TREATS AND AS WUNDAUFLAGE |
| CA2363916C (en) * | 1998-12-23 | 2010-12-07 | Aventis Behring Gmbh | Fibrin adhesive granulate and method for its preparation |
| DE19922078A1 (de) * | 1999-05-15 | 2000-11-23 | Weitzel Kage Doris | Gewebekonstrukt für die Transplantationschirurgie |
-
2002
- 2002-01-25 HU HU0400768A patent/HUP0400768A3/hu unknown
- 2002-01-25 EA EA200300821A patent/EA005697B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 JP JP2002570628A patent/JP4104462B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2197A patent/CZ304357B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CA CA2435425A patent/CA2435425C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001453 patent/WO2002058749A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 EE EEP200300349A patent/EE05587B1/xx unknown
- 2002-01-25 MX MXPA03006687A patent/MXPA03006687A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 JP JP2002559084A patent/JP4535678B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AU AU2002249528A patent/AU2002249528B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 UY UY27136A patent/UY27136A1/es not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 ES ES02724554T patent/ES2238569T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 DE DE60207389T patent/DE60207389T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 NZ NZ527167A patent/NZ527167A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 PL PL366932A patent/PL206197B1/pl unknown
- 2002-01-25 SI SI200230251T patent/SI1368419T1/sl unknown
- 2002-01-25 EE EEP200300341A patent/EE05685B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EE EEP200300348A patent/EE05678B1/xx unknown
- 2002-01-25 SK SK1036-2003A patent/SK287874B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CA CA002435159A patent/CA2435159C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 HU HU0303893A patent/HU228810B1/hu unknown
- 2002-01-25 IL IL15709602A patent/IL157096A0/xx active IP Right Grant
- 2002-01-25 EA EA200300823A patent/EA006700B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 KR KR1020037009899A patent/KR100830294B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001454 patent/WO2002058750A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 HR HR20030648A patent/HRP20030648B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 CN CNB028040961A patent/CN1264578C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CN CNB028040953A patent/CN1290907C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CA CA002434964A patent/CA2434964C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02718481T patent/ATE310044T1/de active
- 2002-01-25 AR ARP020100260A patent/AR032800A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 EA EA200300822A patent/EA006686B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 EP EP05075501A patent/EP1547626A3/en not_active Withdrawn
- 2002-01-25 DE DE60203364T patent/DE60203364T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 SK SK1034-2003A patent/SK10342003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2002-01-25 PL PL363274A patent/PL205181B1/pl unknown
- 2002-01-25 EP EP02724554A patent/EP1343542B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 IL IL15709702A patent/IL157097A0/xx unknown
- 2002-01-25 NZ NZ527165A patent/NZ527165A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 SI SI200230138T patent/SI1343542T1/xx unknown
- 2002-01-25 EP EP02734886A patent/EP1359947A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 CN CNB02804097XA patent/CN1246047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-01-25 ME MEP-24/09A patent/ME00587A/xx unknown
- 2002-01-25 JP JP2002559083A patent/JP2004521115A/ja active Pending
- 2002-01-25 CZ CZ20032199A patent/CZ20032199A3/cs unknown
- 2002-01-25 EA EA200401463A patent/EA006540B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 ES ES02718481T patent/ES2253523T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 PT PT02724554T patent/PT1343542E/pt unknown
- 2002-01-25 BR BRPI0206708A patent/BRPI0206708B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DK DK02718481T patent/DK1368419T3/da active
- 2002-01-25 UA UA2003087939A patent/UA73028C2/ru unknown
- 2002-01-25 TW TW091101272A patent/TWI255726B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006688A patent/MXPA03006688A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 AU AU2002307809A patent/AU2002307809B2/en not_active Expired
- 2002-01-25 NZ NZ527166A patent/NZ527166A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 IL IL15709502A patent/IL157095A0/xx unknown
- 2002-01-25 BR BRPI0206705A patent/BRPI0206705B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 DK DK02724554T patent/DK1343542T3/da active
- 2002-01-25 SK SK1035-2003A patent/SK288120B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 KR KR1020037009893A patent/KR100847417B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 AT AT02724554T patent/ATE291445T1/de active
- 2002-01-25 PL PL363275A patent/PL206194B1/pl unknown
- 2002-01-25 AR ARP020100258A patent/AR032517A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 WO PCT/IB2002/001452 patent/WO2002070594A2/en not_active Ceased
- 2002-01-25 TW TW091101277A patent/TWI237573B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 MX MXPA03006689A patent/MXPA03006689A/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 EP EP02718481A patent/EP1368419B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-01-25 CZ CZ2003-2198A patent/CZ305120B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 HU HU0303896A patent/HU227987B1/hu unknown
- 2002-01-25 AU AU2002255220A patent/AU2002255220B2/en active Active
- 2002-01-25 AR ARP020100259A patent/AR032400A1/es active IP Right Grant
- 2002-01-25 BR BRPI0206709A patent/BRPI0206709B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-01-25 RS YUP-670/03A patent/RS50866B/sr unknown
- 2002-01-26 EG EG2002010097A patent/EG26417A/en active
- 2002-01-26 EG EG20020095A patent/EG24589A/xx active
-
2003
- 2003-07-22 NO NO20033297A patent/NO20033297L/no not_active Application Discontinuation
- 2003-07-22 NO NO20033296A patent/NO327386B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-22 NO NO20033295A patent/NO332462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-07-23 CR CR7034A patent/CR7034A/es unknown
- 2003-07-24 IL IL157096A patent/IL157096A/en unknown
- 2003-07-24 IS IS6885A patent/IS6885A/is unknown
- 2003-07-24 IL IL157095A patent/IL157095A/en active IP Right Grant
- 2003-07-24 IL IL157097A patent/IL157097A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-08-21 BG BG108123A patent/BG66439B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108122A patent/BG66343B1/bg unknown
- 2003-08-21 BG BG108121A patent/BG66420B1/bg unknown
-
2007
- 2007-03-01 JP JP2007051088A patent/JP2007190399A/ja active Pending
-
2015
- 2015-10-21 CL CL2015003111A patent/CL2015003111A1/es unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10532032B2 (en) | 2011-05-24 | 2020-01-14 | Takeda As | Rolled collagen carrier |
| RU2670746C2 (ru) * | 2012-05-24 | 2018-10-25 | Такеда Ас | Способ и аппарат для получения свернутого коллагенового носителя |
| RU2670746C9 (ru) * | 2012-05-24 | 2018-12-20 | Такеда Ас | Способ и аппарат для получения свернутого коллагенового носителя |
| US10213345B2 (en) | 2012-05-24 | 2019-02-26 | Takeda As | Apparatus and process for providing a coiled collagen carrier |
| US10485715B2 (en) | 2012-05-24 | 2019-11-26 | Takeda As | Packaging for form-stable coiled collagen carrier |
| US11000985B2 (en) | 2012-05-24 | 2021-05-11 | Takeda As | Apparatus and process for providing a coiled collagen carrier |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA006686B1 (ru) | Суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, способ её получения, способ нанесения покрытия, способ сушки покрытия и коллагеновая губка с покрытием | |
| US20050214277A1 (en) | Suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol, a method for preparing such a suspension, a method for coating a carrier with such a suspension, a method of drying a coating of a carrier, and a coated collagen sponge | |
| AU2002307809A1 (en) | A suspension comprising fibrinogen, thrombin and alcohol and a method of coating a carrier with the same | |
| US7052713B2 (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin | |
| HUE032689T2 (en) | Collagen carrier that has grown up | |
| JP5859461B2 (ja) | フィブリンのシール性を向上させるための方法 | |
| JP2002204826A (ja) | 人工代用生体膜 | |
| UA74045C2 (ru) | Суспензия, содержащая фибриноген, тромбин и спирт, способ приготовления суспензии, способ нанесения указанной суспензии на носитель, способ сушки нанесенного покрытия, коллагеновая губка с нанесенным покрытием фибриногена и тромбина, применение коллагеновой губки с нанесенным покрытием для склеивания и соединения тканей и гемостаза | |
| Jackson | Fibrin sealant as a hemostatic agent in vascular surgery | |
| HK1058319B (en) | Carrier with solid fibrinogen and solid thrombin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM |
|
| TC4A | Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent | ||
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): BY KZ RU |