EA005079B1 - Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей - Google Patents
Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей Download PDFInfo
- Publication number
- EA005079B1 EA005079B1 EA200201057A EA200201057A EA005079B1 EA 005079 B1 EA005079 B1 EA 005079B1 EA 200201057 A EA200201057 A EA 200201057A EA 200201057 A EA200201057 A EA 200201057A EA 005079 B1 EA005079 B1 EA 005079B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- compound
- perindopril
- triethylamine
- less
- Prior art date
Links
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- -1 benzyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 238000011109 contamination Methods 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 abstract 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 3
- GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N methyl-cycloheptane Natural products CC1CCCCCC1 GYNNXHKOJHMOHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical group NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC[C@H]2N[C@H](C(=O)O)C[C@@H]21 CQYBNXGHMBNGCG-RNJXMRFFSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Способ промышленного синтеза периндоприла формулы (I)и его фармацевтически приемлемых солей.
Description
Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза периндоприла
и его фармацевтически приемлемых солей.
Периндоприл, а также его фармацевтически приемлемые соли и, более конкретно, его трет-бутиламиновая соль имеют ценные фармакологические свойства. Их основное свойство состоит в ингибировании энзима, который переводит ангиотензин I (или киназу II), что дает возможность, с одной стороны, предотвращать перевод декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосужающее), и с другой стороны, предотвращать разложение брадикинина (сосудорасширяющего средства) до неактивного пептида. Эти два действия вносят вклад в благоприятные эффекты периндоприла при сердечно-сосудистых заболеваниях, особенно, при артериальной гипертензии и сердечной недостаточности.
Периндоприл, его получение и терапевтическое применение были описаны в Европейском патенте ЕР 0 049 658.
При фармацевтической заинтересованности в этом соединении является важным иметь возможность получать его при помощи эффективного промышленного способа синтеза, который легко может применяться в промышленном масштабе, давая хороший выход периндоприла и, в особенности, с отличной степенью чистоты.
Патент ЕР 0 308 341 описывает промышленный синтез периндоприла при помощи связывания бензилового эфира (28,3а8,7а8)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром И-[(8)-1-карбоксибутил]-(8)аланина, после чего следует депротекция карбоксильной группы гетероцикла при помощи каталитической дегидрогенации.
У этого способа имеется преимущество в том, что он дает хороший выход периндоприла по отношению к исходным материалам, для которых промышленный синтез уже был описан.
Тем не менее, чистота периндоприла, получаемого этим способом, не является удовлетворительной, и это делает необходимой стадию очистки для того, чтобы получить периндоприл с качеством, которое позволило бы его применение в качестве фармацевтически активного ингредиента.
Действительно, при условиях, описанных в этом патенте, получаемый периндоприл загрязнен существенными количествами загрязнений формул (II) и (III)
Заявитель здесь разработал новый способ промышленного синтеза, который дает периндоприл со степенью чистоты, которая сопоставима с его применением в качестве фармацевтически активного ингредиента, уровни загрязнений формул (II) и (III) составляют менее 0,2 и 0,1 %, соответственно.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза периндоприла, который отличается тем, что сложный бензиловый эфир формулы (IV) н
(IV) в которой Вп представляет собой бензильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (V)
СН, \ СН, (V)
Εΐο,ε^ΒΪ'ΝΗ'^εο,Η в этилацетате, в присутствии 1-гидроксибензотриазола в количестве от 0,4 до 0,6 моль на моль применяемого соединения формулы (IV) и в присутствии дициклогексилкарбодиимида в количестве от 1 до 1,2 моль на моль применяемого соединения формулы (IV), в отсутствии триэтиламина или в присутствии количества триэтиламина менее или равного 1 моль на моль применяемого соединения формулы (IV), предпочтительно менее или равного 0,25 моль на моль применяемого соединения формулы (IV), при температуре от 20 до 77°С, с получением после выделения соединения формулы (VI)
в которой Вп представляет собой бензильную группу, карбоксильную группу гетероцикла которой подвергают депротекции при помощи каталитической гидрогенации с получением периндоприла формулы (I), который переводят, при желании, в фармацевтически приемлемую соль, такую как соль трет-бутиламина.
Способ представляет особенный интерес, исходя из таких причин.
