EA005810B1

EA005810B1 - Бензоилсульфонамиды и сульфонилбензамидины для применения в качестве противоопухолевых агентов

Info

Publication number: EA005810B1
Application number: EA200400006A
Authority: EA
Inventors: Томас Хьюз Корбетт; Кора Сью Гроссмэн; Карен Линн Лобб; Чуан Ших; Филип Артур Хипскинд; Хо-Шен Лин
Original assignee: Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2001-06-06
Filing date: 2002-05-24
Publication date: 2005-06-30
Also published as: DE60213810T2; BR0210078A; CA2446719A1; DK1401806T3; US20040157741A1; CY1105386T1; SK14642003A3; PT1401806E; WO2002098848A1; MY136855A; CR7182A; ZA200308644B; PE20030199A1; EP1401806A1; DE60213810D1; AR036079A1; SV2003001076A; CN1514824A; EG24356A; US7183320B2

Abstract

Настоящее изобретение относится к противоопухолевым соединениям формулы Iи способам лечения опухолей.

Description

В последние годы были достигнуты существенные успехи в разработке химических средств и схем лечения для борьбы с опухолевыми заболеваниями. Несмотря на успешное развитие в этой области, опухоли продолжают доставлять людям непереносимые боли и страдания. Потребность в новых и лучших способах лечения злокачественных новообразований и лейкозов остается двигателем усилий по созданию новых классов соединений, особенно в области неоперабельных или метастазирующих солидных опухолей. Новая лавина информации, относящейся к основным биологическим процессам, вовлеченным в развитие новообразований, привела к более глубокому пониманию гетерогенности опухолей. Именно вследствие данной чрезвычайной гетерогенности среди популяций опухолевых клеток новые химиотерапевтические средства должны обладать широким спектром активности и высоким терапевтическим индексом. Кроме того, такие средства должны быть химически устойчивы и совместимы с другими средствами. Также важным является то, чтобы любая схема химиотерапии была настолько удобна и безболезненна для пациента, насколько это возможно.

Часто для лечения злокачественных опухолей применяют химиотерапию и облучение и, хотя они всегда оказывают определенный эффект на злокачественное заболевание, они редко бывают целительными. Большинство из солидных опухолей увеличивают свою массу за счет пролиферации злокачественных клеток и стромальных клеток, включая эпителиальные клетки. Для того чтобы увеличиться в размерах более чем на 2-3 мм в диаметре, опухоль должна образовывать сосудистую сеть в результате процесса, известного как ангиогенез. Сообщалось, что угнетение индуцированного опухолью ангиогенеза ангиостатином и эндостатином приводит к противоопухолевой активности (0'ВеШу с1 а1., Се11, 88, 277-285 (1997)). В связи с тем, что ангиогенез является крайне необходимым компонентом для увеличения массы большинством солидных опухолей, разработка новых средств для угнетения этого процесса представляет собой многообещающий подход к противоопухолевой терапии. Этот подход к противоопухолевой терапии может снизить токсические побочные эффекты или свойства, связанные с возникновением устойчивости к лекарствам, традиционной химиотерапии (1ибай Ро1ктап, Еибодеиоик 1иЫЬйог8 о£ Лпдюдеиекй, Тйе Нагуеу ЬесШгек, 8епек 92, радек 65-82, ^Неу-Ыкк 1ис., (1998)).

И-[Бензоил]фенилсульфонамиды известны в области сельскохозяйственной химии как инсектициды и гербициды (патент Германии № 2744137). Применение И-[бензоил]фенилсульфонамидов в качестве противоопухолевых средств в целом или в качестве ингибиторов ангиогенеза в частности до сих пор не принимались во внимание.

Краткое изложение сущности изобретения

Настоящее изобретение относится к соединению формулы I

где X представляет собой О или ΝΗ;

В¹ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, СР₃, 0СР₃, 8СР₃, (С₁-С₄алкокси)карбонил, нитро, азидо, 0(80₂)СН₃, Ν(ίΉ₃)₂. гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;

В² представляет собой водород, галоген, циано, СР₃, С₁-С₆алкил, (С₁-С₄алкокси)карбонил, С₁-С₄алкокси, фенил или хинолинил;

В^2а представляет собой водород или С₁-С₄алкокси;

В^2Ь представляет собой водород или С₁-С₆алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей В^2а и В^2Ь является водородом;

В³ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, СР₃ или нитро;

В^3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если В^3а является С1С₆алкилом, то В³ является водородом и В⁴ является галогеном; и

В⁴ представляет собой галоген, С1-С6алкил или СР3 при условии, что только один из заместителей В³ и В⁴ может являться С1-С₆алкилом, и при условии, что если В⁴ является галогеном или С₁-С₆алкилом, то только один из заместителей В³ и В^3а является водородом;

или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания при условии, что

a) если оба заместителя В³ и В⁴ являются хлором и В² является водородом, то В¹ является бромом, йодом, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, СР₃, 0СР₃, нитро, азидо, 0(80₂)СН₃, ΝφΗ₃)₂, гидрокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, тиенилом, фурилом или триазолилом;

b) если оба заместителя В³ и В⁴ являются хлором и В¹ является водородом, то В² является бромом, фтором, СР₃, С₁-С₆алкилом, С₁-С₄алкокси, фенилом или хинолинилом.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения восприимчивых новообразований у млекопитающих, включающему введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему онко- 1 005810 литически эффективного количества соединения формулы II

П где X представляет собой О или ΝΗ;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄алкилтио, СЕ₃, ОСЕ₃, 8СЕ₃, (С1-С₄алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(8О₂)СН₃, Ν(ΟΗ₃)₂, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;

К² представляет собой водород, галоген, циано, СЕ₃, С₁-С₆алкил, (С₁-С₄алкокси)карбонил, С₁-С₄алкокси, фенил или хинолинил;

К^2а представляет собой водород или С₁-С₄алкокси;

К.²¹’ представляет собой водород или С₁-С₆алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей К^2а и К^2Ь является водородом;

К³ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, СЕ₃ или нитро;

К^3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если К^3а является С1С6алкилом, то К³ является водородом и К⁴ является галогеном; и

К⁴ представляет собой галоген, С1-С6алкил или СЕ3 при условии, что только один из заместителей К³ и К⁴ может являться С1-С₆алкилом, и при условии, что если К⁴ является галогеном или С₁-С₆алкилом, то только один из заместителей К³ и К^3а является водородом;

или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания.

Настоящее изобретение также относится к способу угнетения опухолевого ангиогенеза у млекопитающих, включающему введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания в количестве, угнетающем опухолевый ангиогенез.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль присоединения основания, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы II для получения лекарственного средства для лечения восприимчивых новообразований. Дополнительно настоящее изобретение относится к содержащей соединение формулы II фармацевтической композиции для лечения восприимчивых новообразований. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения восприимчивых новообразований, который включает введение эффективного количества соединения формулы

II.

Подробное описание изобретения

Применяемые в описанных выше формулах общие химические термины имеют следующие обычные значения.

Например, термин «С₁-С₆алкил» включает метильный, этильный, пропильный, изопропильный, бутильный, изобутильный, втор-бутильный, трет-бутильный, пентильный и гексильный радикалы. Значение термина «С₁-С₄алкил» заключено внутри значения термина «С₁-С₆алкил» и применяется для обозначения метила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, втор-бутила и трет-бутила. Термин «С₁С₄алкокси» применяется для обозначения С₁-С₄алкильной группы, соединенной с основной частью молекулы через атом кислорода, и включает метоксильную, этоксильную и изопропоксильную группу. Подобно, термин «С₁-С₄алкилтио» применяется для обозначения С₁-С₄алкильной группы, соединенной с основной частью молекулы через атом серы, и включает метилтио, этилтио и изобутилтио. Термин «галоген» применяется для обозначения хлора, фтора, брома и йода. Термин «замещенный фенил» обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С^С₄алкокси, С₁С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена. Термин «ацил» обозначает группу органической кислоты, в которой гидроксил карбоксигруппы замещен на какой-либо другой заместитель (КСО-).

Если Χ=ΝΗ, то молекула может существовать в двух таутомерных формах

Настоящее изобретение рассматривает обе эти формы.

Хотя все соединения формулы II являются полезными противоопухолевыми средствами, предпочтительными являются конкретные классы соединений. Такие предпочтительные классы описаны далее:

- 2 005810

a) Я¹ является водородом и Я² является бромом;

b) Я¹ является фтором и Я² является хлором;

c) Я¹ является фтором;

6) Я¹ является хлором;

е) Я¹ является метилом; ί) Я¹ является метилтио;

д) Я² является водородом;

к) Я³ является хлором, бромом или СЕ₃;

ί) Я³ является хлором; _)) Я³ является бромом;

k) Я³ является СЕ₃;

l) Я^3а является водородом;

т) Я⁴ является хлором, бромом, метилом или СЕ₃;

п) Я⁴ является хлором;

о) Я⁴ является бромом;

р) Я⁴ является метилом;

с.|) Я⁴ является СЕ₃;

г) и Я³ и Я⁴ являются хлором;

8) и Я³ и Я⁴ являются СЕ₃;

ΐ) Я³ является бромом и Я⁴ является хлором;

и) Я^3а является водородом, а Я³ и Я⁴ не являются водородом;

ν) X является кислородом;

ν) соединение формулы II, где соединение является фармацевтически приемлемой солью присоединения основания;

х) соединение формулы II, где соединение является солью натрия;

у) Я¹, Я^2а и Я^2Ь являются водородом и Я² выбирают из групп, состоящей из галогена, С₁-С₄алкила, С₁-С₄алкокси, циано, трифторметила и хинолинила;

ζ) Я² и Я^2Ь являются водородом, Я¹ является галогеном или С-С4алкилом, и Я^2а является СС4алкилом или С₁-С₄алкокси; или аа) Я^2а является водородом, Я¹ является С1-С4алкокси, и Я² и Я^2Ь являются С1-С₄алкилом.

Кроме того, особенно предпочтительными являются следующие классы:

a) Я², Я^2а и Я^2Ь являются водородом и Я¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1С₆алкила, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, СЕ₃, ОСЕ₃, 8СЕ₃, (С₁-С₄алкокси)карбонила, нитро, азидо, О(8О₂)СН₃, Ы(СН₃)₂, гидрокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, тиенила, фурила, хинолинила и триазолила; или

b) Я^2а и Я^2Ь являются водородом и Я¹ выбирают из группы, состоящей из галогена и С1-С4алкила, и Я² выбирают из группы, состоящей из галогена, С1-С₄алкила и С₁-С₄алкоксикарбонила.

Следует понимать, что описанные выше предпочтительные и особенно предпочтительные классы могут быть объединены с образованием дополнительных предпочтительных и особенно предпочтительных классов.

Соединения формулы II являются противоопухолевыми средствами. Поэтому настоящее изобретение также относится к способу лечения восприимчивого новообразования у млекопитающего, который включает введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему онколитически эффективного количества соединения формулы II. Считается, что соединения по настоящему изобретению применимы для лечения злокачественных новообразований, таких как новообразования центральной нервной системы (полиморфная глиобластома, астроцитома, олигодендроглиальные опухоли, опухоли эпендимы и опухоли сосудистого сплетения глаза, опухоли шишковидного тела, нейрональные опухоли, медуллобластома, шваннома, менингиома, менингеальная саркома); новообразования глаза (базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, меланома, рабдомиосаркома, ретинобластома); новообразования эндокринных желез (новообразования гипофиза, новообразования щитовидной железы, новообразования коркового вещества надпочечников, новообразования нейроэндокринной системы, новообразования гастроэнтеропанкреатической эндокринной системы, новообразования половых желез); новообразований головы и шеи (рак головы и шеи, опухоли ротовой полости, глотки, гортани, одонтогенные опухоли); новообразования грудной клетки (крупноклеточный рак легких, мелкоклеточный рак легких, немелкоклеточный рак легких, злокачественная мезотелиома, тимомы, опухоли из первичных зародышевых клеток из грудного сегмента); новообразования пищеварительного тракта (новообразования пищевода, новообразования желудка, новообразования печени, новообразования желчного пузыря, новообразования экзокринной части поджелудочной железы, новообразования тонкого кишечника, червеобразного отростка и брюшины, аденокарцинома толстой и прямой кишки, новообразования заднего прохода); новообразования мочеполового тракта (рак из клеток почечного эпителия, новообразования почечной лоханки и мочеточников, новообразования мочевого пузыря, новообразования мочеиспускательного канала, новообразования предстательной железы, новообразования полового члена, новообразования яичек); новообразования

- 3 005810 женских репродуктивных органов (новообразования наружных женских половых органов и влагалища, новообразования шейки матки, аденокарцинома тела матки, рак яичников, гинекологические саркомы); новообразования молочной железы; новообразования кожи (базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, дерматофибросаркома, опухоль клеток Меркеля; злокачественная меланома); новообразования костей и мягких тканей (остеогенная саркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, недифференцированная нейроэктодермальная опухоль, ангиосаркома); новообразования системы кроветворения (миелодиспластические синдромы, острый миелолейкоз, хронический миелолейкоз, острый лимфолейкоз, НТЬУ-1 и Т-клеточный лейкоз/лимфома, хронический лимфолейкоз, лейкозный ретикулоэндотелиоз, болезнь Ходжкина, неходжкинские лимфомы, тучноклеточный лейкоз); и новообразования у детей (острый лимфобластный лейкоз, острый миелолейкозы, нейробластома, опухоли костей, рабдомиосаркома, лимфомы, опухоли почек). В частности считается, что соединения по настоящему изобретению применимы для лечения солидных опухолей, особенно опухолей толстой и прямой кишки. Предпочтительно млекопитающим, подвергаемым лечению путем введения соединений формулы II, являлся человек.

Соединения по настоящему изобретению являются кислотными по своей природе и, соответственно, могут взаимодействовать с любым из неорганических и органических оснований, включая амины и четвертичные соли аммония, с образованием фармацевтически приемлемых солей присоединения основания. Если для простоты введения необходимы водные растворы соединений по настоящему изобретению, предпочтительно преобразование соединений формулы II в их фармацевтически приемлемые соли присоединения основания. Соединения формулы II могут взаимодействовать с основными веществами, такими как гидроксиды щелочных и щелочно-земельных металлов, карбонаты и бикарбонаты, включая без ограничения гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид кальция, гидроксид лития и так далее, с образованием фармацевтически приемлемых солей, таких как соответственная соль натрия, калия, лития или кальция. Особенно предпочтительными являются соли натрия и калия.

Примерами аминов, пригодных для образования солей, являются первичные, вторичные и третичные алифатические и ароматические амины, такие как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомерных бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин, особенно этил-, пропил-, диэтил- или триэтиламин, но особенно изопропиламин и диэтаноламин.

Примерами четвертичных аммониевых оснований являются, в основном, катионы галогенаммониевых солей, например катион тетраметиламмония, катион триметилбензиламмония, катион триэтилбензиламмония, катион тетраэтиламмония или катион триметиэтиламмония, а также катион аммония.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены при помощи способов, хорошо известных каждому специалисту в данной области техники. Обычно, Ы-[бензоил]фенилсульфонамиды формулы II получают путем сочетания замещенного подходящим образом фенилсульфонамида с замещенной подходящим образом бензойной кислотой или производным бензойной кислоты, как проиллюстрировано на следующей схеме. Значения переменных заместителей К¹, В², К²'¹. В^2Ь, В³, В^3а и В⁴ определены выше, а Ζ является ОН, С1, Вг, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси.

Если Ζ является гидроксилом, соответственную бензойную кислоту сочетают с фенилсульфонамидом в стандартных условиях пептидного сочетания, хорошо известных специалистам. Конкретно, фенилсульфонамид сочетают с бензойной кислотой в присутствие реагента пептидного сочетания, необязательно в присутствии катализатора. Подходящие пептидные сочетающие реагенты включают Ν,Ν'карбонилдиимидазол (СЭр Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (ЭСС), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид (ΕΌΟ) и 1-(3-(1-пирролидинил)пропил)-3-этилкарбодиимид (РЕРС). Формы ЕОС (Тейайейтои Ьейега, 34(48), 7685 (1993)) и РЕРС (патент США № 5792763) на полимерных носителях были описаны и очень хорошо применимы для получения соединений по настоящему изобретению. Пригодные катализаторы для реакции сочетания включают ^№диметил-4-аминопиридин (ΌΜΑΡ). Все реагенты объединяют в приемлемом растворителе, обычно в дихлорметане, хлороформе, тетрагидрофуране, диоксане или диэтиловом эфире, и перемешивают в течение 1-72 ч при температуре от температуры окружающей среды до температуры кипения растворителя с обратным холодильником. Желаемый продукт может быть выделен при помощи стандартных методик экстракции и кристаллизации и очищен методом хроматографии или кристаллизации, если это необходимо или желательно. В том случае, если применяются реагенты на полимерной основе, они могут быть удалены из реакционной смеси при помощи фильтрации.

Альтернативно, может быть проведено взаимодействие сульфонамида с производным бензойной

- 4 005810 кислоты, такими как соединения, где Ζ является хлором, бромом, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, в присутствие акцептора кислоты, такого как пиридин, триэтиламин или основная смола, необязательно в присутствии катализатора. Реагенты объединяют, а продукты выделяют, по существу, как описано выше.

Специалист в данной области техники должен принять во внимание, что соединения формулы II, где X является ΝΗ, могут быть получены, как представлено на схеме II, где значения К.¹, К², К^2а, К^2Ь, К³, К^3а и К⁴ определены выше.

Проводят взаимодействие замещенного подходящим образом бензамидина с производными сульфонила, такими как соединения, где Ζ' является хлором, бромом, метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси, в присутствие акцептора кислоты, такого как пиридин, триэтиламин или основная смола, необязательно в присутствие катализатора. Реагенты объединяют, а продукты выделяют, по существу, как описано выше.

Необходимые бензойные кислоты, производные бензойной кислоты, бензамидины, производные сульфонила и сульфонамиды являются или коммерчески доступными, или могут быть получены при помощи способов, известных специалистам.

Получение 1. 2,4-Дибромбензонитрил.

Раствор цианида медиД) (2,32 г, 25,9 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (50 мл) перемешивали при 60°С и добавляли к этому раствору трет-бутилнитрит (7,1 мл, 59,7 ммоль) одной порцией. К смеси по каплям, через канюлю, добавляли раствор 2,4-диброманилина (5,0 г, 19,9 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (30 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до 45°С и затем медленно обрабатывали 5н. НС1 (50 мл). Через 5 мин реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и экстрагировали этилацетатом/гексаном 1/1 (2x300 мл).

Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюируя гексаном, содержащим 0-5% этилацетата. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,61 г, выход 31%). Т.пл.=76-78°С. ΡΌ МС: т/е=261 (М⁴).

Получение 2. 2,4-Дибромбензойная кислота.

Перемешанную суспензию 2,4-дибромбензонитрила (1,57 г, 6,0 ммоль) в серной кислоте (6М, 150 мл) нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 суток. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и затем экстрагировали этилацетатом (2x75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили, концентрировали, а затем очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 0,5% метанола и 0,1% уксусной кислоты. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (0,81 г, выход 48%). Т.пл .=171-172°С. Ε8I МС: т/е=279 (М⁴-1).

Получение 3. 2-Бром-4-хлорбензойная кислота.

Раствор нитрита натрия (2,21 г) в воде (15 мл) по каплям добавляли к охлажденной на льду перемешанной смеси 2-амино-4-хлорбензойной кислоты (5,00 г, 29,1 ммоль) и 48% бромисто-водородной кислоты (150 мл) в воде (150 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем по каплям обрабатывали раствором бромида меди(П) (7,81 г) в воде (20 мл). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до температуры окружающей среды и перемешиваться в течение ночи. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом/гексаном 3/1 (2x400 мл).

Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (200 мл), сушили, концентрировали при пониженном давлении и очищали остаток хроматографией на силикагеле, элюируя хлороформом, содержащим 1% метанола и 0,5% уксусной кислоты. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,04 г, выход 59%). Т.пл .=154-155°С. Ε8I МС: т/е=233, 235 (М⁴-1).

Получение 4. Метиловый эфир 4-сульфамоилбензойной кислоты.

4-Карбоксифенилсульфонамид (2,00 г, 9,9 ммоль) суспендировали в хлороформе/метаноле 3/1 (200 мл). При температуре окружающей среды добавляли (триметилсилил)диазометан в виде 2М раствора в гексане (7,4 мл, 14,8 ммоль) и перемешивали в течение 5 мин. Раствор концентрировали в вакууме и очищали неочищенный продукт хроматографией на силикагеле, элюируя 0,5% МеОН/0,1% АсОН в СН₂С1₂, с получением продукта в виде белого твердого вещества (2,11 г, выход 98%). Т.пл .=180°С. Ε8I МС: т/е=214 (М⁴-1).

- 5 005810

Получение 5. 3,4-Дибромфенилсульфонамид.

3,4-Дибромфенилсульфонилхлорид (20 ммоль; А1йпс11) суспендировали в 40 мл 30% водного раствора ΝΗ₄ΟΗ и перемешивали смесь. Медленно, порциями, добавляли ацетон с получением гомогенной реакционной смеси (5-10 мл). Это добавление является экзотермическим и сопровождается интенсивным образованием пузырьков. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре и анализировали при помощи ЕБ ΙΜ8. Для удаления ацетона смесь концентрировали на роторном испарителе с получением твердого вещества. Твердое вещество собирали фильтрацией с отсасыванием, промывали водой и оставляли сушиться на воздухе. Полученное вещество использовали без дальнейшей очистки. ЕБ1 МС: 312, 314, 316 (М-1). Т.пл.=169-171°С; Т.пл.=175-176°С (по литературным данным, Нии1гекк, Е.Н., Сайед, Ε.Η., 1. Ат. Сйет. Бос. 1940, 62, 511-514).

Соединения получений 6-15 получали, по существу, как описано в процедуре получения 5.

№ получения	Продукт	Данные массспектроскопии
6	З-хлор-4- фторфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 210 (М⁺-1)
7	4-йодфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 284 (М⁺-1)
8	3,4-дихлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: ш/е=224 (М’-1; ³⁵С1,³⁵С1) и 226 (М’-1; ³⁵С1,³⁷С1) и 228 (М'-1; ³⁷С1,³⁷С1)
9	4-изопропилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: ш/е=198 (М-1)
10	4-этилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е=184 (М*-1)
11	3- трифторметилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 224 (М⁺-1)
12	3-фторфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 174 (М⁺-1)
13	толуол-3-сульфонамид	Ε5Ι МС: 170 (М⁺-1)
14	3-бромфенилсульфонамид	Ε3Ι МС; 237 (М⁺-1)
15	4-бромфенилсульфонамид	Ε3Ι Μ<ί: 237 (М⁺-1)

Получение 16. 2-Хлор-4-метилбензойная кислота.

К 4-бром-3-хлортолуолу (4,97 г, 24,2 ммоль) в ΌΜΕ (25 мл) добавляли Рй(ОАс)₂ (0,54 г, 2,42 ммоль), 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (0,998 г, 2,42 ммоль), триэтиламин (12,5 мл) и метанол (12,5 мл). Из реакционного сосуда откачивали воздух и трижды продували газообразным моноксидом углерода. Для поддержания атмосферы моноксида углерода применяли воздушный шар, наполненный газообразным моноксидом углерода. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 8 ч. После охлаждения добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали гексанами (2x50 мл). Объединенные органические слои сушили над №-ьБО₄. фильтровали, концентрировали и очищали хроматографией, элюируя 0-3% Е1ОАс в гексанах. Получали 1,24 г (28%) метил-2-хлор-4-метилбензоата в виде бесцветного масла. ЕБ1 МС: т/е=184 (М⁴; ³⁵С1) и 186 (М'; ³⁷С1).

К метил-2-хлор-4-метилбензоату (1,00 г, 5,42 ммоль) в ΤΗΕ (10 мл), МеОН (5 мл) и Н₂О (2,5 мл) добавляли 2н. Ь1ОН (8,12 мл, 16,2 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем тушили добавлением 5н. НС1 (3,24 мл). Для удаления ΤΗΡ и МеОН смесь концентрировали. Получали белый осадок и фильтровали его. После упаривания получали 0,922 г (100%) 2-хлор-4-метилбензойной кислоты. ЕБ1 МС: т/е=169 (М^--1; ³⁵С1) и 171 (М^--1; ³⁷С1).

Получение 17. 4-(Трет-бутилдиметилсилилокси)фенилсульфонамид.

4-Гидроксифенилсульфонамид (3,46 г, 20 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (40 мл) и обрабатывали при комнатной температуре трет-бутилдиметилсилилхлоридом (3,31 г, 22,0 ммоль) и имидазолом (1,50 г, 22,0 ммоль). Через 20 ч реакционную смесь разбавляли Е1ОАс (100 мл) и промывали 1,0н. НС1 (2x50 мл). Органическую фазу сушили (МдБО₄), фильтровали и концентрировали с получением масла. Неочищенное масло очищали колоночной (Вю1аде) хроматографией (колонка 40М Б1СО₂, элюируя гексанами/ЕЮАс 1/1, 75 мл/мин). Получали белое твердое вещество (4,24 г, 15,4 ммоль, 77%). Т.пл.=117-118°С. ЕБ1 МС: т/е=288,1 (М+Н);

Ή ЯМР (СПС1₃) δ 7,78 (д, 2Н), 6,89 (д, 2Н), 4,86 (шс, 2Н), 0,97 (с, 9Н), 0,20 (с, 6Н).

Получение 18. №(2,4-Дихлорбензоил)-4-(трет-бутилдиметилсилилокси)фенилсульфонамид.

К перемешанному раствору 2,4-дихлорбензойной кислоты (1,25 экв.) в безводном дихлорметане (10 мл/ммоль) добавляли 4-(трет-бутилдиметилсилокси)фенилсульфонамид (1,0 экв.) одной порцией, затем ЕЭС (1,25-1,5 экв.), а затем ^№диметил-4-аминопиридин (1,2 экв.). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (4 раза, 20 мл/ммоль), а затем экстрагировали объединенные водные фазы этилацетатом (дважды, 20 мл/ммоль). В заключение,

- 6 005810 объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали хроматографией на силикагеле или путем кристаллизации, если это необходимо или желательно. Ε8Ι МС: т/е=458,0 (М⁺-Н); 460,0 (М+Н).

Соединения получений 19-21 получали, по существу, как описано в процедуре получения 18.

№ получения	Продукт	Данные массспектроскопии (т/е)
19	З-бром-Ы-(2, 4- дихлорбензоил)фенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е=409,0 (М⁺-Н)
20	4-йод-Ы-(2,4- дихлорбензоил)фенилсульфонамид	Ε5Ι МС: т/е=455,08 (М⁺Н)
21	4-бром-Ы-(2,4- дихлорбензоил)фенилсульфонамид	Ε5Ι МС: т/е=409,0 (М⁺-Н)

Общая процедура сочетания

К перемешанному раствору бензойной кислоты (1,25 экв.) в безводном дихлорметане (10 мл/ммоль) добавляли фенилсульфонамид (1,0 экв.) одной порцией, затем ЕЭС (1,25-1,5 экв.), а затем Ν,Ν[диметил]-4-аминопиридин (1,2 экв.). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, концентрировали при пониженном давлении и распределяли остаток между этилацетатом и водой. Органический слой промывали 1н. соляной кислотой (4 раза, 20 мл/ммоль), а затем экстрагировали объединенные водные фазы этилацетатом (дважды, 20 мл/ммоль). В заключение, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали по методу хроматографии на силикагеле или путем кристаллизации, если это необходимо или желательно.

Соединения примеров 1-84 получали, по существу, как описано в данной общей процедуре.

№ примера	Продукт	Данные массспектроскопии (т/е)
1	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3бромфенилсульфонамид	МС (ЕЗ) : 408 [М-Н]*
2	Ν-[2,4-дихлорбензоил)-3хлорфенилсульфонамид	МС (ЕЗ) : 362 [М-Н]*
3	Ν-[2,4-дихлорбензоил)-4метоксифенилсульфонамид	МС (ЕЗ): 360 [М-Н]'
4	Ν-[2,4-дибромбензоил)-4метилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 434 (М*+1)
5	Ν-[2,4-дибромбензоил)-4-третбутилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 476 (М⁺+1)
6	Ν- [2,4-дибромбензоил)-4хлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 454, 456 (М⁺+1)
7	Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4метилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 388, 390 (М⁺+1)
8	Ν-(2-бром-4-хлорбенэоил)-4-	Ε3Ι МС: 408, 410

- 7 005810

	хлорфенилсульфонамид	(М⁺+1)
9	Ν - [ 2,4-дихлорбензоил]-З-хлор-4фторфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 380 (М⁺-2), 382 (М⁺), 384 (М⁺+2)
10	Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-4хлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 373 (М⁺-2), 375 (М⁺) , 377 (М⁺ + 2)
11	Ν-[2-хлор-4- бромбензоил]фенилсульфонамид	ΕΞΙ МС: 372 (М*-2), 374 (М⁺)
12	Ν-[2-метил-4- бромбензоил]фенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 352 (М⁺-2), 354 (М⁺)
13	Ν-[2-хлор-4- нитробензоил]фенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 339 (М⁺-1), 341 (М*+1)
14	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4бромфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 450 (М⁺-3), 452 (М⁺-1), 454 (М⁺+1)
15	Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-4бромфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 417 (М⁺-2), 416 (М⁺)
16	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4фторфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 390 (М⁺-2), 392 (М⁺)
17	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-3хлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 406 (М⁺-3) , 408 (М⁺-1), 410 (М⁺+1)
18	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4метоксифенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 402 (М⁺-2) , 404 (М⁺) , 406 (М⁺+2)
19	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]4метоксифенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 382 (М⁺-2), 384 (М⁺)
20	Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-4метоксифенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 369 (М⁺-1), 371 (М⁺)
21	Ν-[2-хлор-4-нитробензоил]-3,4дихлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 407 (М⁺-2), 409 (М⁺), 411 (М⁺+2)
22	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3хлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 342 (М'-1), 344 (М*-1), 346 (М‘ -1)
23	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4метилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]“ наблюдали ионы: т/ζ 342 (³⁵С1, ³⁵С1) , т/ζ 344 (³⁵С1, ³⁷С1) , и т/ζ 346 (^Э7С1, ³⁷С1)
24	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3,4дибромфе нилсуль фон а мид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 322 (³⁵С1) и т/ζ 324 (³⁷С1)
25	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3трифторметилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 395,9476/395,9469
26	N-[2,4-дихлорбензоил]-3фторфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: 345,9508/345,9515
27	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3метилфенилсульфонамид	ЕЗГ МС: 365,9734/365,9747

- 8 005810

28	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4хлорфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 386,0 387,9 и 389,9 (М⁺-1; ⁷⁹Вг, ³⁵С1; ⁷⁹Вг, ³⁷С1 ; ⁸¹Вг, ³⁷С1)
29	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4метилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 366, 0 и 368,0 (М⁺-1; ⁷⁹Вг; ⁸¹Вг)
30	Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4метоксикарбонилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 430,0, 431,9 и 433,9 (М⁺-1; ³⁵С1, ⁷⁹Вг; ³⁷С1; ⁷⁹Вг, ³⁷С1, ⁸¹Вг)
31	Ν-[2,4-дибромбензоил]-4метоксикарбонилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 473,8, 475,9 и 477,9 (М⁺-1; ⁷⁹Вг, ⁷⁹Вг; ⁷⁹Вг, ⁸¹Вг; ⁸¹Вг, ⁸¹Вг)
32	Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-3метоксикарбонил-4метоксифенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 459,9 461,9 463,9 (М⁺-1; ⁷⁹Вг, ³⁵С1; ⁸¹Вг, ³⁵С1; ⁸¹Вг, ³⁷С1)
33	Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4-третбутилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 428,2 430,2 и 432,2 (М⁺-1; ⁷⁹Вг, ³⁵С1; ⁸¹Вг, ³⁵С1; ⁸¹Вг, ³⁷С1)
34	Ν-[2,4-дибромбензоил]-3метоксикарбонил-4метоксифенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 503,9 506,0 и 508,0 (М⁺-1; ⁷⁹Вг, ⁷⁹Вг; ³¹Вг, ⁷⁹Вг; ⁸¹Вг, ⁸¹Вг)
35	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-3хлор-4-фторфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 404,0 406,0 408,0 (М*-1; ⁷⁹Вг, ³⁵С1; ⁸¹Вг, ³⁵С1; ⁸¹Вг, ³⁷С1)
36	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4йодфенилсульфонамид	Ε5Ι МС: т/е 478,0 и 480, 0 (М⁺-1; ^7ЭВг; ⁸¹Вг)
37	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-3метилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 366, 1 и 368,1 (М⁺-1; ^7ЭВг; ⁸¹Вг)
38	Ν-[2,4-дибромбензоил]-4йодфенилсульфонамид	Ε5Ι МС: т/е 541,9 543,9 и 545,9 (М*-1; ⁷⁹Вг, ⁷⁹Вг; ⁸¹Вг, ⁷⁹Вг; ⁸¹ВГ, ⁸¹Вг)
39	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4йодфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 454 (М⁺1; ³⁵С1, ³⁵С1) и 456 (М’-1; ³⁵С1, ³⁷С1) и 458 (М1; ³⁷С1, ³⁷С1)
40	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4йодфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов (М-Н]~ наблюдали ионы: т/ζ 498 (⁷⁹Вг, ³⁵С1), т/ζ 500 (⁸¹Вг, ³⁷С1) и т/ζ 502 (⁸¹Вг, ³⁷С1)

- 9 005810

41	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4метоксифенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/г 338 (³⁵С1) и т/ζ 340 (³⁷С1)
42	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4фторфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 326 (^ЗЬС1> и т/ζ 328 (³⁷С1)
43	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4бромфе нилсуль фонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 386 (⁷®Вг, ³⁵С1), т/ζ 388 (⁸¹Вг, ³⁵С1) и т/ζ 390 (⁸³Вг, ³⁷С1)
44	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-2метокси-4-метилфенилсульфонамид	Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 352 (³⁵С1) и т/ζ 354 (³⁷С1)
45	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3хлор-4-метилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: ιη/ζ 356 (³⁵С1, ³⁵С1), т/ζ 358 (³⁵С1, ³⁷С1) и т/ζ 3 6 0 (³⁷С1, ³⁷С1)
46	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-фторфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 414
47	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4~метоксифенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 426
48	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-метилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 410)
49	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-бромфенилсульфонамид	Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [ΜΉ] наблюдали

- 10 005810

		ионы: т/ζ 474 (^/уВг} И 476 (⁸¹Вг)
50	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 3-метилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 410
51	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4трифторметоксифенилсульфонамид	Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 392 (³⁵С1) и т/ζ 394 (³⁷С1)
52	Ν- [2,4-бис-трифторметилбензоил]3,4-дихлорфе нил сульфо намид	Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 464 С³⁵С1, ³⁵С1), т/ζ 466 (³⁵С1, ³⁷С1) и т/ζ 468 (³⁷С1, ³⁷С1)
53	Ν- [2,4-бис-трифторметилбензоил]- 3,4-дифторфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 432
54	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3хлор-4-фторфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]“ наблюдали ионы: ш/ζ 360 (³⁵С1, ³=С1) , т/ζ 362 (³⁵С1, ³⁷С1) и Μ/ζ 364 (³⁷С1, ³⁷С1)
55	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3метилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 322 (³⁵С1) и т/ζ 324 (³⁷С1)
56	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4йодфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 434 (³⁵С1) и т/ζ 436 (³⁷С1)
57	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3, 4дифторфенилсульфонамид	Е5 масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 344 (³⁵С1) и т/ζ 346 (³⁷С1)
58	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]-	Е5 масс-

- 11 005810

	З-хлор-4-фторфенилсульфонамид	спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: πι/ζ 488 (³⁵С1) и т/ζ 450 (³⁷С1)
59	Ν-[2-хлор-4-метилбензоил]-3хлор-4-фторфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М⁺+Н]⁺ наблюдали ионы: πι/ζ 362 (³⁵С1) и πι/ζ 364 (^Э7С1)
60	Ν-[2-метил-4хлорбензоил]фенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М⁴+Н]⁺ наблюдали ионы: т/ζ 310 (³⁵С1) и т/ζ 312 (³⁷С1)
61	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4этилтиофенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 412 (⁷⁹Вг) и т/ζ 414 (⁸¹Вг)
62	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4этилтиофенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 388 (³⁵С1, ³⁵С1), т/ζ 390 (³⁵С1, ³⁷С1) и т/ζ (³⁷С1, ^Э7С1)
63	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 4-изопропилфенилсуль фонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]’ наблюдали ионы: т/ζ 438
64	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]“ наблюдали ионы: т/ζ 414 (⁷⁹Вг, ³⁵С1), т/ζ 416 (^В1Вг, ³⁵С1) и т/ζ 418 (^в1Вг, ³⁷С1)
65	Ν-[2,4-дибромбензоил]-4этилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]' наблюдали ионы: т/ζ 444 (⁷⁹Вг, ⁷⁹Вг) , т/ζ 446 (⁷⁹Вг, ⁸¹Вг) и т/ζ 448 (⁸¹Вг, ⁸¹Вг)
66	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-4-	ЕЗ масс-

- 12 005810

	этилфенилсульфонамид	спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 380 (⁷⁹Вг) и т/ζ 382 (⁸¹Вг)
67	Ν-[2,4-дибромбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид	Е5 масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁴· наблюдали ионы: т/ζ 460 (⁷⁹Вг, ^7ЭВг), т/ζ 4 62 (⁷⁹Вг, ⁸¹Вг) и т/ζ 464 (^в1Вг, ⁸¹Вг)
68	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 370 (³⁵С1, ^Э5С1) , т/ζ 372 (³⁵С1, ³⁷С1) и т/ζ 3 7 4 ( ³⁷С1, ³⁷С1)
69	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4этилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 356 (³⁵С1, ³⁵С1), т/ζ 358 (³⁵С1, ³⁷С1) и 360 (³⁷С1, ³⁷С1)
70	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4этилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов (М-Н]“ наблюдали ионы: т/ζ 336 (³⁵С1) и т/ζ 338 (³⁷С1)
71	Ν-[2-хлор-4-бромбензоил]-4этилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 400 (⁷⁹Вг, ³⁵С1) , т/ζ 402 (^в1Вг, ³⁵С1) и т/ζ 404 (^в1Вг, ³⁷С1)
72	Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4этилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н]* наблюдали ионы: т/ζ 400 (⁷⁹Вг, ³⁵С1), т/ζ 402 (⁸¹Вг, ³⁵С1) и т/ζ 404 (^В1Вг, ³⁷С1)
73	Ν-[2-бром-4-хлорбензоил]-4изопропилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия

- 13 005810

		отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 414 (⁷⁹Вг, ³⁵С1), т/ζ 416 (⁹¹Вг, ³⁵С1) и т/ζ 418 (⁹¹Вг, ³⁷С1)
74	Ν-[2-хлор-4-йодбензоил]-4азидофенилсульфонамид	ΕΞΙ МС: т/е 460,9 (М-1)
75	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4метилтиофенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁺ наблюдали ионы: т/ζ 3 5 6 ( ³⁵С1) и т/ζ 3 5 8 ( ³⁷С1)
76	Ν-[2-метил-4-хлорбенэоил]-4трифторметилтиофенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия отрицательных ионов [М-Н] наблюдали ионы: т/ζ 408 (⁷⁹Вг, ³⁵С1), т/ζ 410 (⁹¹Вг, ³⁵С1) и т/ζ 412 (⁸¹Вг, ³⁷С1)
77	Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3трифторметилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁺ наблюдали ионы: т/ζ 378 (³⁵С1) и т/ζ 380 (³⁷С1)
78	Ν-[2-метил-4-бромбензоил]-3трифторметилфенилсульфонамид	ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁺ наблюдали ионы: т/ζ 422 (⁷⁹Вг) и т/ζ 424 (⁹¹Вг)
79	Ν-[2-трифторметил-4метилбензоил]-4метилфенилсуль фонамид	ЕЗ масс- спектроскопия положительных ионов [М+Н]* наблюдали ионы: т/ζ 358
90	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3метоксифенилсульфонамид	1Н ЯМР (СЦС1₃) δ 7,68-7,15 (м, 7Н), 3,80 (с, ЗН)
81	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4трифторметилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС: т/е 395,9 (М⁺-Н)
82	Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4гидрсксифенилсульфонамид	Т.пл.155-157°С; Ε3Ι МС: т/ζ 340 (М⁺-Н)
83	Ν-[4-бром-2-метилбензоил]-3,4диметилфенилсульфонамид	МС (ЕЗ): [М-Н]‘ 379,9943
84	Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]- 3-фторфенилсульфонамид	МС (ЕЗ) : [М-Н]^- 414,0049

Пример 85. Ы-[2-Хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамид.

Восьмимиллилитровую реакционную пробирку загружали 2-хлор-4-бромбензойной кислотой (0,39 ммоль, 1,5 экв.) и 2,0 мл дихлорметана. Добавляли маточный раствор (4,0 мл), содержащий 4хлорфенилсульфонамид (0,26 ммоль, 1 экв.) и П,П-[диметил]-4-аминопиридин (48 мг, 0,39 ммоль, 1,5 экв.) в дихлорметане, затем 0,261 г карбодиимидной полистироловой смолы (2,0 ммоль/г, 0,52 ммоль, 2,0 экв., ЫоуаЫосйет), сосуд закупоривали и вращали. Через 72 ч добавляли 0,77 г сульфонированной пролистироловой смолы (МР-ΤδΘΗ) (1,53 ммоль/г, 1,17 ммоль, Агдопаи!). Приблизительно через 18 ч реакционную смесь фильтровали и концентрировали под током азота. Остаток очищали ВЭЖХ с обращенной фазой (колонка СотЫРгер, колонка УМС ΟΌ8-Α 20x50 мм с размером пор 5 мкм, С18, размер пор 120 А), элюируя градиентом 5-95% СН₃СЫ/0,01 водным раствором НС1. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. Ε8Ι МС: т/е=408 (М⁺+1), 406 (М⁺-1), 410 (М⁺+3).

Соединения примеров 86-107 получали, по существу, как описано для примера 85.

- 14 005810

Ν' примера

Продукт

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4метилфенилсульфонамид__________

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4метилтиофенилсульфонамид_______

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-третбут илфенилсуль фонамид__________

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-З-хлор-4метилфенилсульфонамид

Ν-(2-метил-4-хлорбензоил]-3бромфенилсульфонамид

Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4фторфенилсульфонамид______

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-3,4дихлорфенилсульфонамид

Ν-]2-метил-4-хлорбензоил]-494 хлорфенилсульфонамид____ Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4бромфенилсульфонамид

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4метилсульфонилоксифенилсульфонамид

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4трифторметоксифенилсульфонамид

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-метокси-З,5диметилфенилсульфонамид

100

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4диметиламинофенилсульфонамид______

Ν-[2,4-бис-трифторметилбензоил]-4хлорфенилсульфонамид_____________

Ν-[2-метил-4-бромбенэоил]-4бромфенилсульфонамид

101

102

103

104

Ν-[2-хлор-4-нитробенэоил]-4фторфенилсульфонамид__________

Ν-[2-хлор-З-метилбенэоил]-4хлорфенилсульфонамид__________

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4нитрофенилсульфонамид_________

Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3,4дихлорфенилсульфонамид

105

106

107

Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-4-третбутилфенилсульфонамид______________

Ν-[2-метил-4-хлорбензоил]-3цианфенилсульфонамид_______________

Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4[1,2,4]триаэол-4-илфенилсульфонамид

Данные массспектроскопии _______(т/е)_______ Ε3Ι МС: 342 (М⁺1), 344 (М*+1)

ΕΞΙ МС: 374(М‘1), 376 (М*+1)

Ε3Ι МС: 384(М

1), 386 (М*+1)

Ε3Ι МС:378 (М⁺+1), 376(М

1), 380 (М*+3)

Ε3Ι МС:388 (М⁺+1), 386(М

1), 390 (М*+3)

Ε3Ι МС: 346 (М⁺1), 348 (М*+1)

Ε3Ι МС:398 (М⁺+1), 396(М*1), 400 (М⁺+3)

Ε5Ι МС: 342 (М^а1), 344 (М+1)

Ε3Ι МС:408 (М+1), 406(М1), 410 (М+3)

Ε5Ι МС: 422(М2), 424 (М), 426 (М+2)______________

Ε3Ι МС: 412(М2), 414 (М) , 416 (М+2)______________

Ε3Ι МС: 368(М2), 370 (М), 372 (М+2)______________

Ε3Ι МС: 371(М2), 373 (М)_______

Ε3Ι МС: 430(М1), 432 (М+1)

Ε5Ι МС: 430 (М3), 432 (М-1),

434 (М+1)_________

ΕΞΙ МС: 357(М1)

Ε3Ι МС: 342(М1), 344 (М+1)

Ε5Ι МС: 373(М1), 375 (М+1)

Ε3Ι МС:378 (М+1), 376(М1), 380 (М+3)

Ε3Ι МС: 364(М1), 366 (М+1)

Ε3Ι МС: 333(ΜΑ)______________

395 (М)

Пример 108. №[2,4-Дихлорбензоил]-4-(1-метилсульфанилофен-4-ил)фенилсульфонамид.

Этап А. Процедура активации смолы.

Смолу на основе амида Ринка (СА Νοναόίοοίιοιη. 0,53 ммоль/г) суспендировали в 30% растворе пиридина в ΌΜΡ и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь фильтровали и дважды промывали смолу ΌΜΡ, а затем, по выбору, СН₂С1₂ или МеОН. Активированную смолу, содержащую активную аминогруппу, сушили и использовали без дополнительной очистки.

Смолу на основе амида Ринка (0,53 ммоль/г) суспендировали в смеси (1:1) СН₂С1₂/ТНР и Εΐ₃Ν (4 экв.), 4-йодфенилсульфонамиде (3 экв.) и ΌΜΑΡ (каталитическое количество). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и промывали смолу, по выбору, СН₂С1₂или МеОН. Смолу на основе 4-йодфенилсульфонамида Ринка сушили в вакууме.

Соответствующую смолу на основе 4-йодфенилсульфонамида Ринка (0,26 ммоль, 0,53 ммоль/г), метилсульфанилбороновую кислоту (2 экв.), карбонат калия (6 экв.) и ацетат палладия (0,5 экв.) смешивали вместе и суспендировали в 7 мл смеси диоксана/воды 6:1. Смесь нагревали в Агдоуаи!® риЕ8Т® 210 при 100°С в течение 24 ч. Затем смолу дважды промывали 5 мл смеси диоксан/вода 6:1 и затем шесть раз

- 15 005810

СН₂С1₂ (7 мл), промывая затем каждый раз МеОН (7 мл).

К смоле, предварительно растворенной в 3 мл СН₂С1₂, добавляли 3 мл 95% водного раствора трихлоруксусной кислоты. Смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и фильтровали, как описано выше. 4'-Метилсульфанилбифенил-4-сульфонамид использовали без дополнительной очистки.

К перемешанному раствору 2,4-дихлорбензойной кислоты (1,25 экв.) в безводном СН₂С1₂ (10 мл/ммоль) добавляли 4'-метилсульфанилбифенил-4-сульфонамид (1,0 экв.) одной порцией, затем БОС (1,25 или 1,5 экв.) и, наконец, ΌΜΆΡ (1,2 экв.). Смесь интенсивно перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч, затем упаривали в вакууме и распределяли остаток между Е1ОАс и водой. Органический слой промывали 1н. НС1 (4 раза, 20 мл/ммоль), а затем экстрагировали водную фазу Е1ОАс (дважды, 20 мл/ммоль). В завершение, объединенные органические слои промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа₂8О₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали хроматографией на силикагеле, применяя подходящий элюент, с получением указанного в заголовке соединения. Ε8Σ МС: (М⁺-Н) 450,9870/450,0.

Пример 109. Ы-[2,4-Дихлорбензоил]-4-3'-ацетилбифенилсульфонамид.

Для получения указанного в заголовке соединения использовали суспензию смолы на основе 4йодфенилсульфонамида Ринка (0,26 ммоль, 0,53 ммоль/г), 3-ацетилфенилбороновую кислоту (2 экв.) и 2,4-дихлорбензойную кислоту (1,25 экв.), по существу, как описано в примере 108. Ε8I МС: (М'-Н) 447,0099/446,0.

Пример 110. Ы-[2,4-Дихлорбензоил]фенилсульфонамид.

К смеси фенилсульфонамида (0,16 моль; 25,12 г) и карбоната калия (0,2 моль; 27,6 г) в 500 мл диоксана по каплям добавляли 2,4-дихлорбензоилхлорид (0,13 моль; 18,0 мл). Смесь нагревали в атмосфере азота при температуре возгонки в течение 16 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой (500 мл), нейтрализовывали до значения рН=5 добавлением концентрированной соляной кислоты и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Твердый остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя дихлорметаном, содержащим 0-5% метанола. Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения. МС (Е8): т/е=329,9 (М⁺+1), 327,9 (М⁺-1).

Пример 111. Ы-[2,4-Дихлорбензоил]-4-хлорфенилсульфонамид.

Указанное в заголовке соединение получали, по существу, как описано в примере 110, используя 4хлорфенилсульфонамид (0,1 моль; 19,0 г) и 2,4-дихлорбензоилхлорид (0,12 моль; 16,8 мл). МС (Е8): т/е=363,9 (Μ+).

Рассчитано для С1₃Н₈С1₃ЫО₃8: теоретически: С, 42,82; Н, 21; Ν, 84. Обнаружено: С, 42,56; Н, 2,14, Ν, 3,76.

Пример 112. №[2-Хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамид.

К реакционной смеси 4-хлорфенилсульфонамида (15,6 г, 81,4 ммоль), СЭ! (15,82 г, 97,7 ммоль) и этилацетата (300 мл) при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли взвесь 2-хлор-4бромбензойной кислоты (23,0 г, 97,7 ммоль) в этилацетате (100,0 мл) (примечание: наблюдается выделение газа, которое можно контролировать скоростью добавления взвеси; после окончания добавления взвеси реакционная смесь превращается в раствор; реакцию контролировали по методу ВЭЖХ или ТСХ, элюируя этилацетатом/гептаном 1:1). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем нагревали при 60°С в течение 90 мин или до тех пор, пока наблюдается выделение газа. Реакционную смесь охлаждали до 40°С и добавляли 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен (14,63 мл) одной порцией. Температура реакционной смеси возрастала с 40 до 45°С. Перед тушением деионизованной водой (400 мл) реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока она не достигала комнатной температуры. Верхний органический слой отделяли, промывали 1н. НС1 (300,0 мл), сушили над безводным Мд8О₄, фильтровали и промывали осадок этилацетатом (20,0 мл). Фильтрат концентрировали до состояния сиропа (50,0 г), а затем при интенсивном перемешивании добавляли гептан (250,0 мл). При нагревании образовывалась белая взвесь, которую нагревали с обратным холодильником и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Белый остаток фильтровали и промывали гептаном (20,0 мл). Осадок сушили в вакууме при 55°С в течение 18 ч (масса=29,12 г, выход 87,4 мас.%).

Смесь 19,17 г продукта и этилацетата/гептана 1/2 (150,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин и охлаждали до комнатной температуры. Не совсем белый осадок фильтровали и промывали гептаном (50,0 мл). Осадок сушили в вакууме при 50°С в течение 18 ч (масса=14,93 г; извлечение 78%). Е8Т МС: т/е=408 (М⁺+1), 406 (М⁺-1), 410 (М⁺+3).

Пример 113. Натриевая соль №[2-хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамида.

К раствору №[2-хлор-4-бромбензоил]-4-хлорфенилсульфонамида (5,2 г, 12,72 ммоль) и третбутилметилового эфира (88,0 мл) при комнатной температуре добавляли метоксид натрия (0,69 г, 12,72 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч, после чего добавляли гептан (88,0 мл) и интенсивно перемешивали в течение 60 мин. Полученный белый осадок отфильтровывали

- 16 005810 при положительном давлении азота и последовательно промывали осадок гептаном (2x44,0 мл). Осадок сушили до средней степени высушенности, а затем сушили в вакуумной печи при 130°С в течение 18 ч (масса=4,4 г, выход 80 мас.%).

Ή ЯМР (ДМСО бе) 7,8-7,85 (м, 1Н), 7,81-7,82 (м, 1Н), 7,58-7,59 (д, 1Н, 6=1,76 Гц), 7,51-7,52 (м, 1Н), 7,48-7,49 (м, 1Н), 7,44-7,45 (д, 1Н, 1=1,76 Гц), 7,37-7,4 (д, 1Н).

Пример 114. №[3-Хлор-4-фторфенилсульфонил]-3-фтор-4-метилбензамидин.

К 3-хлор-4-фторфенилсульфонилхлориду (0,0304 г, 0,133 ммоль) добавляли 3-фтор-4-метилбензамидингидрохлорид (0,025 г, 0,133 ммоль) в ТНР (0,5 мл), а затем Ν-метилморфолин (0,2 мл). Реакционную смесь концентрировали и очищали по методу хроматографии с обращенной фазой, элюируя градиентом 5-95% (0,1% ТРА в 0Ή₃0’Ν) в (0,1% ТРА в Н₂О). Выделяли белое твердое вещество (16,4 мг, 36%). ЕБ масс-спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁺ наблюдали ионы: т/ζ 3 45 (³⁵С1) и т/ζ 347 (³⁷С1).

Пример 115. №[3-Хлор-4-фторфенилсульфонил]-4-хлорбензамид.

4-Хлорбензамидингидрохлорид (0,025 г, 0,133 ммоль) и 3 хлор-4-фторфенилсульфонилхлорид (0,0304 г, 0,133 ммоль) использовали, по существу, как описано в примере 114 для получения указанного в заголовке соединения. ЕБ масс-спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁺ наблюдали ионы: т/ζ 347 (³⁵С1, ³⁵С1), т/ζ 349 (³⁵С1, ³⁷С1) и т/ζ 351 (³⁷С1, ³⁷С1).

Пример 116. №[3-Хлор-4-фторфенилсульфонил]-3-хлор-4-фторбензамидин.

Смесь 3-хлор-4-фторбензамидингидрохлорида (0,025 г, 0,133 ммоль) и 3-хлор-4-фторфенилсульфонилхлорида (0,0304 г, 0,133 ммоль) использовали, по существу, как описано в примере 115 для получения указанного в заголовке соединения. ЕБ масс-спектроскопия положительных ионов [М+Н]⁺наблюдали ионы: т/ζ 365 (³⁵С1, ³⁵С1), т/ζ 367 (³⁵С1, ³⁷С1) и т/ζ 369 (³⁷С1, ³⁷ С1).

Пример 117. №[2,4-Дихлорбензоил]-4-гидроксифенилсульфонамид.

4-Метоксифенил-4-сульфонамид (0,0608 г, 0,132 ммоль) растворяли в ТНР (1,25 мл) и при перемешивании обрабатывали фторидом тетрабутиламмония (1,0н./ТНР; 200 мкл, 2,0 ммоль) при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли Е10Ас (10 мл) и промывали насыщенным водным раствором №Н₄С1 (1 мл), водой (2x1 мл) и насыщенным солевым раствором (1 мл). Органический слой сушили над МдБ0₄, фильтровали и концентрировали на роторном испарителе.

(Лиофилизировали из Н₂О/МеОН с получением прозрачного твердого вещества, 20 мг (0,058 ммоль, 58%)). Очищали по методу препаративной ВЭЖХ. Т.пл .=155-157°С. ЕБ1 МС: т/е=344,0 (М⁺-Н);

Ή ЯМР (ДМСО б₆) 7,90 (д, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,44 (с, 2Н), 6,90 (д, 2Н), 3,43 (шс, 3Н).

Пример 118. №[2,4-Дихлорбензоил]-4-(тиен-3-ил)фенилсульфонамид.

К раствору №(2,4-дихлорбензоил)-4-йодфенилсульфонамида (0,10 ммоль) в толуоле/этаноле 20/1 (3 мл) добавляли 3-тиофенбороновую кислоту (0,18 ммоль, 0,18 мл, 1М раствор в ЭМР) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (10 мол.%). Затем добавляли 2М водный раствор №₂СО₃ (0,3 мл) и нагревали перемешанную смесь до 100°С в течение ночи (17 ч) (ВисЫ Бупсоге 8ук1ет). Реакционную смесь концентрировали (на аппарате Сепеуас), затем добавляли воду (2,5 мл) и этилацетат (5 мл). Фазы разделяли и экстрагировали водный слой этилацетатом (3x5 мл). Этот процесс выполняли автоматически с использованием Тесап 8ук1ет. Растворители выпаривали и очищали соответственный неочищенный продукт по методу ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения. ЕБ МС т/е 410,96/410,0 [М⁺-Н].

Соединения примеров 119-130 получали, по существу, как описано в процедуре примера 118.

№ примера	Продукт	Данные массспектроскопии (т/е)
119	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-(1трифторметилфен-4 ил)фенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 472,99/472,2 [М⁺- Н]
120	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-(1фторфен-3-ил)-фенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 422,99/422, 0 [М*-Н]
121	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-фуран-2илфенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 394,98/394,2 [М⁺Н]

- 17 005810

122	Ν - [2,4-дихлорбензоил]-4-(1метоксифен-2-ил)фенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 435,01/434,0 [М⁺- Н]
123	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-(1метоксикарбонилфен-4ил)фенилсульфонамид	Ε5Ι МС т/е 442,07/446, 0 [М⁺Н]
124	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-хинолин-8илфенилсульфонамил	Ε3Ι МС т/е 456,01/455,1 [М⁴- Н]
125	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-З-хинолин-8илфенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 456,01/457,2 [М⁺+Н]
126	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-фур-Зилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 394,98/394,0 [М⁺Н]
127	Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4-пиридин-Зилфенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 406,0 [М’-Н]
128	Ν-(2,4-дихлорбензоил]-3бифенилсульфонамид	Ε8Ι МС т/е 405,1 [М’-Н]
129	Ν- [2,4-дихлорбензоил]-4'-метокси4-бифенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 435,2 [М'-Н]
130	Ν-[2,4-дихлорбензоил]-4-тиофен-2илфенилсульфонамид	Ε3Ι МС т/е 411,1 [М’-Н]

Все указанные соединения являются пригодными для перорального введения и обычно вводятся перорально, и поэтому пероральное введение является предпочтительным. Однако пероральное введение не является единственным путем введения или даже единственным предпочтительным путем введения. Например, трансдермальный способ введения может быть очень желательным для пациентов, которые при пероральном приеме лекарственного средства являются забывчивыми или раздражительными, а внутривенный способ введения может быть предпочтительным с целью удобства введения или с целью избежания возникновения возможных осложнений, связанных с пероральным введением. В конкретных обстоятельствах соединения формулы II могут также вводиться чрескожным, внутримышечным, интраназальным или интраректальным путем. Способ введения может варьировать в любом направлении, ограничиваясь физическими свойствами лекарств, удобством для пациента и ухаживающего персонала и другими относящимися к делу обстоятельствами (КеттдФик Рйагтасеи11са1 8с1епсе5, Ι8ΐΗ ΕάίΙίοη. Маск РиЫкЫид Со. (1990)).

Фармацевтические композиции готовят способами, хорошо известными в фармации. Носитель или наполнитель может быть твердым, полутвердым или жидким материалом, который может служить растворителем или средой для активного ингредиента. Пригодные носители или наполнители хорошо известны в данной области техники. Фармацевтическая композиция может быть приспособлена для перорального, ингаляционного, парентерального или местного применения и может вводиться пациенту в виде таблеток, капсул, аэрозолей, лекарственных форм для ингаляций, свечей, растворов, суспензий и тому подобное.

Соединения по настоящему изобретению могут вводиться перорально, например, с инертным разбавителем для капсул или спрессованы в таблетки. Для целей перорального терапевтического введения соединения могут быть смешаны с наполнителями и применяться в форме таблеток, пастилок, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, облаток, жевательных резинок, и тому подобное. Данные препараты должны содержать в качестве активного ингредиента по крайней мере 4% соединения по настоящему изобретению, но его содержание может варьировать в зависимости от конкретной формы, и может быть подходящим образом от 4% приблизительно до 70% от массы единицы. Количество содержащегося в препаратах соединения является таким, чтобы достигалась приемлемая дозировка. Предпочтительные композиции и препараты по настоящему изобретению могут быть определены при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Таблетки, пилюли, капсулы, пастилки и тому подобное, могут также содержать одну или несколько из следующих добавок: связующие вещества, такие как повидон, гидроксипропиловую целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу или желатин; наполнители или разбавители, такие как крахмал, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу или двухкальциевый фосфат; разрыхляющие агенты, такие как поперечно-сшитая кармеллоза, поперечно-сшитый повидон, крахмалгликолят натрия, кукурузный крахмал и тому подобное; смазки, такие как стеарат мания, стеариновая кислота, тальк или гидрированное растительное масло; скользящие средства, такие как коллоидный диоксид кремния; увлажняющие средства, такие как лаурилсульфат натрия и полисорбат 80 (СЛ8 Νο,9005-65-6); и подсластители, такие как сахароза, аспартам или сахарин, или ароматизирующие средства, такие как перечная мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор. Если дозированной формой является капсула, в дополнение к описанным выше типам материалов она может содержать жидкий носитель, такой как полиэтиленгликоль или нелетучее масло. Другие дозированные формы могут содержать другие различные материалы, которые изменяют физическую форму дозированных форм, например, таких как оболочки. Так, таблетки или пилюли

- 18 005810 могут быть покрыты сахаром, гидроксипропилметилцеллюлозой, полиметакрилатами или другими покрывающими средствами. В дополнение к соединениям по настоящему изобретению сиропы могут содержать в качестве подсластителя сахарозу и некоторые консерванты, красители и красящие вещества, и ароматизаторы. Материалы, применяемые для приготовления данных различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в применяемых количествах.

Инъекционные растворы для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Водные растворы или эмульсии могут включать дистиллированную воду для инъекций или физиологический солевой раствор. Неводные растворы или эмульсии могут включать пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, или полисорбат 80. Инъекционные растворы могут включать дополнительные ингредиенты, отличные от инертных разбавителей, например консерванты, увлажняющие средства, эмульгирующие средства, диспергирующие средства, стабилизирующие средства (такие как лактоза), вспомогательные средства, такие как средства, способствующие растворению (например, глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота). Они могут быть стерилизованы, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр, путем введения в состав композиций стерилизующих средств или путем облучения. Они также могут производиться в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или некотором другом растворителе (растворителях) непосредственно перед инъекцией.

Соединения формулы II обычно эффективны в широком диапазоне доз. Например, в норме ежедневная дозировка составляет приблизительно от 10 приблизительно до 300 мг/кг массы тела. В некоторых случаях дозировка, меньшая по сравнению с нижним пределом упомянутого выше диапазона, может быть более чем достаточной, в то время как в других случаях могут применяться еще большие дозы без возникновения каких-либо вредных побочных эффектов, и поэтому указанный выше диапазон доз никоим образом не призван ограничивать объем настоящего изобретения. Следует понимать, что фактически вводимое количество соединения определяется врачом в свете относящихся к делу обстоятельств, включая нуждающееся в лечении состояние, выбранный путь введения, фактическое вводимое соединение или соединения, возраст, вес и чувствительность конкретного пациента, и тяжесть симптомов заболевания у пациента.

Ингибирование размножения НИУЕС

Эндотелиальные клетки из пупочной вены человека (НИУЕС; Вю^Ы11акег/С1опеИс8, \Уа1ксг5\з11с. ΜΌ) культивировали в среде для выращивания эндотелиальных клеток (ЕОМ), содержащей минимальную среду (ЕВМ) с экстрактом бычьего мозга, эпидермальный фактор роста человека, гидрокортизон, гентамицин, амфотерицин В и 2% фетальную бычью сыворотку. Для анализа в лунки 96-луночного планшета для культивирования клеток помещали НИУЕС (5х10³) в ЕВМ (200 мкл) с 0,5% фетальной бычьей сыворотки и инкубировали при 37°С в течение 24 ч в увлажненном воздухе, содержащем 5% углекислого газа. Тестируемые соединения последовательно разбавляли диметилсульфоксидом (ΌΜ8Ο) в концентрациях от 0,0013 до 40 мкМ и добавляли в лунки в количестве 20 мкл. Затем в лунки добавляли фактор роста эндотелия сосудов человека (УЕОТ) (20 нг/мл в лунках; Ε&Ό ЗуЧет^ М1ппеаро118, ΜΝ), приготовленный из маточного раствора (100 мкг/мл в фосфатном буферном солевом растворе, содержащий 0,1% бычьего сывороточного альбумина). НИУЕС инкубировали при 37°С в течение 72 ч в увлажненном воздухе, содержащем 5% углекислого газа. В лунки добавляли реагент пролиферации клеток ^8Т-1 (20 мкл, Воейтшдет МаппйеШ, 1пб1апароЙ8, ΙΝ) и возвращали планшеты в инкубатор на 1 ч. В каждой лунке измеряли поглощение при 440 нм. Растущую фракцию определяли из значений поглощения в содержащих или не содержащих УЕОР обработанных лунках, разделенных на значение поглощения в контрольных образцах, приятых за ноль и 1,0. Все приведенные в примерах соединения были протестированы по этой методике и для всех них получены значения 1С₅₀<1,0 мкМ.

Метод микрокармана роговицы крысы

За 20 мин до начала ингаляции 2-3% изофлурана/кислорода самок крыс линии Р18йег 344 (145-155 грамм; Тасошс, 1пс., ОеттаШо^п, ΝΥ) анестезировали ацепромазином (2,5 мг/кг, внутрибрюшинно). Температуру тела поддерживали при помощи подушечки с циркулирующей горячей водой. Операцию проводили при помощи операционного микроскопа (ΟΜ875 Оретайпд М1сто8соре, ТорСоп Сотротабоп, 1арап). Скальпелем (#15) делали вертикальный линейный разрез роговицы на половину глубины чуть латеральнее центра глаза. При помощи кончика лезвия скальпеля осторожно делали надрыв верхнего слоя роговицы, ближайшего к краю. В роговице делали карман путем отслаивания при помощи ножниц для роговицы (Робо/, ЕоскуШе, ΜΌ). Фильтры из нитроцеллюлозы (0,45 мкм, Μ^11^ро^е, ВебГогб, ΜΑ) нарезали на маленькие диски при помощи игольчатого перфоратора 20 калибра. Диски вымачивали в 2 мкл раствора УЕОР (0,82 мкг/мкл; Р&Э ЗуЧепъ) или основного фактора роста фибробластов человека (0,20 мкг/мкл; Р&Э ЗуЧепъ) в течение 10 мин на льду. При помощи пинцета диски с нанесенным на них ангиогенным фактором (УЕОР или ЬРОР) помещали в карман на роговице таким образом, чтобы диск был плотно покрыт эпителием роговицы. Животных обрабатывали соединением примера 110 (160 мг/кг), вводимого перорально вместе с фосфатным буферным солевым раствором один раз в сутки с 1 по 10 сутки включительно после имплантации дисков. Глаза фотографировали на 7 и 14 сутки после импланта- 19 005810 ции дисков. Для фотографирования животных обрабатывали местно сульфатом атропина (АтТесН Сгоир, Шс., Рйоешх 8с1епййс, Шс., 8ΐ. 1о8ерй, МО) для расширения зрачка и анестезировали 2-3% изофлураном/кислородом. Глаза фотографировали при помощи офтальмологического микроскопа и сохраняли снимки при помощи программного обеспечения Ийаде Рто-Р1и8. Снимки анализировали путем преобразования интересующей области снимка в высококонтрастный негативный черно-белый снимок, подсчитывая количество светлых пикселов как меру определения сосудистой зоны. Результатом являлись данные снимков по крайней мере 6 глаз. Соединение примера 110 являлось очень эффективным ингибитором УЕСР-индуцированного неоангиогенеза, но не являлось эффективным ингибитором ЬРСРиндуцированного неоангиогенеза.

Ингибирование роста клеток рака толстой кишки НСТ116

Клетки рака толстой кишки НСТ116 человека выращивали в монослойной культуре в среде КΡΜI 1640 с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки и 1% пенициллин-стрептомицина (С1ЬсоВКГ, Сгапй [з1апй, ΝΥ). Клетки НСТ116 в экспоненциальной фазе роста обрабатывали различными концентрациями тестируемых соединений при 37°С в течение 72 ч в воздухе, содержащем 5% углекислого газа. После обработки агентом клетки промывали 0,9% фосфатным буферным солевым раствором. Ингибирование роста определяли при помощи реагента пролиферации клеток \78Т-1 как описано выше. Результаты представляли в виде сравнения растущей фракции в обработанных клетках по отношению к контрольным культурам. Типичные представители соединений по настоящему изобретению были протестированы на их эффективность в отношении клеток рака толстой кишки НСТ116 человека. Данные этих экспериментов просуммированы в табл. I.

Таблица I

Пример	1С₅₀(рМ)
1	4,2
3	2,5
5	3,8
6	4,0
9	1,7

Пример	1С₅₀ (рМ)
62	19,3
63	24,7
64	18,2
70	16, 9
73	8,3

- 20 005810

Традиционные методы анализа опухолей мышей и ксенотрансплантатов опухолей человека

Ингибирование роста опухолей, пересаженных мышам, является распространенной методикой оценки эффективности противоопухолевых средств (СогЬе(( е( а1., Ιη νίνο Ме(Нобк £ог 8сгеешпд и Ргесйшса1 Текйпд: Ике о£ гобеп( ко11б (итоге £ог бгид бгесо\^гегу., Ιη: Апйсапсег Игид ^еνе1οртеηΐ Стбе: Ргесйшса1 8сгеешпд, СНшса1 Тг1а1ь. апб Аррго\^га1, В. ТеюНег (еб), Нитапа Ргекк 1пс., То(о\уа. ΝΤ СНар(ег 5, радек 7599 (1997); (СогЬей е( а1., 1п(. б. РБагтасоЦ 33, 8ирр1етеп(, 102-122 (1995)). Опухоли мышей или ксенотрансплантаты опухолей человека имплантировали, по существу, как описано СогЬей в 1п νί\Ό Ме(Нобк £ог 8сгеешпд апб РгесНшса1 Текйпд: Ике о£ гобеп( ко11б (итоге £ог бгид б^ксονе^у. Кратко, опухоль мышей

- 21 005810 или ксенотрансплантат опухоли человека имплантировали подкожно при помощи троакар-имплантантов 12 калибра или подсчитанного количества клеток. Место введения троакара находится посередине между подмышечным и паховым участком вдоль бока мыши. Перед введением фрагмента опухоли троакар вводили подкожно приблизительно на 3/4 дюйма вверх по направлению к подмышечной ямке, защипывая кожу после удаления троакара. Альтернативно, клетки из опухоли человека получали из Ьпе донорских опухолей (5х10⁶ клеток) имплантировали подкожно в заднюю лапу самца или самки «голой» мыши (Сйаг1е8 Кгуег). Или тестируемое соединение в носителе или только носитель вводили путем внутривенной (в/в) инъекции ударной дозы вещества, внутрибрюшинной инъекции (в/б) или перорального кормления (п/о). В каждом эксперименте как каждая получающая лечение группа животных, так и группа не получающих лечение животных, состояла из пяти животных. В течение хода эксперимента (60-120 суток) подкожное развитие опухоли отслеживали путем измерения опухоли дважды в неделю. В качестве показателя меры токсичности исследовали массу тела. Данные подкожного развития опухоли анализировали путем определения средней массы опухоли для каждой группы, получающей лечение, в течение хода эксперимента, и рассчитывая величину задержки роста опухоли как разность (в сутках) достижения объема 500 или 1000 мм³ получающими лечение опухолями и контрольными опухолями.

Соединение примера 110 было протестировано на различных опухолях мышей и человека, по существу, как описано выше. Полученные в этих тестах данные просуммированы в табл. ΙΙ-ΧΙΙΙ. Измеряемые в каждом эксперименте параметры просуммированы в следующих параграфах.

Масса опухоли (мг) = (а х Ь²)/2, где а=длина опухоли (мм); Ь=ширина опухоли (мм).

Задержка роста опухоли = Т-С, где Т является средним временем (в сутках), которое требуется для достижения опухолями из получающей лечение группы определенного заранее размера, а С является средним временем (в сутках), которое требуется для достижения опухолями из контрольной группы того же самого размера. Выживших мышей без опухоли исключали из этого расчета и вносили в таблицу отдельно (без опухоли).

Логарифм гибели = (задержка роста опухоли)/(3,32 х Тб), где значение задержки роста опухоли определено выше, и Тб является временем увеличения объема опухоли вдвое (в сутках), рассчитанным из линии полулогарифмического графика роста контрольной группы в экспоненциальной фазе роста (в диапазоне 100-800 мг), сглаженной наилучшим образом.

Отношение Т/С в процентах по массе - получающую лечение и контрольную группы оценивали, когда опухоли из контрольной группы достигали в размере приблизительно 700-1200 мг (медианная группа). В каждой группе определяли среднюю массу 25 опухолей (включая нулевые массы). Значение отношения Т/С в процентах служило мерой противоопухолевой эффективности. Считали, что значение Т/С<42% отражает значительную противоопухолевую активность. Считали, что значение Т/С<10% отражает чрезвычайную противоопухолевую активность.

Предельное значение потери массы тела - считали, что предельное значение потери массы тела (среднее группы), превышающее 20%, или случаи смерти, вызванные лекарственным средством, превышающие 20%, указывают на избыточную токсичность дозировки в испытаниях при однократной дозировке.

Оценка активности - значение рейтинга активности получали в соответствие со значением логарифма гибели по следующей активности:

Противоопухолевая активность	Логарифм гибели	Оценка активности
Высокоактивный	>2,8	+++ +
	2,0-2,8	+++
	1,3-1,9	++
	0,7-1,2	+
Неактивный	<0,7	-

- 22 005810

Таблица II

Ранняя стадия аденокарциномы-38 толстой кишки мышей (самцы мышей линии ΒΡΕΙ, СКЬ-Ка1е1дЬ)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 144 день	Оценка активности
0	+ 6, 3%	0/5	-	-	-	0/5	-
1200^а	+ 5,2%	0/6	0%	Полностью излеченные	>4, 5	6/6	++++
920^ь	+ 7,7%	0/5	0%	Полностью излеченные	>4,5	5/5	++++
272^е	+ 3,1%	0/5	0%	Полностью излеченные	>4,5	5/5	++++

а

лекарственное

средство

вводили

внутривенно

в

количестве

80

мг/ кг

на

3

сутки;

160

мг/кг

на

4

сутки;

240 мг/кг на

5 сутки; и

120 мг/кг/инъекцию

ΒΙΡ

на 7-9 сутки

ь

лекарственное

средство

вводили

внутривенно

В

количестве

40

мг/кг

на

3

сутки;

80

мг/кг

на

4

сутки;

и 160 мг/кг/инъекцию 0Р

на 5-9

сутки

с

лекарственное

средство

вводили

внутривенно

В

количестве

20

мг/кг

на

3

сутки;

40

мг/кг

на

4

сутки; и 106 мг/кг/инъекцию ОР на 5-6 сутки

Таблица III

Ранняя стадия аденокарциномы-16/С молочной яселезы мышей (самки мышей линии СЗН, СКЬ-К1пд£1:оп)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 14 день	Оценка активности
0	+0, 0%	0/5	-	-	-	0/5	-
Вливание разбавителя	+10,8%	0/4	60%	0,7	0,22	0/4	-
560’	Гибель	5/5	-	Гибель	-	0/5	Гибель
560”	+10,9%	0/4	37%	2, 0	0, 6	0/4	+
680^е	+7,6%	0/5	39%	2, 5	0,75	0/5	+

а лекарственное средство вводили в количестве 560 мг/кг путем внутривенного вливания в течение 3 ч на 3 сутки ^Ь лекарственное средство вводили в количестве 280 мг/кг путем внутривенного вливания на 3 и 7 сутки ^с лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 80 мг/кг/инъекцию на 3-6 сутки; 120 мг/кг/инъекцию на 7-9 сутки

Таблица IV

Ранняя стадия аденокарциномы-НСТИб толстой кишки человека (самки мышей линии Ва1Ь/С ЗС1Р, КС1)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 115 день	Оценка активности
0	-4,2%	-	-	-	-	0/5	-
560^а	-4,0%	0/5	0%	56	6,7	2/5	++++
280°	0%	0/5	0%	28	3,4	2/5	++++

^а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 140 мг/кг/инъекцию на 3, 4, 5 и 9 сутки ^Ь лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 70 мг/кг/инъекцию на 3, 4, 5 и 9 сутки

Таблица V

Ранняя стадия чувствительной к токсолу аденокарциномы #15/0 толстой кишки человека (самки мышей линии Ва1Ь/С ВСЮ, N01)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 151 день	Оценка активности
0	+ 4,2%	0/5	-	-	-	0/5	-
420’	0%	0/5	0%	33,5	5,0	1/5	++++

^а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 14 0 мг/кг/инъекцию на 3, 5 и 7 сутки

- 23 005810

Таблица VI

Ранняя стадия плоскоклеточного рака ЬС-12 легких мышей (самки мышей линии Ва1Ь/С, ИС1-К1пдвЬоп)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 174 день	Оценка активности
0	+6,5%	0/5	-	-	-	0/5
640’	0%	0/4	14%	12,5	1,7	0/4	++
1391^ь	+ 1, 6%	0/5	20%	15,5	2, 1	0/5	+ 4-4-

лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 160 мг/кг/инъекцию на 4, 6, 8 и 10 сутки ^ь лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 107 мг/кг/инъекцию на 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26 и 28 сутки

Таблица VII

Ранняя стадия опухоли ЬМСаР предстательной железы человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 5С1Р, N01)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 185 день	Оценка активности
0	+ 3, 9%	-	-	-	-	0/5	-
840’	5, 6%	0/5	0%	60°	7,2°	4/5	4- + 4- +

лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 140 мг/кг/инъекцию на 3, 5, 7, 9 и 11 сутки ^ь одна мышь

Таблица VIII

Глубокозалегающая опухоль И5У-ВГ-1 молочной железы человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 5С1Р, ЫС1)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 179 день	Оценка активности
0	+ 3,9%	-	-	-	-	0/5	-
725’	3,9%	0/5	0%	57	2, 9	2/5	++++
500⁶	+ 14%	0/5	0%	39	2,0	2/5	++++

лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 145 мг/кг/инъекцию на 11-13 и 19-20 сутки ^ь лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 11-13 и 19-20 сутки

Таблица IX

Ранняя стадия опухоли В6-1 яичников человека (самки мышей линии Ва1Ь/С ЗС1Р, ИСТ)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 176 день	Оценка активности
0	+ 0%	-	-	-	-	0/5	-
870’	-2,0%	0/5	0%	30, 5	3,7	1/5	++++
600^ь	-3,0%	0/5	0¾	30	з, 6	0/5	++++

лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 145 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 9-11 сутки лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 9-11 сутки

Таблица X

Ранняя стадия карциномы-26 толстой кишки мышей (самки мышей линии Ва1Ь/С, ΝΟΙ-ΚίηφΒίοη-ΟΚΡ

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 31 день	Оценка активности
0	+ 1, 8%	0/5	-	-	-	0/5	-
1600*	+ 15%	0/5	34%	15	2,2	0/5	+++
1305^й	+ 15%	0/5	28%	6	0,9	0/5	+
1740^е	+ 17%	0/5	34%	14	2, 1	0/5	+++

	^а лекарственное средство	вводили	внутривенно	в	количестве	100	мг/кг/инъе кцию	ΒΙΟ на 1, 3, 5, 7
13,	15, 17 и 21 сутки
15,	^ь лекарственное средство 17 и 19 сутки	вводили	внутривенно	в	количестве	145	мг/кг/инъекцию	на 1, 3, 5, 7, 13
13,	^с лекарственное средство 14, 16, 18 и 20-22 сутки	вводили	внутривенно	в	количестве	145	мг/кг/инъекцию	на 1, 2, 3, 7, 8

Таблица XI Ранняя стадия плоскоклеточного рака ΜΚΙ-Η165 легких человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 5С1Р, N01)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 55 день	Оценка активности
0	0%	-	-	-	-	0/5	-
60 о^а	-2, 1%	0/5	0%	31	3,7	0/5	+ + + +

лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 10-12 сутки

- 24 005810

Таблица XII

Ранняя стадия чувствительной к токсолу аденокарциномы #15/ΜϋΒ толстой кишки человека (самки мышей линии Ва1Ь/С 8С1Р, МС1)

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 38 день	Оценка активности
0	0%	0/5	-	-	-	0/5	-
520^а	+ 2, 1%	0/5	10%	11	1,4	0/5	+ +

лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 100 мг/кг/инъекцию на 3-5 и 13-14 сутки

Таблица XIII

Ранняя стадия глубокозалегающей аденокарциномы-38 толстой кишки мышей (самки мышей линии ΒΡΕΙ, СВЪ· Ра1е1дЬ) при внутривенном, пероральном и внутрибрюшном пути введения

Общая доза (мг/кг)	Предельное значение потери массы тела	Случаи смерти, вызванной лекарственным средством	Отношение Т/С в процентах по массе	Задержка роста (суток)	Логарифм гибели	Без опухоли на 161 день	Оценка активности
0	+ 6, 5%	-	-	-	-	0/5	-
450 IV'	+ 8, 94	0/5	0%	18	2,4^Г	2/5	++++
780 РО^В	+ 9,7%	0/3	0%	Полностью излеченные	>4,5	3/3	++++
4 50 РО^С	+ 6, 8%	0/3	0%	22, 5	3,0'	2/3	++++
450 ЙС°	+13,2%	0/2	5,7%	10,5	1, 4¹	1/2	++/++++⁹
450 1Р^е	+ 8,3%	0/2	3,7%	17	2,2'	1/2	+++/++++⁹

^а лекарственное средство вводили внутривенно в количестве 150 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки ^ь лекарственное средство вводили перорально в количестве 260 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки ^с лекарственное средство вводили перорально в количестве 15 0 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки лекарственное средство вводили подкожно в количестве 150 мг/кг/инъекцию на 5, 7 и 9 сутки ^е лекарственное средство вводили внутрибрюшинно в количестве 150 мг/кг/инъекцию ка 5, 7 и 9 сутки ¹ логарифм гибели только для повторно выросших опухолей (средний) ^д Оценка активности для каждой мыши в исследовании. В каждом исследовании подвергалась лечению одна мышь, показывая оценку «++++». Другая оценка активности основана на логарифме гибели, рассчитана для другой мыши в исследовании

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы I

I где X представляет собой О или ΝΗ;

Я¹ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, СЕ₃, ОСЕ₃, 8СЕ₃, (С₁-С₄алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(8О₂)СН₃, МСН₃)_;, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;

Я² представляет собой водород, галоген, циано, СЕ₃, С₁-С₆алкил, (С₁-С₄алкокси)карбонил, С₁С4алкокси, фенил или хинолинил;

Я^2а представляет собой водород или С₁-С₄алкокси;

Я^2Ь представляет собой водород или С₁-С₆алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей Я^2а и Я^2Ь является водородом;

Я³ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, СЕ₃ или нитро;

Я^3а представляет собой водород, галоген или С1-С6алкил при условии, что если Я^3а является С1С₆алкилом, то Я³ является водородом и Я⁴ является галогеном; и

Я⁴ представляет собой галоген, С1-С6алкил или СЕ3 при условии, что только один из заместителей Я³ и Я⁴ может являться С1-С₆алкилом, и при условии, что если Я⁴ является галогеном или С₁-С₆алкилом, то только один из заместителей Я³ и Я^3а является водородом;

где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄ацила, трифторметила и галогена;

или его фармацевтически приемлемая соль присоединения основания, при условии, что

a) если оба заместителя Я³ и Я⁴ являются хлором и Я² является водородом, Я¹ является бромом, йодом, С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, СЕ₃, ОСЕ₃, нитро, азидо, О(8О₂)СН₃, Ν(ί.Ή₃)₂. гидрокси, фенилом, замещенным фенилом, пиридинилом, тиенилом, фурилом или триазолилом;

b) если оба заместителя Я³ и Я⁴ являются хлором и Я¹ является водородом, Я² является бромом, фтором, СЕ₃, С₁-С₆алкилом, С₁-С₄алкокси, фенилом или хинолинилом.

- 25 005810
2. Соединение по п.1, где К², К^2а и К^2Ь представляет собой водород и К¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-С₆алкила, С1-С₄алкокси, С1-С₄алкилтио, СР₃, ОСР₃, БСР₃, (С₁С₄алкокси)карбонила, нитро, азидо, О(БО₂)СН₃, ^СН₃)₂, гидрокси, фенила, замещенного фенила, пиридинила, тиенила, фурила, хинолинила или триазолила, где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С₁-С₄алкокси, С₁С4алкилтио, С1-С4ацила, трифторметила и галогена.
3. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль присоединения основания.
4. Соединение по п.3, где фармацевтически приемлемая соль присоединения основания является солью натрия.
5. Соединение по п.1, которое является №[2-хлор-4-бромбензоил] -4-хлорфенилсульфонамидом или его солью присоединения основания.
6. Соединение по п.1, которое является №[2-метил-4-хлорбензоил]-4-хлорфенилсульфонамидом или его солью присоединения основания.
7. Соединение по п.5 или 6, где соль присоединения основания является солью натрия.
8. Способ лечения восприимчивых новообразований у млекопитающих, включающий введение нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему онколитически эффективного количества соединения формулы ΙΙ где X является О или ΝΗ;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄алкилтио, СР₃, ОСР₃, БСР₃, (С1-С₄алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(БО₂)СН₃, ^СН₃)₂, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;

К² представляет собой водород, галоген, циано, СР₃, С1-С₆алкил, (С1-С₄алкокси)карбонил, С₁С4алкокси, фенил или хинолинил;

К^2а представляет собой водород или С1-С4алкокси;

К^2Ь представляет собой водород или С1-С₆алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей К^2а и К^2Ь является водородом;

К³ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, СР₃ или нитро;

К^3а представляет собой водород, галоген или С1-С₆алкил при условии, что если К^3а является С1С6алкилом, то К³ является водородом и К⁴ является галогеном; и

К⁴ представляет собой галоген, С1-С6алкил или СР3 при условии, что только один из заместителей К³ и К⁴ может являться С1-С6алкилом, и при условии, что если К⁴ является галогеном или С1-С₆алкилом, то только один из заместителей К³ и К^3а является водородом;

где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С1-С₄алкокси, С1-С₄алкилтио, С1-С₄ацила, трифторметила и галогена;

или его фармацевтически приемлемой соли присоединения основания.
9. Способ по п.8, где восприимчивое новообразование является опухолью толстой или прямой киш ки.
10. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы II где X представляет собой О или ΝΗ;

К¹ представляет собой водород, галоген, С1-С₆алкил, С1-С₄алкокси, С1-С₄алкилтио, СР₃, ОСР₃, БСР₃, (С1-С₄алкокси)карбонил, нитро, азидо, О(БО₂)СН₃, ^СН₃)₂, гидрокси, фенил, замещенный фенил, пиридинил, тиенил, фурил, хинолинил или триазолил;

К² представляет собой водород, галоген, циано, СР₃, С1-С₆алкил, (С1-С₄алкокси)карбонил, С1С4алкокси, фенил или хинолинил;

К^2а представляет собой водород или С1-С₄алкокси;

- 26 005810

Я^2Ь представляет собой водород или С₁-С₆алкил при условии, что по крайней мере один из заместителей Я^2а и Я^2Ь является водородом;

Я³ представляет собой водород, галоген, С₁-С₆алкил, СЕ₃ или нитро;

К³³ представляет собой водород, галоген или С|-С6алкил при условии, что если Я^3а является С1С₆алкилом, то Я³ является водородом и Я⁴ является галогеном; и

Я⁴ представляет собой галоген, С1-С6алкил или СЕ3 при условии, что только один из заместителей Я³ и Я⁴ может являться С1-С₆алкилом, и при условии, что если Я⁴ является галогеном или С₁-С₆алкилом, то только один из заместителей Я³ и Я^3а является водородом;

где вышеуказанный замещенный фенил обозначает монозамещенный фенил, где заместитель выбирают из группы, состоящей из С₁-С₄алкокси, С₁-С₄алкилтио, С₁-С₄ацила, трифторметила и галогена;

или его фармацевтически приемлемую соль присоединения основания;

и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.