DK200600252U4 - Farmaceutisk sammensætning omfattende lanthanumforbindelser - Google Patents

Description

DK 2006 00252 U4

BAGGRUND

Hyperphosphataemia er et særligt problem hos patienter med kronisk nyreinsufficiens, der anvender dialyseudstyr, og hos ca. 70 % af patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESRD). Denne lidelse kan føre til alvorlige knogleproblemer og kalkmetastase af større organer og er forbundet med signifikant morbiditet eller mortalitet. Konventionel dialyse reducerer ikke phosphatni-veauerne i blodet, således at niveauerne stiger med tiden. Eleverede phosphatniveauer behandles under anvendelse afen kombination af diætforskrifter og phosphatbindingsmidler.

Et andet problem hos patienter med kronisk nyreinsufficiens er sekundær hyperparatyroidisme. Det er også vigtigt hos patienter med kronisk nyreinsufficiens at undgå og behandle sekundær hyperparatyroidisme.

Visse lanthancarbonatformer er blevet brugt til at behandle hyperphosphataemia hos patienter med nyresvigt (se for eksempel JP 1876384). US patent nr. 5,968,976 beskriver fremstilling og anvendelse af visse hydrater af lanthancarbonat i en farmaceutisk sammensætning til behandling af hyperphosphataemia.

WO 96/30029 A beskriver farmaceutiske sammensætninger indeholdende hydratiserede lanthancarbonater til behandling af hyperphoshataemia, herunder at der kan være tale om forskellige, velkendte orale administrationsformer.

WO 02/085348 A beskriver farmaceutiske sammensætninger indeholdende f.eks. lanthancarbonat til behandling af tilstande karakteriseret ved uønsket absorption af oxalat fra mavetarmkanalen, herunder at der kan være tale om forskellige velkendte, orale administrationsformer.

2 DK 2006 00252 U4 WO 02/00227 A omhandler anvendelsen af f.eks. lanthancarbonat til behandling af forskellige knoglesygdomme, herunder forskellige velkendte, orale administrationsformer.

5 RESUMÉ AF FREMBRINGELSEN

På grund af deres nyreproblemer må patienter med nyresygdom i slutstadiet eller kroniske nyresygdomme begrænse deres indtagelse af væske. Der er derfor et behov for en formulering af en lanthanforbindelser, der kan indtages 10 uden eller sammen med en begrænset mængde væske. Der er også et behov for en tygbar formulering. Der er endvidere et behov for en formulering, som patienten synes er velsmagende, især under så tørre betingelser som muligt. Der er også et behov for en formulering, der kan komprimeres til en tablet.

15

Denne frembringelse angår en tygbar tablet - eller pulverformulering af lanthancarbonat omfattende: en lanthancarbonat i en mængde fra 10 til 40 vægt-% lanthan 20 målt som elementært lanthan og mindst ét tygbart farmaceutisk acceptabelt excipiens.

Denne frembringelse angår en tygbar farmaceutisk formulering i en tablet eller i et pulver omfattende en lanthancarbonat, hvilken formulering omfatter: 25 en lanthancarbonat i en mængde fra 10 til 40 vægt-% lanthan som elementært lanthan og mindst ét tygbart farmaceutisk acceptabelt excipiens.

3 DK 2006 00252 U4

Frembringelsen angår også anvendelse af lanthancarbonat til fremstilling af en tygbar tablet- eller pulverformulering til behandling af hyperphosphatae-mia.

Formuleringerne ifølge frembringelsen kan anvendes ved en fremgangsmåde til at kontrollere hyperphosphataemia hos en patient, omfattende indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af lanthanformuleringen.

Lanthanformuleringen ifølge frembringelsen kan fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter trinnene med: a) pulverblending af lanthanforbindelsen og mindst ét farmaceutisk acceptabelt excipiens i en blander til dannelse af en blanding; og b) komprimering af blandingen til en tablet eller ifyldning af den resulterende blanding i en egnet beholder.

Lanthanformuleringen ifølge frembingelsen kan også fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter trinnene med: a) pulverblending af lanthanforbindelsen og mindst ét farmaceutisk acceptabelt excipiens i en blander til dannelse afen blanding; eller b) pulverblending af lanthanforbindelsen og excipienser, komprimering af den resulterende kombination til et slugmateriale eller valse-kompaktering af den resulterende kombination til et strengmateriale, og formaling af det fremstillede materiale til en frit flydende blanding; og c) komprimering af blandingen til en tablet eller ifyldning af den resulterende blanding i en egnet beholder.

Lanthanformuleringen ifølge frembingelsen kan også fremstilles ved en fremgangsmåde, der omfatter trinnene med komprimering af lanthanforbindelsen til et slugmateriale eller valsekompaktering til et strengmateriale, og formaling 4 DK 2006 00252 U4 af det fremstillede materiale til et frit flydende materiale, derefter blanding med excipienser, hvor den resulterende kombination komprimeres til en tablet, eller den resulterende blanding fyldes i en egnet beholder.

5 Det skal bemærkes, at hydratiseringstilstanden af den i formuleringen ifølge den foreliggende frembringelse tilstedeværende lanthancarbonat er relevant for produktets biologiske egenskaber. Det er derfor ønskeligt at opretholde en stabil hydratiseringsstatus for lanthancarbonatet, og for eksempel ønskes det at holde hydratiseringsniveaueme konstante gennem hele formulerings-10 processen. Dette udgør en yderligere udfordring udover at opnå en tablet eller et pulver, som er acceptabelt for patienten. Det er vigtigt at nævne, at lanthancarbonat har dårlige flowkarakteristika. Disse dårlige flowkarakteristi-ka udgør også en yderligere udfordring ved fremstilling af formuleringer, der har højt lægemiddelindhold, som det er tilfældet for lanthancarbonat, mens 15 der opretholdes en dosisstørrelse, som patienten synes er acceptabel og velsmagende. Med lægemidler, der har en specifik hydratiseringsstatus, er granulering med vand eller opløsningsmidler og tørring ikke altid tilrådeligt, da dette kan påvirke lægemidlets hydratiseringsstatus. I visse tilfælde kan der anvendes andre teknikker, såsom valsekompaktering/slugging/-20 formaling/komprimering, til at forbedre flowet. Hvis valsekompaktering/ slug-ging/formaling/komprimering ikke er egnet, kan der anvendes direkte kompression til fremstilling af tabletter. Men hvis lægemidlet har dårlige flowkarakteristika og er til stede i høj dosis, så kan direkte kompression være vanskelig på grund af dårligt flow. Hvis lægemidlet er i lav dosis (for eksempel 25 100 mg/tablet eller mindre), så kan der anvendes en større mængde exci pienser for at mindske flowproblememe, men for lanthancarbonathydrat, hvor lægemidlet er til stede i større mængde, må mængden af tilsatte excipienser begrænses for at sikre, at tabletten har en passende størrelse. Der er derfor et behov for en formulering, der muliggør opretholdelse af lanthancarbona-30 ’ tets hydratiseringsstatus inden for ønskede intervaller. I en yderligere udførelsesform kræver fremstillingsprocessen ikke anvendelse af et vådgranule- 5 DK 2006 00252 U4 ringstrin. I endnu en udførelsesform involverer formuleringsprocessen til fremstilling af formuleringen ifølge den foreliggende frembringelse ikke et tørretrin.

Formuleringen kan anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af hy-perphosphataemia hos en patient med nyresvigt, herunder, men ikke begrænset til, en patient, der er i dialysebehandling, og en patient med nyresygdom i slutstadiet (ESRD), omfattende indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af en lanthanforbindelse.

Formuleringen ifølge frembringelsen kan også anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af en patient med kronisk nyresygdom, omfattende indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af en lanthanforbindelse.

Formuleringen ifølge frembringelsen kan også anvendes ved en fremgangsmåde til at kontrollere hyperparatyrodisme hos en patient med kronisk nyreinsufficiens, omfattende indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af en lanthanforbindelse, fortrinsvis lanthancarbonat.

Formuleringen ifølge frembringelsen kan også anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af hyperparatyroidisme hos en patient med kronisk nyreinsufficiens, omfattende indgivelse af en terapeutisk effektiv mængde af en lanthanforbindelse, fortrinsvis lanthancarbonat.

*

Formuleringen ifølge frembringelsen kan også anvendes ved en fremgangsmåde, hvor ianthanforbindelsen appliceres i en sådan formulering således, at lanthanplasmaniveauer er lave, for eksempel mindst lige så gode som dem, der tilvejebringes med en middelkoncentrationskurve, hvor Cmax, Tmax og AUC fortrinsvis henholdsvis er mindre end 1,5 ng/ml, ca. 12 timer, og mindre end 50 ng*hr/ml, for en dosis på 3 g per dag {for eksempel 1 g tre gange dagligt), således som det opnås i den kendte teknik. I en mere foretrukket 6 DK 2006 00252 U4 udførelsesform er Cmax og AUC mindre end 1,1 ng/ml og mindre end 32 ng*hr/ml, og i en mest foretrukket udførelsesform er Cmax og AUC mindre end 0,5 ng/ml og mindre end 20 ng«hr/ml af en sådan dosis. Tmax-værdier påvirkes i det væsentlige ikke af dosis, og Cmax- og AUC-værdier varierer lineært med dosis. Alle disse parametre har deres yderst konventionelle betydninger.

Formuleringen ifølge frembringelsen kan også anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af hyperphosphataemia, omfattende indgivelse af en sådan lanthancarbonatformulering til en patient, der har behov derfor.

I en foretrukket udførelsesform anvendes lanthancarbonat med den almene formel:

La2(C03)3*xH20 hvor x har en værdi på fra 3 til 8, fra 3 til 7, fra 3 til 6, fortrinsvis fra 3 til 5, især fra 3 til 4, mere foretrukket fra 3 til 4,5, fortrinsvis fra 4 til 5, mest foretrukket, 3,4, mest foretrukket har x en gennemsnitsværdi på 4; til fremstilling af et lægemiddel til behandling af hyperphosphataemia ved indgivelse i mavetarmkanalen; se for eksempel US patent nr. 5,968,976, der er inkorporeret heri ved henvisning. Lanthancarbonatets hydratiseringsniveau kan måles med inden for området velkendte metoder, såsom termisk analyse (TGA).

I et aspekt er de i formuleringen ifølge den foreliggende frembringelse egne- de anvendte excipienser egnede til indgivelse til patienter med nyresvækkelse. I et yderligere aspekt omfatter excipienserne fortyndingsmidler, bindemidler og smøremidler/glidemidler. Det skal forstås, at andre midler, såsom sprængemidler, farver, smagsstoffer/sødemidler, kan tilsættes til formuleringen.

7 DK 2006 00252 U4

Fortyndingsmidlerne kan vælges blandt dextrater, majssirup, oligosaccharid, isomaltooligosaccharid, glucose, lycasin, xylitol, lactitol, erythritol, mannitol, isomaltose, polydextrose, dextrin, stivelse, fruktose, xylitol, maltodextrin, ma-litol, isomalt, lactose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose (såsom avicel), sucrosebaserede fortyndingsbindemidler (såsom Nutab, DiPac eller Sugar-tab), flormelis, calciumsulfatdihydrat, calciumlactattrihydrat, hydrolyserede stivelser (såsom Emdex eller Celutab), dextrose (såsom Cerelose), inositol, hydrolyserede komfaststoffer (såsom Maltrons eller Mor-Rex), amylose eller glycin.

Fortyndingsmidlerne kan vælges blandt dextrater, stivelse, lactose, mannitol, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose (såsom avicel) sucrosebaserede fortyndingsbindemidler (såsom Nutab, Di-Pac eller Sugartab), flormelis, calciumsulfatdihydrat, calciumlactattrihydrat, hydrolyserede stivelser (såsom Emdex eller Celutab), dextrose (såsom Cerelose), inositol, hydrolyserede komfaststoffer (såsom Maltrons eller Mor-Rex), amylose eller glycin.

I en yderligere udførelsesform kan fortyndingsmidleme vælges blandt dextrater, stivelse, lactose, mannitol, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose (såsom avicel), sucrosebaserede fortyndingsbindemidler (såsom Nutab, Di-Pac eller Sugartab), calciumsulfatdihydrat, calciumlactattrihydrat, hydrolyserede stivelser (såsom Emdex eller Celutab), dextrose (såsom Cerelose), inositol, eller amylose.

I en yderligere udførelsesform vælges fortyndingsmidlet blandt dextrater, fruktose, xylitol, erythritol, maltodextrin, dextrose, maltitol, isomalt eller glucose.

I en yderligere udførelsesform er fortyndingsmidlet dextrater.

8 DK 2006 00252 U4 I en yderligere udførelsesform kan smøremiddel/glidemidler og blande-/ flowmidler vælges blandt for eksempel magnesiumstearat, talcum, polyethy-lenglycol, silica, kolloidt vandfrit silica, hydrogenerede vegetabilske olier, gly-cerylbehenat eller glycerylmonostearat.

5 I en yderligere udførelsesform kan smøremiddel/glidemidler og blande-/ flowmidler vælges blandt for eksempel magnesiumstearat, talcum, polyethy-lenglycol, silica eller kolloidt vandfrit silica.

10 I ét aspekt er frembringelsen rettet på en tygbar formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 5-50 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 10-90 Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøre middel(-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit silica og/eller magnesiumstearat) 0,1-6,0 I et yderligere aspekt er frembringelsen rettet på en formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 10-40 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 40-80 Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøremiddel-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit silica og/eller magnesiumstearat) 0,1-5,0 15 9 DK 2006 00252 U4 I et yderligere aspekt er frembringelsen rettet på en tygbar formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 20-30 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 30-60 Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøre middel(-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit sili-ca og/eller magnesiumstearat) 0,1-5,0 I et yderligere aspekt er frembringelsen rettet på en formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 20-30 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 30-50 Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøre middel(-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit sili-ca og/eller magnesiumstearat) 0,1-5,0 I et yderligere aspekt er frembringelsen rettet på en formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 10-30 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 24-60 10 DK 2006 00252 U4

Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøre 0,1-5,0 middel(-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit sili- ca og/eller magnesiurnstearat) I et yderligere aspekt er frembringelsen rettet på en formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 20-30 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 40-60 Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøre middel(-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit sili-ca og/eller magnesiurnstearat) 0,1-5,0 5 I et yderligere aspekt er frembringelsen rettet på en tygbar formulering omfattende:

Formulering vægt-% interval fra ca. til ca. Lanthan (elementært) 20-27 Fortyndingsmiddel(-midler) (for eksempel dextrater (hydratiserede)) 42-58 Blande-/flowmiddel(-midler) - Smøre middel(-midler) (for eksempel kolloidt vandfrit sili-ca og/eller magnesiurnstearat) 0,1-4,0

Disse formuleringer kan også strøs, når de fremstilles i en konventionel, eg-10 net dosisform, for eksempel perler, knuste tabletter, pulver, sigtede granuler; 11 11DK 2006 00252 U4 alle er velsmagende. For patienter, der har vanskeligt ved at tygge tabletter, kan formuleringen enten strøs på en ske eller på mad, om nødvendigt.

Tabletter kan overtrækkes i henhold til inden for området velkendte metoder.

5

Det kan være fordelagtigt at inkorporere en antioxidant, for eksempel askorbinsyre, butyleret hydroxyanisol eller hydroquinion i formuleringerne ifølge frembringelsen for at forøge deres holdbarhed.

10 Alternativt kan indgivelse udføres i et uafbrudt regime; et sådant regime kan være et langtidsregime, for eksempel et permanent regime.

I et aspekt er frembringelsen rettet på en farmaceutisk formulering i en tablet indeholdende en mængde elementært lanthan valgt blandt 250 mg, 500 mg, 15 750 mg og 1000 mg. Den kan fremstilles ved en proces, der omfatter trinne ne med: a) tørblanding afen lanthanforbindelse og excipiens i en blander til dannelse af en blanding; og 20 b) komprimering af blandingen til tabletter under anvendelse af en enkeltstansemaskine eller en roterende tabletteringsmaskine.

En typisk dosis til en voksen kan for eksempel være 750 mg-3000 mg dagligt. Dosen kan deles og tages med hvert måltid, for eksempel 250-1000 mg, 25 for eksempel tre gange dagligt. Serumplasmaniveauer kan overvåges ugentligt, indtil der konventionelt opnås et optimalt serumphosphatniveau.

Lanthan er et sjældent jordmetal med et atomtal på 57. Lanthans egenskaber gør det til en god kandidat som en anvendelig phosphatbinder. Det har høj 30 affinitet for binding af phosphor og har i dets carbonatsaltform lav solubilitet, der begrænser gastrointestinal absorption. Desuden er phosphatbindingen 12 DK 2006 00252 U4 pH-uafhængig, det har lavt toksisk potentiale baseret på LD50, det er velsmagende, findes i rig mængde, og har begrænsede virkninger på serumelektro-lytkoncentrationer (Hutchison, AJ et al. (1998) Perit. Dial. Int. 18(Suppl 2): S38.

Det skal forstås, at formuleringsdoserne og varigheden af indgivelse af formuleringen ifølge frembringelsen vil variere afhængigt af det bestemte individs behov. Det præcise dosisregime vil blive bestemt af den behandlende læge eller dyrlæge, der bl.a. vil tage sådanne faktorer i betragtning som legemsvægt, alder og symptomer (om nogen). Formuleringerne kan om ønsket inkorporer en eller flere yderligere aktive ingredienser.

I en yderligere udførelsesform anvendes lanthanformuleringen til veterinær behandling af et ikke-humant dyr, for eksempel et kæledyr, der lider af hy-perphosphataemia, omfattende trinnet med indgivelse af en farmaceutisk acceptabel mængde af lanthanforbindelsen til et sådant dyr, for eksempel et kæledyr, der har behov for en sådan behandling.

Anvendelse af orale medikamenter til dyr har sædvanligvis været ret vanskelig på grund af dyrenes modvilje mod at nedsvælge tabletter, piller eller lægemiddeltilsat foder, især hvis lægemidlet har en ubehagelig smag eller lugt. Når et lægemiddel indgives oralt for eksempel som tabletter, selv hvis det blandes med vanligt foder, vil dyret ofte ikke have det, og behandlingen kan enten ikke udføres eller skal gives med tvang, men kun i begrænset og derfor sædvanligvis utilstrækkeligt og inkonsistent omfang.

Succesen med oral indgivelse af lægemidler til kæledyr har været begrænset. For eksempel beskriver US patent nr. 5,824,336 behovet for en velsmagende ormemiddelsammensætning til kæledyr og er specifikt rettet på en tyg-bar tabletsammensætning afflubendasol, som hunde synes smager godt.

13 DK 2006 00252 U4

Især advarer veterinærhåndbøger for katteejere typisk mod at bryde piller op til pulvere, For eksempel i Cat Owner’s Home Veterinary Handbook af Carl-son D.G. et al. (1983, First Edition, Howell Book House Inc) understreges dette på det grundlag, at pulvere giver en ubehagelig smag, der tolereres dårligt. Endvidere tilråder den, at medikamenter, der specifikt er forudset til at tilsættes til en kats ration, sløres ved at tilsætte ølgær, ost eller stærk fiskeolie. Denne håndbog beskriver også mere udførlige måder, hvorpå tablet- og væskeformuleringer kan indgives direkte til en kat og specielt, hvorledes katten holdes, munden åbnes, og dosisformen anbringes i kattens mund for at sikre, at den bliver spist.

Det anerkendes også, at kontrol med kæledyrs diæt er vanskeligere og derfor, at kontrol med indtagelsen af phosphater er forholdsvis vanskelig i forhold til humane individer.

Det er også velkendt, at kæledyrs lugtesans (stærkt korreleret med smag) er særlig skarp i sammenligning med humane individer. Der er derfor et behov for et velsmagende middel, der umiddelbart kan anvendes til behandling af hyperphosphataemia og kontrol af associeret hypercalcaemia især hos kæledyr, herunder for eksempel hunde og katte. Da der ofte diagnosticeres nyresygdom hos ældre katte, er forbedrede medikamenter mod denne sygdomstilstand stærkt påkrævede til denne art.

Det har nu vist sig, at lanthanforbindelser kan indgives til dyr, herunder kæledyr, i en mængde, der smager godt, og som er effektiv til at mindske hyperphosphataemia. Det har endvidere vist sig, at lanthanforbindelsens grad af velsmagenhed for sådanne dyr gør det muligt at indgive sådanne forbindelser i en dosisform, hvor der ikke kræves særlige overtræk, maskeringsbestanddele og indgivelsesprocedurer for at tilskynde til indtagelse, især når den puttes i dyrets foderration. Det har især vist sig, at lanthanforbindelser kan indgives til katte i en mængde, der er effektiv til at mindske hy- 14 DK 2006 00252 U4 perphosphataemia, når disse forbindelser er t partikelformig form til iblanding med foder.

Under doseringsregimet kan indgivelse foretages én eller flere gange om dagen, for eksempel én gange, to gange, tre eller fire gange om dagen.

Medmindre andet er defineret har alle tekniske og videnskabelige termer, der anvendes heri, den samme betydning, som almindeligvis forstås af en lægmand inden for det område, hvortil denne frembringelse hører. Alle publikationer, patentansøgninger, patenter og andre referencer, der er nævnt heri, inkorporeres i deres helhed ved henvisning. I tilfælde af konflikt vil den foreliggende beskrivelse inklusive definitioner være styrende. Desuden er materialerne, fremgangsmåderne og eksemplerne kun illustrative og er ikke ment som værende begrænsende.

Uden yderligere uddybning formodes det, at en fagmand på området under anvendelse af den foregående beskrivelse kan udnytte den foreliggende frembringelse fuldt ud.

KORT BESKRIVELSE AF TEGNINGERNE

Figur 1 viser middelkoncentrationen af lanthan i serum (lanthan givet i maksimalt tolereret dosis til 72 timer).

Figur 2 viser middelkoncentrationen af uorganisk phosphor i urin.

15 DK 2006 00252 U4

EKSEMPLER

Eksempel 1 5 Fremstilling af lanthancarbonathvdrat tvabare tabletter (250 mg. 500 mg, 750 mg og 1000 mg).

Fremstillingsprocessen omfatter sigtning og blanding af den aktive ingrediens med excipienseme efterfulgt af direkte kompression. Nærmere bestemt er 10 trinnene som følger for Formulering A tabletterne på 250 mg og 500 mg: a) Før lanthancarbonatet, dextrater og kolloidt siliciumdioxid gennem en sigte på mindst 16 mesh ind i en egnet blender og blend i ca. 20 minutter.

15 b) Før talcum (fakultativt) og magnesiumstearat gennem en 30 mesh sigte og tilsæt til blenderen og blend is ca. 5 minutter.

c) Komprimer blandingen under anvendelse af standardværktøj 20 til målkompressionsvægten.

Følgende tabletter blev fremstillet som generelt beskrevet i eksemplet.

16 DK 2006 00252 U4

Tabel 1A Formulering A

Ingrediens 250 mg tablet 500 mg tablet Funktion Aktiv ingrediens Lanthan- (III) carbonathydrat 477,0 mg 954,0 mg Aktivt Andre ingredienser Dextrater (hydratisere-de) 1247,0 mg 2494,0 mg Fortyndingsmiddel Kolloidt vandfrit silica 36,0 mg 72,0 mg Forbedring af blanding/flow Oprenset talcum 30,0 mg 60,0 mg Smøremiddel/ glidemiddel Magnesiumstearat 10,0 20,0 Smøremiddel TOTAL 1800 mg 3600 mg 17 DK 2006 00252 U4

Tabel 1B Formulering B

250 mg tablet 500 mg tablet 750 mg tablet 1000 mg tablet Dosisform Tygbar tablet Tygbar tablet Tygbar tablet Tygbar tablet Tabletdiameter 13 mm 18 mm 20 mm 22 mm Formulering Lanthan (elementært) 250 mg 500 mg 750 mg 1000 mg Lanthan- carbonathydrat1 477 mg 954 mg 1431 mg 1908 mg Dext rater (hydratiserede) 533,2 mg 1066,4 mg 1599,6 mg 2132,8 mg Kolloidt silici-umdtoxid 21,2 mg 42,4 mg 63,6 mg 84,4 mg Magnesium- stearat 10,6 mg 21,2 mg 31,8 mg 42,4 mg Totalvægt 1042 mg 2084 mg 3126 mg 4168 mg 5 Eksempel 2

Resumé af undersøgelser udført med Formulering A

1. Resumé af flere undersøgelser 10 Tabel 2 opsummerer intervallerne for middelkoncentrationer af lanthan i plasma opnået på designerede tidspunkter i flere undersøgelser af randomi-serede patienter blandt fem Fasel l/l Il-undersøgelser.

18 DK 2006 00252 U4

Tabel 2 Undersøgelse nr. Lanthan- dosisinterval (mg/dag) Behandlings varighed (uger) Interval for lanthanpiasma-middelniveauer (SD), ng/ml 1 375 - 2250 Dosistitrering (Dell) 4 0,16(0,31)-0,69(0,55)a 375 - 2250 Fast vedligeholdelsesdosis (Del 2) 4 0,39 (0,37)-0,67 (0,98)3 2 225 - 2250 Faste dosisniveauer 6 0,21 (0,22)-0,86 (0,91) 3 750 - 3000 Justerbare dosisniveauer 49 0,38- (0,25)-0,67 (0,65) 4 375 - 3000 Dosistitrering til faste dosisniveauer 10 0,35 (0,44)-0,78(1,05) 5 750 - 3000 Dosistitrering til faste dosisniveauer 52 0,4 (0,76)-0,6(1,15) aEnheder er ng/gm. Omdannelse til ng/ml, multiplicer plasmakoncentrationer med 1,054, plasmadensitet.

19 DK 2006 00252 U4

Intervallerne og de øverste intervalværdier for lanthanplasma-middelniveauerne er ens gennem Fasell/lIl-undersøgelserne med det højeste mtddelniveau ved <1ng/ml. Intervalværdieme var lige så lave som de Cmax-værdier, der blev bestemt i tidligere undersøgelser.

2. Denne undersøgelse evaluerer den primære farmakologi og sik kerhedsfarmakologien af en konventionel ikke-calcium antihyperphosphat-aemia-behandling, lanthancarbonat (LC).

Fremgangsmåder LC’s in vitro phosphatbindingseffektivitet vurderes ved de relevante gastroin-testinale pH’er på 3, 5 og 7 under anvendelse af aluminiumhydroxid (AH) og calciumsalte til sammenligning. In vivo diætphosphatbinding sammenlignes med AH, calciumcarbonat (CC) og sevelamerhydrochlorid (SH) (1000 mg binder/kg/dag) hos 5/6th nyreektomiserede rotter doseres dagligt i 6 uger og under anvendelse af urinphosphatekskretion som primært slutpunkt. Potentialet for uønskede farmakologiske virkninger af LC på CNS, kardiovaskulære, respiratoriske og Gl-systemer evalueres hos mus, rotter og hunde ved doser op til 2000 mg/kg/dag.

Resultater

In vitro er LC ækvipotent med AH og signifikant mere potent end CC eller calciumacetat. LC er mest effektivt (97,5 % phosphat bundet) ved pH 3, men har også god virkningsfuldhed ved pH 5 og 7. Hos 5/6 nyreektomiserede rotter er LC ækvipotent med AH og signifikant mere potent end CC eller SH til at reducere urinphosphateksekretion, en sensitiv markør for diætphosphatbinding i denne model. Ved doser på op til 2000 mg/kg har LC ingen direkte effekter på serumcalcium, D vitamin eller PTH-niveauer, og ingen ugunstige farmakologiske aktioner på kardiovaskulære, respiratoriske eller Gl-systemer 20 DK 2006 00252 U4 hos mus, rotter eller hunde. Ingen akutte eller langtidsvirkninger på CNS-funktion optræder hos mus eller hunde i Irwin og neurotoksicitetsscreeninger. LC har ingen pro- eller anti-konvulsiv aktivitet og ingen effekter på lokomoto-risk aktivitet hos mus.

Denne undersøgelse indikerer, at LC er en selektiv og kraftig phosphatbinder med samme virkningsfuldhed som aluminiumhydroxid og lavt potentiale for ugunstig sikkerhedsfarmakologi.

3. Denne prækliniske undersøgelse udføres for at undersøge kon ventionelt lanthancarbonats (LC) langtidstoksicitet.

Fremgangsmåder

Orale og i.v.-toksicitetsundersøgelser med enkeltdosis og multiple doser med LC hos mus, rotter og hunde anvender doser på op til 2000 mg/kg/dag (po) (x17 en human dosis på 1000 mg t.i.d.) og 1 mg/kg/dag (iv). LC plasmaniveauer er op til 20 000 gange så store som hos dialysepatienter. Undersøgelsernes varighed varierer fra op til 1 år hos hunde og 2 år (livstidsudsættelse) hos gnavere. Undersøgelser hos 5/6 nyreektomiserede rotter evaluerede eventuel indflydelse af nyresvækkelse på toksicitetsprofilen. Undersøgelserne omfatter kliniske vurderinger, EKG, ophthalmoskopi, haematologi, urinanalyse, serumkemi, plasma- og vævs-LC-eksponering, og histopatologisk undersøgelse af mere end 40 væv. Der udføres også fulde programmer til vurdering af genetisk toksicitet, reproduktionstoksicitet og carcinogenitet.

Resultater LC tolereres udmærket uden indvirkning på udseende, vækst eller overlevelse i livtidsundersøgelseme. Adaptive ændringer i gnaverens mave (ikke observeret hos hunde) er de eneste konstateringer ved høje orale doser.

21 DK 2006 00252 U4

Rotter med svækket nyrefunktion har sammenlignelig vævseksponering med normale rotter og tolererer også LC udmærket. Histomorfometri afslører intet potentiale for direkte knogletoksicitet. Nogle indirekte virkninger på minerali-sering skyldes phosphatdepletion forårsaget af eksessiv diætbinding ved hø-5 je doser. Lanthan er ikke genotoksisk eller carcinogent og påvirker ikke noget som helst reproduktionstrin i negativ retning.

4. Denne undersøgelse udføres for at sammenligne konventionelt lanthancarbonat (LC) med andre terapier (calcium- eller aluminiumsalte, eller 10 sevelamerhydrochlorid).

Fremgangsmåder

Dette 2-års randomiserede multicenter parallelgruppeforsøg med åben-15 mærkat består af en 1 til 3 ugers udskylningsperiode, en 6-ugers titrereringsT fase og en langtids-vedligeholdelsesfase. Hemodialysepatienter med se-rumphosphor > 5,9 mg/dL (>1,9 mmol/L) får enten LC (375-3000 mg/dag elementært lanthan) eller deres præ-undersøgelses-phosphatbinder. Det primære formål med undersøgelsen er at evaluere sikkerhed og tolerance 20 over 2 år. Hovedslutpunktet for virkningsfuldhed er kontrol af serumphosphor £5,9 mg/dL.

Resultater 25 I alt 647 patienter får LC, og 642 får standardterapi (calciummidler: 78 %; sevelamer: 16 %). Gennemsnitlig total behandlingseksponering er højere med standardterapi end med LC (422,2 ± 258,5 vs. 304,1 ± 253,8 dage). Be-handlingsemergente komplikationer optræder med større hyppighed i standardterapigruppen end i LC-gruppen med hypercalcaemia (10,4 vs. 3,4%), 30 diaré (27,4 vs. 19,8 %), mavepine (20,9 vs. 14,1 %) og dyspepsi (14, 8 vs. 8,2 %). Alvorlige komplikationer er også hyppigere i standard- 22 DK 2006 00252 U4 behandlingsgruppen (65,4 vs. 51,0 %). Men dette kompliceres sandsynligvis af forskellen i behandlingseksponering mellem grupper. Lanthanplasma forbliver meget lavt gennem hele behandlingen (middelniveau: 0,5-0,6 ng/mL). Tilsvarende antal patienter i begge grupper har effektiv posphorkontrol under vedligeholdelsesterapi (46,3 % vs. 41,3 %; standardterapi vs. LC efter 2 år).

LC tolereres mindst lige så godt som andre gængse phosphatbindere på lang sigt og udviser tilsvarende virkningsfuldhed til opretholdelse af serum-phosphatkontrol over en 2-års periode.

5. Denne undersøgelse sammenligner gængs lanthancarbonats (LC) virkningsfuldhed, sikkerhed og tolerance med calciumcarbonats (CC) i et randomiseret multicenterforsøg med åben-mærkat.

Fremgangsmåder

Efter en udskylningsperiode på 1 til 3 uger randomiseres hæmodialyse-patienter med hyperphosphataemia (serumphosphor > 1,80 mmol/L [5,6 mg/dL] til modtagelse af LC (375-3000 mg/dag lanthan; n = 533) eller CC (1500-9000 mg/dag calcium; n= 267). Patienter titreres derefter til en vedligeholdelsesdosis af begge lægemidler, som tilvejebringer optimal phosphat-kontrol (serumphosphor < 1,80 mmol/L) inden for 5 uger. Både LC- og CC-behandlede patienter, som har kontrollerede serumphosphorniveauer efter titrering ,får vedligeholdelsesbehandling i yderligere 20 uger.

Resultater

Kontrol af serumphosphorniveauer opnås i lignende forhold mellem patienter behandlet med LC og CC (Uge 9: 67,9 % vs. 65,8 %; Uge 25: 65,8 % vs. 63,9 %). LC er associeret med et signifikant større fald i calcium- x phosphor-produkt end CC ved Uge 9 (-1,80 vs. -1,35 mmol2/L2; P = 0,009) og et nu- 23 DK 2006 00252 U4 merisk større fald ved Uge 25 (-1,59 vs. -1,26 mmol2/L2). Lanthanplasma-niveauer er meget lave gennem hele behandlingen med LC: 0,49 ng/mL ved den højeste lanthandosis indgivet ved Uge 25. Komplikationer har generelt mild eller moderat styrke, og optræder hos 77,7 % af patienter, der får LC, og 79,8 % af patienter, der får CC. Hypercalcaemia optræder væsentligt hyppigere hos patienter, der får CC (20,2 %) i sammenligning med dem, der får LC (0,4 %).

LC udviser ækvivalent virkningsfuldhed med CC til kontrol af semmphosphor hos patienter med nyresygdom i slutstadiet. LC tolereres udmærket med en lavere risiko for hypercalcaemia end CC.

6. Denne undersøgelse rapporterer resultaterne fra en 6-måneders forlængelse med åben-mærkat af et tidligere 6-måneders, randomiseret klinisk forsøg med sammenligning af konventionelt LC med calciumcarbonat (CC).

Fremgangsmåder

Efter 6 måneder med randomiseret behandling i det initiale forsøg skiftes patienter, der får CC i 6 måneder, over på en 5-ugers titrering med LC (CC/LC-gruppe) til kontrol af serumphosphor ved £ 1,8 mmol/L (5,6 mg/dL). De, der indledningsvis får LC i det randomiserede forsøg, fortsætter med at få LC i deres fastlagte vedligeholdelsesdosis (LC/LC-gruppe; total behandings-varighed, 49 uger).

Resultater I alt 518 patienter deltog i den forlængede undersøgelse: 185 i CC/LC-gruppen og 333 i LC/LC-gruppen. Generelt fuldførte 375 patienter (72,4 %) undersøgelsen: 113 (61,1 %) i CC/LC-gruppen, og 262 (78,7 %) i LC/LC- 24 DK 2006 00252 U4 gruppen. Serumphosphorniveauer holdes på ca. 1,8 mmol/L (5,6 mg/dl_) i begge grupper over 24 uger; slutpunkts-middelværdier var 1,76 mmol/L i LC/LC-gruppen og 1,83 mmol/L i CC/LC-gruppen. Ved slutningen af den forlængede periode er serumphosphor kontrolleret hos 63,3 % af LC/LC-gruppen, i sammenligning med 58,3 % i CC/LC-gruppen. De mest almindelige behandlingsemergente komplikationer er gastrointestinale, mens de, der antages at være relaterede til undersøgelsesbehandling, rapporteres af 17 % af LC/LC-patienter og 31 % af CC/LC-patienter. 0,3 % af patienter i LC/LC-gruppen og 2,7 % af patienterne i CC/LC-gruppen rapporterer hyper-calcaemiske episoder.

LC tolereres udmærket og effektivt i en periode på mindst 1 år. Den reducerede forekomst af hypercalcaemia, der observeres med LC i korttidsforsøg, holdes i 1 år.

7. Sikkerhed og virkningsfuldhed vurderes i et randomiseret 1-års forsøg i stor målestok angående virkningerne på knogleparametre som følge af forlænget behandling med konventionelt lanthancarbonat (LC) eller cal-ciumcarbonat (CC).

Fremgangsmåder

Patienter med kronisk nyresvigt, der er i hæmodialyse eller kontinuerlig ambulatorisk peritonealdialyse, randomiseres (1:1) til at få enten LC (op til 3750 mg/dag lanthan; n = 49) eller CC (op til 9000 mg/dag calcium; n = 49) i 50 uger. Sikkerhedsanalyser inkluderer komplikationer, livstegn og lanthan-plasma. Vurdering af virkningsfuldhed inkluderer serumphosphor og paraty-roidhormon (PTH).

25 DK 2006 00252 U4

Resultater

Alle 98 patienter var inkluderet i den behandlingsintenderede effektivitets- og sikkerhedspopulation. Komplikationsprofiler var ens med LC og CC, men hy-5 percalcaemiske begivenheder {serumcalcium > 2,65 mmol/L) var meget mindre hyppige med LO (6 %) end med CC (35 %). Der var ingen klinisk relevante ændringer i livstegn under LC- eller CC-terapi. Lanthanplasmaniveauer var ens hos de LC- og CC-behandlede patienter (interval, 0,31-0,11 ng/mL) ved bundlinjen, og var højere hos LC-behandlede patienter (< 0,03-1,95 ng/mL) 10 end hos CC-behandlede patienter (alle < 0,03 ng/mL) ved slutpunkt.

Lanthanplasma nåede stabil tilstand tidligt i undersøgelsen hos LC-behandlede patienter, og var ens mellem Uge 8 og 52. LC og CC gav tilsvarende kontrol af serumphosphor. Bundlinjemiddel- (± SD) værdier var 1,72 ± 0,39 og 1,87 ± 0,52 mmol/L, og slutpunktsværdier var 1,79 ± 0,47 og 1,65 ± 15 0,54 mmol/L med henholdsvis LC og CC. Serum-PTH forblev stabilt med LC

over 1 år med faldt med CC.

LC viste sig at tolereres lige så udmærket og udviste ækvivalent virknings-fuldhed med CC, men med stærkt reduceret risiko for hypercalcaemia over 1 20 års behandling. Som I andre langtidsundersøgelser, resulterede forlænget LC-terapi ikke i lanthanplasmaakkumulering.

8. Denne undersøgelse evaluerede virkningsfuldheden og sikker heden af konventionelt lanthancarbonat (LC) i en etnisk kinesisk population. 25 LC-tabletter, der gav 500 mg lanthan, blev evalueret. Disse tabletter med højere styrke kunne reducere generel pillebelastning - et vigtigt emne, der påvirker patientens ordinationsoverholdelse.

26 DK 2006 00252 U4

Fremgangsmåder

Undersøgelsen omfattede 3 dele: en 1- til 3-ugers screening og udskylningsfase, en 4-ugers dosistitreringsfase med åben-mærkat med LC, og en 4-5 ugers, dobbelt-blind, vedligeholdelsesfase, hvor patienter blev randomiseret (1:1) til at få LC eller placebo. LC blev indgivet som tyggetabletter, der gav 250 eller 500 mg lanthan. Der deltog mandlige og kvindelige hæmodialyse-patienter, der havde phosphorniveauer > 5,6 mg/dL (1,8 mmol/L) efter udskylning af deres tidligere phosphatbinder. Undersøgelsen omfattede 103 10 patienter. Det primære virkningsfuldhedsslutpunkt var det serumphosphor-niveau, der blev opnået den sidste uge med dobbelt-blind-behandling. Kontrollen af serumphosphor til i 5,6 mg/dL (1,8 mmol/L) var det væsentligste sekundære virkningsfuldhedsslutpunkt. Andre sekundære mål for virknings-fuldhed omfattede serumphosphorprofilen under titrering og serumparatyroid-15 hormon-, calcium- og calcium- x phosphorproduktniveauer. LC’s sikkerheds-og toleranceprofil blev vurderet ved overvågning af komplikationer og livstegn ved hvert undersøgelsesbesøg. Der blev også foretaget fulde biokemiske og hæmatologiske screeninger, og lanthanplasmaniveauer blev målt gennem hele undersøgelsen.

20 9. Nyreosteodystrofi (ROD) er en vigtig komplikation ved hyper- phosphataemia, der er associeret med signifikant patientmorbiditet. Aluminiumbaserede phosphatbindere har været associeret med knogletoksicitet og har således bidraget til de eksisterende vanskeligheder ved ROD. Denne 25 undersøgelse var designet til at påvise manglen på tilsvarende toksicitet for konventionelt lanthancarbonat (LC) og at sammenligne dets langtidsvirkninger på knogler med caliumcarbonats (CC).

27 DK 2006 00252 U4

Fremgangsmåder I alt 98 patienter blev randomiseret til behandling med enten LC (n = 49) eller CC (n = 49) i 1 år. Tetracyclin-mærkede knoglebiopsier blev udtaget ved bundlinjen og efter 1 år med behandling med åben-mærkat og der blev udført fulde histomorphometrianalyser. Knoglealkaliphosphataseaktivitets- og se-rumparatyroidhormon- (PTH) og calcitriolniveauer blev også målt.

Resultater

Knoglebiopsier fra bundlinjen og efter 1 års behandling var til rådighed fra 33 LC- og 30 CC-behandlede patienter. Ingen af grupperne udviste aluminiumlignende knogletoksicitet. Efter 1 år havde 5/7 LC- og 3/7 CC-behandlede patienter med osteomalacia eller paralytisk knogle ved bundlinjen og 4/5 LC-og 3/6 CC-behandlede patienter med ROD med høj omsætning ved bundlinjen udviklet sig væk fra disse alvorlige typer ROD. Kun én patient i LC-gruppen udviklede sig hen mod paralytisk knogle vs. seks i CC-gruppen. Der var ingen signifikante forskelle i knoglealkaliphosphataseaktiviteter eller se-rumcalcitriolniveauer mellem behandlingsgrupperne eller ved afslutningen af undersøgelsen (vs. bundlinje). Serum-PTH-niveauer forblev stabile i LC-gruppen, hvorimod det sås reduktioner i CC-gruppen med større variation i datainterval.

I løbet af 1 år udviste dialysepatienter behandlet med LC større evolution bort fra de mere alvorlige typer ROD i sammenligning med CC-behandlede patienter. Andre parametre for knoglestatus udviste ingen signifikant ændring hos LC-behandlede patienter. LC kan derfor have en fordel frem for konventionelle phosphatbindere ved behandling af ROD.

DK 2006 00252 U4 28

De foregående eksempler kan gentages med tilsvarende succes ved at substituere de genetisk eller specifikt beskrevne reaktanter og/eller arbejdsbetingelser ifølge frembringelsen for de i de foregående eksempler anvendte.

Fra ovenstående beskrivelse kan en fagmand på området med lethed fastslå denne frembringelses essentielle karakteristika og kan, uden at afvige fra dennes ide og omfang, foretage forskellige ændringer og modifikationer af frembringelsen for at tilpasse den til forskellige anvendelsesformål og forhold.

Claims (31)

1. Tygbar tablet- eller pulverformulering af lanthancarbonat, k e n d e t e g-n e t ved, at den omfatter en lanthancarbonat i en mængde fra 10 til 40 vægt-% lanthan målt som elementært lanthan og mindst ét tygbart farmaceutisk acceptabelt excipiens.

2. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter en lanthancarbonat i en mængde fra 20 til 30 vægt-% lanthan målt som elementært lanthan.

3. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter en lanthancarbonat i en mængde fra 10 til 30 vægt-% lanthan målt som elementært lanthan.

4. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den omfatter en lanthancarbonat i en mængde fra 20 til 27 vægt-% lanthan målt som elementært lanthan.

5. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder lanthancarbonat i en mængde svarende til mere end ca. 200 mg elementært lanthan.

6. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder lanthancarbonat i en mængde svarende til ca. 250 mg elementært lanthan eller mere.

7. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder lanthancarbonat i en mængde svarende til ca. 500 mg elementært lanthan eller mere. 30 DK 2006 00252 U4

8. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder lanthancarbonat i en mængde svarende til ca. 750 mg elementært lanthan eller mere.

9. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder lanthancarbonat i en mængde svarende til ca. 1000 mg elementært lanthan eller mere.

10. Tygbar formulering ifølge krav 1, kendetegnet ved, at tabletten indeholder lanthancarbonat i en mængde svarende til fra ca. 200 mg til ca. 1000 mg elementært lanthan.

11. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 10, kendetegnet ved, at lanthancarbonatet er lanthancarbonat med den almene formel: 1.82(003)3 · XH2O hvor x har en værdi fra 3 til 8.

12. Tygbar formulering ifølge krav 11, kendetegnet ved, at x har en værdi fra 3 til 7.

13. Tygbar formulering ifølge krav 11, kendetegnet ved, at x har en værdi fra 3 til 6.

14. Tygbar formulering ifølge krav 11, kendetegnet ved, at x har en værdi fra 3 til 5.

15. Tygbar formulering ifølge krav 11, kendetegnet ved, at x har en værdi fra 4 til 5. 31 DK 2006 00252 U4

16. Tygbar formulering ifølge krav 1 til 15, kendetegnet ved, at exci-pienset er valgt fra gruppen bestående af fortyndingsmidler og blandings-flowsmøremidler.

17. Tygbar formulering ifølge krav 16, der omfatter mindst ét fortyndingsmiddel valgt blandt gruppen bestående af dextrater, majssirup, oligo-saccharid, isomaltooligosaccharid, glucose, lycasin, xylitol, lactitol, erythritol, mannitol, isomaltose, polydextrose, dextrin, stivelse, fruktose, xylitol, malto-dextrin, maltitol, isomalt, lactose, sorbitol, mikrokrystallinsk cellulose, sucro-sebaserede fortyndingsbindemidler, flormelis, calciumsulfatdihydrat, calcium-lactattrihydrat, hydrolyserede stivelser, dextrose, inositol, hydrolyserede korn-faststoffer, amylose og glycin.

18. Tygbar formulering ifølge krav 17, der omfatter mindst ét fortyndingsmiddel valgt blandt gruppen bestående af dextrater, fruktose, xylitol, erythritol, maltodextrin, dextrose, maltitol, isomalt og glucose.

19. Tygbar formulering ifølge krav 17, kendetegnet ved, at fortyndingsmidlet er valgt blandt dextrater og sorbitol.

20. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 16, der omfatter dextrater som et fortyndingsmiddel i en mængde på fra ca. 10 vægt-% til ca. 90 vægt-% baseret på totalvægten af alle ingredienser.

21. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 16, der omfatter dextrater som et fortyndingsmiddel i en mængde på fra ca. 40 vægt-% til ca. 80 vægt-% baseret på totalvægten af alle ingredienser.

22. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 16, der omfatter dextrater som et fortyndingsmiddel i en mængde på fra ca. 30 vægt-% til ca. 60 vægt-% baseret på totalvægten af alle ingredienser. 32 DK 2006 00252 U4

23. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 16, der omfatter dextrater som et fortyndingsmiddel i en mængde på fra ca. 40 vægt-% til ca. 60 vægt-% baseret på totalvægten af alle ingredienser. 5

24. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helstaf krav 1 til 16, der omfatter dextrater som et fortyndingsmiddel i en mængde på fra ca. 24 vægt-% til ca. 60 vægt-% baseret på totalvægten af alle ingredienser.

25. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 16, der omfatter dextrater som et fortyndingsmiddel i en mængde på fra ca. 42 vægt-% til ca. 58 vægt-% baseret på totalvægten af alle ingredienser.

26. Tygbar formulering ifølge et hvilket som helst af krav 1 til 25, der omfatter 15 et blandingsflowsmøremiddel valgt blandt gruppen bestående af magnesium- stearat, talcum, polyethylenglycol, silica, kolloidt vandfrit silica, hydrogenerede vegetabilske olier, glycerylbehenat og glycerylmonstearat.

27. Tygbar formulering ifølge krav 26, der omfatter kolloidt vandfrit silica som 20 blandingsflowsmøremiddel.

28. Tygbar formulering ifølge krav 26, der omfatter 2 vægt-% kolloidt vandfrit silica som blandingsflowsmøremiddel.

29. Tygbar formulering ifølge krav 26, der omfatter et blandingsflowsmøre middel i en mængde på 0,1 til 5,0 vægt-%.

29 DK 2006 00252 U4 Bruasmodelkrav:

30. Tygbar farmaceutisk formulering i en tablet eller i et pulver omfattende en lanthancarbonat, kendetegnet ved, at den omfatter en lanthancar-30 bonat i en mængde fra 10 til 40 vægt-% lanthan som elementært lanthan og mindst ét tygbart farmaceutisk acceptabelt excipiens. DK 2006 00252 U4 33

31. Anvendelse af en lanthancarbonat til fremstilling af en tygbar tablet- eller pulverformulering til behandling af hyperphosphataemia, kendetegnet ved, at der anvendes lanthancarbonat I en mængde fra 10 til 40 vægt-% lan-5 than målt som elementært lanthan.