Связывание в щелочной среде сложного бензилового эфира формулы (IV) с соединением формулы (V) было описано в патенте ЕР 0 308 341, но при описанных условиях (приме нение 3 моль соединения формулы (V), 3 молей триэтиламина, 3,8 моль 1-гидроксибензотриазола и 2,9 моль дициклогексилкарбодиимида на моль применяемого соединения формулы (IV)) образуются многочисленные вторичные продукты.
В частности, полученное соединение формулы (VI) содержит в существенных количествах (от 5 до 15%) загрязнения формул (VII) и (VIII), которые, при проведении дебензилирования, дают загрязнения формул (II) и (III)
Неожиданно заявитель обнаружил, что снижение или даже избежание триэтиламина на стадии связывания сделало возможным ограничить уровни загрязнений формул (VII) и (VIII) в соединении формулы (VI) до менее чем 1,5%.
Каталитическая гидрогенация соединения формулы (VI), полученного таким образом, дает периндоприл намного большей чистоты и, в частности, с уровнями загрязнений формул (II) и (III) менее чем 0,2 и 0,1%, соответственно.
Дополнительно, снижение на стадии связывания количества соединения формулы (V), 1гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида позволяет получать выход соединения формулы (VI), который является таким же большим, как и при больших количествах реактивов, что, таким образом, делает способ намного более выгодным в промышленном масштабе.
Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его ни коим образом.
Пример 1. Бензил(28,3а8,7а8)-1-{(28)-2[(18)-1 -(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоксилат.
При перемешивании в реактор вводят 1 кг паратолуолсульфоната бензилового эфира (28,3а8,7а8)-октагидроиндол-2-карбоновой кислоты, 0,06 кг триэтиламина, 4,6 л этилацетата и затем, после перемешивания на протяжении 10 мин при температуре окружающей среды, 0,52 кг И-[(8)-этоксикарбонил-1-бутил]-(8)-аланина, 0,15 кг 1-гидроксибензотриазола и 0,5 кг дициклогексилкарбодиимида. Г етерогенную смесь затем доводят до 30°С на протяжении 3 ч при хорошем перемешивании, а после этого охлаждают до 0°С и фильтруют. Фильтрат затем промывают, после чего выпаривают досуха с получением ожидаемого продукта с выходом 92%.
Пример 2. (28,3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновая кислота.
Остаток, полученный на предыдущей стадии (1 кг), растворяют в 1 л метилциклогексана и раствор переносят в гидрогенатор; затем добавляют 0,13 кг 5% палладия-на-углероде, суспензированного в 0,4 л метилциклогексана, после чего следуют 3,2 л воды.
Смесь затем гидрогенируют под давлением 0,5 бар при температуре от 15 до 30°С до абсорбции теоретического количества водорода.
После удаления катализатора при помощи фильтрации водную фазу фильтрата промывают метилциклогексаном и затем лиофилизируют с получением ожидаемого продукта с выходом 94%.
Пример 3. Трет-бутиламиновая соль (28, 3а8,7а8)-1-{(28)-2-[(18)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил}октагидро-1Н-индол-2-карбоновой кислоты.
Лиофилизат, полученный на предыдущей стадии (1 кг), растворяют в 14 л этилацетата; затем добавляют 0,2 кг трет-бутиламина и 2 л этилацетата. Полученную суспензию затем нагревают с обратным холодильником до достижения полного растворения и полученный раствор подвергают горячей фильтрации и охлаждают при перемешивании до температуры 1520°С. Полученный осадок затем отфильтровывают, доводят снова до консистенции пасты при помощи этилацетата, сушат, а затем перемалывают с получением ожидаемого продукта с выходом 95%.
Claims (7)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения периндоприла формулы (I) а также его фармацевтически приемлемых солей, включающий взаимодействие сложного бензилового эфира формулы (IV) в которой Вп представляет собой бензильную группу, с соединением формулы (V) в этилацетате в присутствии 1-гидроксибензотриазола и дициклогексилкарбодиимида с последующим выделением полученного соединения формулы (VI) в которой Вп представляет собой бензильную группу, и удалением группы, защищающей карбоксильную группу гетероцикла в полученном соединении формулы (VI), путем каталитической гидрогенизации с получением периндоприла формулы (I), который при желании переводят в фармацевтически приемлемую соль, отличающийся тем, что 1-гидроксибензотриазол используют в количестве от 0,4 до 0,6 моля на моль применяемого соединения формулы (IV), дициклогексилкарбодиимид используют в количестве от 1 до 1,2 моля на моль применяемого соединения формулы (IV) и взаимодействие соединений формулы (IV) и формулы (V) проводят в отсутствии триэтиламина или в присутствии триэтиламина в количестве, которое меньше или равно 1 молю на моль применяемого соединения формулы (IV), при температуре от 20 до 77°С.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что периндоприл получают в виде его третбутиламиновой соли.
- 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединений формулы (IV) и формулы (V) проводят в отсутствии триэтиламина.
- 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что взаимодействие соединений формулы (IV) и формулы (V) проводят в присутствии триэтила мина в количестве, которое меньше или равно 1 молю на моль применяемого соединения формулы (IV).
- 5. Способ синтеза по п.4, отличающийся тем, что количество триэтиламина меньше или равно 0,25 моля на моль применяемого соединения формулы (IV).
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что уровень загрязнения полученного соединения формулы (VI) соединениями меньше чем 1,5%.
- 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что уровень загрязнения полученного периндоприла соединениями формул (II) и меньше чем 0,2 и 0,1% соответственно.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0004379A FR2807431B1 (fr) | 2000-04-06 | 2000-04-06 | Nouveau procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| PCT/FR2001/001026 WO2001058868A1 (fr) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Procede de synthese du perindopril et de ses sels pharmaceutiquement acceptables |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200201057A1 EA200201057A1 (ru) | 2003-06-26 |
| EA005079B1 true EA005079B1 (ru) | 2004-10-28 |
Family
ID=8848925
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200201057A EA005079B1 (ru) | 2000-04-06 | 2001-04-05 | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6835843B2 (ru) |
| EP (1) | EP1268424B1 (ru) |
| JP (1) | JP3939553B2 (ru) |
| KR (1) | KR100507616B1 (ru) |
| CN (1) | CN1296355C (ru) |
| AP (1) | AP1385A (ru) |
| AT (1) | ATE369338T1 (ru) |
| AU (2) | AU4847001A (ru) |
| BG (1) | BG65984B1 (ru) |
| BR (1) | BRPI0109836B1 (ru) |
| CA (1) | CA2405486C (ru) |
| CY (1) | CY1108522T1 (ru) |
| CZ (1) | CZ302575B6 (ru) |
| DE (1) | DE60129800T2 (ru) |
| DK (1) | DK1268424T3 (ru) |
| EA (1) | EA005079B1 (ru) |
| EE (1) | EE05032B1 (ru) |
| ES (1) | ES2291307T3 (ru) |
| FR (1) | FR2807431B1 (ru) |
| GE (1) | GEP20063797B (ru) |
| HR (1) | HRP20020876B1 (ru) |
| HU (1) | HU227674B1 (ru) |
| ME (1) | ME00441B (ru) |
| MX (1) | MXPA02009706A (ru) |
| NO (1) | NO324174B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ521454A (ru) |
| OA (1) | OA12242A (ru) |
| PL (1) | PL204471B1 (ru) |
| PT (1) | PT1268424E (ru) |
| RS (1) | RS50808B (ru) |
| SK (1) | SK286921B6 (ru) |
| UA (1) | UA75070C2 (ru) |
| WO (1) | WO2001058868A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA200207419B (ru) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2827860B1 (fr) | 2001-07-24 | 2004-12-10 | Servier Lab | Nouveau procede de synthese de derives de l'acide (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro-1h-indole-2-carboxyline et application a la synthese du perindopril |
| ES2289060T3 (es) * | 2002-01-30 | 2008-02-01 | Les Laboratoires Servier | Proceso para la preparacion de perindopril de alta pureza y de intermedios utiles en su sintesis. |
| JP2005256847A (ja) * | 2002-02-28 | 2005-09-22 | Nsk Ltd | 車輪用軸受ユニット |
| GB2395195A (en) | 2002-11-18 | 2004-05-19 | Cipla Ltd | Preparation of perindopril from carboxy-protected precursor, & perindopril monohydrates for use as angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors |
| ES2250847T3 (es) * | 2003-02-28 | 2006-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis del acido (2s,3as,7as)-perhidroindol-2-carboxilico y sus eteres y su aplicacion a la sintesis de perindropil. |
| ATE395913T1 (de) | 2003-02-28 | 2008-06-15 | Servier S A Lab | Verfahren zur herstellung von perindopril |
| SI1403275T1 (sl) * | 2003-02-28 | 2006-02-28 | Servier Lab | Nov postopek sinteze perindoprila in njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli |
| ES2249691T3 (es) * | 2003-02-28 | 2006-04-01 | Les Laboratoires Servier | Procedimiento de sintesis de derivados del acido (2s,3as,7as)-1-(s)-alanil)-octahidro-1h-indol-2-carboxilico y su utilizacion en la sintesis de perindopril. |
| SI1323729T1 (en) * | 2003-03-12 | 2005-02-28 | Les Laboratoires Servier | Method for synthesis of (2S,3aS,7aS)-perhydroindole-2-carboxylic acid and esters thereof derivatives; and use in the synthesis of perindopril |
| DK1321471T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-08-29 | Servier Lab | Ny syntesefremgangsmåde til perindopril og farmaceutisk acceptable salte heraf |
| DK1323729T3 (da) * | 2003-03-12 | 2005-02-14 | Servier Lab | Fremgangsmåde til syntese af (2S, 3aS, 7aS)-perhydroindol-2-carboxylsyre og estere heraf, samt anvendelse heraf ved syntese af perindopril |
| WO2004099138A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-18 | Cipla Limited | Process for the preparation of perindopril |
| CN100395235C (zh) | 2003-06-24 | 2008-06-18 | 瑟维尔实验室 | 培哚普利特丁胺的新晶形 |
| ES2271497T3 (es) * | 2003-07-31 | 2007-04-16 | Les Laboratoires Servier | Nuevo procedimiento de sintesis de perindopril y de sus sales farmaceuticamente aceptables. |
| PT1367063E (pt) * | 2003-07-31 | 2006-12-29 | Servier Lab | Novo processo de síntese do perindopril e dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis |
| DK1675827T3 (da) * | 2003-10-21 | 2010-04-19 | Servier Lab | Ny fremgangsmåde til fremstilling af krystallint perindopril erbumin |
| EP1420029B9 (fr) * | 2003-12-10 | 2008-11-12 | Les Laboratoires Servier | Procédé de synthèse du perindopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables |
| EP1729739B1 (en) * | 2004-03-29 | 2016-09-28 | Les Laboratoires Servier | Process for preparing a solid pharmaceutical composition |
| GB2413128A (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-19 | Neopharma Ltd | Process for the preparation of perindopril |
| SI21800A (sl) | 2004-05-14 | 2005-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nov postopek sinteze perindoprila |
| ES2255872B1 (es) * | 2004-12-31 | 2007-08-16 | Quimica Sintetica, S.A. | Procedimiento para la preparacion de perindopril erbumina. |
| ATE409036T1 (de) * | 2005-01-06 | 2008-10-15 | Ipca Lab Ltd | Verfahren zur synthese von (2s,3as,7as)-1-(s)- alanyl-octahydro-1h-2-carbonsäurederivaten und verwendung in der synthese von perindopril |
| US7291745B2 (en) * | 2005-03-21 | 2007-11-06 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of perindopril |
| JP2006290825A (ja) * | 2005-04-13 | 2006-10-26 | Shiono Chemical Co Ltd | アルファ型ペリンドプリルエルブミンの製造法 |
| DE102005058166A1 (de) * | 2005-12-05 | 2007-06-06 | Hexal Ag | Matrixkontrolliertes transdermales System mit Amin-Salzen der ACE-Hemmer-Dicarbonsäuren |
| WO2007085933A2 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of n-[1-(s)-ethoxycarbonyl-1-butyl]-(s)-alanine-dmt complex and its use in the preparation of perindopril |
| WO2008114270A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Aarti Healthcare Limited | Process for the preparation of perindopril erbumine salt and novel polymorph (s) thereof |
| FR2961105B1 (fr) * | 2010-06-15 | 2013-02-08 | Servier Lab | Utilisation de l'association d'un inhibiteur du courant if sinusal et d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pour le traitement de l'insuffisance cardiaque |
| ES2670854T3 (es) * | 2012-10-10 | 2018-06-01 | Piramal Enterprises Limited | Un proceso mejorado para la preparación de perindoprilo intermedio |
| WO2016178591A2 (en) | 2015-05-05 | 2016-11-10 | Gene Predit, Sa | Genetic markers and treatment of male obesity |
| PH12018502155B1 (en) | 2016-04-20 | 2024-03-27 | Servier Lab | Pharmaceutical composition comprising a beta blocker, a converting enzyme inhibitor and an antihypertensive or an nsaid |
| CN107098949B (zh) * | 2017-04-20 | 2021-03-16 | 上药东英（江苏）药业有限公司 | 一种制备培哚普利叔丁胺盐的绿色合成新工艺 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| DE3302125A1 (de) * | 1983-01-22 | 1984-07-26 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Aminosaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
| FR2620709B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-09-07 | Adir | Procede de synthese industrielle du perindopril et de ses principaux intermediaires de synthese |
| FR2620700B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1990-06-01 | Adir | Procede de synthese d'alpha amino acides n alkyles et leurs esters. application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
-
2000
- 2000-04-06 FR FR0004379A patent/FR2807431B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-03-20 PL PL346555A patent/PL204471B1/pl unknown
- 2001-03-30 HU HU0101336A patent/HU227674B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 US US10/239,129 patent/US6835843B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 BR BRPI0109836-5A patent/BRPI0109836B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 DE DE60129800T patent/DE60129800T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 KR KR10-2002-7013376A patent/KR100507616B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 MX MXPA02009706A patent/MXPA02009706A/es active IP Right Grant
- 2001-04-05 HR HR20020876A patent/HRP20020876B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 PT PT01921486T patent/PT1268424E/pt unknown
- 2001-04-05 EA EA200201057A patent/EA005079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 EP EP01921486A patent/EP1268424B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 WO PCT/FR2001/001026 patent/WO2001058868A1/fr not_active Ceased
- 2001-04-05 CA CA002405486A patent/CA2405486C/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 CN CNB018073727A patent/CN1296355C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 ES ES01921486T patent/ES2291307T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-05 CZ CZ20023291A patent/CZ302575B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 SK SK1418-2002A patent/SK286921B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 RS YUP-738/02A patent/RS50808B/sr unknown
- 2001-04-05 EE EEP200200575A patent/EE05032B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 GE GEAP20016679A patent/GEP20063797B/en unknown
- 2001-04-05 AU AU4847001A patent/AU4847001A/xx active Pending
- 2001-04-05 AT AT01921486T patent/ATE369338T1/de active
- 2001-04-05 ME MEP-2008-670A patent/ME00441B/me unknown
- 2001-04-05 JP JP2001558419A patent/JP3939553B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-05 DK DK01921486T patent/DK1268424T3/da active
- 2001-04-05 AP APAP/P/2002/002630A patent/AP1385A/en active
- 2001-04-05 NZ NZ52145401A patent/NZ521454A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-05 AU AU2001248470A patent/AU2001248470B2/en not_active Ceased
- 2001-04-05 OA OA1200200306A patent/OA12242A/en unknown
- 2001-05-04 UA UA2002118786A patent/UA75070C2/ru unknown
-
2002
- 2002-09-16 ZA ZA200207419A patent/ZA200207419B/en unknown
- 2002-10-04 NO NO20024808A patent/NO324174B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-11-04 BG BG107249A patent/BG65984B1/bg unknown
-
2007
- 2007-10-16 CY CY20071101338T patent/CY1108522T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA005079B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EA005490B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО -1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ПЕРИНДОПРИЛА | |
| CN1802384B (zh) | 培哚普利及其可药用盐的新合成方法 | |
| CN100383159C (zh) | 培哚普利及其可药用盐的新合成方法 | |
| EP1420029B1 (fr) | Procédé de synthèse du perindopril et ses sels pharmaceutiquement acceptables | |
| EA008668B1 (ru) | Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EA009062B1 (ru) | НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЙ (2S, 3aS, 7aS)-1-[(S)-АЛАНИЛ]ОКТАГИДРО-1H-ИНДОЛ-2-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ СИНТЕЗА ПЕРИНДОПРИЛА | |
| EA008685B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| EA008644B1 (ru) | Способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей | |
| HK1053309B (en) | Method for synthesis of perindopril and its pharmaceutically acceptable salts | |
| HK1096407B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1089187B (en) | Novel method for the synthesis of perindopril and the pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| HK1086280B (en) | Novel method for synthesising derivatives (2s, 3as, 7as)-1-[(s)-alanyl]-octahydro,-1hindole-2-carboxylic acid and the use thereof for perindopril synthesis | |
| HK1086281A1 (zh) | 培哚普利和其可药用盐的新合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |