DK173836B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af ebselen af høj renhed - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af ebselen af høj renhed Download PDFInfo
- Publication number
- DK173836B1 DK173836B1 DK198903903A DK390389A DK173836B1 DK 173836 B1 DK173836 B1 DK 173836B1 DK 198903903 A DK198903903 A DK 198903903A DK 390389 A DK390389 A DK 390389A DK 173836 B1 DK173836 B1 DK 173836B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dichloroethane
- acid
- solution
- reaction
- sodium
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 235000003385 Diospyros ebenum Nutrition 0.000 title description 10
- 241000792913 Ebenaceae Species 0.000 title description 10
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 37
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 36
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000011669 selenium Substances 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboselenoyl chloride Chemical compound ClC(=[Se])C1=CC=CC=C1Cl APVUVAHXXOPEFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N sodium selenide Chemical compound [Na+].[Na+].[Se-2] VPQBLCVGUWPDHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims description 5
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 claims description 3
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 9
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N (sodiodiselanyl)sodium Chemical compound [Na][Se][Se][Na] MQUNPMBEKMVOHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KQOVQKHBCWQFCJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-carboxyphenyl)diselanyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[Se][Se]C1=CC=CC=C1C(O)=O KQOVQKHBCWQFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252073 Anguilliformes Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 2
- XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N diselenium Chemical compound [Se]=[Se] XIMIGUBYDJDCKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHCZOKQWDQZQFK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-carboxyphenyl)selanylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1[Se]C1=CC=CC=C1C(O)=O BHCZOKQWDQZQFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISFWPZNCRHSGSS-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=[Se])O)C=CC=C1 Chemical compound ClC1=C(C(=[Se])O)C=CC=C1 ISFWPZNCRHSGSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000003346 selenoethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L sodium formaldehyde sulphoxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=C.[O-]S[O-] VYGBQXDNOUHIBZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D293/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms
- C07D293/10—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and selenium or nitrogen and tellurium, with or without oxygen or sulfur atoms, as the ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D293/12—Selenazoles; Hydrogenated selenazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 173836 B1
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af ebselen (2-phenyl-1,2,-benzisoselenazol-3(2H)-on) af høj renhed med formel I
10 Ebselen er en farmakologisk virksom og ydest utoksisk sélenorganisk forbin delse med værdifulde farmakologiske, f.eks. antiinflammatoriske, egenskaber (N.
Derau & E. Graf, Drugs of the Future, vol. 9, nr. 10, 741 (1984)).
Hidtil er ebselen blevet fremstillet på følgende måde:
Selen reduceredes i en alkalisk vandig opløsning med natriumformalde-15 hydsulfoxylat (Rongalit®, tilhørende firmaet BASF),) ifølge L. Tschugaeff og W.
Chlopin, Ber. 47, 1269-1275 (1914) i en alkalisk opløsning ved temperaturer på 70-80eC, og det opnåede natriumdiselenid udkrystalliseredes ved afkøling af den opnåede moderlud. Det opnåede natriumdiselenid omsattes ifølge A. Ruwet og M. Renson,
Bull. Soc. Chim, Belges, 75, 157-168 (1966) med diazoteret anthranilsyre ved en tem-20 peratur under 10eC i en vandig, alkalisk opløsning, opløsningen klaredes med aktivt kul til binding af rødt kolloidt selen, den opnåede opløsning gjordes sur og den opnåede o-diselenosalicylsyre frafiltreredes. Den opnåedes i et udbytte på 50-90%. o-Dise-lenosalicylsyren opnåedes således ifølge R. Lesser og R. Weiss, Ber. 46, 2640-2658 (1913) ved opvarmning med thionylchlorid i overskud under tilbagesvaling, fjernelse af 25 overskydende thionylchlorid og ekstraktion af det opnåede produkt med petroleums-ether og sluttelig omsætning af det således opnåede ochlorselenobenzoesyrechlorid med anilin i benzen under isafkøling ifølge R. Lesser og R. Weiss, Ber. 57, 1077-1082 (1924).
Ved den kendte fremgangsmåde opnås imidlertid allerede i første trin et med 30 monoselenid (2,2'-selenobisbenzoesyre), triselenid og amorft selen kraftigt forurenet o-diselenosalicylsyreprodukt, der næsten ikke er til at frasuge eller fracentrifugere. Derudover gør omsætningen af den således opnåede o-diselenosalicylsyre til o-chlorsele-nobenzoesyrechlorid med thionylchlorid. en apparaturmæssigt krævende omkrystallisation af det giftige og vanskeligt håndterbare o-chlorselenobenzoesyrechlorid 35 uundgåelig. Ifølge den hidtil beskrevne fremgangsmåde til fremstilling af ebselen er 2 DK 173836 B1 det endvidere ikke muligt at fremstille denne forbindelse på praktisk udførlig måde i tilstrækkelig mængde og renhed.
Da der stilles særligt høje renhedskrav til farmaceutiske produkter, er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til simpel, sikker 5 og omkostningsgunstig fremstilling af ebselen af høj renhed.
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse går ud fra den kendte reduktion af metallisk selen til natriumselenid ved hjælp af natriumformaldehydsul-foxylat (Rongalit®) i en vandig, alkalisk opløsning, omsætning af det opnåede natriumselenid med diazoteret anthranilsyre i et alkalisk medium til dannelse af natriumsaltet 10 af o-diselenosalicylsyre, omsætning af den fri o-diselenosalicylsyre med thionylchlorid i overskud til dannelse af o-chlorselenobenzoesyrechlorid og omsætning af chlorseienobenzoesyrechloridet med anilin i et organisk opløsningsmiddel.
Den omhandlede fremgangsmåde er ejendommelig ved, at a) reduktionen af det metalliske selen med Rongalit®, i en natriumhydroxid-15 opløsning sker ved en temperatur mellem 20 og 50°C, og omsætningen gennemføres med en reaktionstid på 0,5 til 2 timer ved samme temperatur, b) den opnåede alkaliske natriumselenidopløsning straks derefter omsættes med diazoteret anthranilsyre ved 0-10°C i løbet af 1-2 timer, den derved opnåede alkaliske o-diselenosalicylsyreopløsning pufferindstilles med eddikesyre til en pH- 20 værdi mellem 7,5 og 8,5, den opnåede opløsning klares ved opstående uklarhed og derefter behandles med aktivt kul og efter fjernelse af det aktive kul indstilles på pH-værdi 5-6 med eddikesyre, og den præcipiterede, fraseparerede, rene, endnu fugtige o-diselenosalicylsyre blandes med et opløsningsmiddel fra gruppen 1.2-dichlorethan, chloroform, tetrachlorethan eller petroleumsether, fortrinsvis med 1,2-dichloethan, og 25 blandingen opvarmes cyclisk til kogning i en vandseparator, indtil alt vand er fradestil-leret azeotropt, c) den i trin b) opnåede o-diselenosalicylsyre, der er suspenderet fint i det anvendte opløsningsmiddel, omsættes med thionylchlorid i nærvær af katalytiske mængder dimethylforamid, opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid fradestilleres fra 30 reaktionsblandingen, eventuelt forekommende thionylchlorid fjernes ved mindst yderligere 2 tilsætninger af det anvendte opløsningsmiddel og fradestillering deraf, og d) det i trin c) opnåede rensede o-chlorselenobenzoesyrechlorid opløses i et opløsningsmiddel fra gruppen 1,2-dichlorethan, chloroform, tetrachlorethylen eller di-isopropylether, fortrinsvis i 1,2-dichlorethan, og under forsigtig omrøring af den opnå- 35 ede opløsning sættes til en suspension af anilin i fortyndet natriumhydroxidopløsning, og det præcipiterede reaktionsprodukt frasepareres, vaskes neutralt og tørres.
3 DK 173836 B1
Det tørrede ebselen omkrystalliseres fortrinsvis fra 1.2-dichlorethan eller buta-non-2. Fugtigt ebselen kan efter cyclisk azeotrop destillation med 1,2-dichlorethan derefter omkrystalliseres direkte fra 1,2-dichlorethan. Ringe forureninger af det opnåede reaktionsprodukt med -SexSy- (x = 1-8, y = 7-0) og amorft selen kan fjernes ved en 5 behandling med fast natriumhydroxid og aktivt kul i 1,2-dichlorethan.
Væsentligt for den særlige fremgangsmåde til fremstilling af ebselen er, at omsætningen sker i et tofaset, vandigt, alkalisk system med 1,2-dichlorethan, chloroform, tetrachlorethylen eller diisopropylether som organisk fase, og at o-chlor-selenobenzoesyrechlorid opløst i ét af ovennævnte opløsningsmidler i løbet af ca. 1-10 1,5 timer ved en temperatur på ca. 20-25eC under forsigtig omrøring sættes til en van dig suspension af frisk destilleret anilin i en fortyndet natriumhydroxidopløsning. Valget af reaktor og røresystem må ske således, at der under omrøringen ikke kan forekomme emulsionsdannelse på grund af vertikale omrøringskræfter. Væsentligt for den særlige fremgangsmåde er endvidere, at ebselen efter omsætning hurtigst muligt 15 frasepareres og vaskes neutralt.
Overraskende nok indtræder der ved denne fremgangsmåde kun en ringe omdannelse af ebselen til "diselenid" med formel IV
20 0 H I
Π ij J
OfN O
Se - Se -Ay/1 f^il (IV) 25 / i
0 H
Væsentligt for fremgangsmåden er endvidere, at det tørrede ebselen omkrystalliseres fra butanon-2 eller 1,2-dichlorethan og eventuelt behandles med fast natri-30 umhydroxid og aktivt kul i 1,2-dichlorethan, og det fugtige ebselen omkrystalliseres direkte fra 1,2-dichlorethan efter cyclisk azeotrop destillation. Overraskende nok kan der på denne måde opnås ebselen af høj renhed, frit for "diselenid", -Se*Sy- og amorft selen.
Den omhandlede fremgangsmåde til fremstilling af ebselen belyses i detaljer i 35 de følgende eksempler.
4 DK 173836 B1
Eksempel 1 I. I en 180 liter reaktor fyldes 12,0 kg demineraliseret vand, og derefter tilrøres 3,15 kg (40 mol) selen, sort 99,5%igt. Under omrøring tilsættes 21,95 kg (137,2 mol) 25% natriumhydroxidopløsning og derefter 3,43 kg (21,6 mol) ca. 97% Rongalit®.
5 Herved opstår en mørkebrun opløsning. Ved tilsætningen af Rongalit®, stiger temperaturen til 35-50eC. Reaktionsblandingen omrøres i 1-2 timer ved 45°C under brug af varmekappe.
II. I en udefra afkølelig omrøringsreaktor fyldes 6 kg is og 10,6 kg (93,2 mol) 32% 10 saltsyre. I denne opløsning røres 5,6 kg (40,0 mol 97% anthranilsyre. Under afkøling til 0-5DC tildryppes en opløsning af 2,9 kg (41,2 mol) 98% natriumnitrit opløst i 6,8 kg demineraliseret vand i løbet af 1,5-2 timer. Diazoniumsaltopløsningen skal oplagres ved en indvendig temperatur på 0-5°C, indtil den er fuldstændigt forbrugt.
15 III. Selenidopløsningen fra I afkøles til 10°C. Til denne opløsning dryppes den under II fremstillede diazoniumsaltopløsning i løbet af 1,5-2 timer under afkøling, således at temperaturen i reaktionsmediet hele tiden er <10eC. Opløsningens pH-værdi skal under hele reaktionsforløbet andrage 10. Efter endt tilsætning omrøres reaktionsblandingen uden afkøling i 1-2 timer.
20 IV. Reaktionsblandingen indstilles under omrøring og forsigtig tildrypning af ca.
2,5-3 kg (ca. 6 moi) fortyndet eddikesyre (120 g/l) til en pH-værdi på 8,5 og klarfiltreres.
25 V. Derefter omrøres opløsningen i 2 timer ved 20-25°C med 0,8 kg aktivt kul og klarfiltreres over et trykfilter.
Reaktionsproduktet præcipiteres under løbende pH-værdikontrol og ved stuetemperatur (20-25°C) med ca. 33 kg (ca. 66 mol) fortyndet eddikesyre (120 g/l) i reaktoren. I forbindelse hermed indstilles produktet til pH 5,0-5,5 med eddikesyre, idet pH 30 indstilles på ovennævnte værdi, hvorefter det omrøres i 30 minutter og igen indstilles.
Dette fortsættes, indtil en konstant pH-værdi er nået. Derefter indstilles reaktionsblandingen til en pH-værdi på 4,2-4,5 med ca. 3,3 kg ca. 98% eddikesyre. Det præcipite-rede produkt frasuges over et sugefilter.
1. fældning: udbytte 6,64 kg/7,5 kg tørsubstans.
35 5 DK 173836 B1 VI. Den fugtige o-diselenosalicylsyre suspenderes i ca. 60 kg demineraliseret vand. Til denne suspension dryppes ca. 5,1 kg (ca. 32 mol) af en 25%'s natriumhydroxidopløsningen, indtil pH-værdien andrager 12,5. Herved opstår en rød, uklar opløsning. Denne opløsning indstilles på pH-værdi 8,5 med ca. 1 kg fortyndet eddike-5 syre (120 g/l). Den uklare opløsning filtreres. Det klare filtrat indstilles atter på en pH-værdi på 8,5 med ca. 1 kg fortyndet eddikesyre (120 g/l). Opløsningen omrøres i 1,5 timer med 0,8 kg aktivt kul. Den kulbehandlede opløsning klarfiltreres. Produktet præ-cipiterer fra den klarede opløsning med ca. 15 kg (ca. 30 mol) fortyndet eddikesyre (120 g/l). Det præcipiterede produkt frasuges skarpt, fjlterkagen udrøres i ca. 32 kg 10 vand, der er indstillet på pH 4,5 med eddikesyre, og frasuges atter.
2. Fældning: udbytte 6,5 kg tørsusbstans.
Eksempel 2 I en opvarmelig 45 liter glasreaktor med dobbeltkappe forsynet med omrører, 15 indre termometer, destillationsbro med stigende køler og indkoblet T-stykke med hane og kølet vekselforlag, tilløbskar og absorptionstårn fyldes 4,5 kg (11,24 mol) fugtig o-diselenosalicylsyre og blandes med 17,7 kg (14,2 liter) kemisk ren 1,2-dichlorethan. Blandingen opvarmes under omrøring til tilbagesvalingstemperatur (indre temperatur ca. 74°C, badtemperatur ca. 140eC). Den fradestillerede azeotrop opfanges i veksel-20 forlaget, herved det udslupne vand udskilles, og dichlorethanen ledes tilbage. Det fraseparerede vand tilbagevejes, og tørvægten af o-diselenosalicylsyren bestemmes herved. Tørvægt af diselenosalicylsyre = fugtig o-diseienosalicylsyre - udkradset vandmængde.
Den vandfri suspension blandes med 13 ml >99% dimethylformamid. Under 25 tilbagesvalingstemperatur og kraftig omrøring tildryppes hurtigt 5,94 kg (49,45 mol) >99% thionylchlorid til syntese hurtigst muligt. Thionylchloridmængden skal tilpasses den ovenfor beregnede tørvægt af o-diselenosalicyl (molforhold 1:4,4). Efter tilsætning af thionylchlorid omrøres i yderligere 1 time (ophør af gasudvikling) under tilbagesvaling. 1,2-dichlorethanen fradestilleres under omrøring (badtemperatur ca. 140eC), 30 hvorefter der tørres i vandringvakuum ca. 110 mbar. Den resterende smelte udrøres i 7,1 liter (8,9 kg) 1,2-dichlorethan, og derefter fradestilleres 1,2-dichlorethanen som beskrevet ovenfor. Denne metode gentages yderligere 2 gange. Den resterende mørkerøde smelte optages med 7,1 liter (8,9 kg) 1,2-dichlorethan og afkøles til stuetemperatur. Den således opnåede opløsning omsættes videre. Udbytte: 5,7 kg tørvægt.
35 6 DK 173836 B1
Eksempel 3 I en 45 liter glasreaktor med dobbeltkappe og forsynet med kappekøling opløses under afkøling 1,57 kg (39,36 mol) små natriumhydroxidplader i 29 mg vand og blandes ved 20°C med 1,83 kg (19,68 mol) >99% anilin (farveløs). Under køling og 5 kraftig omrøring tildryppes ca. 10 liter = 5.0 kg tørvægt (19,68 mol) o-chlorselenoben-zoesyreopløsning i 1,2-dichlorethan i løbet af 1 time ved 20-25eC indvendig temperatur. Reaktionsblandingen omrøres i yderligere 1 time ved 20-25°C og pH-værdi 7-9.
Det præcipiterede produkt frasuges, vaskes to gange med ca. 15 kg vand og tørsuges. Det sidste afsluttende vaskevand skal have en pH-værdi på 7-7,5.
10 Det fugtige råebselen tørres i et vakuumtørreskab ved 80°C og 15 mm Hg til konstant vægt. Råebselen: udbytte 4,8 g tørvægt.
Omkrvstallisation fra butanon-2 4,3 kg tørret råebselen blandes i en reaktor med 86 liter kemisk ren butanon-2 15 og opløses under tilbagesvaling og omrøring. Til den let uklare opløsning sættes efter afkøling til 70eC 0,43 kg aktivt kul, og der omrøres i 30 minutter under tilbagesvaling.
Det klare, lysegule filtrat afkøles til 20°C under omrøring. Præcipitatet frasuges i et vakuumtørreskab ved 60°C og 15 mm Hg til konstant vægt.
Udbytte: 3,0 g tørvægt, Fp: 181-183°C.
20
Omkrvstallisation fra 1,2-dichlorethan
Fugtigt råebselen med en tørvægt på 4,3 kg opvarmes under omrøring til tilbagesvalingstemperatur i en opvarmelig reaktor i 43 liter (53,75 kg) kemisk ren 1,2-dichlorethan og tørres ved azeotrop destillation. Under den azeotrope destillation opstår en 25 næsten klar opløsning, der blandes med en suspension af 0,43 kg aktivf kul i 1,2-dichlorethan. Blandingen omrøres i 30 minutter under tilbagesvaling og klarfiltreres derefter. Det klare, lysegule filtrat afkøles til ca. 20°C under omrøring. Det udfældede præcipitat frasuges og tørres ved 60°C og 15 mm Hg tii konstant vægt.
Udbytte: 3,27 kg tørvægt, Fp: 181-183°C.
30
Eksempel 4
Behandlino af ebselen med fast natriumhydroxid, aktivt kul i 1,2-dichlorethan I en 250 liter VAreaktor fyldes ved stuetemperatur 20,0 kg eb-selen, 200 liter rent 1,2-dichlorethan, 1,0 kg granuleret natriumhydroxid, Merck N. 6467, og 2 kg aktivt 35 kul, og koges under omrøring i 2 timer under tilbagesvaling. Den varme opløsning klarfiltreres ved ca. 80-90°C. Det klare, lysegule filtrat afkøles til 20°C under omrøring.
7 DK 173836 B1
Krystallisatet frasuges. Filterkagen eftervaskes med 5-7 liter ren 1,2-dichlorethan ved 60-70°C og tørres ved 20-100 mbar.
Udbytte: 17 kg {85% teoretisk),
Claims (3)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 2-phenyI-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on (ebselen) ved reduktion af metallisk selen til natriumselenid ved hjælp af natriumfor-maldehydsulfoxylat (Rongalit®, tilhørende firmaet BASF) i vandig, alkalisk opløsning, 10 omsætning af det opnåede natriumselenid med diazoteret anthranilsyre i et alkalisk medium til natriumsaltet af o-diselenosalicylsyre, omsætning af den fri o-diseleno-salicylsyre med thionylchlorid i overskud til dannelse af o-chlorselenobenzoesyre-chloridet og omsætning af chlorselenobenzoesyrechloridet med anilin i et organisk opløsningsmiddel, kendetegnet ved, at 15 a) reduktionen af det metalliske selen sker i en natriumhydroxidopløsning med Rongalit® ved en temperatur mellem 20 og 50eC, og reaktionen gennemføres med en efterreaktionstid på 0,5-2 timer ved samme temperatur, b) den således opnåede alkaliske natriumselenidopløsning derefter straks omsættes med diazoteret anthranilsyre ved 0-10°C i 1-2 timer, den derved opståede 20 alkaliske o-diselenosalicylsyreopløsning pufferindstilles med eddikesyre til en pH-værdi på 7,5-8,5, den opnåede opløsning klares ved opstående uklarhed og derefter behandles med aktivt kul, og derefter med eddikesyre efter fraskillelse af det aktive kul indstilles til en pH-værdi på 5-6, den præcipiterede, fraseparerede, rene, endnu fugtige o-diselenosalicylsyre blandes med et opløsningsmiddel fra gruppen 1,2-dichlorethan, 25 chloroform, tetrachlorethan eller petroleumsether, fortrinsvis 1,2-dichlorethan, og blandingen opvarmes cyclisk til kogning i en vandseparator, Indtil alt vand er fradestilleret azeotropt, c) den i trin b) opnåede o-diselenosalicylsyre, suspenderet fint i det anvendte opløsningsmiddel omsættes med thionylchlorid i nærvær af katalytiske mængder 30 dimethylformamid, opløsningsmidlet og overskydende thionylchlorid destilleres fra reaktionsblandingen, eventuelt tilstedeværende thionylchlorid fjernes ved mindst yderligere to tilsætninger af det anvendte opløsningsmiddel og fradestillering deraf, og d) det i trin c) opnåede rensede o-chlorselenobenzoesyrechlorid opløses i et opløsningsmiddel fra gruppen 1,2-dichlorethan, chloroform, tetrachlorethylen eller 35 diisopropylether, fortrinsvis 1,2-dichlorethan, og den opnåede opløsning under forsigtig 8 DK 173836 B1 omrøring sættes til en suspension af anilin i fortyndet natriumhydroxidopløsning, og det præcipiterede reaktionsprodukt frasepareres, vaskes neutralt og tørres.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det tørrede ebselen omkrystalliseres fra 1,2-dichlorethan eller butanon-2.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det i trin d) opnåede fugtige ebselen efter fjernelse af vand ved cyclisk azeotrop destillation med 1,2-dichlorethan om krystalliseres direkte fra 1,2-dichlorethan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3827093A DE3827093A1 (de) | 1988-08-10 | 1988-08-10 | Verfahren zur herstellung von hochreinem ebselen |
| DE3827093 | 1988-08-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK390389D0 DK390389D0 (da) | 1989-08-09 |
| DK390389A DK390389A (da) | 1990-02-11 |
| DK173836B1 true DK173836B1 (da) | 2001-12-10 |
Family
ID=6360566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198903903A DK173836B1 (da) | 1988-08-10 | 1989-08-09 | Fremgangsmåde til fremstilling af ebselen af høj renhed |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5008394A (da) |
| EP (1) | EP0354412B1 (da) |
| JP (1) | JPH0830064B2 (da) |
| AT (1) | ATE117297T1 (da) |
| CA (1) | CA1333175C (da) |
| DE (2) | DE3827093A1 (da) |
| DK (1) | DK173836B1 (da) |
| ES (1) | ES2066811T3 (da) |
| FI (1) | FI92694C (da) |
| IE (1) | IE65777B1 (da) |
| NO (1) | NO177142C (da) |
| PT (1) | PT91414B (da) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3937169A1 (de) * | 1989-11-08 | 1991-05-16 | Nattermann A & Cie | Benzylselenobenzamide von anilinen und benzylaminen |
| DE69328128T2 (de) * | 1993-10-27 | 2000-08-24 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Granuläre zubereitung |
| DE4422237A1 (de) | 1994-06-24 | 1996-01-04 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von Lactamverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| CN1166651C (zh) * | 2001-06-08 | 2004-09-15 | 北京大学药学院 | 具有抗炎和抗肿瘤作用r-双或糖苯丙异硒唑取代化合物 |
| WO2003010153A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | N-alkyl-n-phenylhydroxylamine compounds containing metal chelating groups, their preparation and their therapeutic uses |
| WO2003010143A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Dialkylhydroxybenzoic acid derivatives containing metal chelating groups and their therapeutic uses |
| WO2003010154A1 (en) * | 2001-07-26 | 2003-02-06 | Samsung Electronics Co. Ltd. | Seleno compounds containing nitrone moiety, their preparation and their therapeutic uses |
| US7541365B2 (en) | 2001-11-21 | 2009-06-02 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use therefor |
| TWI291467B (en) | 2002-11-13 | 2007-12-21 | Millennium Pharm Inc | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| WO2008148064A1 (en) * | 2007-05-23 | 2008-12-04 | Sunesis Pharmaceuticals, Inc. | Weight loss treatment |
| WO2010056710A1 (en) * | 2008-11-11 | 2010-05-20 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating eye diseases |
| US10058542B1 (en) | 2014-09-12 | 2018-08-28 | Thioredoxin Systems Ab | Composition comprising selenazol or thiazolone derivatives and silver and method of treatment therewith |
| HRP20241559T1 (hr) | 2016-05-18 | 2025-02-14 | Sound Pharmaceuticals Incorporated | Ebselen za uporabu u liječenju menierove bolesti |
| WO2021209563A1 (en) | 2020-04-16 | 2021-10-21 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
| CN113105379A (zh) * | 2021-03-02 | 2021-07-13 | 暨南大学 | 一种以吊白块为还原剂制备硒代胱氨酸的方法及装置 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3027073C2 (de) * | 1980-07-17 | 1985-03-07 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on |
| DE3226286A1 (de) * | 1982-07-14 | 1984-01-19 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Cycloalkylderivate von benzisoselenazolonen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3407511A1 (de) * | 1984-03-01 | 1985-09-05 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Benzisoselenazolthione, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
-
1988
- 1988-08-10 DE DE3827093A patent/DE3827093A1/de not_active Ceased
-
1989
- 1989-07-27 EP EP89113827A patent/EP0354412B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 ES ES89113827T patent/ES2066811T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-27 AT AT89113827T patent/ATE117297T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-27 DE DE58908900T patent/DE58908900D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-28 IE IE246889A patent/IE65777B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-03 FI FI893684A patent/FI92694C/fi active IP Right Grant
- 1989-08-04 NO NO893169A patent/NO177142C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-08-04 CA CA000607636A patent/CA1333175C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 PT PT91414A patent/PT91414B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 JP JP1204910A patent/JPH0830064B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-09 DK DK198903903A patent/DK173836B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-09 US US07/391,890 patent/US5008394A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02124880A (ja) | 1990-05-14 |
| FI893684L (fi) | 1990-02-11 |
| IE892468L (en) | 1990-02-10 |
| NO177142B (no) | 1995-04-18 |
| DE58908900D1 (de) | 1995-03-02 |
| FI893684A0 (fi) | 1989-08-03 |
| DK390389D0 (da) | 1989-08-09 |
| IE65777B1 (en) | 1995-11-15 |
| CA1333175C (en) | 1994-11-22 |
| EP0354412A2 (de) | 1990-02-14 |
| NO893169D0 (no) | 1989-08-04 |
| JPH0830064B2 (ja) | 1996-03-27 |
| US5008394A (en) | 1991-04-16 |
| ES2066811T3 (es) | 1995-03-16 |
| ATE117297T1 (de) | 1995-02-15 |
| EP0354412A3 (en) | 1990-07-11 |
| DE3827093A1 (de) | 1990-02-15 |
| PT91414A (pt) | 1990-03-08 |
| EP0354412B1 (de) | 1995-01-18 |
| PT91414B (pt) | 1995-05-04 |
| FI92694B (fi) | 1994-09-15 |
| NO177142C (no) | 1995-07-26 |
| DK390389A (da) | 1990-02-11 |
| NO893169L (no) | 1990-02-12 |
| FI92694C (fi) | 1994-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173836B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af ebselen af høj renhed | |
| IL167316A (en) | A method for the industrial synthesis of strontium as an analyte and its hydrates | |
| CN102391189A (zh) | 周效磺胺的制备方法 | |
| CN102516183A (zh) | 一种周效磺胺及其中间体的制作方法 | |
| CN114292203A (zh) | 一种dl-泛醇的制备方法 | |
| JPH03271266A (ja) | 置換された珪皮酸フエニルを製造する方法 | |
| KR870001919B1 (ko) | 1,2,3,4-테트라하이드로키놀린-4-온의 제조방법 | |
| CN111303047B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二甲基吡啶的合成方法 | |
| CN115925619B (zh) | 一种4-(2-吡啶偶氮)间苯二酚的制备方法 | |
| JP2788221B2 (ja) | キノリン−２，３−ジカルボン酸の新規な製造方法 | |
| SU667548A1 (ru) | Способ получени 2-амино- или 2метиламино-5-хлор-бензофенона | |
| CN110845405A (zh) | 一种7-氯喹哪啶的合成方法 | |
| RU1811529C (ru) | Способ получени 3-изопропил-бензо-2-тио-1,3-диазинон-(4)-2,2-диоксида | |
| JPS6154027B2 (da) | ||
| CN111039874B (zh) | 一种2-胺基-4-甲基嘧啶化合物的零废水制备方法 | |
| CN113185467B (zh) | 一种苯嘧磺草胺的制备方法 | |
| SU1397441A1 (ru) | Способ получени 1,8-нафтсультама | |
| SU1599364A1 (ru) | Способ получени @ -пирофталона | |
| US4087437A (en) | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process | |
| CN109651263A (zh) | 一种嘧菌酯的合成方法 | |
| CN119661460A (zh) | 一种高纯度的轮环藤宁的制备和纯化方法 | |
| CN120842190A (zh) | 一种复合碱催化制备胡椒环的合成方法 | |
| SU186501A1 (da) | ||
| CN120025289A (zh) | 一种绿色合成三嗪类紫外线吸收剂的方法 | |
| SU398543A1 (ru) | Способ получения дифенилсульфид-4,4'- дикарбоновой кислотб1 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |