MXPA06011270A

MXPA06011270A - Composiciones fijadoras de iones.

Info

Publication number: MXPA06011270A
Application number: MXPA06011270A
Authority: MX
Inventors: Dominique Charmot; John Fordtran; Gerrit Klaerner; Han Ting Chang; Eric Connor; Mingjun Liu
Original assignee: Ilypsa Inc
Priority date: 2004-03-30
Filing date: 2005-03-30
Publication date: 2007-03-08
Also published as: KR20060135045A; AU2005228696A1; US8287847B2; CA2558029C; BRPI0509331A; GB2430367A; EP1732516A1; US20110206631A1; CA2557848A1; JP4974882B2; US20200085856A1; KR20060135044A; GB0621244D0; US20110033505A1; US8216560B2; AU2005231424B2; EP1732523B1; GB0621242D0; US10485821B2; BRPI0509365A

Abstract

La presente invencion proporciona metodos y composiciones para el tratamiento de desequilibrios ionicos. En particular, la invencion proporciona composiciones de nucleo-envoltura y composiciones farmaceuticas de las mismas. Los metodos de utilizacion de las composiciones de nucleo-envoltura para lograr beneficios terapeuticos y/o profilacticos se revelan en este documento. Los ejemplos de estos metodos incluyen el tratamiento de trastornos causados por un desequilibrio de fosfato, hipertension, insuficiencia cardiaca cronica, nefropatia en fase terminal, cirrosis hepatica, insuficiencia renal cronica, sobrecarga de liquidos o sobrecarga de sodio.

Description

COMPOSICIONES FIJADORAS DE IONES REFERENCIA CRUZADA Esta solicitud es una continuación en parte de la solicitud de los EE.UU. No. de serie 10/965,274, presentada el 13 de octubre de 2004, que es una continuación en parte de la solicitud de los EE.UU. No. de serie 10/814,527, presentada el 30 de marzo de 2004; la solicitud de los EE.UU. No. de serie 10/814,749, presentada el 30 de marzo de 2004; y la solicitud de los EE.UU. No. de serie 10/813,872, presentada el 30 de marzo de 2004, las cuales se incorporan por este medio a modo de referencia en su totalidad. INTRODUCCIÓN Los sorbentes selectivos de iones se han usado en terapia en seres humanos para corregir trastornos en el equilibrio electrolítico, en afecciones tales como hiperfosfatemia, hiperoxaluria, hipercalcemia e hipercalemia. La hiperfosfatemia ocurre en pacientes con insuficiencia renal, cuyos riñones ya no excretan suficientes iones fosfato como para compensar la ingesta de fosfato exógeno a través de la dieta. Esta afección produce una concentración sérica elevada de fosfato y altos niveles de producto de calcio x fosfato. Aunque la etiología no se ha demostrado completamente, se ha considerado que los niveles altos de producto de calcio x fosfato son responsables de la calcificación de los tejidos blandos y las enfermedades cardiovasculares . Las enfermedades cardiovasculares son la causa de muerte en casi la mitad de todos los pacientes sometidos a diálisis. Se han recetado sales de aluminio, de calcio y más recientemente de lantano, para controlar la absorción de iones fosfato en el tracto gastrointestinal (Gl) y restablecer los niveles sistémicos de fosfato a sus valores normales. No obstante, estas sales liberan en el tracto Gl cationes solubles de aluminio y de calcio, que luego son absorbidos parcialmente en el torrente sanguíneo. La absorción de aluminio puede causar efectos secundarios graves, tales como osteopatía asociada al aluminio y demencia; la ingesta elevada de calcio produce hipercalcemia y somete a los pacientes a riesgo de sufrir calcificación coronaria . Se han sugerido fijadores de fosfato libres de metales, tales como materiales intercambiadores de iones constituidos por bases fuertes, resinas Dowex y resinas de colestiramina, para utilizarlos como fijadores de fosfato. Sin embargo, su baja capacidad de fijación requiere una dosificación elevada que no es bien tolerada por los pacientes. Se han descrito polímeros funcionales de aminas como fijadores de fosfato u oxalato. Por ejemplo, véanse 5,985,938; 5,980,881; 6,180,094; 6,423,754 y la publicación PCT WO 95/05184. Renagel, una resina entrecruzada de polialilamina, es un material secuestrador de fosfato introducido en el mercado como un fijador de fosfato libre de metales. La fijación de fosfato por Renagel ín vi tro es de aproximadamente 6 mmol/g en agua y 2.5 mmol/g cuando se mide en solución de cloruro de sodio 100 mM. La dosis recomendada para la población de pacientes destinatarios es generalmente de entre 5 g/día y 15 g/día para mantener la concentración de fosfato por debajo de 6 mg/dl. Los ensayos clínicos de fase I publicados sobre Renagel, que se han realizado en voluntarios sanos, indican que 15 g de Renagel reducen la eliminación urinaria de fosfato, respecto a unos valores iniciales de 25 mmol, a 17 mmol, y la diferencia se excreta en las heces como fosfato libre y unido a polímeros.

A partir de estos datos, el intervalo de capacidad in vivo se puede establecer en 0.5-1 mmol/g, que es mucho menor que la capacidad in vi tro de 2.5 mmol/g medida en solución salina. Considerando solamente la capacidad de fijación in vi tro de Renagel medida en solución salina, una dosis de 15 g del fijador de fosfato de 2.5 mmol/g fijaría todo el contenido de fósforo de la dieta media de los estadounidenses, es decir, 37 mmol/día. La discrepancia entre la capacidad de fijación in vi tro y la baja capacidad de fijación in vivo documentada tiene un impacto negativo en el beneficio terapéutico del fármaco, ya que se necesita más resina para llevar los niveles séricos de fosfato a un intervalo seguro. Esta pérdida de capacidad de las resinas intercambiadoras de iones no está limitada a Renagel cuando se utilizan en el complejo medio del entorno del tracto Gl . Por ejemplo, se han administrado resinas intercambiadoras de cationes en la forma sódica o amónica a pacientes con hipercalemia. La capacidad de intercambio de estas resinas se midió utilizando heces aisladas y se comprobó que era aproximadamente un 20% de la capacidad in vitro (Agarwal, R. , Gastroenterology, 1994, 107, 548-571). Aunque generalmente segura desde una perspectiva toxicológica, la dosis elevada, junto con la incomodidad asociada a tomar cantidades multigramo de resina (por ej . , hasta 15 g/día de Renagel y dosis considerablemente más altas en los casos de las resinas fijadoras de sodio) plantea la necesidad de mejorar la capacidad de la resina. Como ejemplo, incluso en los estudios de seguridad que se han dado a conocer sobre el fijador Renagel, los pacientes han notado molestias gastrointestinales con dosis tan bajas como 1.2-2.0 g/día durante un período de tratamiento de 8 semanas. Los pacientes que recibieron 5.4 g de Renagel/día fueron retirados del tratamiento debido a episodios adversos tales como molestias Gl en un 8.9% de los casos (Slatapols y y col., Kidney Int. 55:299-307, 1999; Chertow y col., Nephrol Dial Transplant 14:2907-2914, 1999). Por lo tanto, una mejora en la capacidad de fijación in vivo que se traduzca en una dosis más baja y mejor tolerada sería una mejora bien recibida en las terapias a base de resinas. Como resultado de estas consideraciones, aún existe una gran necesidad de disponer de fijadores de alta capacidad que sean seguros y eliminen selectivamente los iones del cuerpo con una dosis de fármaco más baja y un mejor perfil de cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención proporciona composiciones de núcleo-envoltura y composiciones farmacéuticas de las mismas. Las composiciones de núcleo-envoltura de la presente invención comprenden un componente de núcleo y un componente de envoltura. En una realización preferida, el núcleo de la composición de núcleo-envoltura es un polímero y puede fijar preferencialmente uno o más solutos objetivo, por ej . , en el tracto gastrointestinal (Gl) de un animal. En otra realización preferida, la permeabilidad del componente de envoltura es modificada basándose en el entorno externo . Otro aspecto de la invención proporciona métodos para el tratamiento de pacientes utilizando las composiciones de núcleo-envoltura descritas en este documento. En una realización preferida, las composiciones de núcleo-envoltura se utilizan para eliminar solutos objetivo del tracto Gl . Los ejemplos de solutos objetivo que se pueden eliminar del tracto Gl incluyen, pero no están limitados a, fosfato, oxalato, sodio, cloruro, protones, potasio, hierro, calcio, amonio, magnesio, urea y creatinina. En otra realización preferida, las composiciones descritas en este documento se utilizan en el tratamiento de hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntesis renal insuficiente de calcitriol, tetania debida a hipocalcemia, insuficiencia renal, calcificación ectópica en tejidos blandos, hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, nefropatía en fase terminal, cirrosis hepática, sobrecarga de líquidos, sobrecarga de sodio, hipercalemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal y metabolismo anabólico.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LAS FIGURAS La FIG. 1 es una representación esquemática de una realización de una composición de núcleo-envoltura. La FIG. 2 muestra el perfil de fijación de soluto como función del tiempo para algunas realizaciones de la invención. La Figura 3 muestra la preparación de la membrana para la determinación de la permeabilidad a los iones. La Figura 4 muestra los datos de fijación de diferentes glóbulos recubiertos con polietilenimina para diferentes cationes . La Figura 5 muestra el efecto de una envoltura Eudragit RL 100 en la fijación de magnesio y potasio. La Figura 6 muestra la fijación de magnesio en glóbulos Dowex (K) recubiertos con polietilenimina bencilada. La Figura 7 muestra la estabilidad de glóbulos Dowex (K) recubiertos con PEI-ben(84) en condiciones acidas representativas de las condiciones acidas que se encuentran en el estómago.

La Figura 8 muestra la fijación de potasio y magnesio por glóbulos Dowex recubiertos con polietilenimina bencilada.

La Figura 9 muestra la fijación de magnesio por glóbulos de ácido fluoroacrílico con una envoltura de polietilenimina bencilada. La Figura 10 muestra una preparación para determinar la permeabilidad de las membranas. La Figura 11 muestra la permeabilidad de la membrana de polietilenimina bencilada. La Figura 12 muestra la permeabilidad y permselectividad de membranas que comprenden mezclas de Eudragit RL100 y Eudragit RS 100. La Figura 13 muestra los efectos de los ácidos biliares en la fijación de potasio por Dowex (Li) recubierto con polietilenimina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona composiciones poliméricas de núcleo-envoltura. Además, en este documento se describen métodos y kits para utilizar estas composiciones. COMPOSICIONES DE NÚCLEO-ENVOLTURA Un aspecto de la invención es una composición de núcleo-envoltura que comprende un componente de núcleo y un componente de envoltura. En una realización preferida, la composición de núcleo-envoltura es una composición polimérica y el componente de núcleo puede fijar preferencialmente uno o más solutos objetivo, por ej . , en el tracto gastrointestinal (Gl) de un animal. El término "animal" y la expresión "paciente animal", tal y como se utilizan en este documento, incluyen seres humanos, así como otros mamíferos .

Tal y como se muestra en la Fig. 1, en una realización, la composición de núcleo-envoltura comprende partículas de núcleo-envoltura con un componente de núcleo 2 y un componente de envoltura 4. El componente de núcleo es capaz de fijar preferencialmente uno o más solutos objetivo y el componente de envoltura tiene una permeabilidad más alta para los solutos objetivo en comparación con la permeabilidad para uno o más solutos competidores. El tamaño de las flechas de la Fig. 1 corresponde a la magnitud de la permeabilidad de los solutos. En las realizaciones preferidas, la envoltura de la composición de núcleo-envoltura esencialmente no se desintegra durante el periodo de residencia y paso a través del tracto gastrointestinal . La expresión "soluto objetivo", tal y como se utiliza en este documento, significa un soluto que es fijado y/o retenido preferencialmente por el componente de núcleo de la composición de núcleo-envoltura. Se prefiere que el soluto objetivo tenga una permeabilidad más alta a través de la envoltura en comparación con uno o más solutos competidores . En las realizaciones preferidas, la envoltura permite preferencialmente el contacto del soluto objetivo con el núcleo. Los solutos objetivo incluyen tanto iones como moléculas no iónicas . Los iones incluyen iones tanto orgánicos como inorgánicos . Los iones incluyen también iones hidrófilos, iones hidrófobos, moléculas neutras hidrófilas y moléculas neutras hidrófobas. Los ejemplos de solutos objetivo aniónicos incluyen iones fosfato, cloruro, bicarbonato y oxalato. Los ejemplos de solutos objetivo catiónicos incluyen protones, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio y otros iones de metales pesados. Los solutos objetivo también incluyen toxinas, tales como toxinas urémicas. Los ejemplos de toxinas urémicas incluyen urea, creatinina y clases de compuestos tales como ribonucleósidos, guanidinas, polioles, péptidos, purinas y pirimidinas. Véase Vanholder y col., Kidney International, vol. 63, (2003), 1934-1943. En una realización, los solutos objetivo excluyen moléculas de alto peso molecular como proteínas, polisacáridos y residuos de células cuyo peso molecular es superior a aproximadamente 50,000 daltons y preferiblemente superior a 5000 daltons. Los solutos objetivo también incluyen moléculas no iónicas tales como moléculas neutras orgánicas e inorgánicas, así como moléculas neutras hidrófilas e hidrófobas. Por ejemplo, las moléculas no iónicas incluyen toxinas biológicas, enzimas, metabolitos, drogas, secreciones corporales, hormonas, etc. Típicamente, las toxinas fijadas por las composiciones reveladas en la presente invención tienen un peso molecular de menos de aproximadamente 10,000 daltons, preferiblemente menos de 5000 daltons e incluso más preferiblemente menos de 2000 daltons. Las composiciones reveladas en este documento con propiedades adecuadas se podrían utilizar para tratar toxicidades causadas por uremia, sobredosis de drogas o exposición a toxinas, tales como toxinas biológicas o contaminantes químicos . En una realización, la partícula de núcleo-envoltura fija preferiblemente solutos objetivo, excluyendo ácidos biliares. En otra realización, la partícula de núcleo-envoltura fija preferiblemente un ácido biliar y un soluto objetivo adicional que no sea un ácido biliar. La expresión "soluto competidor" , tal y como se usa en este documento, significa solutos que compiten con el soluto objetivo para unirse a un componente de núcleo, pero que no se desea que entren en contacto y/o se unan con el componente de núcleo. Típicamente, el soluto competidor para una composición de núcleo-envoltura depende de las características de fijación del núcleo y/o de las características de permeabilidad del componente de envoltura. Se puede evitar que un soluto competidor entre en contacto y/o se una con una partícula de núcleo-envoltura debido a las características de fijación preferencial del componente de núcleo y/o la disminución de la permeabilidad del componente de núcleo para el soluto competidor del entorno externo. Típicamente, el soluto competidor tiene una permeabilidad más baja desde el entorno externo a través de la envoltura en comparación con la del soluto objetivo. Por ejemplo, para una composición de núcleo-envol ura con un componente de núcleo que fija preferiblemente iones fosfato, un ejemplo de un soluto competidor lo constituyen los ácidos biliares y los ácidos grasos. Los ácidos biliares y los ácidos grasos se pueden mantener alejados del núcleo y se puede evitar que se fijen al núcleo debido a la barrera de permeabilidad creada por el componente de envoltura que es más permeable a los iones fosfato que a los ácidos biliares . En una realización, el soluto objetivo consiste en iones hidrófilos. Las composiciones poliméricas de núcleo-envoltura que tienen iones hidrófilos como solutos objetivo se utilizan preferiblemente para eliminar iones hidrófilos de los líquidos fisiológicos. Más preferiblemente, dichas composiciones de núcleo-envoltura tienen utilidad en la eliminación selectiva de aniones fosfato, oxalato y/o cloruro. En otra realización, los iones hidrófilos eliminados son iones sodio y/o potasio. Se prefiere que el componente de núcleo de las partículas de núcleo-envoltura fije preferencialmente al menos un soluto objetivo. La expresión "fijación preferencial" y sus equivalentes gramaticales se utilizan en este documento para describir la fijación favorecida de soluto objetivo al componente de núcleo y/o las partículas de núcleo-envoltura en comparación con la fijación de solutos competidores. La fijación preferencial de soluto objetivo se puede deber a una afinidad de fijación más alta hacia los solutos objetivo en comparación con los solutos competidores. La fijación preferencial también implica un aumento en la cantidad de fijación de solutos objetivo por el componente de núcleo, en comparación con la fijación de solutos competidores. En algunas de las realizaciones preferidas, las partículas de núcleo-envoltura fijan una mayor cantidad de soluto objetivo en comparación con el núcleo por sí solo en ausencia de la envoltura. El aumento de la cantidad de fijación puede ser de aproximadamente un 5% a un 100%. Se prefiere que el aumento en fijación de soluto objetivo en presencia de la envoltura, en comparación con la cantidad fijada en ausencia de la envoltura, sea aproximadamente 10% o mayor, más preferiblemente que sea aproximadamente 25% o mayor, incluso más preferiblemente que sea aproximadamente 50% o mayor, y lo más preferiblemente que sea aproximadamente 95% o mayor. También se prefiere que las partículas de núcleo-envoltura retengan una cantidad significativa del soluto objetivo fijado. La expresión "cantidad significativa", tal y como se utiliza en este documento, no tiene como finalidad significar que se retiene toda la cantidad de soluto objetivo fijado. Se prefiere que se retenga al menos un poco del soluto fijado, de manera que se obtenga un beneficio terapéutico y/o profiláctico. Las cantidades preferidas de solutos objetivo fijados que se retienen oscilan entre aproximadamente el 5% y aproximadamente el 100%. Se prefiere que las composiciones de núcleo-envoltura retengan aproximadamente el 50% del soluto objetivo fijado, se prefiere más que retengan aproximadamente el 75% y se prefiere incluso más que retengan más del 95%. Se prefiere que el período de retención del sodio fijado sea durante el tiempo en que la composición de núcleo-envoltura se esté utilizando terapéutica y/o profilácticamente. En la realización en la que la composición de núcleo-envoltura se utiliza para fijar solutos objetivo en el tracto gastrointestinal y eliminarlos de dicho tracto, se prefiere que el período de retención sea durante el tiempo de residencia de la composición en el tracto gastrointestinal . Para un preparado tópico o una composición de núcleo-envoltura que se utilice para lograr un efecto local, el tiempo de retención es típicamente el periodo durante el cual la composición está presente en la ubicación tópica o la ubicación en la que se desea el efecto local . En una realización, el componente de núcleo está compuesto por polímeros que contienen grupos funcionales con propiedades de fijación especificas para un soluto dado, es decir, el soluto objetivo. Los grupos funcionales con las propiedades de fijación deseadas pueden estar incorporados al esqueleto del polímero o pueden colgar de dicho esqueleto. Las interacciones de fijación entre los solutos objetivo y los grupos funcionales del núcleo de fijación pueden ser de varios tipos, incluyendo, pero sin estar limitadas a, ácido-base, coulómbicas, dipolares, de enlace de hidrógeno, de enlace covalente, interacción P¿ y combinaciones de las mismas. En diferentes realizaciones de la invención, la fijación preferencial entre el soluto objetivo y los solutos competidores se puede controlar por la tasa de sorción de solutos dentro del material de núcleo o por la velocidad de permeación de los solutos a través del componente de envoltura. Es decir, es posible modificar la afinidad de un soluto objetivo hacia el componente de núcleo modificando la velocidad de permeación total a través de la partícula, a la vez que se mantienen constantes las características del núcleo de fijación. Además, es posible invertir la selectividad hacia un grupo de solutos para un núcleo de fijación dado, creando una diferencia en el coeficiente de permeabilidad en la envoltura. Algunas de las características de la membrana de envoltura y los solutos que influyen en la permeación de los solutos a través de las partículas de núcleo-envoltura son: tamaño y forma del soluto hidratado; grado de asociación/agregación del soluto (por ej . , cuando se forman micelas) ,- carga de los solutos ,- proporción de hidratación de la envoltura,- tamaño de la malla de la envoltura; e interacción entre la envoltura y los solutos . Otros parámetros también influyen en la transferencia de masa total de los solutos al interior de las partículas de núcleo-envoltura : área de la superficie específica (es decir, diámetro de las partículas) ; espesor de la envoltura; y corriente de convección en el exterior de las partículas . Cuando no hay interacciones químicas entre la composición polimérica y el soluto, la difusión se puede describir por medio de la primera ley d& E ^h^ —C ) o donde Js es el flujo de soluto en g/cm2/s; o L es el espesor de la membrana (cm) ,- o P es el coeficiente de permeabilidad en cm2/s; y o C0-Ci es el gradiente de concentración a través de la membrana.

El coeficiente de permeabilidad se expresa como: P = KD o donde K es un parámetro adimensional (asimilado al coeficiente de partición del soluto entre la membrana y la solución) y o D es el coeficiente del soluto en solución acuosa.

Se sabe que varios modelos expresan el coeficiente de permeabilidad P, tales como el modelo de poros capilares (ecuación de Renkin) y el modelo de volumen libre, entre otros . En el modelo de volumen libre, la composición polimérica que integra el componente de núcleo y/o de envoltura se considera que es una red homogéneamente hidratada. Se considera que el transporte de solutos por difusión ocurre a través de espacios fluctuantes llenos de agua dentro de la red polimérica. El modelo de difusión de volumen libre predice que D se ajusta a escala con la fracción de polímero presente en la membrana, f, y el radio del soluto hidratado, rs . Se ha propuesto un refinamiento (Peppas y col., J. Appl. Polym. Sci., 36,735-747, 1988) como el modelo hidrodinámico: modelo de difusión D_ = exp[- kcrsf3'4 j modelo hidrodinámico • donde D y D0 son los coeficientes de difusión en la membrana y la solución acuosa, respectivamente, Y • kx está relacionada con el factor de cribado, cuando la geometría del soluto es el parámetro crítico que dicta la progresión del soluto en la composición de núcleo-envoltura, y k" y kc son factores estructurales no identificados . Para un soluto objetivo, tal como iones fosfato, un valor típico del coeficiente de autodifusión es 10"5 cm2/s.

Basándose en ciertos modelos de difusión, se calcula que la velocidad de permeación a través de una membrana de envoltura de un micrón de espesor sería sumamente rápida con respecto al tiempo de uso de la resina, típicamente de horas . Si las moléculas de ácidos biliares o de ácidos grasos, como los solutos competidores, compiten por los mismos sitios de fijación del núcleo que los iones fosfato, su coeficiente de autodifusión es inversamente proporcional a su tamaño en solución, el cual no es muy diferente del de uno de los iones pequeños. Por lo tanto, este coeficiente de autodifusión podría no ser suficiente para crear una barrera a la permeabilidad, si la difusión no está obstaculizada. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se ajustan varias características del componente de envoltura para que se establezca una diferencia en la permeación. Por ejemplo, cuando el tamaño de la malla del material de envoltura está en el mismo intervalo de tamaño que las dimensiones del soluto, el tránsito al azar del soluto más voluminoso a través del componente de envoltura disminuye significativamente de velocidad. Por ejemplo, los estudios experimentales (Krajewska, B., Reactive and Functional Polymers 47, 2001, 37-47) presentan coeficientes de permeación en membranas de éster de celulosa o de gel entrecruzado de chitosán, para solutos tanto iónicos como no iónicos, que muestran una reducción en la velocidad de los solutos más voluminosos cuando el tamaño de la malla se aproxima a las dimensiones del soluto. Por consiguiente, los valores D pueden disminuir varios órdenes de magnitud, dependiendo del tamaño molecular de los solutos y la fracción de volumen de polímero en las composiciones de núcleo-envoltura, y la fracción de volumen de polímero presente en la resina hinchada es un buen indicador del tamaño de la malla dentro de la composición. Los estudios teóricos han demostrado, por ejemplo, que el tamaño de malla generalmente se ajusta a escala con f 4, siendo f la fracción de volumen de polímero presente en el componente de envoltura cuando está hinchado en una solución. En algunas realizaciones, la permeabilidad del soluto es modulada por el grado de interacción entre el soluto y el material de envoltura. Una interacción fuerte puede atrapar el soluto dentro del componente de envoltura, interrumpiendo casi por completo la migración a través de la envoltura. Los ejemplos de los tipos de interacción incluyen interacciones iónicas, covalentes, polares, de fijación de hidrógeno, de van der Waals e hidrófobas. En algunas realizaciones, dependiendo de las condiciones de uso y el tipo de solutos, la relación entre el coeficiente de difusión del soluto objetivo y los solutos competidores a través de la envoltura es entre aproximadamente 1.1:1 y aproximadamente 109:1, y preferiblemente entre aproximadamente 2:1 y aproximadamente 106:1. Cuando se utilizan las partículas de núcleo-envoltura de la invención, el perfil de fijación de soluto como función del tiempo, en el caso de algunas realizaciones, se puede representar esquemáticamente de la manera mostrada en la FIG. 2. En una realización preferida, el soluto objetivo migra rápidamente a través de la envoltura para ser fijado al material de núcleo, alcanzando rápidamente su valor de fijación correspondiente a un modo no competidor. En contraste, el soluto competidor progresa lentamente a través de la envoltura como resultado de su velocidad de permeación más baja; finalmente, alcanza su valor de equilibrio de fijación más tarde en el tiempo y luego desplaza el soluto objetivo, causando un descenso en la curva de fijación de soluto objetivo. Preferiblemente, la relación de los coeficientes de difusión se ajusta de manera que, al final del tiempo de uso del fijador (que puede corresponder al tiempo de residencia medio de la resina en el tracto Gl) , menos de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 100% de los solutos competidores ha alcanzado su valor de equilibrio de fijación. Preferiblemente, menos de aproximadamente el 10%, más preferiblemente menos de aproximadamente el 50% e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente el 75% de los solutos competidores han alcanzado su valor de equilibrio de fijación. Para los solutos objetivo, más de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 100% ha alcanzado su valor de equilibrio de fijación en un modo no competidor. Preferiblemente, más de aproximadamente el 25%, más preferiblemente más de aproximadamente el 50% e incluso más preferiblemente más de aproximadamente el 75% del soluto objetivo han alcanzado su equilibrio de fijación. Se conocen métodos para determinar los coeficientes de difusión. Por ejemplo, véase, W. Jost, Diffusion in Solids, Liquids and Gases, Acad. Press, New-York, 1960) . Por ejemplo, el coeficiente de difusión de un polímero de envoltura se puede medir moldeándolo como una membrana sobre un material poroso sólido, con el cual se pone en contacto a continuación una solución fisiológica que contiene los solutos de interés y midiendo las velocidades de permeación de estado estacionario de dichos solutos . A continuación se pueden optimizar las características de la membrana para lograr la mejor cooperación en términos de selectividad y cinética de velocidad de permeación. Las características estructurales de la membrana se pueden variar modificando, por ejemplo, la fracción de volumen de polímero (en la membrana hinchada) , la naturaleza química del polímero o polímeros, la composición de la combinación de polímeros (si se usa más de un polímero) , la formulación con aditivos, tales como agentes humectantes y plastificantes, y el proceso de fabricación. Alternativamente, si se aplica una membrana de envoltura al material de núcleo en un proceso de recubrimiento separado, el efecto de selectividad proporcionado por la envoltura se puede obtener midiendo la capacidad de fijación de soluto objetivo usando las partículas de núcleo con y sin la envoltura. El aumento de selectividad, AS, se puede expresar simplemente como la relación de esos dos valores, es decir, AS = CFnúc?eo-enoitura / CFnúcieo/ donde CF representa la capacidad de fijación (es decir, los moles de soluto por peso unitario de la partícula) . Preferiblemente, AS es entre aproximadamente 1.05 y aproximadamente 104, e incluso más preferiblemente entre aproximadamente 1.1 y aproximadamente 102. En algunas realizaciones, la envoltura es un polímero formador de películas. En otra realización, el polímero de envoltura forma un gel entrecruzado con una estructura de red tridimensional en la que las cadenas están entrecruzadas a través de enlaces covalentes, enlaces iónicos u otros enlaces. En aún otra realización, el material de envoltura es químicamente idéntico al material de núcleo de fijación, pero la densidad de entrecruzamiento aumenta hacia fuera desde el núcleo hacia la envoltura. En otra realización, el material de envoltura adopta una configuración de "cepillo", en la que las hebras de polímero individuales están unidas covalentemente al material de núcleo en sus terminaciones . En esta realización, el tamaño de la malla puede estar dictado por la densidad de las cadenas ancladas en la superficie y por el peso molecular de las cadenas . Las variables de diseño del cepillo polimérico que controlan la permeabilidad de dichos cepillos poliméricos a solutos de varios tamaños y/o pesos se conocen en la técnica. Por ejemplo, véase WO 0102452 (y las referencias contenidas en dicho documento) . La permeabilidad también es controlada por la interacción del soluto con la envoltura. Una interacción fuerte, y preferiblemente irreversible, de la envoltura con los solutos competidores puede atrapar los solutos competidores dentro de la envoltura encapsulante, reduciendo la velocidad de su progresión hacia el interior. Un medio de cuantificar el grado de interacción entre un soluto y la envoltura es la energía libre de mezclado, particularmente la entalpia libre de mezclado, la cual se puede predecir por medio de los parámetros de solubilidad. Los parámetros de solubilidad proporcionan un método numérico para predecir el alcance de la interacción entre los materiales, particularmente en el caso de líquidos y polímeros. Este modelo predice que los compuestos con parámetros de solubilidad disimilares no se codisolverán y consecuentemente pueden atravesar la membrana sin obstáculo en ausencia del efecto de cribado por el tamaño. Inversamente, los compuestos con parámetros de solubilidad similares pueden formar una solución molecular y pueden ser retenidos. Asimismo, aunque los parámetros de solubilidad describen deficientemente las interacciones iónicas, los solutos cargados son retenidos generalmente por el material de envoltura de carga opuesta. Además, la combinación de interacciones hidrófobas y iónicas se puede usar para proporcionar interacciones fuertes, a menudo irreversibles, con los solutos competidores, produciendo una selectividad de sorción más alta para los solutos objetivo que no muestran una naturaleza ni hidrófoba ni iónica. El material de envoltura se puede escoger de entre polímeros naturales o sintéticos, entrecruzados opcionalmente, solos o en combinación con aditivos funcionales de moléculas pequeñas, tales como agentes humectantes, plastificantes, mejoradores de la permeabilidad, solventes, agentes hidratantes, pigmento y/o tintes. Los polímeros naturales o semisintéticos incluyen: éteres de celulosa (etilcelulosa, metilcelulosa y sus copolímeros) , esteres de celulosa (acetato de celulosa, propionato de celulosa, ftalato de celulosa y sus copolímeros) , hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa, chitosán, chitosán desacetilado y materiales similares. Otros ejemplos de materiales de envoltura posibles se incluyen en la tabla que aparece a continuación: TABLA 1 Los ejemplos de polímeros sintéticos adecuados que se pueden utilizar en el componente de envoltura incluyen polímeros producidos mediante la polimerización por radicales libres de monómeros etilénicos (acrílicos y metacrílicos, estirénicos, diénicos, vinílicos) , policondensados (poliéster, poliamidas, policarbonato, polisulfona) , poliisocianato, poliurea, resinas epóxicas y materiales similares . La deposición de la envoltura sobre el material de núcleo se puede llevar a cabo utilizando técnicas de recubrimiento tales como rociada, recubrimiento en vasija, lecho fluidizado (unidades recubridoras Wurster) , inmersión, coacervación de solvente, capas intercomplejas de polielectrólitos y el proceso de encapsulación "capa por capa" . También se pueden aplicar otros procesos de encapsulación. Por ejemplo, véase Encapsulation and Controlled Reléase, por R.A. Stephenson (Editor) , David R. Karsa (Editor), 1993. La envoltura puede comprender varias capas de composición diferenciada, de las cuales una puede ser un recubrimiento entérico (por ej . , polímeros acrílicos Eudragit) que se" desintegra y/o se solubiliza en un lugar específico del tracto Gl . En la técnica se conocen ejemplos de recubrimientos entéricos adecuados; véase, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, por A.R. Gennaro (Editor), 20- Edición, 2000. La envoltura también se puede hacer crecer sobre el componente de núcleo a través de medios químicos, por ejemplo mediante: • injerto químico del polímero de envoltura en el núcleo usando polimerización viviente a partir de sitios activos anclados sobre el polímero de núcleo; • reacción interfacial, es decir, una reacción química que tiene lugar en la superficie de las partículas de núcleo, tal como policondensación interfacial; y • utilización de copolímeros de bloques como agentes de suspensión durante la síntesis de las partículas de núcleo . La reacción interfacial y la utilización de polímeros de bloques son las técnicas preferidas cuando se emplean métodos químicos. En la ruta de reacción interfacial, típicamente, la periferia de la partícula de núcleo es modificada químicamente haciendo reaccionar moléculas pequeñas o macromoléculas en la interfaz del núcleo. Por ejemplo, se hace reaccionar una amina que contiene una partícula de núcleo fijador de iones con un polímero que contiene grupos que reaccionan con aminas, tales como epoxi, isocianato, esteres activados y grupos haluro, para formar una envoltura entrecruzada alrededor del núcleo. En otra realización, la envoltura se prepara primero utilizando policondensación interfacial o coacervación de solvente para producir cápsulas . El interior de la cápsula se llena seguidamente con precursores formadores de núcleo para producir el núcleo dentro de la cápsula de envoltura. La coacervación de solvente está descrita en la técnica. Por ejemplo, véase Leach, K. y col., J. Microencapsulation, 1999, 16(2), 153-167. En este proceso, típicamente dos polímeros, un polímero de núcleo y un polímero de envoltura, se disuelven en un solvente que es emulsificado adicionalmente en forma de gotitas en una fase acuosa. El interior de las gotitas es típicamente una solución de polímero homogéneo de tipo binario. A continuación, el solvente se separa lentamente mediante destilación cuidadosa. La solución polimérica contenida en cada gotita experimenta una separación de fase a medida que la fracción de volumen de polímero aumenta. Uno de los polímeros migra al interfaz de agua/gotita y forma una partícula de núcleo-envoltura más o menos perfecta (o microesfera de doble pared) . La coacervación de solvente es uno de los métodos preferidos para depositar una película controlada de polímero de envoltura sobre el núcleo. En una realización, la técnica de coacervación consiste en dispersar los glóbulos de núcleo en una fase líquida continua que contiene el material de envoltura en forma soluble . El proceso de coacervación consiste entonces en cambiar gradualmente la solvencia de la fase continua para que el material de envoltura se vuelva cada vez más insoluble . Al comienzo de la precipitación, una parte del material de envoltura acaba como un fino precipitado o una fina película en la superficie de los glóbulos . El cambio en solvencia se puede desencadenar a través de una variedad de medios fisicoquímicos, tales como, pero no limitados a, cambios en pH, fuerza iónica (es decir, osmolalidad) , composición del solvente (a través de la adición de solvente o destilación) , temperatura (por ej . , cuando se usa un polímero de envoltura con una TSCMB [temperatura de solución crítica más baja]) y presión (particularmente cuando se usan líquidos supercríticos) . Se prefieren más los procesos de coacervación de solvente cuando el desencadenante es el pH o la composición del solvente. Típicamente, cuando se usa un evento desencadenante por medio del pH y cuando el polímero se selecciona de un material tipo amina, el polímero de envoltura se solubiliza primero a pH bajo. En un segundo paso, se aumenta gradualmente el pH para alcanzar el límite de insolubilidad e inducir la deposición de la envoltura; el cambio de pH es producido a menudo añadiendo una base bajo agitación fuerte. Otra alternativa es generar una base por hidrólisis térmica de un precursor (por ej . , tratamiento térmico de urea para generar amoníaco) . El proceso de coacervación más preferido consiste en utilizar un sistema ternario que comprende el material de envoltura y una mezcla de solvente/no solvente del material de envoltura. Los glóbulos de núcleo son dispersados en esa solución homogénea y el solvente es extraído gradualmente por destilación. El alcance del recubrimiento con la envoltura se puede controlar supervisando en línea o fuera de línea la concentración del polímero de envoltura en la fase continua. En el caso más común, en el que un poco de material de envoltura precipita en la superficie del núcleo en forma coloidal o como partícula discreta, las partículas de núcleo-envoltura se aislan convenientemente por simple filtración y cribado. El espesor de la envoltura es controlado típicamente por la relación de peso inicial de núcleo a envoltura, así como por la extensión de la coacervación del polímero de envoltura que se describió anteriormente. Los glóbulos de núcleo-envoltura se pueden recocer entonces para mejorar la integridad de la membrana exterior, según se mide mediante fijación competitiva. En algunas realizaciones, utilizando un enfoque con copolímeros de bloques, se puede utilizar un copolímero de bloques amfifílico como agente de suspensión para formar la partícula de núcleo en un proceso de formación de partículas por suspensión inversa o directa. Cuando se utiliza un proceso de suspensión inversa de agua en aceite, el copolímero de bloques comprende un primer bloque soluble en la fase continua de aceite y otro bloque hidrófilo contiene grupos funcionales que pueden reaccionar con el polímero de núcleo. Cuando se añade a la fase acuosa, junto con el precursor formador de núcleo, y la fase de aceite, el copolímero de bloques se ubica en la interfaz de agua en aceite y actúa como agente de suspensión. El bloque hidrófilo reacciona con el material de núcleo o correacciona con los precursores formadores de núcleo. Después de aislar las partículas de la fase de aceite, los copolímeros de bloques forman una envoltura delgada unida covalentemente a la superficie del núcleo. La naturaleza química y la longitud de los bloques se pueden variar para modificar las características de permeación de la envoltura hacia los solutos de interés. En los sistemas que combinan cargas positivas e hidrofobicidad, los polímeros de envoltura preferidos incluyen polímeros funcionales de aminas, tales como los indicados anteriormente, que están alquilados opcionalmente con agentes hidrófobos . La alquilación involucra la reacción entre los átomos de nitrógeno del polímero y el agente alquilante (generalmente un grupo alquilo o alquilarilo que lleva un electrófilo reactivo con aminas) . Además, los átomos de nitrógeno que si reaccionan con el agente o agentes alquilantes resisten la alquilación múltiple para formar iones de amonio cuaternario, de manera que menos del 10% en moles de los átomos de nitrógeno forma iones de amonio cuaternario a la conclusión de la alquilación. Los agentes alquilantes preferidos son electrófilos tales como compuestos que cuentan con grupos funcionales, como por ejemplo haluros, epóxidos, esteres, anhídridos, isocianato o carbonilos aß no saturados. Tienen la fórmula RX, en la que R es un grupo alquilo C1-C20 (preferiblemente C4-C20) , hidroxialquilo C1-C20 (preferiblemente hidroxialquilo C4-C20) , aralquilo C6-C20, alquilamonio C1-C20 (preferiblemente alquilamonio C4-C20) o alquilamido C1-C20 (preferiblemente alquilamido C4-C20) , y X incluye uno o más grupos electrófilos. Con "grupo electrófilo" se quiere decir un grupo que es desplazado por un átomo de nitrógeno del polímero, o que reacciona con dicho átomo de nitrógeno, durante la reacción de alquilación. Los ejemplos de grupos electrófilos preferidos, X, incluyen grupo haluro, epoxi, tosilato y mesilato. En el caso de, por ejemplo, grupos epoxi, la reacción de alquilación causa la apertura del anillo epoxi de tres miembros . Los ejemplos de agentes alquilantes preferidos incluyen un haluro de alquilo C3-C20 (por ej . , un haluro de n-butilo, un haluro de n-hexilo, un haluro de n-octilo, un haluro de n-decilo, un haluro de n-dodecilo, un haluro de n-tetradecilo, un haluro de n-octadecilo y combinaciones de los mismos) ; un haluro de hidroxialquilo C1-C20 (por ej . , un 11-halo-l-undecanol); un haluro de aralquilo C1-C20 (por ej , un haluro de bencilo) ; una sal de amonio de haluro de alquilo C1-C20 (por ej , una sal de (4-halobutil) trimetilamonio, una sal de (6-halohexil) trimetilamonio, una sal de (8-halooctil) trimetilamonio, una sal de (10-halodecil) trimetilamonio, sales de (12-halododecil) trimetilamonio y combinaciones de las mismas); una sal de amonio de epoxialquilo C1-C20 (por ej , una sal de (glicidilpropil) trimetilamonio) ; y una hexanamida de epoxialquilamida C1-C20 [por ej , N-(2,3-eoxipropano)butiramnida, N- (2, 3-epoxipropano) ] y combinaciones de las mismas) . El haluro de bencilo y el haluro de dodecilo son más preferidos . El paso de alquilación en el precursor de la envoltura de poliamina se puede llevar a cabo en una reacción separada, antes de la aplicación de la envoltura sobre los glóbulos de núcleo. Alternativamente, la alquilación se puede realizar una vez que el precursor de la envoltura de poliamina se haya depositado en los glóbulos de núcleo. En el último caso, la alquilación se realiza preferiblemente con un agente alquilante que incluye al menos dos grupos electrófilos X, para que la alquilación también induzca entrecruzamiento dentro de la capa de envoltura. Los agentes de alquilación polifuncionales preferidos incluyen dihaloalcano, dihalopolietilenglicol y epiclorhidrina. Otros agentes de entrecruzamiento que contienen cloruros de acilo, isocianato, tiocianato, clorosulfonilo, esteres activados (N-hidroxisuccinimida) y productos intermedios de carbodiimida también son adecuados. Típicamente, el nivel de alquilación se ajusta dependiendo de la naturaleza del precursor de poliamina y el tamaño de los grupos alquilo utilizados en la alquilación. Algunos factores que desempeñan un papel en el nivel de alquilación incluyen: (a) La insolubilidad del polímero de envoltura en las condiciones del tracto Gl . En particular, los bajos pH que prevalecen en el estómago tienden a solubilizar los polímeros de poliaminas alquiladas cuyo pH de ionización es 5 y superior. Para ese propósito, se prefieren una tasa de alquilación más alta y un alquilo de longitud de cadena más larga. Como alternativa, se puede usar un recubrimiento entérico para proteger el material de envoltura contra los pH ácidos, y dicho recubrimiento entérico se libera cuando los glóbulos de núcleo-envoltura progresan por el intestino grueso. (b) El perfil de permselectividad: Cuando la proporción de alquilación es baja, la persistencia de la permselectividad hacia iones competidores (por ej . , Mg2+, Ca2+) puede ser más corta que el tiempo de residencia típico en el colon. Inversamente, cuando la proporción de alquilación (o la fracción en peso de hidrófobos) es alta, el material se vuelve casi impermeable a la mayoría de cationes inorgánicos y por lo tanto, la velocidad de equilibración para K+ se vuelve grande .

Preferiblemente, el grado de alquilación se selecciona por medio de un enfoque iterativo que controla las dos variables mencionadas anteriormente .

En una realización preferida, la envoltura se forma con Eudragit, por ejemplo, Eudragit RL 100 ó RS 100 ó una combinación de los mismos, o con polietilenimina (PEÍ) . Estas envolturas se pueden aplicar por medio de la técnica de coacervación de solvente. La PEÍ se puede bencilar opcionalmente y también se puede entrecruzar opcionalmente. Los ejemplos de agentes de entrecruzamiento adecuados incluyen, pero no están limitados a, En algunas realizaciones, el espesor de la envoltura puede ser entre aproximadamente 0.002 micrones y aproximadamente 50 micrones, y preferiblemente entre aproximadamente 0.005 micrones y aproximadamente 20 micrones. Preferiblemente, el espesor de la envoltura es más de aproximadamente 1 micrón, más preferiblemente es más de aproximadamente 10 micrones, incluso más preferiblemente es más de aproximadamente 20 micrones y lo más preferiblemente es más de aproximadamente 40 micrones. Preferiblemente, el espesor de la envoltura es menos de aproximadamente 50 micrones, más preferiblemente es menos de aproximadamente 40 micrones, incluso más preferiblemente es menos de aproximadamente 20 micrones y lo más preferiblemente es menos de aproximadamente 10 micrones. En otra realización, la relación en peso de envoltura a núcleo comprende entre aproximadamente el 0.01% y aproximadamente el 50%, y preferiblemente entre aproximadamente el 0.2% y aproximadamente el 10%. El tamaño de las partículas de núcleo-envoltura oscila generalmente de aproximadamente 200 nm a aproximadamente 2 mm y es preferiblemente de aproximadamente 500 µm. Preferiblemente, el tamaño de las partículas de núcleo-envoltura es más de aproximadamente 1 µm, más preferiblemente es más de aproximadamente 100 µm, incluso más preferiblemente es más de aproximadamente 200 µm y lo más preferiblemente es más de 400 µm. Preferiblemente, el tamaño de las partículas de núcleo-envoltura es menos de aproximadamente 500 µm, más preferiblemente es menos de 400 µm, incluso más preferiblemente es menos de aproximadamente 200 µm y lo más preferiblemente es menos de aproximadamente 100 µm.

[0001] La selectividad de fijación del núcleo se puede determinar utilizando métodos estándar. Un método consiste en medir la capacidad de fijación del soluto objetivo en una solución modelo simple con especies no interferentes, Cm, y en un medio simulante (Cs) , y calcular un índice de selectividad como IS = Cs/Cm. Se espera que las partículas de núcleo-envoltura de la invención tengan índices de selectividad IS significativamente más altos que los reportados para resinas sorbentes conocidas de técnicas previas .

[0002] En una realización, la permeabilidad de la envoltura cambia como función del tiempo. En particular, la permeabilidad de la envoltura puede cambiar con el tiempo cuando se usa in vivo . Por ejemplo, en ciertas aplicaciones es preferible disminuir o, inversamente, aumentar la permeabilidad a los solutos objetivo con el tiempo durante la residencia en un tracto Gl . Por ejemplo, la resina podría fijar un soluto iónico hidrófilo en cierto lugar del tracto Gl a una tasa controlada por la concentración de soluto en equilibrio con la resina en ese lugar. Mientras la resina baja por el tracto Gl , la concentración de soluto objetivo local puede variar como resultado de dilución o del transporte de soluto a través de la membrana intestinal. En esta realización, el material de envoltura está diseñado para responder a dichos cambios en concentración u otros cambios fisiológicos en el tracto Gl, de manera que su permeabilidad es alterada; más específicamente, la permeabilidad de la envoltura se puede reducir durante su recorrido por el tracto Gl, para que los iones hidrófilos ya no puedan cruzar la membrana de envoltura, durante el último período de residencia de la composición de núcleo-envoltura en el tracto Gl . Esta realización también se aplica a solutos más hidrófobos, tales como ácidos biliares. En el caso de secuestradores de ácidos biliares, los estudios han demostrado que la mala tasa de fijación in vivo es causada por la liberación de ácidos biliares más allá del segmento del íleon del intestino. En ese punto, los ácidos biliares son reabsorbidos casi cuantitativamente por la mucosa, de manera que se cambia el equilibrio de fijación y se reduce la capacidad de secuestro. En esta realización, el componente de envoltura tiene un desencadenante de la permeabilidad que reduce la permeabilidad de la envoltura a los ácidos biliares, cuando la resina de núcleo-envoltura pasa el íleon, para que se conserve la capacidad total.

[0003] Una manera de lograr esta pérdida de permeabilidad a los iones hidrófilos involucra reducir o incluso eliminar el volumen libre de permeación de la membrana de envoltura. El volumen libre de permeación de la membrana se puede modificar controlando la tasa de hidratación de la envoltura. De esta manera, es posible anular casi completamente la velocidad de permeación mediante la inducción de un colapso de la envoltura. Aunque hay muchas maneras de inducir dicho cambio de fase, el enfoque preferido consiste en hacer que el material de la membrana sea cada vez más hidrófobo, para que la tasa de hidratación disminuya hasta casi cero. Esto se puede lograr de varias maneras, dependiendo del tipo de mecanismo desencadenante. Por ejemplo, el mecanismo desencadenante puede consistir en un cambio de pH. El perfil de pH del tracto gastrointestinal presenta varios dominios que pueden cambiar como función del tiempo, pero muestran algunas invariantes que se indican a continuación (Fallinborg y col., Aliment. Pharm. Therap. (1989) , 3, 605-613) : TABLA 2

[0004] Los polímeros de envoltura que presenten un colapso de cadena en cualquiera de estas regiones de pH serían propensos a cambios en la permeabilidad. Por ejemplo, las partículas de núcleo-envoltura adecuadas para fijar selectivamente un soluto en el estómago y mantenerlo en el núcleo de la partícula, mientras las partículas bajan por el intestino delgado y el intestino grueso, mostrarían una permeabilidad alta a los solutos a pH bajo y una permeabilidad muy baja a pH neutro. Esto se puede hacer teniendo un polímero de envoltura con grupos hidrófobos y grupos que se ionizan sujetos a cambios de pH. Por ejemplo, se pueden usar polímeros formados a partir de monómeros hidrófobos (por ej . , (met) arilatos de alcoholes de cadena larga, N-alquil (met) acrilamida) y monómeros básicos que se ionizan a pH bajo y permanecen neutros más allá de su pKa (por ej . , vinilpiridina, dialaquilaminoetil (met) acrilamida) . La relación entre el pH y la razón de hinchamiento de la envoltura, y por lo tanto la permeabilidad, se puede controlar por medio del equilibrio de monómeros hidrófobos y monómeros ionizables. En la bibliografía se encuentran ejemplos de dichos sistemas. Por ejemplo, véase Batich y col., Macromolecules, 26, 4675-4680.

[0005] Un descenso adicional en permeabilidad puede ser deseable cuando el pH aumenta (por ej . , del íleon al colon) para evitar que los electrólitos fijados sean liberados a medida que el entorno de la resina cambia. Esto se puede lograr donde el material de envoltura cambia de un estado hidratado a un estado colapsado impermeable cuando el pH se vuelve ligeramente básico. En dichas realizaciones, los polímeros de envoltura contienen típicamente una cantidad equilibrada de monómeros hidrófobos y monómeros ácidos . Dichos sistemas están ampliamente descritos en la bibliografía. Por ejemplo, véanse Kraft y col., Langmuir, 2003, 19, 910-915; Ito y col., Macromolecules, (1992), 25, 7313-7316.

[0006] Otro medio de cambiar la permeabilidad de la envoltura es mediante absorción pasiva. Tal y como se ha descrito anteriormente, los componentes presentes en el tracto Gl, tanto si vienen de la dieta como si se producen como metabolitos de digestión de la dieta, de la secreción, etc., son susceptibles a la adsorción sobre y dentro de la envoltura de manera casi irreversible y esta adsorción puede modificar el patrón de permeabilidad al inducir el colapso de la membrana. La gran mayoría de estos componentes del tracto Gl está cargada negativamente y muestra varios niveles de hidrofobicidad. Algunas de estas especies tienen naturaleza amfifílica, tales como ácidos grasos, ácidos biliares, fosfolípidos y sales biliares, y se comportan como surfactantes . Los surfactantes se pueden adsorber no específicamente en superficies a través de interacciones hidrófobas, interacción iónica y combinaciones de las mismas. En el contexto de la presente invención, este fenómeno se puede utilizar para cambiar la permeabilidad de la resina en el transcurso de la fijación a estos surfactantes durante la residencia de la resina en el tracto Gl.

[0007] Por ejemplo, tanto los ácidos grasos como los ácidos biliares forman complejos insolubles cuando se mezclan con polímeros cargados positivamente. Por ejemplo, véase Kaneko y col., Macromolecular Rapid Communications, 2003, 24(13), 789-792). Ambos tipos de moléculas presentan similitudes con los surfactantes aniónicos sintéticos y numerosos estudios reportan la formación de complejos insolubles entre surfactantes aniónicos y polímeros cargados catiónicamente. Por ejemplo, véase Chen, L. y col., Macromolecules (1998), 31(3), 787-794. En esta realización, el material de envoltura se selecciona de entre copolímeros que contienen grupos tanto hidrófobos como catiónicos, para que la envoltura forme un complejo, preferiblemente un complejo fuertemente ligado, con los hidrófobos cargados aniónicamente que se encuentran típicamente en el tracto Gl, tales como ácidos biliares, ácidos grasos, bilirrubina y compuestos relacionados . Las composiciones adecuadas también incluyen materiales poliméricos descritos como agentes secuestradores de ácidos biliares, tales como los reportados en US 5607669, US 6294163, US 5374422, Figuly y col., Macromolecules, 1997, 30, 6174-6184. La formación de este complejo induce un colapso de la membrana de envoltura que a su vez reduce o anula la velocidad de permeación a través de dicha membrana.

[0008] La permeabilidad de la envoltura también se puede modular por transformación enzimática. En una realización, la envoltura comprende un esqueleto hidrófobo con entidades hidrófilas colgantes que son desprendidas a través de una reacción enzimática en el intestino. A medida que la reacción enzimática transcurre, la membrana de polímero se vuelve cada vez más hidrófoba y cambia de un material muy hinchado con alta permeabilidad a una membrana con baja hidratación, completamente colapsada y con una permeabilidad mínima. Las entidades hidrófilas se pueden escoger de entre sustratos naturales de enzimas comúnmente excretadas en el tracto Gl . Dichas entidades incluyen aminoácidos, péptidos, carbohidratos, esteres, esteres de fosfatos, monoésteres de oxifosfato, 0- y S-fosforotioatos, fosforamidatos, tiofosfato, grupos azo y otras entidades similares. Los ejemplos de enzimas entéricas que se pueden utilizar para alterar químicamente el polímero de envoltura incluyen, pero no están limitados a, lipasas, fosfolipasas, carboxilesterasa, glicosidasas, azorreductasas, fosfatasas, amidasas y proteasas .

[0009] En algunas realizaciones, el material de núcleo se escoge de entre composiciones de polímeros con las propiedades de fijación de iones deseadas. Los ejemplos de material polimérico adecuado incluyen, pero no están limitados a: 1) Materiales fijadores de aniones, tales como polímeros funcionales de aminas, como por ejemplo los que se describen en las patentes de los EE.UU. 5,985,938; 5,980,881; 6,180,094; y 6,423,754; y en la publicación PCT WO 95/05184 y 2) Polímeros intercambiadores de cationes, tales como los que tienen grupos funcionales ácidos, como por ejemplo polímeros funcionales de carboxilato, fosfonato, sulfato, sulfonato y sulfamato, y combinaciones de los mismos.

[0010] Las composiciones de núcleo-envoltura que incluyen materiales fijadores de aniones son útiles para la fijación en el tracto Gl y la eliminación de dicho tracto de iones fosfato, cloruro, bicarbonato y oxalato. Los polímeros intercambiadores de cationes tienen utilidad en la fijación y eliminación de cationes fisiológicamente importantes, tales como protones, sodio, potasio, magnesio, calcio, amonio y cationes similares, o metales pesados que causan envenenamiento .

[0011] Los ejemplos de otros polímeros adecuados para el componente de núcleo se describen en las siguientes solicitudes de patente copendientes: 1) Polímeros de poliaminas, Número de expediente de abogado: 29329-703, presentada el 3 de noviembre de 3, 2003, No. de solicitud: 10/701,385 y 2) Polímeros entrecruzados de aminas, Número de expediente de abogado: 29329-749.201, presentada el 22 de marzo de 2004, No. de solicitud: 10/806,495.

[0012] Los ejemplos adicionales de composiciones que se pueden utilizar en el componente de núcleo incluyen los fijadores de fosfato de las publicaciones PCT WO 94/19379, WO 96/25440, WO 01/28527, WO 02/85378, WO 96/39156, WO 98/42355, WO 99/22743, WO 95/05184, WO 96/21454 y WO 98/17707; las patentes de los EE.UU. 5,698,190; 5,851,518; 5,496,545; 5,667,775; 6,083,495; y 6,509,013; y la solicitud de patente europea 01200604.5.

[0013] Se utilizan sales de aluminio, calcio y lantano como fijadores de fosfato. Los ejemplos de sales metálicas inorgánicas que se utilizan como fijadores de fosfato incluyen carbonato de aluminio, gel de hidróxido de aluminio (Amphojel®), carbonato de calcio, acetato de calcio (PhosLo) y carbonato de lantano (Fosrenol) . En una realización, la partícula de núcleo-envoltura comprende un componente de núcleo que comprende un fijador de fosfato de metal, tal como carbonato de aluminio, gel de hidróxido de aluminio, carbonato de calcio, acetato de calcio y carbonato de lantano .

[0014] En una realización, el componente de núcleo tiene propiedades de fijación de iones sodio. Los polímeros adecuados que se pueden utilizar en el núcleo para impartir las propiedades de fijación de sodio en dicho núcleo incluyen éteres corona. Los éteres corona presentan selectividad hacia ciertos metales alcalinos respecto a otros, basada principalmente en el tamaño del agujero del éter corona y el tamaño del metal . Se prefieren los éteres corona del tipo 15-18 para utilizarse en los componentes de núcleo fijador de iones sodio. Además, otras composiciones adecuadas para las propiedades de fijación de sodio se describen en la solicitud de patente copendiente titulada "Métodos y composiciones para el tratamiento de los desequilibrios iónicos" , Número de expediente de abogado 29329-714.201, presentada el 30 de marzo de 2004, Número de serie de solicitud: 10/814,527. USOS DE LAS COMPOSICIONES DE NÚCLEO-ENVOLTURA

[0015] En un aspecto, la invención proporciona métodos para fijar preferencialmente solutos en un mamífero, que comprenden el paso de administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de las composiciones de núcleo-envoltura. Las composiciones de núcleo-envoltura que fijan cationes y/o aniones hidrófilos se pueden utilizar para controlar la homeostasis de iones y tratar los trastornos del equilibrio electrolítico de fosfato (hiperfosfatemia) , oxalato (piedras de oxalato de calcio en los ríñones, oxaluria) , sodio (hipertensión) , potasio (hipercalemia) y cloruro (acidosis) , o para eliminar metales tóxicos o aniones oxidativos en casos de envenenamiento.

[0016] Las composiciones de núcleo-envoltura con resinas intercambiadoras de aniones son particularmente útiles en la fijación y excreción de iones cargados negativamente del cuerpo. También se pueden utilizar composiciones de núcleo-envoltura para fijar iones metálicos. Estas composiciones se pueden administrar por vía oral para fijar y eliminar en un animal diversas entidades y especies metálicas cargadas negativamente en el tracto gastrointestinal. En una realización, las composiciones de núcleo-envoltura de la presente invención se utilizan para eliminar fosfato, oxalato, ácidos biliares, moléculas pequeñas, proteínas y iones metálicos tales como los comprendidos en los grupos 6 ° y 11° y los períodos 4 ° y 6 ° de la tabla periódica, incluyendo también los lantanoides y los actanoides .

[0017] En algunas realizaciones, las composiciones de núcleo-envoltura con polivicinalaminas, tales como las descritas en la solicitud de patente de los EE.UU. copendiente No. 10/701,385, titulada Polímeros de poliaminas, Numero de expediente de abogado: 29329-703, presentada el 3 de noviembre de 2003, son útiles en el tratamiento de enfermedades renales e hiperfosf temia, y en la eliminación de ácidos biliares, oxalatos y hierro del tracto gastrointestinal.

[0018] En algunas realizaciones, las composiciones de núcleo-envoltura se utilizan en el tratamiento de trastornos causados por un desequilibrio de fosfato. La expresión "trastorno causado por un desequilibrio de fosfato", tal y como se utiliza en este documento, se refiere a afecciones en las cuales el nivel de fósforo presente en el cuerpo es anómalo. Un ejemplo de un trastorno causado por un desequilibrio de fosfato incluye la hiperfosfatemia. El término "hiperfosfatemia" , tal y como se utiliza en este documento, se refiere a una afección en la cual el elemento fósforo se encuentra presente en el cuerpo a un nivel elevado. Típicamente, a menudo un paciente es diagnosticado con hiperfosfatemia si el nivel de fosfato en sangre es, por ejemplo, superior a 4.5 miligramos por decilitro de sangre y/o la tasa de filtración glomerular se reduce a, por ejemplo, más de aproximadamente el 20%.

[0019] Otras enfermedades que se pueden tratar con los métodos y las composiciones de la presente invención incluyen hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntesis renal insuficiente de calcitriol, tetania debida a hipocalcemia, insuficiencia renal y calcificación ectópica en tejidos blandos, incluyendo calcificaciones en las articulaciones, los pulmones, los ríñones, la conjuntiva y los tejidos miocárdicos . Además, la presente invención se puede utilizar para tratar a pacientes con neuropatía en fase terminal y sometidos a diálisis. En una realización, las composiciones de núcleo-envoltura se utilizan para el tratamiento profiláctico de enfermedades.

[0020] Las composiciones de núcleo-envoltura descritas en este documento también se pueden utiliza para tratar enfermedades en las que se desea una reducción de los niveles fisiológicos de sal. Las composiciones de núcleo-envoltura, dependiendo de las propiedades de fijación de iones del componente de núcleo, se pueden utilizar para eliminar cationes, tales como sodio, y/o aniones, tales como cloruro .

[0021] En una realización, las composiciones de núcleo-envoltura de la presente invención se utilizan para tratar el envenenamiento por metales, como por ejemplo el envenenamiento por hierro. El envenenamiento por hierro es típicamente el resultado de que los niños tomen inadvertidamente tabletas de suplementos de hierro. En la sobredosis con hierro, la fijación de hierro a carbón, bicarbonato, deferoxamina o hidróxido de magnesio de administración por vía oral es un tratamiento típico. Se usan el lavado gástrico y líquidos administrados profusamente por vía oral para intentar eliminar las tabletas de hierro. Se pueden usar composiciones de núcleo-envoltura no absorbibles con propiedades de quelación de hierro para eliminar el hierro metálico.

[0022] Dependiendo de las propiedades de los componentes de núcleo y/o de envoltura, las composiciones de núcleo-envoltura de la presente invención también muestran utilidad en la fijación de oxalato dietario en pacientes que padecen hiperoxaluria, es decir, niveles anómalamente muy elevados de oxalato en la orina. Los niveles elevados de oxalato en la orina son una de las causas de la formación de piedras de calcio (es decir, piedras en los ríñones) . La mayoría de las piedras de calcio están compuestas por oxalato de calcio, ya sea solo o en combinación con fosfato de calcio o urato de calcio. Los niveles elevados de oxalato urinario pueden ser el resultado de una ingesta dietaria excesiva de oxalato (oxaluria dietaria) , trastornos gastrointestinales que producen una absorción deficiente de oxalato (oxaluria entérica) o una deficiencia enzimática heredada que causa un metabolismo excesivo del oxalato (hiperoxaluria primaria o HP) . La oxaluria dietaria y entérica se puede tratar con una restricción de la dieta o modificaciones para restringir la ingesta de alimentos con un alto contenido de oxalato. No obstante, el cumplimiento terapéutico por parte del paciente es a menudo difícil debido a la amplia distribución de derivados de oxalato y de purina en muchos alimentos. También se pueden tomar tabletas de carbonato de calcio (500-650 mg/tableta; 3 tabletas por comida) para fijar y eliminar el oxalato intestinal, pero de nuevo, el cumplimiento terapéutico por parte del paciente es difícil debido a la cantidad de carbonato de calcio que se necesita. Los componentes de núcleo hechos de polivicinalaminas, tales como los que se describen en la solicitud de patente de los EE.UU. copendiente No. 10/701,385, titulada Polímeros de poliaminas, Número de expediente de abogado: 29329-703, presentada el 3 de noviembre de 2003, tienen constantes de fijación elevadas para el oxalato y se pueden utilizar para eliminar oxalato del tracto gastrointestinal y subsiguientemente reducir el riesgo de formación de piedras en los ríñones .

[0023] En la presente invención, las composiciones de núcleo-envoltura se pueden coadministrar con otros agentes farmacéuticos activos, dependiendo de la afección que se esté tratando. Esta coadministración puede incluir la administración simultánea de los dos agentes en la misma forma farmacéutica, la administración simultánea en formas farmacéuticas separadas y la administración por separado. Por ejemplo, para el tratamiento de la hiperfosfatemia, las composiciones de núcleo-envoltura se pueden coadministrar con sales de calcio que se utilizan para tratar la hipocalcemia resultante de la hiperfosfatemia. La sal de calcio y la composición de núcleo-envoltura se pueden formular juntas en la misma forma farmacéutica y se pueden administrar simultáneamente. Alternativamente, la sal de calcio y la composición de núcleo-envoltura se pueden administrar simultáneamente y en dicho caso ambos agentes están presentes en formulaciones separadas . En otra alternativa, la sal de calcio se puede administrar seguida inmediatamente después por la composición de núcleo-envoltura, o viceversa. En el protocolo de administración por separado, la composición de núcleo-envoltura y la sal de calcio se pueden administrar unos cuantos minutos aparte, unas cuantas horas aparte o unos cuantos días aparte.

[0024] El término "tratar", tal y como se utiliza en este documento, incluye lograr un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Con beneficio terapéutico se quiere decir erradicación, mejora o prevención del trastorno subyacente que se esté tratando. Por ejemplo, en un paciente con hiperfosfatemia, el beneficio terapéutico incluye la erradicación o mejora de la hiperfosfatemia subyacente. Además, se logra un beneficio terapéutico con la erradicación, mejora o prevención de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados con el trastorno subyacente, de manera que se observa una mejora en el paciente, independientemente de que el paciente pueda padecer el trastorno subyacente. Por ejemplo, la administración de composiciones de núcleo-envoltura a un paciente que padezca insuficiencia renal y/o hiperfosfatemia proporciona beneficio terapéutico no sólo cuando se reduce el nivel sérico de fosfato del paciente, sino también cuando se observa una mejoría en el paciente con respecto a otros trastornos que acompañan al fallo renal y/o la hiperfosfatemia, como calcificación ectópica y osteodistrofia renal. Para lograr un beneficio profiláctico, las composiciones de núcleo-envoltura se pueden administrar a un paciente que corra el riesgo de desarrollar hiperfosfatemia o a un paciente que presente uno o más de los síntomas fisiológicos de la hiperfosfatemia, incluso aunque el diagnóstico de hiperfosfatemia no se haya hecho.

[0025] Las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen composiciones en las que las composiciones de núcleo-envoltura están presentes en una cantidad eficaz, es decir, en una cantidad eficaz para lograr un beneficio terapéutico o profiláctico. La cantidad eficaz real para una aplicación específica dependerá del paciente (por ej . , edad, peso, etc.), la afección que se esté tratando y la ruta de administración. La determinación de una cantidad eficaz se encuentra claramente dentro de las capacidades de las personas que dominen la técnica, especialmente en vista de la revelación presentada en este documento .

[0026] La cantidad eficaz para utilización en seres humanos se puede determinar a partir de modelos animales . Por ejemplo, se puede formular una dosis para seres humanos con el fin de lograr concentraciones en circulación y/o gastrointestinales que se ha comprobado que son eficaces en animales .

[0027] Las dosis de las composiciones de núcleo-envoltura en animales dependerán de la enfermedad que se esté tratando, la ruta de administración, las características físicas del paciente que se esté tratando y la composición de los componentes de núcleo y de envoltura. Los niveles de dosis de las composiciones de núcleo-envoltura para usos terapéuticos y/o profilácticos pueden ser de aproximadamente 0.5 g/día a aproximadamente 30 g/día. Se prefiere que estos polímeros se administren junto con comidas. Las composiciones se pueden administrar una vez al día, dos veces al día o tres veces al día. La dosis más preferida es de aproximadamente 15 g/día o menos . El intervalo de dosificación preferido es de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 20 g/día, más preferiblemente es de aproximadamente 5 g/día a aproximadamente 15 g/día, incluso más preferiblemente es de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 20 g/día y lo más preferiblemente es de aproximadamente 10 g/día a aproximadamente 15 g/día.

[0028] En algunas realizaciones, la cantidad de soluto objetivo fijado y/o retenido por las partículas de núcleo-envoltura es mayor que la cantidad si el componente de núcleo se utiliza en ausencia de la envoltura . Por lo tanto, la dosis del componente de núcleo en algunas realizaciones es más baja cuando se utiliza en combinación con una envoltura, en comparación con cuando el núcleo se usa sin el recubrimiento. Por lo tanto, en algunas realizaciones de las composiciones farmacéuticas de núcleo-envoltura, la cantidad de componente de núcleo presente en la composición farmacéutica de núcleo-envoltura es menos que la cantidad que se administra a un animal en ausencia del componente de envoltura.

[0029] Preferiblemente, las composiciones de núcleo-envoltura utilizadas para lograr beneficios terapéuticos y/o profilácticos se pueden administrar solas o en forma de una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas comprenden las composiciones de núcleo-envoltura, uno o más portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables y opcionalmente agentes terapéuticos adicionales . Las composiciones se pueden administrar por inyección, tópicamente, por vía oral, transdérmicamente o rectalmente. Preferiblemente, la composición de núcleo-envoltura o la composición farmacéutica que comprende la composición de núcleo-envoltura se administra por vía oral. La forma oral en la que la composición de núcleo-envoltura se administra puede incluir polvo, tableta, cápsula, solución o emulsión. La cantidad terapéuticamente eficaz se puede administrar en una sola dosis o en una serie de dosis separadas por intervalos de tiempo apropiados, tales como horas.

[0030] Las composiciones farmacéuticas para utilizarse de acuerdo con la presente invención se pueden formular de manera convencional, utilizando uno o más portadores fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y auxiliares que facilitan el procesamiento de los compuestos activos para disponer de preparados que se pueden utilizar farmacéuticamente. La formulación apropiada depende de la ruta de administración seleccionada. Las técnicas adecuadas para preparar composiciones farmacéuticas de las composiciones de núcleo-envoltura son bien conocidas en la técnica.

[0031] Además de los usos de las composiciones de núcleo-envoltura descritas en este documento en el tracto gastrointestinal, estas composiciones también se pueden utilizar para producir efectos locales en otras partes del cuerpo, por ejemplo en formulaciones tópicas para lograr efectos locales en la piel o en formulaciones sistémicas para producir efectos locales en órganos específicos, como el hígado o el corazón.

[0032] En algunas realizaciones, los polímeros de la invención se proporcionan como composiciones farmacéuticas en forma de tabletas masticables. Además del ingrediente activo, se utilizan comúnmente los siguientes tipos de excipientes : un agente edulcorante para proporcionar la palatabilidad necesaria y además un fijador, en los casos en que dicho edulcorante no sea adecuado para proporcionar suficiente dureza a la tableta; un lubricante para minimizar los efectos fricciónales en la pared del troquel y facilitar la eyección de las tabletas; y en algunas formulaciones se añade una pequeña cantidad de un desintegrante para facilitar la masticación. En general, los niveles de excipiente contenidos en las tabletas masticables disponibles actualmente son del orden de 3 a 5 veces los de ingrediente (s) activo (s), mientras que los agentes edulcorantes componen la mayor parte de los ingredientes inactivos .

[0033] La presente invención proporciona tabletas masticables que contienen un polímero o polímeros de la invención y uno o más excipientes farmacéuticos adecuados para la formulación de una tableta masticable. El polímero utilizado en las tabletas masticables de la invención tiene preferiblemente una razón de hinchamiento mientras transita por la cavidad oral y está en el esófago de menos de aproximadamente 5, preferiblemente menos de aproximadamente 4, más preferiblemente menos de aproximadamente 3, más preferiblemente menos de 2.5 y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 2. La tableta que comprende el polímero, combinado con excipientes adecuados, proporciona propiedades organolépticas aceptables, tales como sensación bucal, sabor y empaque entre los dientes, y al mismo tiempo no conlleva un riesgo de obstruir el esófago después de la masticación y el contacto con la saliva.

[0034] En algunos aspectos de la invención, el polímero o polímeros proporcionan propiedades mecánicas y térmicas que generalmente son conferidas por excipientes, con lo que se reduce la cantidad de dichos excipientes requerida para la formulación. En algunas realizaciones, el ingrediente activo (por ej . , polímero) constituye más de aproximadamente el 30%, más preferiblemente más de aproximadamente el 40%, incluso más preferiblemente más de aproximadamente el 50% y lo más preferiblemente más de aproximadamente el 60% en peso de la tableta masticable, y el resto comprende excipiente (s) adecuado (s). En algunas realizaciones, el polímero comprende aproximadamente de 0.6 g a aproximadamente 2.0 g del peso total de la tableta y preferiblemente de aproximadamente 0.8 g a aproximadamente 1.6 g. En algunas realizaciones, el polímero comprende más de aproximadamente 0.8 g de la tableta, preferiblemente más de aproximadamente 1.2 g de la tableta y lo más preferiblemente más de aproximadamente 1.6 g de la tableta. El polímero se produce para que tenga una resistencia y una friabilidad apropiadas, así como un tamaño de partículas apropiado, para proporcionar las mismas cualidades para las cuales se utilizan a menudo los excipientes, por ej . , dureza apropiada, buena sensación bucal, compresibilidad y cualidades similares. El tamaño de las partículas no hinchadas de los polímeros utilizados en las tabletas masticables de la invención es menos de aproximadamente 80, 70, 60, 50, 40, 30 ó 20 micrones de diámetro medio. En las realizaciones preferidas, el tamaño de las partículas no hinchadas es menos de aproximadamente 80, más preferiblemente menos de aproximadamente 60 y lo más preferiblemente menos de aproximadamente 40 micrones.

[0035] Los excipientes farmacéuticos útiles en las tabletas masticables de la invención incluyen un fijador, tal como celulosa microcristalina, sílice coloidal y combinaciones de las mismas (Prosolv 90) , carbopol, providona y goma de xantano; un agente saborizante, tal como sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa o sorbitol; un lubricante, tal como estearato de magnesio, ácido esteárico, fumarato de estearilo de sodio y ácidos grados basados en vegetales; y opcionalmente, un desintegrante, tal como croscarmelosa sódica, goma gelán, éter hidroxipropílico de celulosa poco sustituido y glicolato de almidón de sodio. Otros aditivos pueden incluir plastificantes, pigmentos, talco y sustancias similares. Dichos aditivos y otros ingredientes adecuados son bien conocidos en la técnica; véase, por ej . , Gennaro AR (ed) , Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 20- Edición.

[0036] En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito en este documento y un excipiente adecuado . En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito en este documento, un agente de relleno y un lubricante. En algunas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica formulada como una tableta masticable, que comprende un polímero descrito en este documento, un agente de relleno y un lubricante, donde el agente de relleno se escoge del grupo que consiste en sacarosa, manitol, xilitol, maltodextrina, fructosa y sorbitol, y donde el lubricante es una sal de ácidos grasos de magnesio, tal como estearato de magnesio.

[0037] La tableta puede ser de cualquier tamaño y forma compatibles con la masticabilidad y la desintegración en la boca, preferiblemente de forma cilindrica, con un diámetro de aproximadamente 10 mm a aproximadamente 40 mm y una altura de aproximadamente 2 mm a aproximadamente 10 mm, y lo más preferiblemente un diámetro de aproximadamente 22 mm y una altura de aproximadamente 6 mm.

[0038] En una realización, el polímero se preformula con un excipiente de bajo peso molecular con alto Tg / punto de fusión, tal como manitol, sorbosa o sacarosa, con el fin de formar una solución sólida en la que el polímero y el excipiente se mezclan íntimamente. Los métodos de mezclado tales como extrusión, secado por rociada, secado por enfriamiento, liofilización o granulación en mojado son útiles. La indicación del nivel de mezclado es dada por métodos físicos conocidos, tales como calorimetría de barrido diferencial o análisis mecánico dinámico.

[0039] En la técnica se conocen métodos para preparar tabletas masticables que contienen ingredientes farmacéuticos, incluyendo polímeros. Véanse, por ej . , la solicitud de patente europea No. EP373852A2 y la patente de los EE.UU. No. 6,475,510, y Remington's Pharmaceutical Sciences, que se incorporan por este medio a modo de referencia en su totalidad.

[0040] En algunas realizaciones, los polímeros de la invención se proporcionan como composiciones farmacéuticas en forma de formulaciones líquidas . En algunas realizaciones, la composición farmacéutica contiene un polímero fijador de iones dispersado en un excipiente líquido adecuado. Los excipientes líquidos adecuados se conocen en la técnica; véase, por ej . , Remington 's Pharmaceutical Sciences .

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Sxntesis de partículas de polialilamina entrecruzada de núcleo-envoltura

[0041] En este proceso, se formaron partículas esféricas mediante un procedimiento de suspensión inversa en el que un prepolímero (polialilamina) es entrecruzado con epiclorhidrina. Se utilizó un copolímero de bloques para impartir estabilidad mecánica a las gotitas durante la reacción de entrecruzamiento y proporcionar una membrana de envoltura anclada químicamente a la partícula de núcleo.

Procedimiento general para la síntesis de copolímeros de bloques

[0042] Los copolímeros de bloques se prepararon mediante el método de polimerización viviente por radicales libres RAFT, utilizando un compuesto de ditiocarbazida como agente de transferencia de cadena reversible (ATC) y un iniciador de radicales libres de diazonitrilo (AMVN) que se muestran a continuación: ATC AMVN Síntesis del primer bloque de poli (n-butilacrilato-co-ter-butilacrilato)

[0043] Se combinaron n-butilacrilato (25 g, 195 mmol) y ter-butilacrilato (25 g, 195 mmol) con el ATC (173:1 monómero :ATC, 616 mg, 2.26 mmol)) y AIBN (18.6 mg, 0.113 mmol) . La proporción de monómero a ATC se mantuvo fija para que el peso molecular medio de número teórico (Mn) fuera 20,000 g/mol a una conversión del 90%. La solución se agitó a la vez que se purgó con Ar durante 20 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se calentó hasta 65 °C en atmósfera de Ar mientras se agitó durante 3 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. XH NMR en CDCl3 mostró una conversión del 87% basada en la desaparición de monómero. El polímero puro se disolvió en 50 ml de acetona y se precipitó en 900 ml de una solución 9:1 (v/v) de metanol : agua . Después de varias horas, el aceite polimérico se había separado hasta el fondo y se desechó la capa superior. El aceite polimérico se secó al vacío para dar 44 g (rendimiento del 88%) de un aceite amarillo sumamente espeso. ^? NMR (300 MHz, CDC13) : D = 4.15-3.95 (2H, am) , 2.45-2.05 (2H, am) . 1.95-1.75 (1H, am) , 1.60-1.5 (5H, am) , 1.5-1.3 (HH, am) , 0.93 (3H, t) . CPG (THF, estándares de poliestireno): Mn = 25900; PDI = 1.13. CPG (DMF, estándares de polietilenglicol): Mn = 6600; PDI = 1.58.

[0044] Siguiendo este procedimiento, se prepararon 4 primeros bloques distintos, que se incluyen en la TABLA 3 como Ejemplo 1-1 a 1-4.

TABLA 3 Síntesis de poli [ (n-butilacrilato-co-ter-butilacrilato) -b- (N,N-di?netilacrilamida-co-metacrilato de glicidilo)]

[0045] Mn teórico = 20,000 para el 1er bloque y Mn teórico = 5000 para el 2do bloque a una con. del 80%. Se combinaron manualmente una solución de poli (n-butilacrilato-co-ter-butilacrilato) terminado con el ATC (2.53 ml, 40% en peso en DMF) y una solución de AMVN (48.1 DI, 0.00736 mol, 4% en peso en DMF) . Seguidamente, la mezcla se purgó con Ar durante 20 minutos. Mientras se agitaba a temperatura ambiente, se añadieron N,N-dimetilacrilamida (27.5 DI, 0.267 mmol) y una solución de metacrilato de glicidilo (14.3 DI, 0.0296 mmol, 30% en peso en DMF) . A continuación se subió la temperatura de la solución hasta 55 °C durante 30 minutos mientras se agitaba. En este momento, se añadieron N,N-dimetilacrilamida (10.3 DI, 0.100 mmol) y una solución de metacrilato de glicidilo (5.4 DI, 0.0111 mol, 30% en peso en DMF) por medio de un robot. Cada 10 minutos durante las 4 horas siguientes se añadieron N,N-dimetilacrilamida (10.3 DI, 0.100 mmol) y una solución de metacrilato de glicidilo (5.4 DI, 0.0111 mmol, 30% en peso en DMF) mientras la solución se agitaba en atmósfera de Ar a 55 °C. Después de completar todas las adiciones, la solución se agitó durante 2 horas adicionales en atmósfera de Ar a 55 °C y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El polímero puro se disolvió en 2 ml de acetona y se precipitó en 30 ml de agua. La mezcla resultante se centrifugó a 1000 rpm durante 60 minutos y luego se eliminó la capa de agua superior. El polvo polimérico se lavó con 10 ml adicionales de agua y se centrifugó, y se eliminó la capa de agua. El polvo mojado resultante se secó al vacío a 30 °C para dar un líquido viscoso. La liofilización subsiguiente produjo 1.19 g (rendimiento del 92%) de un sólido pegajoso. CPG (DMF, estándares de polietilenglicol): Mn = 8500; PDI = 2.10.

[0046] Se utilizaron procedimientos similares para formar copolímeros de bloques de diversas longitudes y composiciones químicas, que se incluyen en las tablas siguientes, TABLAS 4 y 5.

TABLA 4 Biblioteca: Plato 1 (ID: 100436) Unidad: mg Diseño general y variaciones del ejemplo (relaciones molrmol) Bloque inicial (soluciones al 45.5% en peso): Filas A,B = 20k 1 :1 N,N-di-n-butilacr¡lamida:ter-butilacilato Filas C,D = 50k 1:1 N,N-d¡-n-but¡lacr¡lam¡da:ter-but¡lac¡lato Iniciador: AMVN Temperatura: 60C Composición del 2o bloque: Filas A,C = 1 :9 GMA:DMA Filas B,D = 3:7 GMA:DMA Mn objetivo del bloque: A1 ,B1,A4,B4 = 5k A2,B2A5,B5 = 10k A3,B3,A6,B6 = 20k C1,D1,C4,D4 = 12.5k C2,D2,C5,D5 = 25k C3,D3,C6,D6 = 50k Método del 2° bloque: Columnas 1 , 2 y 3 = Adición por lotes Columnas 4, 5 y 6: Adición puntual TABLA 5 Biblioteca: Plato 1 (ID: 100369) Unidad: mg Diseño general (relaciones mo mol) Bloque inicial: 20k 1:1 n-butilacrilato:ter-butilacilato Iniciador: AIBN Temperatura: 65C Composición del 2° bloque: Fila A = 1:9 GMA:DMA Fila B = 2:8 GMA:DMA Mn objetivo del 2o bloque: Columnas 1,4 = 5 k Columnas 2,5 = 10k Columnas 3,6 = 20k Método del 2o bloque: Columnas 1 ,2,3 = Adición por lotes Columnas 4,5,6 = Adición puntual Procedimiento general para la síntesis de partículas de polialilamina entrecruzada de núcleo/envoltura:

[0047] Preparación de la solución de polialilamina (P.AA) : Se disolvió clorhidrato de polialilamina (Pm 15,000) en agua y se añadió NaOH para neutralizar 25% en moles de clorhidrato. La concentración de clorhidrato de polialilamina en solución fue de 33% en peso.

[0048] Preparación de una solución de copolímero de dibloques : el copolímero de dibloques se disolvió en tolueno a un 5% en peso.

[0049] Preparación de las partículas de núcleo/envoltura: En un reactor de vidrio de 15 ml se cargó solución de PAA, solución de copolímero de dibloques y tolueno, y algunas composiciones de soluciones típicas, tal como se muestra en las Tabla 4-9. La mezcla se emulsifico con un Ultra-Turrax durante 30 segundos y se colocó una barra agitadora magnética en la suspensión. La suspensión se agitó y se calentó a 60 °C durante 30 minutos, y se añadió epiclorhidrina (10% en moles basado en grupos amina) . La suspensión se agitó adicionalmente a 60 °C durante 8 horas y luego se enfrió hasta temperatura ambiente.

[0050] Purificación de las partículas de núcleo/envoltura: Se añadió metanol (10 ml) a la mezcla de reacción anterior y precipitaron partículas blancas. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se centrifugó. Las partículas blancas se separaron de la solución de supernadante y se recogieron. Las partículas blancas se lavaron adicionalmente con metanol (10 ml x 2) y agua (10 ml x 3) repitiendo el mismo procedimiento de agitación/centrifugación. Por último, las partículas se criodesecaron durante tres días .

EJEMPLO 2 Síntesis de glóbulos entrecruzados de 1,3- diaminopropano/epiclorhidrina (mencionados en este documento como: Glóbulo-Pi-4-s)

[0051] El recipiente de reacción utilizado fue un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3 litros con cuatro deflectores laterales, equipado con un baño calentador de aceite, un condensador de reflujo de agua fría y un agitador mecánico con una hélice de 3 pulgadas . En este recipiente de reacción se introdujo una solución de 1, 3-diaminopropano (90.2 g, 1.21 moles) disuelto en 90.2 g de agua, surfactante (sal sódica de ácido dodecilbencenosulfónico ramificado, 6.4 g disueltos en 100 g de agua) , y 1 kg de tolueno. Esta carga inicial se agitó a 600 rpm durante 2 minutos y dicha velocidad se redujo luego a 300 rpm durante 10 minutos antes de la primera adición de epiclorhidrina. Esta velocidad se mantuvo durante todo el experimento. La solución se calentó a 80 °C y se mantuvo a esta temperatura durante todo el experimento .

[0052] En un recipiente separado se preparó una solución de 40% en masa de epiclorhidrina en tolueno. Utilizando una bomba de jeringa, se añadieron 1.2 equivalentes de epiclorhidrina (134.7 g, [1.45 moles]) a lo largo de un período de 3 horas . La reacción se continuó durante 2 horas adicionales antes de añadir 0.75 equivalentes de hidróxido de sodio (36.5 g [0.91 moles]) en una solución de 40% en peso. La solución de hidróxido de sodio se añadió a la reacción por medio de una bomba de jeringa a lo largo de un período de 2.5 horas. La reacción se mantuvo a 80 °C durante 8 horas adicionales . Los glóbulos se purificaron eliminando el tolueno, lavándolos con 1000 ml de acetona, seguido por metanol, después con una solución al 20% de NaOH (para eliminar el surfactante) y luego dos veces más con agua desionizada. Los glóbulos se criodesecaron durante 3 días para dar un fino polvo blanco que pesó 160 g (rendimiento del 92 %) y tenía un diámetro medio de 93 µm. Síntesis de glóbulos entrecruzados de 1, 3-diaminopropano / epiclorhidrina (mencionados en este documento como: Glóbulo-Pi-3-s)

[0053] Se utilizó el procedimiento descrito anteriormente con 1 equivalente de epiclorhidrina. Síntesis de glóbulos entrecruzados hinchados con agua preparados con 1 , 3-diaminopropano/epiclorhidrina en presencia de surfactante (mencionados en este documento como: Glóbulo-Pi-5-s)

[0054] El procedimiento descrito anteriormente para la preparación de glóbulos a partir de 1,3-diaminopropano/epiclorhidrina se reprodujo exactamente hasta la etapa 2. Después de que el matraz de reacción se hubo enfriado hasta temperatura ambiente, se detuvo la agitación. Los glóbulos se asentaron en el fondo del matraz . La capa de tolueno transparente se decantó de la reacción y se reemplazó con tolueno nuevo para eliminar la epiclorhidrina que no había reaccionado. Este procedimiento se repitió 4 veces y se lavó con un total de 3000 ml de tolueno. Durante este proceso, no se permitió que los glóbulos se secaran completamente. El peso total de la solución se aumentó a 756 g añadiendo tolueno para dar una solución al 21% en peso de glóbulos suspendidos en tolueno.

EJEMPLO 3 Preparación de partículas de envoltura de etilcelulosa/núcleo entrecruzado de 1, 3 diaminopropano/epiclorhidrina

[0055] Los glóbulos obtenidos del Ejemplo 2 se recubrieron por rociada con una envoltura de polímero de etilcelulosa utilizando una unidad portátil de 2" - 4"/6" de recubridora de lecho fluidizado Wurster. La unidad de lecho fluidizado se operó de manera que se depositara una envoltura de 5 micrones de espesor medio sobre las partículas de núcleo, utilizando una emulsión acuosa sólida al 30% en peso (Aquacoat® ECD, FMC corp.) . EJEMPLO 4 Capacidad de fijación en un medio simulante de la digestión

[0056] Este procedimiento se utilizó para simular las condiciones de uso de un fármaco fijador de fosfato y medir las características de fijación del polímero para unirse a fosfato (soluto objetivo) en presencia de otros metabolitos (solutos competidores) . Se preparó una comida líquida y dicha comida se digirió artificialmente en presencia de pepsina y jugo pancreático. La secuencia de adición de enzimas y el perfil de pH se controlaron de manera que el proceso de digestión se simuló hasta el nivel del yeyuno. Se centrifugó una cantidad alícuota del simulante de comida digerida y se realizaron ensayos en el supernadante para determinar los niveles de fosfato.

[0057] Se mezcló una cantidad alícuota de resina secada de peso P (g) bajo agitación suave con un volumen fijo, V (ml) , de una solución de digestión de comida con una concentración de ion fosfato de CniCia? (mM) . Después de que la resina alcanzó el equilibrio, la solución se decantó por centrifugación y el supernadante se analizó para determinar la concentración de fosfato residual mediante cromatografía iónica, Ceq (mM) . La capacidad de fijación se calculó como CF (mmol/g) =V. (Cinicial-Ceq) /P. A. Partículas de polialilamina entrecruzada de núcleo /envol tura

[0058] Los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 se implementaron en un formato de biblioteca de reactores de 4 x 6, donde la naturaleza del copolímero de bloques se varió de un pozo a otro, tal como se indica en las Tablas 6-9. Las entradas corresponden al peso de los productos químicos utilizados en cada pozo de reacción y a la capacidad de fijación de fosfato medida en el líquido de digestión de comida. Se calculó un índice de selectividad (IS) para medir la fijación de fosfato relativa al material de núcleo (es decir, polialilamina entrecruzada, Renagel) . Cuando el IS era mayor que 1, el material de núcleo-envoltura fijó más fosfato que el polímero de núcleo correspondiente sobre una base en peso. Los valores del IS para los polímeros se incluyen en las Tablas 6-9.

[0059] Los resultados se muestran en las Tablas 6-9. Los resultados ordenados en esta serie de ejemplos muestran que las partículas de núcleo-envoltura de la invención muestran mayor fijación para unirse a fosfato que para unirse a partículas descubiertas no encapsuladas en un líquido simulado representativo de las condiciones reales de uso. Algunos de los materiales de núcleo-envoltura de mejor rendimiento se evaluaron a continuación para determinar la fijación de fosfato en los materiales aspirados ex-vivo del contenido intestinal humano .

TABLA 6 Biblioteca 100411 Biblioteca: Plato 1 Unidad: µ\ 10 El dibloque se añade como una solución al 5% en peso en tolueno o 15 20 TABLA 7 Biblioteca: Plato 1 (ID: 100482) Unidad: mg Copolímeros de bloques 10 15 I—* 1 20 25 Composición de reactor constante (mg) tolueno PAA H20 NaOH EPH 1768.95 270.00 511.16 28.84 40.05 Fila 1 y 2: 30 s de tiempo de sonicación Fila 3 y 4: 90 s de tiempo de sonicaci?n TABLA 8 Biblioteca Muestra Copolimero de bloques CF (mmol/g) Cl(-) 100516 100516 A1 100436 A1 3.02 1.25 100516 100516 A2 00436 A2 3.44 1.43 100516 100516 A3 100436 A3 3.33 1.38 100516 100516 A4 100436 A4 3.01 1.25 100516 100516 A5 100436 A5 3.29 1.37 100516 100516 A6 100436 A6 3.52 1.46 100516 100516 B1 100436 B1 3.30 1.37 100516 100516 B2 100436 B2 3.60 1.49 100516 100516 B3 100436 B3 3.38 1.40 100516 100516 B4 100436 B4 3.52 1.46 100516 100516 B5 100436 B5 3.74 1.55 10 100516 100516 B6 100436 B6 3.32 1.38 100516 100516 C1 100436 C1 3.89 1.61 100516 100516 C2 100436 C2 3.54 1.47 100516 100516 C3 100436 C3 2.75 1.14 100516 100516 C4 100436 C4 3.57 1.48 100516 100516 C5 100436 C5 3.53 1.47 15 <*t* 100516 100516 C6 100436 C6 2.64 1.09 100516 100516 D1 100436 D1 3.78 1.57 100516 100516 D2 100436 D2 3.57 1.48 100516 100516 D3 100436 D3 3.12 1.29 100516 100516 D4 100436 D4 3.40 1.41 100516 100516 D5 100436 D5 3.75 1.55 20 Núcleo de D< olialllamlpa 2.41 1.00 Composición de reactor constante (mg) tolueno PAA H2O NaOH EPH Cop. de bloques 25 1768,95 270.00 511.16 28.84 40,05 40,05 30 s de tiempo de sonicación La biblioteca 100517 es idéntica a la 100516, con la excepción de que los glóbulos se trataron adicionalmente con HCl 1 M durante 6 h a 60 °C para desproteger los grupos de terbutilacrilato en los grupos de ácido acrílico TABLA 9 Biblioteca Muestra Copollmera de bloques CF (mmol/g) Cl(-) 100517 100517 A1 100436 A1 3.04 1.26 100517 100517 A2 100436 A2 3.30 1.37 100517 100517 A3 100436 A3 3.26 1.35 100517 100517 A4 100436 A4 3.35 1.39 100517 100517 A5 100436 A5 2.86 1.18 100517 100517 B1 100436 B1 3.22 1.33 100517 100517 B2 100436 B2 3.60 1.49 100517 100517 B3 100436 B3 3.64 1.51 100517 100517 B4 100436 B4 3.58 1.48 100517 100517 B5 100436 B5 3.82 1.58 100517 100517 B6 100436 B6 3.62 1.50 10 100517 100517 C1 100436 C1 3.52 1.46 100517 10051 C2 100436 C2 3.37 1.39 100517 100517 C3 100436 C3 2.86 1.18 100517 100517 C4 100436 C4 3.24 1.34 100517 100517 C5 100436 C5 3.34 1.38 100517 100517 C6 100436 C6 2.22 0.92 15 100517 100517 D1 100436 D1 3.24 1.34 100517 100517 D2 100436 D2 3.17 1.31 100517 100517 D3 100436 D3 3.21 1.33 100517 100517 D4 100436 D4 3.32 1.38 100517 100517 D5 100436 D5 3.02 1.25 Núcleo de ni Dllalilamina 2.42 1.00 20 Composición de reactor constante (mg) tolueno PAA H2O NaOH EPH Cop, de bloques 1768.5 270.00 511,16 28.84 40.05 40.05 25 30 s de tiempo de sonicación La biblioteca 100517 es idéntica a la 100516, con la excepción de que los glóbulos se trataron adicionalmente con HCl 1M durante 6 h a 60 °C para desproteger los grupos de terbutilacrilato en los grupos de ácido acrilico, B. Partículas de 1, 3-di aminopropano/epi cl orhi drina entrecruzadas de núcleo/envoltura

[0060] Los procedimientos descritos en el Ejemplo 2 se implementaron en un formato de biblioteca de reactores de 4 x 6, donde la naturaleza del polímero se varió de un pozo a otro, tal como se indica en las Tablas 11-18. Las entradas de las tablas corresponden al peso de los productos químicos utilizados en cada pozo de reacción y a la capacidad de fijación de fosfato medida en el líquido de digestión de comida. Se calculó un índice de selectividad (IS) tal y como se describió anteriormente. Los valores del IS para los polímeros se incluyen en las Tablas 11-18.

[0061] Cada ejemplo comprendía una biblioteca de 22 materiales de núcleo-envoltura y un material de núcleo tomado como referencia. Los materiales de núcleo fueron glóbulos preparados a partir de 1,3-diaminopropano/epiclorhidrina entrecruzados, tal y como se muestra en el Ejemplo 2 (glóbulo 4-s, glóbulo 3-s y glóbulo 5-s) . Se utilizaron como un polvo seco (glóbulo 4-s, glóbulo 3-s) o como una suspensión en tolueno (glóbulo 5-s) . Las partículas de núcleo-envoltura se prepararon en reactores semicontinuos dispuestos en un formato de biblioteca de 4 x 6. Cada reactor tenía un volumen de 3 ml, estaba agitado magnéticamente y tenía la temperatura controlada. En un procedimiento típico, primero se añadieron los glóbulos, seguido por la adición del solvente seleccionado bajo agitación magnética. La temperatura de reacción se fijó a 60 °C. Seguidamente, los materiales de envoltura se añadieron robóticamente durante 4 horas y las 24 reacciones se mantuvieron otras 12 horas a la temperatura establecida. A continuación, la biblioteca se enfrió hasta temperatura ambiente y el contenido de los reactores se transfirió a viales de 15 ml . Los glóbulos de núcleo-envoltura se lavaron repetidamente con un volumen nuevo del mismo solvente utilizado durante la reacción de acoplamiento de la envoltura, luego con isopropanol y por último con agua desionizada. Por último, se liofilizaron las partículas.

[0062] Las estructuras químicas de los materiales de envoltura utilizados se muestran en la Tabla 10.

TABLA 10 TABLA 10 (continuación) TABLA 10 (continuación) TABLA 10 (continuación)

[0063] Los resultados se muestran en las Tablas 11 a 18. Los resultados ordenados en esta serie de ejemplos muestran que las partículas de núcleo-envoltura de la invención presentan una tasa de fijación más alta para unirse a fosfato que las partículas descubiertas no encapsuladas en un líquido simulado representativo de las condiciones reales de uso.

TABLA 11 10 15 NJ 20 25 - - m En m o m - *ll* ~ - tí »0 -H ü flj 0 tí -H 4J tí O ü ro H ¿i o ( TABLA 10 15 20 25 TABLA 15 Biblioteca: Plato 1 (ID: 100500) Unidad: mg TABLA 16 Biblioteca: Plato 2 (ID: 100501) Unidad: mg TABLA 17 Biblioteca: Plato 2 (ID: 100487) Unidad: mg 10 15 20 25 TABLA 18 10 00 o 15 20 25 EJEMPLO 5 Mediciones de la capacidad de fijación en un amortiguador no interf érente

[0064] Se mezcló una cantidad alícuota de resina secada de peso P (g) bajo agitación suave con un volumen fijo, V (ml) , de una solución de iones fosfato de concentración Ciniciai (mM) amortiguada a pH 6.5. Después de que la resina alcanzó el equilibrio, la solución se decantó por centrifugación y el supernadante se analizó para determinar la concentración de fosfato residual por medio de cromatografía iónica, Ceg (mM) . La capacidad de fijación se calculó como CF (mmol/g) = V. (Ciniciai-Ceq) /P. Capacidad de fijación en materiales aspirados ex-vivo

[0065] En este ejemplo, se administró a pacientes sanos una comida con la misma composición que la preparada para el simulante de la digestión y se tomaron muestras de cantidades alícuotas de quimo utilizando un tubo colocado en la luz del intestino delgado.

[0066] Se entubó a pacientes normales con un tubo de polivinilo de doble luz, con una bolsa lastrada con mercurio sujeta al extremo del tubo para facilitar el movimiento del mismo en el interior del intestino delgado. Una abertura de aspiración del tubo de doble luz se ubicó en el estómago y la otra abertura se ubicó en el ligamento de Treitz (en el yeyuno superior) . La colocación se realizó con el uso de fluoroscopia.

[0067] Después de colocar el tubo correctamente, se infundieron 550 ml de comida de prueba estándar líquida (suplementada con un marcador, polietilenglicol (PEG) , 2 g/550 ml) en el estómago a través de la abertura gástrica a una tasa de 22 ml por minuto. Se necesitaron aproximadamente 25 minutos para que toda la comida llegara al estómago. Esta velocidad de ingestión simula la duración del tiempo requerido para ingerir comidas normales .

[0068] Se aspiró el quimo yeyunal del tubo cuya luz estaba ubicada en el ligamento de Treitz. Este líquido se recogió continuamente durante intervalos de 30 minutos a lo largo de un período de dos horas y media. Esto produjo 5 especímenes que se mezclaron, se midieron para determinar su volumen y se liofilizaron.

[0069] El procedimiento de fijación de fosfato fue idéntico al descrito anteriormente con el experimento con amortiguador no interférente, excepto que se utilizó el líquido aspirado ex-vivo (después de reconstituir el material criodesecado en la cantidad apropiada de agua desionizada) . La capacidad de fijación en el material aspirado ex-vivo (VA) se calculó de la misma manera. Las composiciones de núcleo-envoltura fijaron más fosfato que el componente de núcleo correspondiente. Ejemplo 6; Método de selección de una membrana semipermeable con alta selectividad de fijación de potasio respecto a magnesio y calcio

[0070] Este protocolo describe un método para optimizar los materiales poliméricos en relación con sus características de permselectividad de iones, que luego se pueden utilizar como el componente de envoltura para preparar partículas intercambiadoras de iones de núcleo-envoltura selectivas para el potasio.

Síntesis de polímeros y preparación de la membrana :

[0071] Se prepararon materiales de membrana poliméricos con diferentes composiciones mediante copolimerización con radicales de DBA (N, N' -dibutilacrilamida) y DEAEMA (N,N7 -dietilaminoetilmetacrilato) en una caja de guantes utilizando reactores miniaturizados en un formato de biblioteca. Se utilizaron ?IBN como el iniciador y etanol como el solvente. Los polímeros se aislaron por precipitación en agua, se criodesecaron y se caracterizaron por CPG y H-NMR. La composición del polímero (DBA % en moles) osciló entre 30% y 70% y el peso molecular osciló entre 200K y 300K, tal y como se muestra a continuación: Tabla 19

[0072] Se prepararon membranas poliméricas moldeando una solución de tolueno al 2% en peso de DBA-CO-DE.AEMA sobre una membrana de diálisis de celulosa regenerada (membrana de CR con un límite de peso molecular de 14 K) . Después de que se evaporó el tolueno, se formó una membrana polimérica en la parte de arriba de la membrana de diálisis. De esta manera, se preparó una membrana compuesta de membrana polimérica y membrana de CR. Estudio de la permeabilidad en cationes

[0073] La membrana compuesta se sujetó primero con una abrazadera a un tubo de vidrio con un diámetro de 13 mm y luego se sumergió en 2 1 de solución de donador de cationes. El tubo se llenó con 10 ml de solución de aceptor (solución de lactosa con la misma osmolalidad que la solución de donador [240 mM] ) . Se tomaron muestras de la solución de aceptor a un intervalo de tiempo especificado y se analizaron por medio de cromatografía de iones. Véase la Figura 3.

[0074] La solución de donador se preparó mezclando la solución acuosa de NaCl, KCl, CaCl2.2H20 y MgS04-7H20. La solución se amortiguó hasta pH 6 utilizando una solución 14 mM de MES (ácido 2- [N-morfolin] etanosulfónico) . Las concentraciones de los diferentes cationes determinadas mediante Cl fueron las siguientes: [Na+] , 40.46 mM; [K+] , 31.44 mM; [Mg2+] , 33.25 mM; y [Ca2+] , 22.324 mM.

[0075] Determinación del coeficiente de permeabilidad (P) de diferentes cationes: Tal y como se mencionó en la preparación para la medición, se tomaron muestras de la solución de aceptor a un intervalo de tiempo específico y se analizaron mediante Cl . Suponiendo una primera ley de difusión de Fick, P se obtiene fácilmente por linealización de los datos, siguiendo un método de cálculo reportado en la ecuación 1 en G. Van den Mooter, C. Samyn, y R. Kinget, International Journal of Pharmaceutics, 111, 127-136 (1994) . Los coeficientes de permeabilidad de los diferentes cationes se calcularon de esta manera a partir de la pendiente de esta relación lineal . -/n 1 - f ~S t Ecuación 1 ? J " V V Vaaa Donde C0 es la concentración inicial del soluto en el compartimiento de donante y Ca es la concentración en el compartimiento de aceptor en el tiempo t, Va es le volumen en el compartimiento de aceptor y S es la superficie de la membrana.

[0076] Permselectividad: Tal y como se ha descrito anteriormente, el coeficiente de permeabilidad se calculó para cada catión. Mediante la normalización del coeficiente de permeabilidad de Na+ como 1, se puede calcular la permselectividad para los cationes Ml y M2 de la manera siguiente: PM1M2 = P(M2)/P(M1) Coeficientes de permeabilidad de diferentes cationes a través de diferentes membranas:

[0077] La Tabla 14 muestra los coeficientes de permeabilidad de diferentes cationes en diferentes membranas. Cuando los polímeros son más hidrófilos (polímero D3 y D4 con un % de DBA de 48.5 y 56.1%, respectivamente) , todos los cationes, tales como Na+ , K+, Mg2+ y Ca2+, son más permeables y sus coeficientes de permeabilidad son comparables a los que presentan a través de una membrana de diálisis en blanco (membrana de CR) y reflejan la autodifusividad de los cationes. No obstante, con el aumento del contenido de DBA en la membrana polimérica (véase la Tabla 20 para D5 y D6) , los coeficientes de permeabilidad de diferentes cationes disminuyeron en comparación con la membrana en blanco, lo cual significa que la naturaleza hidrófoba de la membrana polimérica podría hacer que los cationes sean menos permeables a través de la barrera hidrófoba.

[0078] Otra característica para la permeabilidad de diferentes cationes es su permselectividad. Mediante la normalización del valor de PNa+ como 1, se puede calcular la permselectividad para otros cationes y los resultados se muestran en la Tabla 21. La permselectividad de Prig/PNa y Pca/pa disminuye con el aumento del contenido de DBA en las membranas poliméricas, lo cual implica que las membranas poliméricas más hidrófobas pueden tener mejor selectividad hacia diferentes cationes. Para lograr una mejor selectividad hacia diferentes cationes, se deberían considerar dos factores : la densidad de carga y la hidrofobicidad de la membrana.

TABLA 21 ID del polímero DBA(%) P (K+) /P (Na+) P (Ca2+) /P (Na+) P (Mg2+) /P (Na+) P (K+) D3 48.5 1.29 0.27 0.25 5.16 D4 56.1 1.43 0.26 0.24 5.96 D5 64.4 1.34 0.13 0.08 16.7 Ejemplo 7: Síntesis de glóbulos de ácido poli-2-fluoroacrílico

[0079] Los glóbulos se prepararon mediante un proceso de suspensión directa en el que una mezcla de éster 2-fluoroacrílico metílico/divinilbenceno/peróxido de benzoilo en una relación de peso de 90/9/1 se dispersó en agua bajo alto cizallamiento con alcohol polivinílico como agente de suspensión. La suspensión se agitó y se calentó a 80 °C durante 10 horas. El monómero residual se eliminó por extracción con vapor. Seguidamente, los glóbulos se filtraron y se trataron con ?aOH acuoso 3 M para hidrolizar el polímero, luego se lavaron, se trataron con HCl, se lavaron con agua y finalmente se secaron para formar las partículas de ácido polia-fluoroacrílico deseadas. El diámetro medio de los glóbulos fue de 250 micrones, según se midió con un Master Sizer (Malvern UK) . Ejemplo 8; Preparación de partículas de ácido poli-2-fluoroacrílico / núcleo- (DBA-DEAEMA) / envoltura

[0080] Las partículas de núcleo-envoltura se prepararon formando un recubrimiento de polímero D2 sobre los glóbulos de ácido poli-2-fluoroacrílico, preparados en el ejemplo 5, utilizando una recubridora Wurster. El polímero de envoltura preparado en el ejemplo 4 se disolvió primero en un 20% en peso en tolueno y la solución obtenida de esta manera se dispersó a continuación en agua en una relación de peso de 1:4, con un 2% en peso basado en la fase orgánica de BCTA (bromuro de hexadeciltrimetil-amonio) como surfactante, utilizando un homogeneizador de alto cizallamiento Ultra-Turrax. El tolueno se eliminó seguidamente por evaporación bajo presión reducida. El diámetro medio de las partículas de la dispersión fue de 0.3 micrómetros, según se midió por dispersión dinámica de la luz. Los glóbulos de ácido poli-2-fluoroacrílico se recubrieron por rociada con la dispersión de polímero de envoltura utilizando una unidad portátil de 2"- 4"/6" de recubridora de lecho fluidizado Wurster. La unidad de lecho fluidizado se operó de manera que se depositara un recubrimiento de 5 micrones de espesor medio sobre las partículas de núcleo. Ejemplo 9; Preparación de partículas de sulfonato de poliestireno/núcleo - envoltura de polietilenimina con propiedades de fijación selectiva de Na+ y K+ Procedimiento para recubrir con PEÍ los glóbulos Dowex

[0081] Se compraron PEÍ (poli (etilenimina) , Pm 10,000) y glóbulos Dowex (forma H, X4-200) a proveedores comerciales. Se prepararon soluciones acuosas de PEÍ con diferentes concentraciones disolviendo PEÍ directamente en agua nanopur .

[0082] Se mezclaron glóbulos Dowex secados y pesados con una solución acuosa de PEÍ en tubos de vidrio con formato de biblioteca. Después de un tiempo de reacción especificado, los tubos se sellaron y se centrifugaron a 1000 rpm durante 15 minutos, y a continuación se decantaron las soluciones de supernadante . A los glóbulos que estaban en cada tubo se les añadió agua nanopura hasta un volumen total de 10 ml y todos los tubos se sellaron y agitaron durante 30 minutos. La misma agitación-centrifugación se repitió 3 veces . Los glóbulos se criodesecaron y se pesaron hasta que se obtuvo un peso constante .

[0083] La composición de la solución de la reacción y el aumento de peso del gel se muestran en la Tabla 22.

Tabla 22: Condiciones para recubrir con PEÍ los glóbulos Dowex * No se observó aumento de peso. Método de realización del estudio de la fijación

[0084] Se disolvió una mezcla de NaCl, KCl, MgCl2 y CaCl2 en un amortiguador de MES (pH 6.0) (MES, ácido 2- [N-morfolin] etanosulfónico] . La concentración de cada catión se determinó mediante Cl . Las concentraciones de Na+, K+, Mg2+ y Ca2+ fueron 26.4 mM, 9.75 mM, 4.75 mM y 4.16 mM, respectivamente .

[0085] Se colocaron glóbulos recubiertos con PEÍ, secados y pesados, en un tubo que contenía 5 ml de solución de amortiguador MES de NaCl, KCl, MgCl2 y CaCl2. El tubo se selló y se agitó. Después de cierto período de tiempo, tal y como se indica en la figura 4, se centrifugó el tubo. Seguidamente, se sacaron 100 microlitros de solución del supernadante para realizar análisis de Cl . La cantidad de fijación de los glóbulos recubiertos con PEÍ para diferentes cationes se calculó a partir del cambio de concentración en la solución. El cálculo se realizó de la manera siguiente: Ion fijado en los glóbulos (mmol/g) = [V x (C0 - Ct) /{ [peso de "los glóbulos] x 1000} C0 : concentración inicial de ion metálico (en mM) Ct: concentración de ion metálico después de la fijación de los glóbulos en un cierto tiempo (t horas) (en mM) V: volumen de la solución (5 ml) Peso de los glóbulos (g)

[0086] Los datos de fijación de diferentes glóbulos recubiertos con PEÍ para diferentes cationes se muestran en la Figura 4. Los glóbulos Dowex recubiertos con PEÍ muestran una fijación de Na+ y K+ más alta que los glóbulos sin recubrir (glóbulos descubiertos) . Los glóbulos recubiertos muestran una fijación mucho más selectiva que los glóbulos descubiertos . Cuanto más grueso sea el recubrimiento de PEÍ (por ej . , Dowex (2.5 peso-6 h) , aplicando una solución de PEÍ al 2.5% en peso durante 6 horas), más selectivo será para los diferentes cationes. El estudio cinético de la fijación muestra que la fijación de cationes se equilibra más rápidamente para los glóbulos con recubrimiento más delgado y para los glóbulos descubiertos . Ejemplo 10: Glóbulos de sulfonato de poliestireno con envoltura Eudragit

[0087] Material de envoltura: Eudragit RL100 (Rohm), un copolímero de esteres de ácido acrílico y metacrílico con unidades de metacrilato de amonio catiónicas al 8.85-11.96%, 10% en peso en etanol y 10% en peso de triacetina. Núcleo: Lewatit (sulfonato de poliestireno entrecruzado en forma sódica), tamaño: 300 µm.

La envoltura se aplicó utilizando una recubridora FluidAir Wurster.

[0088] La fijación se midió en las condiciones siguientes : Solución de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 horas

[0089] La Figura 5 muestra el efecto de la envoltura en la fijación de Mg2+ y K+. Con el aumento de la proporción de envoltura a núcleo, la fijación de Mg2+ disminuyó y la fijación de K+ aumentó. Un recubrimiento de envoltura al 20% en peso dio una capacidad de fijación de K+ de 1.65 meq/g, la cual es aproximadamente 3 veces más alta que en el caso de Dowex sin recubrir. Ejemplo 11: Glóbulos de sulfonato de poliestireno con envoltura de polietilenimina bencilada Síntesis de polietilenimina (PEÍ) bencilada

[0090] En un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargaron 15.6 g de PEÍ (363 mmol de -NH2) y 125 ml de etanol, y esta mezcla se agitó magnéticamente hasta que la PEÍ se disolvió completamente; subsiguientemente, se añadieron 30 g de NaHC03 (PF, 84; 256 mmol) y 40 ml de cloruro de bencilo (363 mmol) . Dicha mezcla se hizo reaccionar a 55 °C en atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. Se añadió diclorometano a la mezcla de reacción de la suspensión, seguido por filtración para eliminar la sal inorgánica. El solvente presente en el filtrado se eliminó mediante vacío. Se utilizó nuevamente diclorometano para redisolver el producto de reacción; la sal inorgánica se eliminó adicionalmente por filtración. El solvente presente en el filtrado se eliminó de nuevo al vacío. Por último, el producto se trituró en hexano, se filtró y se lavó con hexano, y se secó la vacío. El grado de bencilación fue del 84%, según se determinó por 1HNMR. Se prepararon materiales similares con diversos grados de bencilación [respectivamente 20% y 40% para Ben(20) y Ben(40)], ajustando la proporción de cloruro de bencilo a PEÍ.

[0091] Se utilizó polietilenimina bencilada (PEI-ben) para recubrir los glóbulos de Dowex.

PEl 10 kDa (disponible comercialmente)

[0092] La envoltura se cubrió usando coacervación de solvente. La PEI-ben(84) de envoltura se disolvió en una mezcla de metanol y agua (3:1) a un pH de 3. La envoltura y el núcleo se mezclaron durante 5 minutos y el metanol se eliminó por evaporación rotativa (40 minutos) , se aisló, se lavó y se secó.

[0093] La fijación se midió en las condiciones siguientes: Soluciones de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 y 24 horas

[0094] Los resultados de las mediciones de la fijación se muestran en la Figura 6. La PEI-ben(84) mostró fijación selectiva de potasio después de 6 y 24 horas, tal como lo reveló la fijación de Mg2+ más baja en comparación con los glóbulos descubiertos .

[0095] La Figura 7 muestra la estabilidad de los glóbulos Dowex (K) recubiertos con PEI-ben(84) en condiciones acidas representativas de las condiciones acidas que se encuentran en el estómago. Los glóbulos se expusieron a HCl a pH 2 durante 6 horas, se aislaron y se secaron. Se comprobó la selectividad de fijación para los glóbulos postratados. Las condiciones de fijación fueron las siguientes : Soluciones de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 y 24 horas El recubrimiento fue estable y la selectividad se mantuvo a las 6 y 24 horas. Ejemplo 12: Glóbulos de FAA con envoltura de polietilenimina bencilada

[0096] Se aplicó la envoltura sobre el núcleo de FAA por el proceso de coacervación de solvente. La envoltura, PEI-ben(84), se disolvió en una mezcla de metanol y agua (3:1) a un pH de 4.5. La envoltura y el núcleo se mezclaron durante 5 minutos y el metanol se eliminó por evaporación rotativa (40 minutos), se aisló, se lavó y se secó.

[0097] La fijación se midió en las condiciones siguientes : Soluciones de donador: KCl 50 mM y MgCl2 50 mM Concentración de glóbulos : 4 mg/ml Duración: 6 horas

[0098] La fijación de potasio se calculó a partir de la ingesta real de magnesio y la capacidad de fijación total del polímero, que fue de 5.74 meq/g. Los resultados se muestran en la Figura 8. Un aumento de la proporción de envoltura/núcleo causó una disminución de la fijación de magnesio, lo cual indica un aumento en la fijación de potasio. Ejemplo 13: Recubrimiento por precipitación controlada inducida por un cambio en el pH

[0099] La envoltura comprendía PEÍ bencilada, Ben (-20%) y Ben (-40%) sobre un núcleo Dowe (K) . La fijación se midió en KCl 50 mM y MgCl2 50 mM. [00100] La Figura 9 muestra los resultados de los experimentos de fijación. El método de precipitación controlada para la PEÍ bencilada al 40% mostró un mejor recubrimiento y esta combinación de método de recubrimiento y materiales de recubrimiento dio una selectividad de fijación más alta. Ejemplo 14: Pruebas de los polímeros de envoltura utilizando una membrana [00101] Los polímeros de envoltura se sometieron a pruebas recubriendo una membrana plana por medio de moldeo de solvente y utilizando la membrana recubierta como barrera en una célula de difusión, tal y como se muestra en la Figura 10. La solución de donador fue amortiguador de ácido 2- [N-morfolin] etanosulfónico (MES) 50 mM a pH 6.5 con K+ y Mg2+ 50 mM. El coeficiente de permeabilidad se calculó de la manera que se describe en el Ej emplo 4 que antecede . La PEI-B entrecruzada se sometió a pruebas utilizando este método. La PEI-B (35% en moles) se entrecruzó con diacrilato de 1, 4-butanodiol . El agente de entrecruzamiento se hizo reaccionar durante 4 horas en la parte de arriba de PEI-B secada. Las pruebas realizaron en KCl 50 mM y MgC12 50 M en amortiguador de MES 50 mM. El agente de entrecruzamiento (diacrilato) reaccionó con la membrana de PEI-B (35% en moles) . Tal y como se muestra en la Figura 11, la adición del agente de entrecruzamiento redujo el coeficiente de permeabilidad y también mostró una buena selectividad. [00102] También se evaluaron combinaciones de Eudragit RL 100 y RS 100 utilizando el método de la Figura 10. Los resultados se muestran en la Figura 12. La adición de RS100 y RL100 puede reducir la permeabilidad y la permselectividad permanece en el mismo intervalo. Las membranas con más de 50% en peso de RS100 perdieron selectividad ( [K+] en la misma escala, pero [Mg2+] mucho más que otras membranas compuestas) .

Ejemplo 15: Efectos de los ácidos biliares en la fijación de K* [00103] Se recubrió primero Dowex(Li) (-100 µm) con una solución acuosa de PEÍ . El supernadante se eliminó y la capa se entrecruzó adicionalmente con l,2-bis-(2-iodoetoxi) -etano (BIEE) . La fijación se midió en KCl 50 mM y MgCl2 50 mM, amortiguador MES, pH 6.5. El extracto de ácidos biliares utilizado fue de 2 mg/ml (extracto de bilis porcina con 60% de ácidos biliares y 40% de componentes desconocidos, es decir, ácidos grasos libres, fosfolípidos, etc.) . Tiempo: 6 y 24 horas y contenido de glóbulos: 4 mg/ml . Los resultados se muestran en la Figura 13. Se observó una mejora del rendimiento de la envoltura en presencia de ácidos biliares, ácidos grasos y lípidos. [00104] Todas las publicaciones y solicitudes de patente mencionadas en esta especificación se incorporan por este medio a modo de referencia, con el mismo alcance que si cada publicación o solicitud de patente individual estuviera específica e individualmente indicada para ser incorporada a modo de referencia. [00105] Para una persona que tenga un dominio normal de la técnica, será evidente que se pueden realizar cambios y modificaciones a la misma sin alejarse del espíritu o el alcance de las reivindicaciones anexas .

Claims

REIVINDICACIONES :

1. Una composición farmacéutica que comprende partículas de núcleo-envoltura, en la que dichas partículas de núcleo-envoltura comprenden un componente de núcleo y un componente de envoltura, de manera que dichas partículas fijan en un paciente animal una cantidad más grande de un ion inorgánico en presencia de dicho componente de envoltura en comparación con la cantidad de ion inorgánico fijado en ausencia de dicho componente de envoltura, donde dicho ion inorgánico es un anión.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho componente de núcleo retiene una cantidad significativa de dicho ion inorgánico fijado durante un período de uso terapéutico y/o profiláctico.

3. Una composición farmacéutica que comprende partículas de núcleo-envoltura, en la que dichas partículas de núcleo-envoltura comprenden un componente de núcleo y un componente de envoltura, y en la que dichas partículas fijan en un paciente animal una cantidad más grande de un ion inorgánico en presencia de dicho componente de envoltura, en comparación con la cantidad de ion inorgánico fijado en ausencia de dicho componente de envoltura, y retienen una cantidad significativa de dicho ion inorgánico fijado durante un período de uso terapéutico y/o profiláctico, donde dicho ion inorgánico es un catión.

4. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicho componente de núcleo fija una cantidad más grande de un ion inorgánico en presencia de dicho componente de envoltura, en comparación con la cantidad de ion inorgánico fijada en ausencia de dicho componente de envoltura.

5. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3 , en la que el componente de envoltura modula el movimiento de dicho ion inorgánico y/o de un soluto competidor hacia dentro y/o hacia fuera de la partícula de núcleo-envoltura.

6. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho ion inorgánico es un ion fosfato.

7. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicho ion inorgánico es un ion cloruro.

8. La composición farmacéutica de la reivindicación 3, en la que dicho ion inorgánico es un ion de sodio.

9. La composición farmacéutica de la reivindicación 3 , en la que dicho ion inorgánico es un H+, un ion de potasio, un ion de calcio, un ion de hierro, un ion amonio o un ion de magnesio.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicho componente de envoltura tiene una permeabilidad más alta para dicho ion inorgánico en comparación con la permeabilidad para uno o más solutos competidores .

11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura es modulada por un entorno del tracto gastrointestinal .

12. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura a dicho ion inorgánico es modificada en distintos entornos .

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12, en la que dicho componente de envoltura tiene una mayor permeabilidad a dicho ion inorgánico en un primer entorno y una menor permeabilidad a dicho ion inorgánico en un segundo entorno.

14. La composición farmacéutica de la reivindicación 10, en la que dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura a dicho ion inorgánico es independiente de dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura a dicho soluto competidor.

15. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicho componente de envoltura es hidrófobo.

16. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3 , en la que dicho componente de envoltura presenta una interacción más grande con dicho soluto competidor en comparación con dicho ion inorgánico.

17. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3 , en la que dicho componente de envoltura repele dicho soluto competidor.

18. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicho componente de núcleo comprende un polímero entrecruzado opcionalmente y dicho polímero comprende una unidad que se repite, seleccionada del grupo que consiste en

19. La composición farmacéutica de la reivindicación 28, en la que dicho polímero se entrecruza con un agente de entrecruzamiento seleccionado del grupo que consiste en

20. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicho componente de envoltura se sintetiza utilizando un material seleccionado del grupo que consiste en 3-(lH, ÍH, 7H-dodecafluoroheptiloxi) -1, 2-epoxipropano; éter glicidil 4-nonilfenílico; éter glicidilhexadecílico; 2- [ (4-nitrofenoxi) metil] oxirano; poli (bisfenol A-co-epiclorhidrina) , con glicidilo terminal; y poli (éter o-cresilglicidílico) -co-formaldehído) .

21. La composición farmacéutica de la reivindicación 7, en la que dicho componente de núcleo comprende una polímero que contiene aminas y dicho material utilizado para sintetizar dicha envoltura reacciona químicamente con dicha amina en dicho componente de núcleo.

22. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3 , en la que dicho componente de envoltura se deposita con un proceso de recubrimiento.

23. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3 , en la que dicho componente de envoltura comprende un recubrimiento entérico.

24. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3 , en la que dicho componente de núcleo comprende un polímero entrecruzado de 1, 3-diaminopropano/1, 3-dicloropropano y dicho componente de envoltura se sintetiza utilizando un material seleccionado del grupo que consiste en 3-(lH, ÍH, 7H-dodecafluoroheptiloxi) -1, 2-epoxipropano; éter glicidil -nonilfenílico; éter glicidilhexadecílico; 2- [ (4-nitrofenoxi) metil] oxirano; poli (bisfenol A-co-epiclorhidrina), con glicidilo terminal; y poli (éter o-cresilglicidílico) -co-formaldehído) .

25. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3, en la que dicho componente de núcleo comprende un polímero de polialilamina entrecruzada con epiclorhidrina, dicho componente de envoltura comprende un copolímero de bloques y dicho copolímero de bloques comprende un bloque hidrófobo y un bloque hidrófilo que reacciona con aminas .

26. La composición farmacéutica de la reivindicación 32, en la que dicho bloque hidrófobo comprende al menos uno de entre poli (n-butilacrilato-co-ter-butilacrilato) o poli (N,N-di-n-butilacrilamida-co-ter-butilacrilato) y dicho bloque reactivo con aminas comprende poli- (N,N-dimetilacrilamida-co-metacrilato de glicidilo) .

27. Un método para tratar a un paciente animal, que comprende la administración, a un paciente animal que lo necesite, de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 1 ó 3.

28. El método de la reivindicación 27, en el que dicha composición farmacéutica elimina fosfato de un tracto gastrointestinal .

29. El método de la reivindicación 28, en el que dicho paciente animal padece una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en hiperfosfatemia, hipocalcemia, hiperparatiroidismo, síntesis renal insuficiente de calcitriol, tetania debida a hipocalcemia, insuficiencia renal, calcificación ectópica en los tejidos blandos y nefropatía en fase terminal .

30. El método de la reivindicación 27, en el que dicha composición farmacéutica elimina iones de sodio de un tracto gastrointestinal .

31. El método de la reivindicación 30, en el que dicho paciente animal padece hipertensión, insuficiencia cardíaca crónica, nefropatía en fase terminal, cirrosis hepática, insuficiencia renal crónica, sobrecarga de líquidos o sobrecarga de sodio.

32. El método de la reivindicación 27, en el que dicha composición farmacéutica elimina iones de potasio de un tracto gastrointestinal.

33. El método de la reivindicación 32, en el que dicho paciente animal padece al menos una afección de entre hipercalemia, acidosis metabólica, insuficiencia renal o metabolismo anabólico.

34. Una composición farmacéutica que comprende partículas de núcleo-envoltura, en la que dichas partículas de núcleo-envoltura comprenden un componente de núcleo y un componente de envoltura, y dichas partículas fijan en un paciente animal una cantidad más grande de un soluto objetivo en presencia de dicho componente de envoltura, en comparación con la cantidad de soluto objetivo fijada en ausencia de dicho componente de envoltura, y retienen una cantidad significativa de dicho soluto objetivo fijado durante un período de uso terapéutico y/o profiláctico.

35. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que dicho componente de núcleo fija una cantidad más grande de dicho soluto objetivo en presencia de dicho componente de envoltura en comparación con la cantidad de soluto objetivo fijado en ausencia de dicho componente de envoltura.

36. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que dicho soluto objetivo no es un ácido biliar ni un ion de sodio.

37. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, en la que dicho componente de envoltura excluye preferencialmente a un ácido biliar o un ion de sodio.

38. Una composición farmacéutica que comprende partículas de núcleo-envoltura, en la que dichas partículas de núcleo-envoltura comprenden un componente de núcleo y un componente de envoltura, y dichas partículas fijan en un paciente animal una cantidad más grande de soluto objetivo en presencia de dicho componente de envoltura, en comparación con la cantidad de soluto objetivo fijado en ausencia de dicho componente de envoltura, donde dicho soluto objetivo no es un ácido biliar ni un ion de sodio.

39. Una composición farmacéutica que comprende partículas de núcleo-envoltura, en la que dichas partículas de núcleo-envoltura comprenden un componente de núcleo y un componente de envoltura, y dichas partículas fijan en un paciente animal una cantidad más grande de un soluto objetivo en presencia de dicho componente de envoltura, en comparación con la cantidad de soluto objetivo fijado en ausencia de dicho componente de envoltura; en la que si dicho soluto objetivo es un ácido biliar, el componente de núcleo fija un soluto objetivo adicional y dicho soluto objetivo adicional no es un ácido biliar.

40. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho soluto objetivo es un ion hidrófilo.

41. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho soluto objetivo es una toxina biológica.

42. La composición farmacéutica de la reivindicación 41, en la que dicha toxina biológica es urea o creatinina.

43. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho componente de envoltura es capaz de modular un movimiento de dicho soluto objetivo y/o de un soluto competidor hacia dentro y/o hacia fuera de dicha partícula de núcleo-envoltura.

44. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho componente de núcleo retiene una cantidad significativa de dicho soluto objetivo fijado durante un período de uso terapéutico y/o profiláctico.

45. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho componente de envoltura se caracteriza por una permeabilidad más alta para dicho soluto objetivo en comparación con la permeabilidad para uno o más solutos competidores.

46. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en la que dichas propiedades de permeabilidad de dicho componente de envoltura son moduladas por un entorno del tracto gastrointestinal .

47. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en la que dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura a dicho soluto objetivo es modificada en distintos entornos.

48. La composición farmacéutica de la reivindicación 47, en la que dicho componente de envoltura tiene una mayor permeabilidad a dicho soluto objetivo en un primer entorno y una menor permeabilidad a dicho soluto objetivo en un segundo entorno .

49. La composición farmacéutica de la reivindicación 45, en la que dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura a dicho soluto objetivo es independiente de dicha permeabilidad de dicho componente de envoltura a dicho soluto competidor.

50. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho componente de envoltura es hidrófobo .

51. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho componente de envoltura presenta una mayor interacción con dicho soluto competidor en comparación con dicho soluto objetivo.

52. La composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39, en la que dicho componente de envoltura repele dicho soluto competidor.

53. Un método para tratar a un paciente animal que comprende administrar, a un paciente animal que lo necesite, una cantidad eficaz de dicha composición farmacéutica de la reivindicación 34, 38 ó 39.