[go: up one dir, main page]

EA004809B1 - 5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза - Google Patents

5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза Download PDF

Info

Publication number
EA004809B1
EA004809B1 EA200201264A EA200201264A EA004809B1 EA 004809 B1 EA004809 B1 EA 004809B1 EA 200201264 A EA200201264 A EA 200201264A EA 200201264 A EA200201264 A EA 200201264A EA 004809 B1 EA004809 B1 EA 004809B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
polymorphic form
polymorphic
degree
form according
temperature
Prior art date
Application number
EA200201264A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200201264A1 (ru
Inventor
Луис С. Крокер
Ян В. Дэвис
Ричард Дж. Осифчин
Эндрю Котляр
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22772880&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004809(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of EA200201264A1 publication Critical patent/EA200201264A1/ru
Publication of EA004809B1 publication Critical patent/EA004809B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V соединения А, структурной формулы (А), которая полезна для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2. Изобретение относится также к некоторым фармацевтическим композициям для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, включающим полиморфную модификацию формы V соединения А. Изобретение также включает способ синтеза полиморфной модификации формы V соединения А.

Description

Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V соединения А, имеющего приведенную ниже структуру:
а также к способу синтеза полиморфной модификации формы V.
Соединение А существует в пяти полиморфных формах (формы Ι-ν), аморфной форме и двух гидратных формах. Соединение является эффективным и селективным ингибитором циклооксигеназы-2 (СОХ-2), полезным, главным образом, для лечения воспаления, боли и лихорадочного состояния, а также других заболеваний, опосредованных СОХ-2, таких как указаны в РСТ публикациях №№ νθ 96/10012 и νθ 96/16934. Соединение А описано в патенте США № 5861419, выданном 19 января 1999 г. (пример 23), который полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Способ получения соединения А описан в патенте США № 6040319, выданном 21 марта 2000 г., который полностью включен в данное описание в качестве ссылки. Неожиданно настоящее изобретение обеспечивает новый, надежный способ получения полиморфной модификации формы V соединения А из любой его формы Ι, ΙΙ, ΙΙΙ или IV, или любой смеси полиморфных модификаций соединения А.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V структурной формулы А:
которая полезна для лечения заболеваний, опосредованных циклооксигеназой-2.
Изобретение охватывает некоторые фармацевтические композиции для лечения опосредованных циклооксигеназой-2 заболеваний, включающие полиморфную модификацию формы V соединения А. Изобретение также охватывает способ синтеза полиморфной модификации формы V соединения А, включающий: смешивание полиморфной модификации формы I, II, III или IV соединения А с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры не выше чем приблизительно 75°С и охлаждение до пониженной температуры с целью получения полиморфной модификация формы V.
Краткое описание чертежей
Изобретение поясняется соответствующими приложенными чертежами, где фиг. 1 представляет порошковую (ΧΚΡΌ) рентгенограмму формы V;
фиг. 2 представляет ΧΡΡΌ рентгенограмму формы I;
фиг. 3 представляет ΧΡΡΌ рентгенограмму формы II;
фиг. 4 представляет ΧΡΡΌ рентгенограмму формы III;
фиг. 5 представляет ΧΡΡΌ рентгенограмму формы IV;
фиг. 6 представляет ΧΡΡΌ рентгенограмму полугидрата и фиг. 7 представляет ΧΡΡΌ рентгенограмму полуторного гидрата.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к полиморфной модификации формы V структурной формулы А
имеющей следующие физические характеристики: Ό8Ο - ДСК экстраполированная температура начала плавления 133,9°С, ДСК максимальная температура плавления 134,5°С и межплоскостные расстояния б, определенные посредством порошковой дифракции рентгеновских лучей, Си К альфа, как: 13,7, 7,2, 6,9, 6,7,
5.8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7,
3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 и 2,8 ангстрем.
Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет расстояние б, определенное посредством порошковой рентгенограммы, Си К альфа, приблизительно около 13,7 ангстрем. В рамках данного варианта воплощения изобретения рассматривается полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет, по меньшей мере, одно из расстояний б, определенных посредством порошковой рентгенограммы, Си К альфа, как приблизительно: 7,2,
6.9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9,
3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 или 2,8 ангстрем.
Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет ДСК экстраполированную температуру начала плавления около 133,9°С.
Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, отличающаяся тем, что имеет ДСК максимальную температуру плавления около 134,5°С.
Вариантом воплощения изобретения является полиморфная модификация формы V соединения А, имеющая вышеуказанные характеристики, по существу в чистой форме.
Изобретение также охватывает фармацевтическую композицию, включающую нетоксическое, терапевтически эффективное количество полиморфной модификации формы V соединения А и фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант воплощения изобретения охватывает способ лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным, противовоспалительным средством, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации формы V соединения А.
Еще один вариант воплощения изобретения охватывает способ лечения опосредованного циклооксигеназой заболевания, предпочтительно излечиваемого активным агентом, более селективно ингибирующим циклооксигеназу-2 в сравнении с циклооксигеназой-1, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации формы V соединения А.
Еще един вариант выполнения изобретения относится к способу лечения заболевания, выбранного из группы, включающей:
(a) ревматическую атаку, (b) симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморк, (c) боль в нижней части спины и в области шеи, (б) дисменорею, (е) головную боль, (ί) зубную боль, (д) растяжения и напряжения связок, (к) миозит, (ί) невралгию, (ί) синовит, (k) артрит, включая ревматоидный артрит, болезнь, связанную с дегенерацией суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, (l) бурсит, (т) ожоги, (п) травмы и (о) последствия хирургических и стоматологических операций, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной модификации формы V соединения А.
Изобретение охватывает также новый способ получения полиморфной модификации формы V структурной формулы А, включающий: смешивание полиморфной модификации I, II, III или IV соединения А с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры, не выше приблизительно 75°С и охлаждение до пониженной температуры для получения полиморфной модификации формы V.
Применительно к настоящему описанию термин «повышенная температура» означает любую температуру приблизительно в пределах от температуры выше комнатной, но ниже 75°С, порядка 35-70°С, предпочтительно около 5065°С. Комнатная температура равна приблизительно 20°С. Термин «пониженная температура» означает любую температуру ниже «повышенной температуры» порядка 0-30°С, предпочтительно около 10-20°С.
Полиморфные формы соединения А применительно к настоящему изобретению определяются как форма I (начальная температура плавления, т.пл., 135,7±0,2°С, максимальная т.пл. 137,0±0,2°С), форма II (начальная температура плавления, т.пл., 129,6°С, максимальная т.пл. 131,5°С), форма III (начальная температура плавления, т.пл., 133,2°С, максимальная т.пл. 134,4°С), форма IV (начальная температура плавления, т.пл., 133,72±0,04°С, максимальная т.пл. 134,5±0,1°С и форма V (начальная температура плавления, т.пл., 133,9°С, максимальная т.пл. 134,5°С). Формы Σ-Ϋ являются безводными.
Вариант воплощения изобретения охватывает способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, который дополнительно включает выделение полиморфной модификации формы V. Подмножество данного варианта воплощения включает выделение полиморфной модификации формы V путем фильтрации.
Вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где повышенная температура равна приблизительно 40-75°С. Другой вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где повышенная температура равна приблизительно 50-65°С.
Вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где пониженная температура равна приблизительно 0-30°С. Другой вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где пониженная температура равна приблизительно 10-20°С.
Еще один вариант воплощения изобретения представляет способ получения полиморфной модификации формы V соединения А, где повышенная температура равна приблизительно 50-65°С и пониженная температура равна приблизительно 10-20°С.
Далее изобретение иллюстрируется следующими нелимитирующими примерами.
Препаративный пример А.
Исходный материал, соединение А, получают в соответствии с патентом США №
6040319.
Препаративный пример В. Форма II.
Форму II получают кристаллизацией соединения А, полученного по препаративному примеру А, из этилацетата. Дифференциальная сканирующая калориметрия показывает экстраполированную начальную температуру плавления порядка 130°С и максимальную температуру плавления порядка 131°С.
Препаративный пример С. Форма IV.
Форму IV получают смешиванием соединения по препаративному примеру А (550,0 г, 1,54 моль) и толуола (4,0 л) и нагреванием смеси до температуры 32,6°С для обеспечения растворения. Раствор охлаждают до 16,5°С, и форма IV кристаллизуется. Затем смесь охлаждают до 0°С в течение 1 ч. Добавляют н-гептан (7,0 л) за 2 ч и смесь фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают смесью 3: 1 н-гептан/толуол (3,0 л) и сушат, получая продукт (521,0 г) в виде твердого гранулированного вещества.
Препаративный пример Ό. Полугидрат.
Раствор соединения по препаративному примеру А (65 г) в 1 л водного толуола нагревают до 60°С и затем охлаждают до температуры окружающей среды. Кристаллизующуюся полугидратную форму отделяют фильтрацией. Твёрдый продукт сушат при температуре окружающей среды в вакууме, получая ~30 г бесцветных кристаллов.
Препаративный пример Е. Форма III.
Полугидрат по препаративному примеру Ό нагревают до 90°С в вакуумном сушильном шкафу в течение 12 ч и охлаждают в вакуумном сушильном шкафу, получая полиморфную модификацию формы III.
Препаративный пример 6. Аморфное соединение.
Аморфную форму соединения А получают нагреванием формы IV по препаративному примеру С до температуры, превышающей температуру плавления (выше порядка 135°С), в атмосфере азота, с последующим резким охлаждением до комнатной температуры в сухой атмосфере.
Препаративный пример Н. Смесь полиморфных модификаций.
Соединение 1 синтезируют в соответствии с препаративным примером 1 патента США № 6040319. Соединение 2 синтезируют в соответствии с примером 1 патента США № 6040319.
К суспензии соединения 1 (1,10 кг) в тетрагидрофуране (ТГФ) (2,5 л) при 0°С добавляют трет-бутоксид калия (2,47 л). Полученную смесь переносят к суспензии соединения 2 (1,19 кг) в
ТГФ при температуре окружающей среды. Суспензию переносят к раствору уксусной кислоты (1,5 л) и трифторуксусной кислоты (ТФК) (0,23 л) в ТГФ. Добавляют концентрированный гидроксид аммония (1,50 л) и смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают и разделяют фазы. ТГФ слой концентрируют и добавляют толуол. Толуольный слой промывают водным гидроксидом натрия с последующим добавлением воды и затем концентрируют до ~6 л. Добавляют ацетон и добавляют раствор птолуолсульфокислоты (пТСК) (0,73 кг) в ацетоне, и смесь фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают смесью толуол/ацетон, и твёрдый продукт сушат в вакууме, получая 1,80 кг соединения 3 с выходом по выделенному веществу ~90% в виде не совсем белого твердого вещества.
К смеси толуола, воды и соединения 3 (1,80 кг) добавляют водный аммиак (1 экв.). Фазы разделяют и толуольный слой промывают водой. Смесь фильтруют через 8ОТКАРЬОС, и фильтрат концентрируют до насыщенного раствора и затем охлаждают до температуры окружающей среды и добавляют н-гептан. Твердый продукт выделяют фильтрацией, промывают смесью толуол/н-гептан и затем сушат в вакууме, получая продукт препаративного примера Н в виде не совсем белого твёрдого вещества.
Пример I. Форма V. 5-Хлор-3-(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']-бипиридинила.
Смесь по препаративному примеру Н и изопропилацетат ДРАС) нагревают до 55°С. Суспензию охлаждают до температуры окружающей среды, и твердые продукты выделяют фильтрацией. Твердые продукты промывают ГРАС и сушат в вакууме, получая полиморфную модификацию формы V (1,1 кг) в виде бесцветного твёрдого вещества с выходом ~87%.
'11 ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,69 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 8,36 (3,1Н, 1=2,2 Гц), 7,88 (д, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,72 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,54 (дд, 1Н, 1)=8,0 Гц, 12=2,3 Гц), 7,38 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 3,06 (с, 3Н) , 2,51 (с, 3Н) ; 13С ЯМР (100 МГц, СЭС13) δ 158,4, 152,2, 149,7, 148,3, 143,7, 140,1, 137,9, 137,2, 135,18, 131,1, 130,0,
130,3, 127,8, 122,7, 44,4, 24,1.
Характеризация полиморфных модификаций
Полиморфные формы соединения А характеризуют, используя следующие методики. Анализ на основе порошковой рентгенограммы
Рентгенограммы получают, применяя РЫйрк АРЭ порошковый дифрактометр, использующий К-альфа излучения меди. В приведенной ниже табл. 1 даны расстояния ά, определенные посредством ХРРЭ для форм I, II, III, IV и V, а также для полугидратной и полуторной гидратной форм. В табл. 1 расстояния ά приведены в ангстремах.
Ί
Таблица 1 Расстояния б кристаллических фаз по отражению для рентгеновской порошковой дифракции (ангстремы)
Форма I Форма II Форма III Форма IV Форма V Полугидрат Полуторагидрат
12,6 16,1 10,8 10,4 13,7 10,9 12,7
9,1 9,4 8,2 5,9 7,2 10,6 10,2
7,5 8,3 6,9 5,4 6,9 6,2 8,0
7,2 6,8 6,4 5,2 6,7 5,8 7,7
6,8 5,3 6,2 5,0 5,8 5,6 7,5
5,7 5,2 5,7 4,7 5,7 5,5 6,3
5,4 5,1 5,4 4,6 5,0 5,3 6,0
4,9 4,8 5,0 4,1 4,9 5,0 5,8
4,6 4,5 4,6 4,0 4,8 4,6 5,4
4,4 4,3 4,5 3,9 4,7 4,4 5,1
4,2 4,1 4,1 3,8 4,5 4,2 4,8
4,1 3,9 3,9 3,6 4,2 4,1 4,5
3,9 3,8 3,8 3,3 4,0 4,0 4,2
3,8 3,6 3,7 3,1 3,9 3,8 4,1
3,7 3,5 3,5 3,0 3,8 3,6 4,0
3,4 3,4 3,3 3,7 3,4 3,9
3,1 3,2 3,2 3,6 3,2 3,7
3,0 3,1 3,4 3,1 3,5
2,8 3,3 3,4
3,1 3,3
3,0 3,1
2,9
2,8
ΧΚΡΌ рентгенограмма формы V приведена на фиг. 1. ΧΚΡΌ рентгенограммы форм Ι-ΐν приведены на фиг. 2-5. ΧΚΡΌ рентгенограммы двух гидратных форм приведены на фиг. 6 и 7. На графиках положения пиков выражены в градусах (2 тета).
Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)
ДСК выполняют, используя ТА 1п51гитсШ5 Ό8Ο 2910 прибор, при скорости нагревания 1°С/мин в атмосфере азота, в открытой камере. Экстраполированные начальные температуры, Т0 и энтальпия плавления, АН, полученные по эндотермам плавления, приведены в табл. 2 для форм I, II, III, IV и V.
Таблица 2 Экстраполированные начальные температуры плавления, Т0, и энтальпия плавления, полученные ДСК при 1°С/мин, в открытой камере в ат мосфере азота
Полиморфная форма Т0(°С) Энтальпия плавления, Дж/г
Форма I 135,7±02 72,9±2,0
Форма II 129,6
Форма III 133,2
Форма IV 133,72±0,04 76,9±1,4
Форма V 133,9 84,8
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (18)

1. Полиморфная форма соединения формулы А
А обозначенная как форма V.
2. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся наличием межплоскостного расстояния б, определенного посредством порошковой рентгенограммы, Си К альфа, приблизительно 13,7 ангстрем.
3. Полиморфная форма по п.2, отличающаяся, кроме того, наличием по меньшей мере одного дополнительного межплоскостного расстояния б, определенного посредством порошковой рентгенограммы, Си К альфа, как приблизительно: 7,2, 6,9, 6,7, 5,8, 5,7, 5,0, 4,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,2, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,4, 3,3, 3,1, 3,0, 2,9 или 2,8 ангстрем.
4. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет ДСК экстраполированную температуру начала плавления около 133,9°С.
5. Полиморфная форма по п.1, отличающаяся тем, что имеет ДСК максимальную температуру плавления около 134,5°С.
6. Полиморфная форма по п.1, по существу в чистом виде.
7. Фармацевтическая композиция, включающая нетоксическое, терапевтически эффек9 тивное количество полиморфной формы по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Способ лечения воспалительного заболевания, поддающегося лечению нестероидным, противовоспалительным средством, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1.
9. Способ лечения опосредованного циклооксигеназой заболевания, предпочтительно излечиваемого активным агентом, более селективно ингибирующим циклооксигеназу-2 в сравнении с циклооксигеназой-1, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1.
10. Способ лечения заболевания, выбранного из группы, включающей (a) ревматическую атаку, (b) симптомы, связанные с гриппом или другими вирусными инфекциями, насморк, (c) боль в нижней части спины и в области шеи, (б) дисменорею, (е) головную боль, (I) зубную боль, (д) растяжения и напряжение связок, (II) миозит, (ί) невралгию, (ί) синовит, (k) артрит, включая ревматоидный артрит, болезнь, связанную с дегенерацией суставов (остеоартрит), подагру и анкилозирующий спондилит, (l) бурсит, (т) ожоги, (п) травмы и (о) последствия хирургических и стоматологических операций, включающий введение нуждающемуся в таком лечении пациенту нетоксического, терапевтически эффективного количества полиморфной формы по п.1.
11. Способ получения полиморфной модификации формы V соединения структурной формулы А включающий смешивание полиморфной модификации I, II, III или IV соединения А с изопропилацетатом; нагревание до повышенной температуры, не выше приблизительно 75°С и охлаждение до пониженной температуры для получения полиморфной модификации формы V.
12. Способ по п.11, дополнительно включающий выделение полиморфной модификации формы V.
13. Способ по п.12, где выделение полиморфной модификации формы V осуществляют путем фильтрации.
14. Способ по п.11, где повышенная температура равна приблизительно 35-70°С.
15. Способ по п.14, где повышенная температура равна приблизительно 50-65°С.
16. Способ по п.11, где пониженная температура равна приблизительно 0-30°С.
17. Способ по п.16, где пониженная температура равна приблизительно 10-20°С.
18. Способ по п.11, где повышенная температура равна приблизительно 50-65°С и пониженная температура равна приблизительно 10-20°С.
EA200201264A 2000-05-26 2001-05-22 5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза EA004809B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20801700P 2000-05-26 2000-05-26
PCT/US2001/016566 WO2001092230A1 (en) 2000-05-26 2001-05-22 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200201264A1 EA200201264A1 (ru) 2003-04-24
EA004809B1 true EA004809B1 (ru) 2004-08-26

Family

ID=22772880

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200201264A EA004809B1 (ru) 2000-05-26 2001-05-22 5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза

Country Status (48)

Country Link
EP (1) EP1296951B1 (ru)
JP (2) JP3665053B2 (ru)
KR (1) KR100757699B1 (ru)
CN (1) CN1227233C (ru)
AR (1) AR028577A1 (ru)
AT (1) ATE483687T1 (ru)
AU (2) AU2001264804B2 (ru)
BG (1) BG65855B1 (ru)
BR (1) BRPI0111140B8 (ru)
CA (1) CA2410234C (ru)
CR (1) CR6606A (ru)
CY (1) CY1111440T1 (ru)
CZ (1) CZ20023888A3 (ru)
DE (1) DE60143197D1 (ru)
DK (1) DK1296951T3 (ru)
EA (1) EA004809B1 (ru)
EE (1) EE05242B1 (ru)
EG (1) EG24189A (ru)
ES (1) ES2351958T3 (ru)
GC (1) GC0000362A (ru)
GE (1) GEP20053492B (ru)
GT (1) GT200100091A (ru)
HN (1) HN2001000110A (ru)
HR (1) HRP20020934B1 (ru)
HU (1) HU228423B1 (ru)
IL (1) IL152582A0 (ru)
IN (2) IN2002CH02089A (ru)
IS (1) IS2806B (ru)
JO (1) JO2216B1 (ru)
MA (1) MA26919A1 (ru)
ME (1) ME00428B (ru)
MX (1) MX230696B (ru)
MY (1) MY123569A (ru)
NO (1) NO324495B1 (ru)
NZ (1) NZ522394A (ru)
PA (1) PA8516901A1 (ru)
PE (1) PE20011324A1 (ru)
PH (1) PH12001001175B1 (ru)
PL (1) PL358153A1 (ru)
PT (1) PT1296951E (ru)
RS (1) RS51541B (ru)
SI (1) SI1296951T1 (ru)
SK (1) SK287174B6 (ru)
SV (1) SV2002000462A (ru)
TW (1) TWI303634B (ru)
UA (1) UA73355C2 (ru)
WO (1) WO2001092230A1 (ru)
ZA (1) ZA200209558B (ru)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
JP4425514B2 (ja) 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型
US6521642B2 (en) * 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
PT2479166E (pt) 2009-02-27 2014-11-28 Cadila Healthcare Ltd Processo para a preparação de etoricoxib
WO2012004677A1 (en) 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
SI2714676T1 (sl) 2011-05-27 2019-06-28 Farma Grs, D.O.O. Postopek za pripravo polimorfne oblike I etorikoksiba
EP2773618A1 (en) 2011-11-03 2014-09-10 Cadila Healthcare Limited An improved process for the preparation of etoricoxib and polymorphs thereof
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
WO2014041558A2 (en) * 2012-08-27 2014-03-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited Process for preparation of crystalline etoricoxib
WO2014033526A1 (en) 2012-08-27 2014-03-06 Cadila Healthcare Limited Pharmaceutical compositions of etoricoxib
CN104418799A (zh) * 2013-09-03 2015-03-18 天津药物研究院 一种依托考昔的晶型及其制备方法和应用
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
CN108069896B (zh) * 2016-11-11 2022-08-12 昆明积大制药股份有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107417599B (zh) * 2017-06-21 2020-06-09 四川尚锐生物医药有限公司 一种依托考昔晶型的制备方法
CN107056691B (zh) * 2017-06-21 2020-03-10 四川尚锐生物医药有限公司 一种制备依托考昔晶型v的方法
MX2017009660A (es) 2017-07-26 2017-11-23 Laboratorios Liomont S A De C V Composicion farmaceutica con un rango de relacion entre el clorhidrato de tramadol y el etoricoxib para su administracion para el tratamiento del dolor.
CN107556231A (zh) * 2017-09-23 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与对硝基苯甲酸形成的盐的晶型及制备方法
CN107417600A (zh) * 2017-09-26 2017-12-01 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与呋喃甲酸形成盐的新晶型及制备方法
CN107898787B (zh) * 2017-12-15 2018-11-30 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种药物组合物及其制剂和制备方法
WO2019130049A1 (en) 2017-12-29 2019-07-04 Grünenthal GmbH Pharmaceutical combination comprising extended-release tramadol hydrochloride and immediate-release etoricoxib, and its use for the treatment of pain
CN110143915A (zh) * 2019-06-03 2019-08-20 蚌埠学院 一种依托考昔与对甲苯磺酸形成盐的新晶型及制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
BRPI9710372B8 (pt) * 1996-07-18 2021-05-25 Merck Canada Inc composto, e, composição farmacêutica.
US5861419A (en) * 1996-07-18 1999-01-19 Merck Frosst Canad, Inc. Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
HU227627B1 (en) * 1998-04-24 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme Process for synthesizing pyridine derivatives as cox-2 inhibitors and the intermediates
JP4425514B2 (ja) * 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型

Also Published As

Publication number Publication date
HU228423B1 (en) 2013-03-28
PE20011324A1 (es) 2002-01-28
PA8516901A1 (es) 2002-04-25
EE200200655A (et) 2004-08-16
EA200201264A1 (ru) 2003-04-24
GT200100091A (es) 2001-12-28
IS2806B (is) 2012-09-15
ZA200209558B (en) 2003-10-28
MA26919A1 (fr) 2004-12-20
GC0000362A (en) 2007-03-31
PT1296951E (pt) 2010-12-07
BG65855B1 (bg) 2010-03-31
TWI303634B (en) 2008-12-01
HRP20020934A2 (en) 2005-02-28
EP1296951A1 (en) 2003-04-02
NO20025674L (no) 2002-11-26
YU89402A (sh) 2005-11-28
SK16702002A3 (sk) 2003-05-02
BRPI0111140B1 (pt) 2018-03-13
SI1296951T1 (sl) 2011-01-31
CZ20023888A3 (cs) 2003-02-12
MX230696B (es) 2005-09-19
GEP20053492B (en) 2005-04-25
BR0111140A (pt) 2005-01-11
ATE483687T1 (de) 2010-10-15
WO2001092230A1 (en) 2001-12-06
EP1296951B1 (en) 2010-10-06
HUP0302336A2 (hu) 2003-11-28
ES2351958T3 (es) 2011-02-14
EE05242B1 (et) 2009-12-15
CN1443168A (zh) 2003-09-17
DK1296951T3 (da) 2011-01-24
JP4142621B2 (ja) 2008-09-03
CY1111440T1 (el) 2015-08-05
SK287174B6 (sk) 2010-02-08
CA2410234A1 (en) 2001-12-06
CR6606A (es) 2006-02-06
AR028577A1 (es) 2003-05-14
HRP20020934B1 (en) 2012-01-31
JP2004501116A (ja) 2004-01-15
UA73355C2 (en) 2005-07-15
HK1058932A1 (en) 2004-06-11
JP3665053B2 (ja) 2005-06-29
SV2002000462A (es) 2002-03-08
KR20030003762A (ko) 2003-01-10
AU6480401A (en) 2001-12-11
KR100757699B1 (ko) 2007-09-13
IN2007CH05103A (ru) 2008-08-27
AU2001264804B2 (en) 2006-04-06
IN2002CH02089A (ru) 2005-02-25
MXPA02011619A (es) 2003-03-27
CN1227233C (zh) 2005-11-16
IS6630A (is) 2002-11-20
RS51541B (sr) 2011-06-30
MY123569A (en) 2006-05-31
HN2001000110A (es) 2002-03-06
NZ522394A (en) 2004-05-28
NO324495B1 (no) 2007-10-29
CA2410234C (en) 2008-05-13
BRPI0111140B8 (pt) 2021-05-25
EG24189A (en) 2008-10-08
NO20025674D0 (no) 2002-11-26
PL358153A1 (en) 2004-08-09
ME00428B (me) 2011-10-10
DE60143197D1 (de) 2010-11-18
PH12001001175B1 (en) 2006-08-10
BG107237A (bg) 2003-05-30
JP2005047927A (ja) 2005-02-24
IL152582A0 (en) 2003-05-29
JO2216B1 (en) 2004-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004809B1 (ru) 5-хлор-3(4-метансульфонилфенил)-6'-метил-[2,3']бипиридинил в чистой кристаллической форме и способ синтеза
AU2001264804A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- [2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
JP2009537603A (ja) ５−アミノ−３−（２’，３’−ジ−Ｏ−アセチル−ベータ−Ｄ−リボフラノシル）−３Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−オンのマレイン酸塩のＡ型及びＢ型結晶形
WO2010055082A2 (en) New crystal form of sunitinib malate
US6673935B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
AU2001292907A1 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6800647B2 (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
WO2019037591A1 (zh) 盐酸美法仑晶型及其制备方法与应用
HK1058932B (en) 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MK4A Patent expired

Designated state(s): BY KZ RU