[go: up one dir, main page]

EA005128B1 - Новые производные дифенилмочевины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - Google Patents

Новые производные дифенилмочевины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции Download PDF

Info

Publication number
EA005128B1
EA005128B1 EA200100600A EA200100600A EA005128B1 EA 005128 B1 EA005128 B1 EA 005128B1 EA 200100600 A EA200100600 A EA 200100600A EA 200100600 A EA200100600 A EA 200100600A EA 005128 B1 EA005128 B1 EA 005128B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compounds
pharmaceutically acceptable
optionally substituted
compound
Prior art date
Application number
EA200100600A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100600A2 (ru
EA200100600A3 (ru
Inventor
Жильбер Лавилль
Оливье Мюллер
Марк Миллан
Анн Декен
Морисетт Брокко
Original Assignee
Ле Лаборатуар Сервье
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ле Лаборатуар Сервье filed Critical Ле Лаборатуар Сервье
Publication of EA200100600A2 publication Critical patent/EA200100600A2/ru
Publication of EA200100600A3 publication Critical patent/EA200100600A3/ru
Publication of EA005128B1 publication Critical patent/EA005128B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

В изобретении описано соединение формулы (I)где R, R, Rи Rнезависимо друг от друга обозначают атом водорода, атом галогена или алкил, алкокси-, гидрокси-, алкилтио-, меркапто-, циано-, необязательно замещенную аминогруппу, нитро-, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, необязательно замещенный аминокарбонил или карбамоил,Lи L, каждый обозначает атом водорода, или указанные радикалы вместе образуют группу -СН-СН-,Х, присоединенный в положении 2 или 3 ароматического кольца, обозначает связь, в этом случае Хобозначает атом водорода, атом галогена или алкил, алкокси-, гидрокси-, нитро-, циано- или необязательно замещенную аминогруппу, илиXи Xвместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены в положении 2, 3 или 4 ароматического кольца, образуют С-Сциклоалкильную группу, где одна или две группы -СН-циклоалкильного кольца необязательно замещены атомом кислорода или группой NH,Хобозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси-, гидрокси-, нитро-, циано- или необязательно замещенную аминогруппу,G обозначает группу, выбранную изгде штриховые линии обозначают необязательно присутствующую двойную связь,Alk обозначает линейную или разветвленную C-Салкиленовую группу,n равно 0 или 1,Тобозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,Тобозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил.Также описаны лекарственные средства.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным дифенилмочевины, способу их получения и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Изобретение также относится к их применению в качестве смешанных (двойных) лигандов а2/5-НТ2С-рецепторов.
Соединения, включающие структуру дифенилмочевины, были описаны в заявке 1Р11130750 в качестве серотонинергических антагонистов, а в заявке \ХО 99/32436 описано их применение в качестве ингибиторов га£-киназы.
Лобная доля полушария головного мозга играет важную роль в процессах, контролирующих функции, нарушаемые при психических заболеваниях. В частности, в настоящее время установлено, что нарушение моноаминергической передачи существенно влияет на этиологию различных болезней этого типа. Например, в случае депрессии моноаминергическая активность уменьшается в кортиколимбических областях.
Установлено, что среди различных моноаминных ауто- и гетерорецепторов, участвующих в регуляторных механизмах, наиболее важными являются а2-А.Р. (ауторецепторы)- и 5НТ2с-рецепторы. Эти два подтипа рецепторов действуют одинаковым образом, ингибируя допаминергическую и адренергическую передачу. С одной стороны, а2-А.Р.-рецепторы оказывают обратное действие на норадренергические нейроны (1. РЪагшасо1. Ехр. ТЪег., 270, 958, 1994), а с другой стороны, 5-НТ2с-рецепторы оказывают ингибирующее воздействие на допаминергическую и норадренергическую передачу (Хеигорйагшасо1оду, 36, 609, 1997).
Ранее было установлено, что соединения, связывающие первый или второй из этих подтипов рецепторов, могут применяться для лечения различных патологий.
Например, положительное воздействие соединений, являющихся антагонистами а2-рецепторов, было изучено при лечении когнитивных болезней (1. РЪагшасо1., 6, 376, 1992), болезни Паркинсона (СВ8 Игидз, 10, 189, 1998), расстройств либидо и сексуальных дисфункций (1. РЪагшасо1., 11, 72, 1997). Аналогично этому, было установлено, что антагонисты 5-НТ2с-рецепторов могут применяться при лечении сексуальных дисфункций (см. 3. РЪагшасо1., там же), болезни Паркинсона (Эгид Хе\\з РегзресТ, 12, 477, 1999), а также состояния страха (Вг. 1. РЪагшасо1., 117. 427, 1996) и шизофрении (ХеигозсЁ Ьей., 181, 65, 1996).
Соединения, обладающие двойной антагонистической активностью как в отношении а2А.Р.-, так и 5-НТ2с-рецепторов, могут иметь большое значение для клиницистов, поскольку позволяют достичь при введении одного соединения существенно более высокой активности в отношении восстановления нейротрансмиссии благодаря синергетическому действию. Кроме того, такое соединение обладает значительным преимуществом при введении по сравнению с введением двух различных продуктов.
Соединения по изобретению имеют новую структуру, придающую им двойную а2/5-НТ2сантагонистическую активность, и вследствие этого они могут применяться при лечении депрессии, состояния страха, шизофрении, болезни Паркинсона, когнитивных болезней, расстройств либидо и сексуальных дисфункций, нарушений сна, злоупотребления лекарствами и нарушений импульсивного поведения.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I)
где К1, К2, К3 и Кд независимо друг от друга обозначают атом водорода, атом галогена или алкил, алкокси-, гидрокси-, алкилтио-, меркапто-, циано-, аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами), нитро-, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, аминокарбонил (необязательно замещенный одной или двумя алкильными группами) или карбамоил, или два из этих радикалов вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо или ароматический гетероцикл, имеющий 5-7 кольцевых членов и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
Ι,ι и Ь2, каждый обозначает атом водорода, или указанные радикалы вместе образуют группу -СН2-СН2-,
Х1, присоединенный в положении 2 или 3 ароматического кольца, обозначает связь, в этом случае Х2 обозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси-, гидрокси-, нитро- или цианогруппу или аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами), или
Х1 и Х2, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены в положении 2, 3 или 4 ароматического кольца, образуют С4-С7циклоалкильную группу, где одна или две группы -СН2-циклоалкильного кольца необязательно замещены атомом кислорода или группой ΝΗ (необязательно замещенной алкильной группой) и где один из атомов углерода циклоалкильного кольца замещен группой С,
Х3 обозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси-, гидрокси-, нитро- или цианогруппу или аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами),
О обозначает группу, выбранную из
но присутствующую двойную связь,
А1к обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, если Οι или О2 содержит имидазолиновую группу, при этом группа А1к присоединена в положении 2 кольца, η равно 0 или 1,
Т3 обозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,
Т4 обозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил, при этом понятие алкил обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, понятие алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, понятие арил обозначает фенил, нафтил или бифенил, понятие гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, при этом каждая группа содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, выражение необязательно замещенный применительно к арилу, арилалкилу, гетероарилу и гетероарилалкилу обозначает, что эти группы являются незамещенными или замещены в циклическом фрагменте одним или несколькими атомами галогена и/или алкилом, алкокси-, гидрокси-, меркапто-, алкилтио-, циано-, аминогруппой (необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами), нитро-, карбоксигруппой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом (необязательно замещенным одной или двумя алкильными группами) или карбамоилом, при этом гетероарил и гетероарилалкил могут быть дополнительно замещены оксогруппой, к их энантиомерам и диастереоизомерам, а также к их аддитивным солям с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
Среди фармацевтически приемлемых кислот следует отметить соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т. д.
Среди фармацевтически приемлемых оснований следует отметить гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т. д.
В предпочтительных соединениях формулы (I) К1 и К4, каждый обозначает атом водорода.
В соединениях формулы (I) К2 и К3 предпочтительно выбирают из атома галогена и алкила.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Х1 присоединен в положении 2 фенильного кольца.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Ь1 и Ь2 вместе образуют группу -СН2-СН2-, К3 и К4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо.
Предпочтительными соединениями по изобретению являются соединения, в которых Х1 обозначает связь и Х2 обозначает атом гало гена, или алкил, или алкоксигруппу.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (I), где Х3 обозначает атом водорода.
В предпочтительных соединениях формулы (I) О предпочтительно выбирают из ряда, включающего группы
где Т'з более предпочтительно обозначает необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил.
Другая предпочтительная группа соединений формулы (I) включает соединения, где Х1 и Х2 вместе с 2 атомами углерода в положениях 2 и 3 ароматического кольца, к которым они присоединены, образуют С4-С7циклоалкильную группу, например циклопентильную группу. Предпочтительной арильной группой по изобретению является фенильная группа.
Среди предпочтительных соединений по изобретению следует особо отметить следую щие соединения:
Х-(3-хлор-4-метилфенил)-Х -{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил] фенил } мочевину,
К-[4-хлор-3-(4,5-дигидро-1 Н-имидазол-2-иламино)фенил ]-Л'-(3-хлор-4-метилфенил )мочевину, №(3-хлор-4-метилфенил)-Л'-[2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-5 -ил] мочевину,
Ν- {3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2илметил)- 1-пиперазинил] фенил }-Ν'-(3,4-диметилфенил)мочевину.
Под объем изобретения также подпадает способ получения соединений формулы (I).
Один из вариантов способа получения соединений формулы (I) отличается тем, что в нем в качестве исходного продукта используется ароматический амин формулы (II)
где Х1, Х2, Х3 и О имеют значения, указанные для формулы (I), который конденсируют путем нагревания в щелочной среде с соединением формулы (III)
где В1, В2, В3 и В4 имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (^а)
представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где В1, В2, В3, В4, Х1, Х2, Х3 и О имеют указанные выше значения, причем изоцианат формулы (III) либо имеется в продаже, либо может быть получен согласно известным методам, например из соответствующей карбоновой кислоты путем взаимодействия с азидом натрия и перегруппировки полученного ацилазида, при этом соединения формулы (^а) при необходимости, могут быть очищены с использованием общепринятых методов очистки, необязательно могут быть разделены на изомеры с использованием общепринятых методов разделения, при необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Другой вариант способа получения соединений формулы (I) отличается тем, что в нем в качестве исходного продукта используется амин формулы (IV)
где Ь1, Ь2, В1, В2, В3 и В4 имеют значения, указанные для формулы (I), который конденсируют путем нагревания в щелочной среде с соединением формулы (V)
где Х1, Х2, Х3 и О имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (^Ъ)
представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где В1, В2, В3, В4, Ь1, Ь2, Х1, Х2, Х3 и О имеют указанные выше значения, причем изоцианат формулы (V) либо имеется в продаже, либо может быть получен согласно известным методам, например из соответствующей карбоновой кислоты путем взаимодействия с азидом натрия и перегруппировки полученного ацилазида, при этом соединения формулы (^Ъ) при необходимости, могут быть очищены с использованием общепринятых методов очистки, необязательно могут быть разделены на изомеры с использованием общепринятых методов разделения, при необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Еще один вариант способа получения соединений формулы (I) отличается тем, что в нем в качестве исходного продукта используется амин формулы (VI)
где Х1, Х2 и Х3 имеют значения, указанные для формулы (I), ΟΝ34 обозначает группу ΝΗ или 1пиперазинил или 4-пиперидинил и Р обозначает атом водорода или группу, защищающую аминофункцию, который конденсируют путем нагревания в щелочной среде с соединением формулы (III)
где Κι, К2, К3 и Кд имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (VII)
где Κι, К2, К3, К4, Χ1, Х2, Х3, ΟΝ34 и Р имеют указанные выше значения, с соединением формулы (VII), указанное соединение формулы (VII), если ΟΝ34 обозначает 1-пиперазинил или 4пиперидинил, при необходимости, после удаления защитной группы аминной функции подвергают реакции замещения в щелочной среде с получением соединения формулы (Т/с)
представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где К1, К2, К3, К4, Х1, Х2 и Х3 имеют указанные выше значения и О34 обозначает группу О3 или О4, как они определены для соединений формулы (I), или если ΟΝ34 обозначает группу ΝΗ, при необходимости, после удаления защитной группы конденсируют с тиофосгеном с получением соединения формулы (VIII)
где К1, К2, К3, К4, Χ1, Χ2 и Х3 имеют указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с этилендиамином, получая соединение формулы (IX)
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4, Х1, Х2 и Χ3 имеют указанные выше значения, указанное соединение формулы (IX) подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, катализируемой палладиевым соединением, с получением соединения формулы (Ш)
представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где К1, К2, К3, К4, Χ1, Χ2 и Χ3 имеют указанные выше значения, при этом указанные соединения формул (Ί/с) и (Ш) при необходимости, могут быть очищены с использованием общепринятых методов очистки, необязательно могут быть разделены на изомеры с использованием общепринятых методов разделения, при необходимости, могут быть превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества по крайней мере одно соединение формулы (I) индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными эксципиентами или носителями.
Среди фармацевтических композиций по изобретению следует особо отметить композиции, которые пригодны для перорального, парентерального, назального или трансдермального введения, такие как таблетки или драже, сублингвальные таблетки, желатиновые капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д.
Пригодная доза варьируется в зависимости от возраста и веса пациента, природы и серьезности заболевания и пути введения, который может представлять собой пероральный, назальный, ректальный или парентеральный путь введения. В норме стандартная доза варьируется от 0,05 до 500 мг на одну обработку при 1-3кратном введении в течение 24 ч.
Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Структуры описанных соединений были определены с помощью обычных спектроскопических методов.
Исходные продукты представляют собой известные продукты или они могут быть получены согласно известным методам.
Процесс получения А. 3-(4,5-Дигидро-1Нимидазол-2-илметил)анилин.
Стадия 1. Гидрохлорид 2-(3-нитробензил)4,5-дигидро-1Н-имидазола.
Смесь 30,7 ммоля (5 г) 3-нитрофенилацетонитрила и 30 ммолей (7,2 г) этилендиаминпаратолуолсульфоната нагревают при 100°С в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С смесь гидролизуют с помощью 100 мл 5М водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полу ченный остаток превращают в гидрохлорид, действуя на него этанольным раствором НС1, с получением целевого продукта.
Стадия 2. 3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2илметил)анилин.
Раствор 22,7 ммоля (5,5 г) продукта, полученного на предыдущей стадии, в смеси 100 мл этанола и 10 мл воды перемешивают под атмосферой водорода в присутствии 0,5 г 10%-ного палладия-на-углероде. После прекращения поглощения водорода реакционную смесь фильтруют и концентрируют с получением целевого продукта.
Процесс получения Б. 3-[ 1-(4,5-Дигидро1Н-имидазол-2-ил)этил]анилин.
Стадия 1. 2-(3-Нитрофенил)пропаннитрил.
Смесь 62 ммолей (10 г) 3-нитрофенилацетонитрила, 1,11 моля (100 г) диметилкарбоната и 3,1 ммоля (0,43 г) карбоната калия нагревают в течение 6 ч при 170°С в автоклаве. После охлаждения добавляют 200 мл дихлорметана и промывают органическую фазу с помощью 100 мл воды, а затем с помощью 100 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексана и этилацетата (90/10), с получением целевого продукта.
Стадия 2. 2-[1-(3-Нитрофенил)этил]-4,5дигидро-1Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 1, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Стадия 3. 3-[1-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол2-ил)этил]анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Процесс получения В. 3-[1-(4,5-Дигидро1Н-имидазол-2-ил)-1-метилэтил]анилин.
Стадия 1. 2-Метил-2-(3-нитрофенил)пропаннитрил.
В энергично перемешиваемый раствор 123 ммоля (20 г) 3-нитрофенилацетонитрила и 369 ммолей (46,5 г) диметилсульфата в 200 мл диметилсульфоксида добавляют 40 мл 50%-ного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь разбавляют 2 л воды и дважды экстрагируют 1 л диэтилового эфира. Органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 2. 2-[1-Метил-1-(3-нитрофенил) этил]-4,5-дигидро-1Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 1, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Стадия 3. 3-[1-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол2-ил)-1-метилэтил]-анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Процесс получения Г. 4-Метил-3-(4-метил-
1-пиперазинил)анилин.
Стадия 1. 4-(2-Метилфенил)-1-пиперазинкарбальдегид.
В раствор 415 ммолей (61,3 г) трихлорацетальдегида в 400 мл дибутилового эфира добавляют при энергичном перемешивании 437 ммолей (77 г) 2-метилфенилпиперазина. Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 1 ч и после охлаждения концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 2. 1-Метил-4-(2-метилфенил)пиперазин.
В суспензию 568 ммолей (21,6 г) тетрагидроалюмината лития в 300 мл тетрагидрофурана добавляют раствор 437 ммолей (90 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 400 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают в течение 12 ч при 50°С. После охлаждения реакционную смесь гидролизуют с помощью 52,5 мл воды, затем с помощью 48 мл 10%-ного водного раствора гидроксида натрия и, наконец, с помощью 88,5 мл воды. Образовавшийся осадок отфильтровывают через целит и фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют 3 раза с помощью 250 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 3. Гидрохлорид 1-метил-4-(2-метил-5-нитрофенил)пиперазина.
В раствор 347 ммолей (100 г) гидросульфата соединения, полученного на предыдущей стадии, в 500 мл концентрированной серной кислоты добавляют 416 ммолей (64 г) нитрата калия в порошковой форме. Перемешивают в течение 5 ч и реакционную смесь выливают на 1200 г льда и затем нейтрализуют твердым карбонатом калия и экстрагируют 3 раза с помощью 500 мл этилацетата. Органические фазы сушат и концентрируют с получением целевого продукта. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
Стадия 4. 4-Метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Процесс получения Д. 3-[4-(2,3-Дигидро1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил] анилин.
Стадия 1. 1-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-4-(3-нитрофенил)пиперазин.
Смесь 54,2 ммоля (10 г) 2-хлорметил-2,3дигидро-1,4-бензодиоксина, 54,2 ммоля (9,2 г) 3-нитрофенилпиперазина и 6 г гидрокарбоната калия в 100 мл метил-4-пентанона нагревают с обратным холодильником в течение 72 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют. Остаток растворяют в 200 мл воды и экстрагируют с помощью 200 мл дихлорметана. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90/1/0,1), с получением целевого продукта.
Стадия 2. 3-[4-(2,3-Дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1 -пиперазинил] анилин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Процесс получения Е. Ы3-(4,5-Дигидро-1Нимидазол-2 -ил)-4-метил-1,3 -бензолдиамин.
Стадия 1. Хлорангидрид 2-метил-5-нитрофенилкарбамотиовой кислоты.
В раствор 130 ммолей (20 г) 2-метил-5нитроанилина в 375 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты добавляют 2,25 л воды. Затем при температуре 0°С добавляют одной порцией 162 ммоля (19 г) тиофосгена. Реакционную смесь энергично перемешивают в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Образовавшийся осадок отфильтровывают и затем растворяют в диэтиловом эфире. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 2. Х-(2-Аминоэтил)-Х'-(2-метил-5нитрофенил)тиомочевина.
Раствор 123 ммолей (24 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 1000 мл толуола нагревают до 60°С. Быстро добавляют 246 ммолей (8,27 мл) этилендиамина и смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения органическую фазу промывают 1М раствором хлористо-водородной кислоты. Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90/10/1), с получением целевого продукта.
Стадия 3. Х-(2-Метил-5-нитрофенил)-4,5дигидро-1Н-имидазол-2-амин.
В раствор 63 ммолей (16,0 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, добавляют горячий раствор 38,8 г гидроксида калия в 135 мл воды. Затем, при энергичном перемешивании, при температуре 80°С добавляют горячий раствор 72,5 ммоля (27,2 г) ацетата свинца в 135 мл воды. Через 30 мин реакционную смесь фильтруют через целит и концентрируют. Оста ток растворяют в 100 мл воды и рН доводят до 10. После экстракции дихлорметаном органическую фазу сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 4. Ы3-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2ил)-4-метил-1,3-бензолдиамин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Процесс получения Ж. №-(4,5-Дигидро1Н-имидазол-2-ил)-1,3-бензолдиамин.
Стадия 1. Х-(3-Нитрофенил)-4,5-дигидро1 Н-имидазол-2-амин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу Е, стадия 2, используя в качестве исходного соединения 3-нитрофенилизоцианат.
Стадия 2. №-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2ил)-1,3-бензолдиамин.
Указанное в заголовке соединение получают аналогично процессу А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Процесс получения З. 2-Метокси-5-(4-метил-1-пиперазинил)бензоилазид.
В раствор 20 ммолей (5 г) 4-метокси-3-(4метил-1-пиперазинил)бензойной кислоты (описанной в 1. Меб. Сйеш., 1994, 37, стр. 2255) и 50 ммолей (3,25 г) азида натрия в 4,05 мл пиридина добавляют раствор 25 ммолей (5,3 г) фенилдихлорфосфата в 100 мл дихлорметана. После перемешивания в течение 12 ч при температуре окружающей среды органическую фазу промывают в 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением целевого продукта.
Пример 1. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2илметил)фенил]мочевины.
Раствор 4,7 ммоля (1 г) соединения, полученного в процессе А, и 4,7 ммоля (0,79 г) 3хлор-4-метилфенилизоцианата в 50 мл диметилформамида нагревают в течение 2 ч при 100°С. После охлаждения реакционную смесь концентрируют. Полученный остаток растворяют в 200 мл дихлорметана и полученный осадок отфильтровывают и очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и аммиака (90/10/1), с получением целевого продукта. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
1Пл 227-229°С
Элементный микроанализ: С18Н19СШ4О4-НС1
С Н N С1
Рассч., % 57,00 5,31 14,77 9,35
Обнаруж., % 56,56 5,41 14,32 9,59
Пример 2. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-{3-[1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-
2-ил)этил] фенил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 1, однако, вместо соединения, полученного в процессе А, применяют соединение, полученное в процессе Б.
I 100-102°С
Элементный микроанализ: С|9Н7|С1М|О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 58,02 5,64 14,24 9,01
Обнаруж., % 58,07 5,95 13,55 8,91
Пример 3. Гидрохлорид N-(3-xлор-4-метилфенил)-Ы'-{3-[1-(4,5-дигидро-1Н-имидазол2-ил)-1-метилэтил] фенил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 1, однако, вместо соединения, полученного в процессе А, применяют соединение, полученное в процессе В.
I 232-233°С
Элементный микроанализ: С20Н23СШ4О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 58,97 5,94 13,75 8,70
Обнаруж., % 58,32 6,11 13,13 9,11
Пример 4. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-[4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевины.
Смесь 13,6 ммоля (3 г) 4-метокси-3-(4-метил-1-пиперазинил)фениламина и 13,6 ммоля (2,26 г) 3-хлор-4-метилфенилизоцианата в 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения полученный осадок отфильтровывают и промывают дважды диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (96/4/0,4), с получением целевого продукта. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
I 206-208°С
Элементный микроанализ: С2оН25С1Ы4О2-НС1
С Н N С1
Рассч., % 55,29 6,10 12,90 18,36
Обнаруж., % 55,59 6,14 12,70 18,31
Пример 5. Гидрохлорид №(3-хлор-4-ме-
тилфенил)-Ы'-[4-метил-3-(4-метил-1-пиперазинил)фенил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 4, однако, вместо 4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фениламина, применяют соединение, полученное в процессе Г.
I 229-231°С
Элементный микроанализ: С2оН25СШ4О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 58,68 6,40 13,69 17,32
Обнаруж., % 58,16 6,37 13,20 17,16
Пример 6. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил] фенил } мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 4, однако, вместо 4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фениламина, применяют соединение, полученное в процессе Д.
I 180-185°С
Элементный микроанализ: С27Н29С1К4О3-НС1
С Н N С1
Рассч., % 57,30 5,53 9,90 18,79
Обнаруж., % 57,36 5,55 9,63 18,85
Пример 7. Гидрохлорид №(3-хлор-4-ме-
тилфенил )-Ν'-|3-(4.5 -дигидро -1 Н-имидазол-2иламино)-4-метилфенил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 1, однако, вместо соединения, полученного в процессе А, применяют соединение, полученное в процессе Е.
I 252-254°С
Элементный микроанализ: С18Н20СШ5О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 54,83 5,37 17,76 8,99
Обнаруж., % 54,91 5,25 17,78 9,12
Пример 8. Гидрохлорид №(3-хлор-4-метилфенил)-№-[3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2иламино)фенил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 1, однако, вместо соединения, полученного в процессе А, применяют соединение, полученное в процессе Ж.
I 180-185°С
Элементный микроанализ: С17Н18СШ5О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 53,01 5,10 18,14 10,38
Обнаруж., % 53,18 5,02 18,25 10,16
Пример 9. Гидрохлорид №[4-хлор-3-(4,5дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил] -N'-(3хлор-4-метилфенил)мочевины.
Стадия а. №(3-Хлор-4-метилфенил)-№-(4хлор-3-нитрофенил]мочевина.
Раствор 29,8 ммоля (5 г) 3-хлор-4-метилфенилизоцианата в 90 мл толуола нагревают до 70°С и прибавляют к нему 29,8 ммоля (5,15 г) 4хлор-3-нитроанилина. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают льдом и образовавшийся осадок отфильтровывают и затем промывают диэтиловым эфиром с получением целевого продукта.
Стадия б. №(3-Амино-4-хлорфенил)-№-(3хлор-4-метилфенил)мочевина.
Раствор 22,2 ммоля (7,5 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 80 мл смеси метанола и тетрагидрофурана нагревают до 45°С в присутствии никеля Ренея. Регулируя температуру, добавляют 33,3 ммоля (1,61 мл) гидразин гидрата. Температуру поддерживают при 45°С в течение 30 мин и затем добавляют еще 33,3 ммоля (1,61 мл) гидразингидрата. Смесь перемешивают при температуре дефлегмации в течение 30 мин. После охлаждения катализатор отфильтровывают и фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают с получением целевого продукта.
Стадия в. Хлорангидрид 2-хлор-5-{[(3хлор-4-метиланилин)карбонил] амино } фенилкарбамотиовой кислоты.
В суспензию 3,2 ммоля (0,32 г) карбоната кальция в смеси 15 мл дихлорметана и 2,2 мл воды прибавляют при 5°С 3,2 ммоля (0,25 мл) тиофосгена. Затем при указанной температуре добавляют 3,2 ммоля (1 г) растворенного в дихлорметане соединения, полученного на предыдущей стадии. После добавления 4,25 ммоля (0,36 г) гидрокарбоната натрия реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре окружающей среды. После фильтрации через целит фильтрат декантируют и органическую фазу промывают водой и затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом магния и фильтрации фильтрат концентрируют. Полученный остаток растворяют в диэтиловом эфире и промывают с получением целевого продукта.
Стадия г. Ы-[3-({[(2-Аминоэтил)амино] карботиоил}амино)-4-хлорфенил]-Ы'-(3-хлор-4метилфенил)мочевина.
4,4 ммоля (0,27 мл) этилендиамина быстро добавляют в нагретый до 60°С раствор 2,2 ммоля (0,78 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 35 мл толуола. Реакционную смесь нагревают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения органическую фазу промывают 1н. раствором хлористо-водородной кислоты (10 мл). Водную фазу подщелачивают концентрированным раствором гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Полученный остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90/10/1), с получением целевого продукта.
Стадия д. Ы-[4-Хлор-3-(4,5-дигидро-1Нимидазол-2-иламино) фенил] -Ы'-(3-хлор-4-метилфенил)мочевина.
В раствор 1,5 ммоля (0,63 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, в 10 мл этанола при 50°С добавляют горячий раствор 16,5 ммоля (1,5 г) гидроксида калия в 5,5 мл воды. При энергичном перемешивании при 80°С добавляют горячий раствор 1,72 ммоля (1,1 г) ацетата свинца в 5,5 мл воды. Через 30 мин смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл воды, доводят рН до 10 и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, концентрируют и очищают хрома тографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (90/10/1), с получением целевого продукта. Соответствющий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
1 255-257°С Элементный микроанализ: Ο-^-ΟΓΝ^ΟΉΟΊ
С Н Ν С1
Рассч., % 49,23 4,37 16,89 25,65
Обнаруж., % 48,82 4,47 16,62 25,44
Пример 10. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил]-4-метоксифенил} мочевины.
Стадия а. трет-Бутанолат 4-(5-{[(3-хлор-4метиланилин)карбонил] амино }-2-метоксифенил)-1-пиперазинкарбоновой кислоты.
Раствор 34,4 ммоля (10 г) трет-бутанолата 4-(5-амино-2-метоксифенил)пиперазин-1-карбоновой кислоты (описан в 1. Меб. СНет.. 1999, стр. 202) и 37,8 ммоля (5,9 г) 3-хлор-4-метилфенилизоцианата в 150 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в 200 мл 4н. хлористо-водородной кислоты и затем нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают и обрабатывают 2н. раствором гидроксида натрия для регенерации соответствующего основания.
Стадия б. Ы-(3-Хлор-4-метилфенил)-Х'-{3[4-(2,3-дигидро -1,4 -бензодиоксин-2-илметил)-1пиперазинил]-4-метоксифенил } мочевина.
Раствор 12,3 ммоля (5 г) соединения, полученного на предыдущей стадии, в смеси 100 мл ацетонитрила и 100 мл диэтилкетона нагревают с обратным холодильником в течение 48 ч в присутствии 12,3 ммоля (2,3 г) 2-хлорметил-2,3дигидро-1,4-бензодиоксина, 1,3 г гидрокарбоната калия и 100 мг иодида калия. После охлаждения смесь концентрируют и полученный остаток экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат, концентрируют и очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (97/3/0,3), с получением целевого продукта. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
I 193-197°С
Элементный микроанализ: 0;8Η3|01Ν·|0.·|·Η01
С Н Ν С1
Рассч., % 58,23 5,88 9,58 7,29
Обнаруж., % 58,95 5,72 9,82 8,08
Пример 11. 6-Хлор-5-фтор-Ы-[4-метокси-3(4-метил-1-пиперазинил)фенил]-1-индолинкарбоксамид.
Раствор 10,9 ммоля (3 г) соединения, полученного в процессе З, в 100 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения до 20°С добавляют раствор 10,9 ммоля (1,9 г) 6-хлор-5-фториндолина в 200 мл дихлорметана и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь концентрируют и очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (95/5/0,5), с получением целевого продукта.
1пл 177-180°С
Элементный микроанализ: С21Н24С1ВК4О2
С Н Ν С1
Рассч., % 60,21 5,77 13,37 8,46
Обнаруж., % 59,15 6,05 12,82 8,85
Пример 12. Дигидрохлорид Ν-{3-[4-(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил] фенил}-1,2-дигидро-3Н-бензо [е]индол-
3-карбоксамида.
В раствор 3,12 г 1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индола в 300 мл толуола добавляют при 20°С 20 мл 20%-ного (мас.) раствора фосгена в толуоле. После выдержки в течение 1 ч при 50°С смесь нагревают до 100°С, барботируя через нее азот. Затем добавляют при 20°С раствор в толуоле 6 г соединения, полученного в процессе Д, после чего смесь нагревают при 80°С в течение 12 ч. Затем остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (99/1/0,1). Соответствующий дигидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
1пл 194-196°С
Элементный микроанализ: Сз2Н32Ы4О2-2НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 64,75 5,79 9,44 11,95
Обнаруж., % 65,17 5,75 9,46 10,88
Пример 13. Дигидрохлорид 6-хлор-5-фторЫ-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил] фенил}-1-2,3-дигидроиндолкарбоксамида.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 12, однако, вместо 1,2-дигидробензо[е]индола, применяют 6-хлор-5-фтор-2,3-дигидроиндол.
1пл 202-204°С
Элементный микроанализ: С28Н28С1РЫ4О3-2НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 56,43 5,07 9,40 17,85
Обнаруж., % 56,22 4,92 9,40 17,98
Пример 14. Дигидрохлорид Ν-{3-[4-(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил]-4-метоксифенил}-№-(3,4-диметилфенил)мочевины.
Стадия 1. 1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин2-илметил)-4-(2-метокси-5-нитрофенил)пиперазин.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в процессе Д, однако, вместо 3-нитрофенилпиперазина, применяют 2-метокси-5-нитрофенилпиперазин.
Стадия 2. 3-[4-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)пиперазин-1-ил]-4-метоксифениламин.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в процессе А, стадия 2, используя в качестве исходного соединение, полученное на предыдущей стадии.
Стадия 3. Дигидрохлорид Ν-{3-[4-(2,3дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил]-4-метоксифенил}-№-(3,4-диметилфенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 4, однако, вместо 4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фениламина, применяют соединение, полученное на стадии 2 упомянутого примера, и, вместо 3хлор-4-метилфенилизоцианата, применяют 3,4диметилфенилизоцианат.
1пл 234-236°С
Элементный микроанализ: С29Н34К4О4-2НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 60,52 6,30 9,73 12,32
Обнаруж., % 60,50 6,23 9,79 12,12
Пример 15. Гидрохлорид К-(3-хлор-4фторфенил)-№-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил]-4-метоксифенил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 14, однако, вместо 3,4-диметилфенилизоцианата, применяют 3-хлор-4-фторфенилизоцианат.
1пл 120-130°С
Элементный микроанализ: С27Н28С1ГЫ4О4-НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 57,56 5,19 9,94 12,58
Обнаруж., % 57,62 5,39 9,59 11,72
Пример 16. Гидрохлорид К-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил]фенил}-№-(3,4-диметилфенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 4, однако, вместо 4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фениламина, применяют соединение, полученное в процессе Д, и, вместо 3-хлор-4-метилфенилизоцианата, применяют 3,4-диметилфенилизоцианат.
1пл 228-230°С
Элементный микроанализ: С28Н32К4О3-НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 66,07 6,53 11,01 6,96
Обнаруж., % 65,80 6,50 10,96 7,37
Пример 17. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-П'-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин2-илметил)- 1-пиперазинил] фенил } мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 4, однако, вместо 4-метокси-3 -(4-метил-1-пиперазинил)фениламина, применяют соединение, полученное в процессе Д, и, вместо 3-хлор-4-метилфенилизоцианата, применяют 3-хлор-4-фторфенилизоцианат.
1Пл 132-136°С
Элементный микроанализ: С26Н26С1ЕН|О3-НС1
С Н N С1
Рассч., % 58,54 5,10 10,50 13,29
Обнаруж., % 58,40 5,47 10,02 12,61
Пример 18. Дигидрохлорид 6-хлор-5метил-Л-{4-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2илметил)- 1-пиперазинил] фенил}-1-2,3-дигидро индолкарбоксамида.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 12, однако, вместо 1,2-дигидробензо[е]индола, применяют 6-хлор-5-метил-2,3-дигидроиндол.
1пл 174-176°С
Элементный микроанализ: С29Н31СШ4О3-2НС1
С Н N С1
Рассч., % 58,84 5,62 9,46 17,97
Обнаруж., % 58,77 5,46 9,16 18,82
Пример 19. Гидрохлорид N-(3-хлор-4
метилфенил)-Л'-[2-(1Н-имидазол-4-ил)-индан-5ил]мочевины.
Стадия 1. 2-Бром-1-индан-2-илэтанон.
г чистого брома быстро добавляют при 0°С в раствор 10 г 2-ацетилиндана в 150 мл безводного метанола. После выдержки в течение 1 ч при температуре окружающей среды добавляют 100 мл воды и смесь перемешивают в течение 12 ч. После двукратной экстракции диэтиловым эфиром (используя по 200 мл эфира каждый раз) и промывания органической фазы раствором гидрокарбоната натрия и затем водой полученный продукт сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Стадия 2. 4-Индан-2-ил-1Н-имидазол.
Смесь 5,2 г 2-бром-1-индан-2-илэтанона и
43,4 мл формамида нагревают при 160° С в течение 30 мин. Добавляют при температуре окружающей среды 40 мл воды и затем 40 мл 1н. хлористо-водородной кислоты. Водную фазу промывают дихлорметаном и затем нейтрализуют гидроксидом аммония. Экстрагируют этилацетатом и после упаривания получают целевой продукт.
Стадия 3. 4-(5-Нитроиндан-2-ил)-1Н-имидазол.
г 4-индан-2-ил-1Н-имидазола растворяют при 0°С в 140 мл чистой серной кислоты и затем малыми порциями добавляют 1 эквивалент нитрата мочевины в порошковой форме. Реакцион ную смесь выливают на лед, подщелачивают раствором гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. После упаривания получают целевой продукт.
Стадия 4. 2-(1Н-Имидазол-4-ил)индан-5иламин.
Гидрохлорид соединения, полученого на стадии 3, перемешивают под атмосферой водорода в присутствии 10%-го палладия-на-углероде в этаноле. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 5. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4метилфенил)-П'-[2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-5ил]мочевины.
Смесь 5,3 г гидрохлорида соединения, полученного на стадии 4, 3,8 г 3-хлор-4-метилфенилизоцианата и 150 мл диметилформамида нагревают при 100°С в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана, метанола и гидроксида аммония (97/3/0,3). Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
1пл 235-237°С
Элементный микроанализ: С2оН19СШ4О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 59,56 5,00 13,89 17,58
Обнаруж., % 58,95 5,17 13,36 17,01
Пример 20. Гидрохлорид Ы-[2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-5-ил]-Ы'-(4-метилсульфанилфенил)мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 19, однако, вместо 3-хлор-4-метилфенилизоцианата, применяют 4-метилтиофенилизоцианат.
1пл 243-245°С
Элементный микроанализ: С20Н2с№О8-НС1
С Н N С1 8
Рассч., % 59,92 5,28 13,97 8,84 8,00
Обнаруж., % 59,72 5,32 13,26 8,56 7,73
Пример 21. Гидрохлорид Ы-(3,4-диметилфенил)-Ы'-[2-(1Н-имидазол-4-ил)индан-5-ил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 19, однако, вместо 3-хлор-4-метилфенилизоцианата, применяют 3,4-диметилфенилизоцианат.
1пл 232-234°С
Элементный микроанализ: С21Н22Л4О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 65,88 6,05 14,63 9,26
Обнаруж., % 65,47 6,30 14,29 9,29
Пример 22. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил) -N'-[2 -(4,5 -дигидро-1 Н-имидазол-2 -ил)1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил] мочевины.
Стадия 1. 2-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2ил)-7 -нитро -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Смесь 10 г 7-нитро-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина, 13,7 г 2-метилсульфанил-4,5-дигидро-1Н-имидазолгидрохлорида и 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч. Добавляют диэтиловый эфир, выпавший при этом осадок отделяют, растворяют в воде, нейтрализуют гидроксидом натрия и экстрагируют дихлорметаном.
Стадия 2. 2-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол-2ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-иламин.
В суспензию 2 г гидрохлорида продукта, полученного на стадии 1, добавляют при 40°С 2 мл гидразингидрата и 2 г никеля Ренея в 50 мл этанола. После выдержки в течение 2 ч при 50°С катализатор отфильтровывают и растворитель выпаривают.
Стадия 3. Гидрохлорид И-(3-хлор-4-метилфенил) -И'-[2-(4,5-дигидро -1 Н-имидазол-2-ил)1,2,3,4-тетрагидро-7-изохинолинил]мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 19, стадия 5.
I 237-239°С
Элементный микроанализ: С20Н22С1И5О-НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 57,09 5,47 16,65 16,89
Обнаруж., % 57,41 5,51 16,32 16,74
Пример 23. Гидрохлорид N-(3-xлор-4-метилфенил)-И'-{3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил] фенил}мочевины.
Стадия 1. (3-Нитрофенил)ацетальдегид.
Смесь 10 г 2-(3-нитрофенил)этанола, 25,1 г 1-оксида 1 -гидрокси-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-она и 300 мл тетрагидрофурана нагревают с обратным холодильником в течение 6 ч. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 2. 2-(3-Нитрофенил)-1-(1-тритил1 Н-имидазол-4-ил)этанол.
4,2 мл 3М этилмагнийбромида выливают при температуре окружающей следы в 5,48 г 4-иод1-тритил-1Н-имидазола, растворенного в 30 мл дихлорметана. Через 1 ч 1 г продукта, полученного на стадии 1, растворяют в 20 мл дихлорметана. После гидролиза насыщенным раствором гидроксида аммония, экстракции дихлорметаном и затем промывки органической фазы водой растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь дихлорметана и метанола (98/2).
Стадия 3. 4-[2-(3-Нитрофенил)винил]-1тритил-1Н-имидазол.
Смесь 12,25 г продукта, полученного на стадии 2, 1 г паратолуолсульфоновой кислоты и 200 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры толуоловый раствор промывают 0,1н. раствором гидроксида натрия и затем водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением целевого продукта.
Стадия 4. 4-[2-(3-Нитрофенил)винил]-1Нимидазол.
Смесь 11 г продукта, полученного на стадии 3, 6 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и 150 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель концентрируют и остаток растворяют в смеси изопропанола и диэтилового эфира. Целевой продукт получают, отфильтровывая образовавшийся осадок.
Стадия 5. 3-[2-(1Н-Имидазол-4-ил)этил] фениламин.
Гидрохлорид соединения, полученого на стадии 4, перемешивают под атмосферой водорода в присутствии 90%-ного раствора 10%-го палладия-на-углероде в этаноле. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 6. Гидрохлорид И-(3-хлор-4-метилфенил)-И'-{3-[2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]фенил} мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 19, стадия 5.
I 237-239°С
Элементный микроанализ: С1сН19С1И4О-НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 58,32 5,15 14,32 18,12
Обнаруж., % 58,40 5,13 13,97 18,35
Пример 24. Гидрохлорид И-(3-хлор-4-метилфенил )-Ν'-{3-|2-(4.5 -дигидро -1 Н-имидазол2-ил)этил] фенил}мочевины.
Стадия 1. 3-(3-Нитрофенил)акрилонитрил.
75,5 г диэтилового эфира цианометилфосфиновой кислоты, растворенные в тетрагидрофуране, выливают при 0°С в суспензию гидрида натрия в тетрагидрофуране. После 30-минутного контакта при температуре окружающей среды добавляют 56 г 3-нитробензальдегида, растворенные в тетрагидрофуране. Через 1 ч проводят гидролиз с помощью 300 мл воды и затем растворитель концентрируют. После экстракции дихлорметаном, промывки органической фазы водой, сушки над сульфатом магния и концентрирования осадок растворяют в диэтиловом эфире и отфильтровывают.
Стадия 2. 3-(3-Нитрофенил)пропионитрил.
В цилиндр помещают 3 г продукта, полученого на стадии 1, 1,59 г хлорида трис(трифенилфосфин)родия(1) и 90 мл бензола. Смесь нагревают в течение 5 ч при 40°С под атмосферой водорода при давлении 5 бар. Растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента дихлорметан.
Стадия 3. 2-[2-(3-Нитрофенил)этил]-4,5дигидро-1Н-имидазол.
г продукта, полученного на стадии 2, нагревают в течение 2 ч при 160°С с 1,32 г этилен диаминпаратолуолсульфоната. Затем прибавляют 0,1н. раствор гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
Стадия 4. 3-[2-(4,5-Дигидро-1Н-имидазол2-ил)этил] фениламин.
Гидрохлорид соединения, полученого на стадии 3, перемешивают под атмосферой водорода в присутствии 90%-ного раствора 10%-го палладия-на-углероде в этаноле. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 5. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил )-Ν'-{3-|2-(4.5 -дигидро -1 Н-имидазол-2ил)этил]фенил}мочевины.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 19, стадия 5.
I 212-214°С
Элементный микроанализ: ί'ι9Η2|ΟΝ4Θ·ΗΟ
С Н Ν С1
Рассч., % 58,02 5,64 14,24 18,03
Обнаруж., % 57,88 5,69 13,98 17,93
Пример 25. Гидрохлорид №(3-хлор-4метилфенил)-№-[8-(1Н-имидазол-4-ил)-5,6,7,8тетрагидро-2-нафталинил]мочевины.
Стадия 1. 7-Нитро-3,4,4а,8а-тетрагидронафталин-1-иловый эфир трифторметансульфокислоты.
В раствор 10 г 7-нитротетралона и 11,8 г 2,6-ди-трет-бутил-4-метилпиридина в 365 мл дихлорметана при 0°С выливают 9,8 мл ангидрида трифторметансульфокислоты. После выдержки в течение 24 ч при температуре окружающей среды, концентрирования досуха и растворения остатка в 200 мл пентана при температуре дефлегмации в течение 30 мин образовавшийся осадок отфильтровывают. Органическую фазу промывают 1н. раствором хлористоводородной кислоты и затем водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют.
Стадия 2. 4-(7-Нитро-3,4,4а,8а-тетрагидронафталин-1-ил)-1-тритил-1Н-имидазол.
15,34 мл 3М этилмагнийбромида при температуре окружающей среды выливают в раствор, содержащий 16,74 г 4-иод-1-тритил-1Нимидазола в 250 мл тетрагидрофурана. Через 1 ч добавляют 76,6 мл 1н. раствора хлорида цинка в диэтиловом эфире. После контакта в течение 1 ч добавляют 12,4 г полученного на стадии 1 продукта, растворенного в 100 мл тетрагидрофурана, и 2,22 г тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) и полученную смесь нагревают с обратным холодильником. После гидролиза насыщенным раствором гидроксида аммония и экстракции дихлорметаном органическую фазу промывают водой. Затем растворитель выпаривают и остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексана и этилацетата (80/20).
Стадия 3. 8-(1-Тритил-1Н-имидазол-4-ил)4а,5,6,7,8,8а-гексагидронафталин-2-иламин.
7,7 г продукта, полученного на стадии 2, перемешивают под атмосферой водорода в присутствии 10%-го палладия-на-углероде в смеси метанола и тетрагидрофурана. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 4. 8-(1Н-Имидазол-4-ил)-4а,5,6,7,8, 8а-гексагидронафталин-2-иламин.
Смесь 7,7 г продукта, полученного на стадии 3, 4,2 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования растворителя остаток растворяют в смеси изопропанола и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают с получением целевого продукта.
Стадия 5. Гидрохлорид №(3-Хлор-4метилфенил)-№-[8-(1Н-имидазол-4-ил)-5,6,7,8тетрагидро-2-нафталинил]мочевины.
Смесь 0,7 г продукта, полученного на стадии 4, 0,55 г 3-хлор-4-метилфенилизоцианата и 50 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем остаток отфильтровывают. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
I 255-257°С
Элементный микроанализ: С21 Н21С1М|О^НС1
С Н Ν С1
Рассч., % 60,44 5,31 13,42 16,99
Обнаруж., % 60,28 5,41 13,02 17,20
Пример 26. Гидрохлорид №(3-хлор-4метилфенил)-№-[7-(1Н-имидазол-4-ил)-5,6,7,8тетрагидро-2-нафталинил]мочевины.
Стадия 1. 7-Нитро-3,4-дигидро-1Н-нафталин-2-он.
100 г 2-тетралона растворяют при 0°С в 460 мл чистой серной кислоты и малыми порциями добавляют 84,6 г нитрата калия в порошковой форме. Затем смесь выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. После выпаривания растворителя остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексана и тетрагдрофурана (90/10).
Стадия 2. 7-Нитро-3,4-дигидронафталин-2иловый эфир трифторметансульфокислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 25, стадия
1, однако, вместо 7-нитротетралона, применяют 14,3 г продукта, полученного на стадии 1.
Стадия 3. 4-(7-Нитро-3,4-дигидронафталин-2-ил)-1-тритил-1Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 25, стадия
2, однако, вместо 7-нитро-3,4,4а,8а-тетрагидро нафталин-1-илового эфира трифторметансульфокислоты, применяют 11,2 г продукта, полученного на стадии 2.
Стадия 4. 7-(1-Тритил-1Н-имидазол-4-ил)5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-иламин.
5,5 г продукта, полученного на стадии 3, перемешивают под атмосферой водорода в смеси метанола и тетрагидрофурана в присутствии 10%-го палладия-на-углероде. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 5. 7-(1Н-Имидазол-4-ил)-5,6,7,8тетрагидронафталин-2-иламин.
Смесь 5,5 г продукта, полученного на стадии 4, 3,8 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и 100 мл метанола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После концентрирования растворителя остаток растворяют в смеси ацетона и диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают с получением целевого продукта.
Стадия 6. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-[7-(1Н-имидазол-4-ил)-5,6,7,8-тетрагидро-2-нафталинил]мочевины.
Смесь 0,9 г продукта, полученного на стадии 4, 0,71 г 3-хлор-4-метилфенилизоцианата и 70 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Осадок отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из смеси этанола и метанола. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
I 206-208°С
Элементный микроанализ: С2|Н2|С1М|О-НС1
С Н N С1
Рассч., % 60,44 5,31 13,42 16,99
Обнаруж., % 59,84 5,17 13,06 16,88
Пример 27. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4метилфенил)-Ы'-[4-(1Н-имидазол-4-ил)хроман6-ил]мочевины.
Стадия 1. 6-Нитрохроман-4-он.
г 4-хроманона при -35°С добавляют малыми порциями в 385 мл 90%-ной азотной кислоты. Полученную смесь выливают на лед и затем экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и сушат над сульфатом магния и затем выпаривают растворитель.
Стадия 2. 6-Нитро-2Н-хромен-4-иловый эфир трифторметансульфокислоты.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 25, стадия
1, однако, вместо 7-нитротетралона, применяют 20 г продукта, полученного на стадии 1.
Стадия 3. 4-(6-Нитро-2Н-хромен-4-ил)-1тритил-1Н-имидазол.
Указанное в заголовке соединение получают по методу, описанному в примере 25, стадия
2, однако, вместо 7-нитро-3,4,4а,8а-тетрагидронафталин-1-илового эфира трифторметансуль фокислоты, применяют 11,1 г продукта, полученного на стадии 2.
Стадия 4. 4- (1Н-Имидазол-4-ил)хроман-6иламин.
Гидрохлорид соединения, полученного на стадии 3, перемешивают под атмосферой водорода в этаноле в присутствии 10%-го палладияна-углероде. После фильтрации и концентрирования растворителя продукт используют без дополнительной обработки на следующей стадии.
Стадия 5. Гидрохлорид Ы-(3-хлор-4-метилфенил)-Ы'-[4-(1Н-имидазол-4-ил)хроман-6-ил] мочевины.
Смесь 0,76 г продукта, полученного на стадии 4, 0,59 г 3-хлор-4-метилфенилизоцианата и 70 мл толуола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Осадок отфильтровывают и затем перекристаллизовывают из смеси этанола и метанола. Соответствующий гидрохлорид получают, действуя на полученный продукт этанольным раствором НС1.
1пл>260°С
Элементный микроанализ: С21Н19С1Х.1О2-НС1
С Н N С1
Рассч., % 57,29 4,81 13,36 16,91
Обнаруж., % 56,83 4,98 12,96 16,63
Соединения из примеров 28-30 получают по методам, описанным выше.
Пример 28. Ы-[3-(1Н-Имидазол-4-ил)хроман-6-ил]- 1,2-дигидро-3Н-бензо[е]индол-3-карбоксамид.
Пример 29. Х-(3-Хлор-4-метилфенил)-Ы'[3-(1Н-имидазол-4-ил)-хроман-6-ил]мочевина.
Пример 30. Х-(3-Хлор-4-метилфенил)-Ы'[2-( 1 Н-имидазол-4 -ил) -1,2,3,4 -тетрагидро -7-изо хинолинил] мочевина.
Фармакологическое исследование
Пример А. Тест для исследования воздействия соединений на эрекцию полового члена у крыс.
Тест позволяет оценить способность фармакологических агентов ингибировать эрекции полового члена, вызываемые введением избирательного агониста 5-НТ2с-рецептора, КО 60-0175.
Самцов крыс линии ΑίδΐΗΓ весом от 120 до 140 г в день эксперимента после введения тестируемого соединения или носителя помещают по отдельности в плексигласовые ящики для наблюдения. Через 30 мин животным вводят КО 60-0175 (1,25 мг/кг, путем подкожного введения) и подсчитывают количество эрекций, которые происходят в течение следующих 30 мин.
Результаты.
Соединения по настоящему изобретению обладают способностью ингибировать эрекции полового члена, вызываемые введением избирательного агониста 5-НТ2с-рецептора. Следовательно, они являются антагонистами в отношении 5-НТ2с-рецепторов. Например, концентрация соединения из примера 6, вызывающая 50%-ное ингибирование (1С50), составляет 0,7 мг/кг.
Пример Б. Тест для исследования воздействия соединений на агрессивность, вызванную изоляцией, на мышах.
В качестве подопытных животных используют самцов мышей линии СЭ-1. После доставки мышей изолируют в отдельных клетках со свободным доступом к пище и питью. После периода изоляции, составляющего 1 месяц, отбирают пары мышей, обладающих постоянной агрессивностью, на основе оценки латентного периода, количества и продолжительности атак, когда животных помещают вместе.
Тест проводят 1 раз в неделю. В день опыта каждой мыши из пары мышей (мышь-хозяин и мышь-гость) вводят путем подкожной инъекции носитель (контрольные животные) или тестируемый продукт (обработанные животные) в объеме 10 мл/кг. Через 30 мин мышь-гость вносят в клетку мыши-хозяина. Затем в течение 3 мин оценивают латентный период, количество и продолжительность атак.
Считается, что продукт обладает специфическими антиагрессивными свойствами, если он вызывает уменьшение количества и продолжительности атак при введении в неседативных дозах.
Результаты.
Соединения по изобретению вызывают существенное уменьшение количества и продолжительности атак. Например, доза соединения из примера 6, вызывающая 50%-ное ингибирование (ГО50), составляет 2,5 мг/кг (подкожное введение).
Пример В. Тест на мышах по закапыванию шариков.
Этот тест позволяет оценить способность фармакологических агентов ингибировать спонтанное поведение мышей, заключающееся в закапывании шариков, при этом степень ингибирования может служить основой для оценки антидепрессантного и/или антиимпульсивного действия.
Самцов мышей линии ΝΜΚΙ весом 20-25 г в день эксперимента помещают по отдельности в садки из макролона, содержащие подстилку из опилок толщиной 5 см и покрытые перфорированной пластиной из плексигласа. 24 стеклянных шарика, раскрашенных под тигровый глаз, равномерно распределяют на опилках по периферии садка. После 30-минутного свободного эксперимента животных удаляют из садка и подсчитывают количество закопанных шариков.
Результаты.
Соединения по изобретению обладают способностью ингибировать спонтанное поведение мышей, заключающееся в закапывании шариков. Например, эффективная доза соединения из примера 6, вызывающая 50%-ное ингибирование (Εϋ50), составляет 0,4 мг/кг.
Пример Г. Определение аффинности в отношении а2-адренергических рецепторов в опытах на крысах.
Аффинность определяют в конкурентных опытах с использованием [3Н]-КХ 821,002. Выделяют мембраны из коры головного мозга крыс и инкубируют в трех повторностях в течение 60 мин при 22°С в присутствии 0,4нМ [3Н]-КХ 821,002 и тестируемого соединения в конечном объеме 1,0 мл. Буфер для инкубации содержит 50 нМ трис-НС1 (рН 7,5), 1 мМ ЭДТК и 100 мкМ ΟρρΝΗρ. Неспецифическое связывание определяют с использованием 10 мкМ фентоламина.
Анализ данных.
После завершения инкубации среду для инкубации фильтруют через фильтры типа Α11ΑΤΜΑΝ ОБ/В, пропитанные 0,1%-ным полиэтиленимином, и трижды промывают 5 мл охлажденного буфера. Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, определяют с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика. Изотермы связывания анализируют с использованием метода нелинейной регрессии.
Результаты.
Соединения по изобретению обладают антагонистической активностью, специфической в отношении α2-адренергических рецепторов, например значение ρΚΐ соединения из примера 6 составляет 6,7.
Пример Д. Фармацевтическая композиция.
Состав для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг действующего вещества:
Соединение из примера 6 10 г
Гидроксипропилцеллюлоза 2 г
Пшеничный крахмал 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магния 3 г
Тальк 3 г
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (20)

1. Соединения формулы (I) где К.1, К2, К3 и К4 независимо друг от друга обозначают атом водорода, атом галогена или алкил, алкокси-, гидрокси-, алкилтио-, меркапто-, циано-, аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами), нитро-, карбоксигруппу, алкоксикарбонил, аминокарбонил (необязательно замещенный одной или двумя алкильными группами) или карбамоил, или два из этих радикалов вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо или ароматический гетероцикл, имеющий 5-7 кольцевых членов и содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы,
Ь1 и Ь2, каждый обозначает атом водорода, или указанные радикалы вместе образуют группу -СН2-СН2-,
Х1, присоединенный в положении 2 или 3 ароматического кольца, обозначает связь, в этом случае Х2 обозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси-, гидрокси-, нитро- или цианогруппу или аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами), или
Χ1 и Х2, вместе с двумя соседними атомами углерода, к которым они присоединены в положении 2, 3 или 4 ароматического кольца, образуют С4-С7циклоалкильную группу, где одна или две группы -СН2-циклоалкильного кольца необязательно замещены атомом кислорода или группой ΝΗ (необязательно замещенной алкильной группой) и где один из атомов углерода циклоалкильного кольца замещен группой О,
Χ3 обозначает атом водорода, атом галогена, алкил, алкокси-, гидрокси-, нитро- или цианогруппу или аминогруппу (необязательно замещенную одной или двумя алкильными группами),
О обозначает группу, выбранную из
С3 с„ где штриховые линии обозначают необязательно присутствующую двойную связь,
А1к обозначает линейную или разветвленную С1-С6алкиленовую группу, если О1 или О2 содержит имидазолиновую группу, при этом группа А1к присоединена в положении 2 кольца, η равно 0 или 1,
Т3 обозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил,
Т4 обозначает алкил, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный арилалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил, при этом понятие алкил обозначает линейную или разветвленную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, понятие алкокси обозначает линейную или разветвленную алкилоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, понятие арил обозначает фенил, нафтил или бифенил, понятие гетероарил обозначает ароматическую моноциклическую группу или бициклическую группу, в которой по крайней мере одно из колец является ароматическим, при этом каждая группа содержит от 5 до 11 кольцевых членов и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы, выражение необязательно замещенный применительно к арилу, арилалкилу, гетероарилу и гетероарилалкилу обозначает, что эти группы являются незамещенными или замещены в циклическом фрагменте одним или несколькими атомами галогена и/или алкилом, алкокси-, гидрокси-, меркапто-, алкилтио-, циано-, аминогруппой (необязательно замещенной одной или двумя алкильными группами), нитро-, карбоксигруппой, алкоксикарбонилом, аминокарбонилом (необязательно замещенным одной или двумя алкильными группами) или карбамоилом, при этом гетероарил и гетероарилалкил могут быть дополнительно замещены оксогруппой, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
2. Соединения формулы (I) по п.1, где Ь1 и 1.2, каждый обозначает атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
3. Соединения формулы (I) по п.1, где Ь1 и Ь2 вместе образуют группу -СН2-СН2-, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
4. Соединения формулы (I) по п.1, где К1 и Κ4, каждый обозначает атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
5. Соединения формулы (I) по п.1, где К2 и Κ3 выбирают из атома галогена и алкила, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
6. Соединения формулы (I) по п.1, где Х1 присоединен в положении 2 фенильного кольца, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
7. Соединения формулы (I) по п.1, где Х1 обозначает связь и Х2 обозначает атом галогена, или алкил, или алкоксигруппу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
8. Соединения формулы (I) по п.1, где Х3 обозначает атом водорода, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
9. Соединения формулы (I) по п.1, где К3 и К4 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют фенильное кольцо и Ь1 и Ь2 вместе образуют группу -СН2-СН2-, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
10. Соединения формулы (I) по п.1, где О выбирают из ряда, включающего группы н н
-(А1к) -(А1к)п-к^А1Н -М-(А1к)п-Л*^3 и —ΐ/ θ’. θ| О'з где Т'3 более предпочтительно обозначает необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный гетероарилалкил, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
11. Соединения формулы (I) по п.1, где Х1 и Х2 вместе с двумя атомами углерода в положениях 2 и 3 ароматического кольца, к которым они присоединены, образуют С4-С7циклоалкильную группу, их энантиомеры и диастереоизомеры, а также их аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
12. Соединение формулы (I), представляющее собой К-(3-хлор-4-метилфенил)-К'-{3-[4-(2, 3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1-пиперазинил]фенил}мочевину, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
13. Соединение формулы (I), представляющее собой Ы-[4-хлор-3-(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-иламино)фенил]-№-(3-хлор-4-метилфенил) мочевину, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
14. Соединение формулы (I), представляющее собой К-(3-хлор-4-метилфенил)-К'-[2-(1Нимидазол-4-ил)индан-5-ил]мочевину, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
15. Соединение формулы (I), представляющее собой Ы-{3-[4-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)-1 -пиперазинил] фенил }-ΝΤ-(3,4-диметилфенил)мочевину, его энантиомеры и диастереоизомеры, а также его аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
16. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в нем в качестве исходного продукта используется ароматический амин формулы (II) где Х1, Х2, Х3 и О имеют значения, указанные для формулы (I), который конденсируют путем нагревания в щелочной среде с соединением формулы (III) где К1, К2, К3 и Кд имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (Ка) представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где К1, К2, К3, Кд, Х1, Х2, Х3 и О имеют указанные выше значения, причем изоцианат формулы (III) либо имеется в продаже, либо может быть получен согласно известным методам, при этом соединения формулы (Ка) при необходимости могут быть очищены с использованием общепринятых методов очистки, необязательно могут быть разделены на изомеры с использованием общепринятых методов разделения, при необходимости могут быть превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
17. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в нем в качестве исходного продукта используется амин формулы (IV) ^1 где Ь1, Ь2, К1, К2, К3 и Кд имеют значения, указанные для формулы (I), который конденсируют путем нагревания в щелочной среде с соединением формулы (V) где Х1, Х2, Х3 и О имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (КЬ) представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где Кь К2, К3, Кд, Ьь Ь2, Х1, Х2, Х3 и О имеют указанные выше значения, причем изоцианат формулы (V) либо имеется в продаже, либо может быть получен согласно известным методам, при этом соединения формулы (РЬ) при необходимости могут быть очищены с использованием общепринятых методов очистки, необязательно могут быть разделены на изомеры с использованием общепринятых методов разделения, при необходимости могут быть превращены в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
18. Способ получения соединений формулы (I) по п.1, отличающийся тем, что в нем в качестве исходного продукта используют амин формулы (VI) где Х1, Х2 и Х3 имеют значения, указанные для формулы (I), ΟΝ34 обозначает группу ΝΗ и Р обозначает атом водорода или группу, защищающую аминную функцию, который конденсируют путем нагревания в щелочной среде с соединением формулы (III) где К1, К2, К3 и Κι имеют значения, указанные для формулы (I), с получением соединения формулы (VII)
I4 ιίη о. ί (νπ) ΝΗ ΝΗ К, X,
где К1, К2, К3, К4, Хь Х2, Х3, ΟΝ34 и Р имеют указанные выше значения, полученное соединение формулы (VII), после удаления в случае необходимости защитной группы, конденсируют с тиофосгеном с получением соединения формулы (VIII) где К1, К2, К3, К4, Хь Х2 и Х3 имеют указанные выше значения, которое подвергают взаимодействию с этилендиамином, получая соединение формулы (IX) где К1, К2, К3, К4, Х1, Х2 и Х3 имеют указанные выше значения, указанное соединение формулы (IX) подвергают реакции внутримолекулярной циклизации, катализируемой палладиевым соединением, с получением соединения формулы (Ш) представляющего собой частный случай соединений формулы (I), где К1, К2, К3, К4, Х1, Х2 и Х3 имеют указанные выше значения, при этом указанное соединение формулы (Ш) при необходимости очищают с использованием общепринятых методов очистки, необязательно разделяют на изомеры с использованием общепринятых методов разделения, при необходимости превращают в аддитивные соли с фармацевтически приемлемыми кислотой или основанием.
19. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве действующего вещества по крайней мере одно соединение по любому из пп.1-15, индивидуально или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми инертными нетоксичными эксципиентами или носителями.
20. Фармацевтические композиции по п.19, содержащие по крайней мере одно действующее вещество по любому из пп.1-15, предназначенные для приготовления лекарственных средств, применяемых в качестве двойных антагонистов а2/5-НТ2с-рецепторов для лечения депрессии, состояния страха, шизофрении, болезни Паркинсона, когнитивных болезней, расстройств либидо, сексуальных дисфункций, нарушений сна, злоупотребления лекарствами и нарушений импульсивного поведения.
EA200100600A 2000-06-29 2001-06-28 Новые производные дифенилмочевины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции EA005128B1 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0008378A FR2810979B1 (fr) 2000-06-29 2000-06-29 Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA200100600A2 EA200100600A2 (ru) 2002-02-28
EA200100600A3 EA200100600A3 (ru) 2002-04-25
EA005128B1 true EA005128B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=8851854

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100600A EA005128B1 (ru) 2000-06-29 2001-06-28 Новые производные дифенилмочевины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6784183B2 (ru)
EP (1) EP1170288B9 (ru)
JP (1) JP3933889B2 (ru)
KR (1) KR100485018B1 (ru)
CN (1) CN1241916C (ru)
AR (1) AR033379A1 (ru)
AT (1) ATE273283T1 (ru)
AU (1) AU780022B2 (ru)
BR (1) BR0102607A (ru)
CA (1) CA2352405C (ru)
DE (1) DE60104776T2 (ru)
DK (1) DK1170288T3 (ru)
EA (1) EA005128B1 (ru)
ES (1) ES2227088T3 (ru)
FR (1) FR2810979B1 (ru)
HK (1) HK1042698B (ru)
HU (1) HUP0102723A3 (ru)
NO (1) NO320310B1 (ru)
NZ (1) NZ512658A (ru)
PL (1) PL348392A1 (ru)
PT (1) PT1170288E (ru)
SI (1) SI1170288T1 (ru)
TR (1) TR200402069T4 (ru)
ZA (1) ZA200105394B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10139416A1 (de) * 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
TW200930291A (en) * 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
US20060229335A1 (en) * 2002-12-24 2006-10-12 Bradley Teegarden Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
CA2767153A1 (en) * 2003-02-20 2004-09-02 Encysive Pharmaceuticals Inc. Phenylenediamine urotensin-ii receptor antagonists and ccr-9 antagonists
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
FR2859723B1 (fr) * 2003-09-16 2005-10-21 Servier Lab Nouveaux derives de benzoindoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
AU2004274183B8 (en) 2003-09-25 2011-04-28 Dompe' Farmaceutici S.P.A. Amidines and derivatives thereof and pharmaceutical compositions containing them
EP1727803B3 (en) * 2004-03-23 2014-04-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
WO2006060762A2 (en) * 2004-12-03 2006-06-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
WO2006076592A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Cgi Pharmaceuticals, Inc. 1,3 substituted diaryl ureas as modulators of kinase activity
EP1843762A1 (en) * 2005-01-19 2007-10-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
US7777040B2 (en) 2005-05-03 2010-08-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted ureas, as modulators of kinase activity
WO2007136703A1 (en) 2006-05-18 2007-11-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
USRE45337E1 (en) 2006-05-18 2015-01-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
AU2007254255B2 (en) 2006-05-18 2013-03-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
CN100390150C (zh) * 2006-06-05 2008-05-28 吴汝林 盐酸咪唑苯脲的制备方法
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
CA2678069A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Derivatives and analogs of chroman as functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
CA2678072A1 (en) 2007-02-13 2008-08-21 Schering Corporation Functionally selective alpha2c adrenoreceptor agonists
JP5393677B2 (ja) 2007-08-15 2014-01-22 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体に関連した障害の治療のための５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体
WO2009123714A2 (en) 2008-04-02 2009-10-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
EP2364142B1 (en) 2008-10-28 2018-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
WO2011075596A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP6313416B2 (ja) * 2013-03-15 2018-04-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｉｄｏ阻害剤
TWI704145B (zh) * 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
CA2989343A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Yandong Wen Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
PL248268B1 (pl) * 2023-04-13 2025-11-17 Univ Medyczny W Lublinie 1-(1-fenyloimidazolin-2-ylo)-3-aryloalkilo pochodne mocznika oraz sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR7909023A (pt) * 1979-08-23 1981-06-09 Caterpillar Tractor Co Dispositivos antitorcao para lagartas para veiculos do tipo de rastos e metodo
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5905080A (en) * 1993-08-20 1999-05-18 Smithkline Beecham, P.L.C. Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists
GB9420999D0 (en) * 1994-10-18 1994-12-07 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1998024785A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties
EP0975614A1 (en) * 1997-04-18 2000-02-02 Smithkline Beecham Plc A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0102723A3 (en) 2002-11-28
HK1042698A1 (en) 2002-08-23
DE60104776D1 (de) 2004-09-16
PL348392A1 (en) 2002-01-02
CA2352405A1 (fr) 2001-12-29
NO20013254L (no) 2001-12-31
NO320310B1 (no) 2005-11-21
AU780022B2 (en) 2005-02-24
US20040224993A1 (en) 2004-11-11
EP1170288A2 (fr) 2002-01-09
BR0102607A (pt) 2002-05-28
DE60104776T2 (de) 2005-09-01
HK1042698B (zh) 2006-08-11
DK1170288T3 (da) 2004-11-29
KR20020002249A (ko) 2002-01-09
EP1170288A3 (fr) 2002-01-16
JP2002037778A (ja) 2002-02-06
CA2352405C (fr) 2006-10-03
EA200100600A2 (ru) 2002-02-28
FR2810979A1 (fr) 2002-01-04
TR200402069T4 (tr) 2004-09-21
ES2227088T3 (es) 2005-04-01
CN1241916C (zh) 2006-02-15
EP1170288B1 (fr) 2004-08-11
HU0102723D0 (en) 2001-08-28
CN1337395A (zh) 2002-02-27
AR033379A1 (es) 2003-12-17
NO20013254D0 (no) 2001-06-28
US6784183B2 (en) 2004-08-31
SI1170288T1 (en) 2004-12-31
US20020025965A1 (en) 2002-02-28
PT1170288E (pt) 2004-10-29
EA200100600A3 (ru) 2002-04-25
AU5414401A (en) 2002-01-03
EP1170288B9 (fr) 2005-01-26
ZA200105394B (en) 2002-01-31
US7026357B2 (en) 2006-04-11
FR2810979B1 (fr) 2002-08-23
HUP0102723A2 (hu) 2002-03-28
NZ512658A (en) 2002-10-25
JP3933889B2 (ja) 2007-06-20
ATE273283T1 (de) 2004-08-15
KR100485018B1 (ko) 2005-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005128B1 (ru) Новые производные дифенилмочевины, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции
JP5406827B2 (ja) （チオ）カルバモイル−シクロヘキサン誘導体の代謝物
AU2015360270B2 (en) Piperidine derivatives as HDAC1/2 inhibitors
BG100040A (bg) Индолови производни като 5-нт1а и/или 5-нт2 лиганди
MX2008010645A (es) Derivado de amida o sal del mismo.
KR100885104B1 (ko) 아자비시클릭 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는약제 조성물
AU2009314221B2 (en) 1-(Arylsulfonyl)-4-(Piperazin-1-yl)-1H-Benzimidazoles as 5-Hydroxytryptamine-6 Ligands
CA3063111A1 (en) Histone deacetylases (hdacs) inhibitors
AU2020341464A1 (en) Methods of treating epilepsy using the same
PT98768B (pt) Processo de preparacao de derivados de piperazinilo e de composicoes farmaceuticas que os contem
DE69819903T2 (de) Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren
JPH05194441A (ja) 新規な置換３−ピペラジニルアルキル−２，３−ジヒドロ−４ｈ−１，３−ベンゾオキサジン−４−オン、その製造法および治療用途
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
US4476135A (en) Amino-2,1,3-benzothiadiazole and -benzoxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
BE898324A (fr) Derives benzylideniques soufres, leur preparation et leur application en therapeutique.
RU2134683C1 (ru) Амиды аминокарбоновых кислот, способ их получения и фармацевтическая композиция
MXPA01006351A (en) Diphenylurea compounds
KR101561992B1 (ko) 3-아미노메틸 아제티딘 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
CA2293480A1 (en) 2-aminoalkylaminoquinolines as dopamine d4 ligands
GB2076810A (en) Indole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU