CN102516183A

CN102516183A - 一种周效磺胺及其中间体的制作方法

Info

Publication number: CN102516183A
Application number: CN2011102848967A
Authority: CN
Inventors: 邵香民
Original assignee: Changshu Nanhu Industrial Chemical Co Ltd
Current assignee: Changshu Nanhu Industrial Chemical Co Ltd
Priority date: 2011-09-23
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2012-06-27

Abstract

本发明涉及一种周效磺胺及其中间体的制作方法，周效磺胺的制作方法依次包括(1)、使甲氧基乙酸甲酯和过量的草酸二乙酯反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；(2)、使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺反应生成环合物；(3)、使环合物与三氯氧磷反应生成氯化物；(4)、缩合反应；(5)、甲氧化反应，其中：环合反应的后处理，由原来的酸析改为碱析，只要蒸除有水甲醇后，冷却结晶即可得到结晶优良的环合物-羟基钠盐。由于获得优良的环合物-羟基钠盐，在进行下一步氯化反应时，可以不采用N，N-二甲苯胺做催化剂，降低成本以及提高氯化物的质量，最终提高周效磺胺的质量。

Description

一种周效磺胺及其中间体的制作方法

技术领域

本发明属于磺胺类药物制作技术领域，特别涉及一种周效磺胺及其中间体的制作方法。

背景技术

周效磺胺，化学名为4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，结构式如下：

周效磺胺临床上可用于治疗一般的炎症，如上呼吸道感染扁桃体炎、菌痢肠炎、皮肤感染等，还可与其他药配伍，治疗肺结核、淋巴结核；其对麻风(疯)病也有一定疗效，亦能治疗疟疾，此外，周效磺胺还可作风湿性病的预防用药。用于上述用途时，周效磺胺具有疗效长，毒性低的特点。

周效磺胺经历了几代人的研究开发，国内在八十年代开始研制，其生产工艺经历三到五年的现场生产，逐步稳定。国内周效磺胺传统工艺已经实施了近三十年，历经几代人的改进工作，限于科研工作的条件限制，包括新材料、新技术等的限制，一直未有更合适的工艺来替代传统工艺。传统的周效磺胺通过如下步骤制得：

步骤(1)：

步骤(2)：

步骤(3)：

步骤(4)：

步骤(5)：

上述工艺存在以下问题：

1、步骤(1)克氏反应使原料在乙醇钠/乙醇溶液中进行，并且脱羰之后，通过先分馏除去低沸物(包括未反应的原料，中间体A3等)，然后分馏得到中间体2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，该方法所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的纯度较低(一般低于92％)，对于后续的反应不利，特别是在大试生产中，影响了周效磺胺产品的品质和收率。

2、步骤(2)环合反应所得环合物质量差：传统的方法在酸性条件下使环合物析出，所得环合物(A5)可以以羟基物和羟基钠盐二种形式存在，由于羟基物在水中具有一定的溶解度，使得传统工艺中必须对环合反应的母液反复套用，并且因套用母液而使母液中的盐分浓度相当大，造成环合物质量差(其中有近40％的盐)，物料发粘，难烘干等缺点；并且偏酸性的环境对设备管道，离心机，烘房都产生腐蚀作用，生产场地不易清洁。

3、步骤(3)氯化物(A6)的制作必须采用N，N-二甲基苯胺作为催化剂，使得催化剂的回收及套用产生较大的费用，并且，氯化物质量呈暗红色，对下一步缩合反应明显是不利的，缩合反应的色泽偏红，直接会影响到成品的(质量)色泽偏黄。

4、步骤(5)甲氧化反应采用甲醇钠/甲醇溶液，在后处理阶段，回收甲醇不易尽，而且回收阶段较长的加热时间可能导致(产物)反应釜内釜底物料受热不均匀，引起局部过热，产生分解现象，并且粗品的色泽不够理想。

综上，传统方法的总收率最高仅达65％左右，生产成本较高，产品的品质还有待进一步改善。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的周效磺胺的制作方法。

本发明同时还要提供一种改进的周效磺胺中间体的制作方法。

为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：

一种周效磺胺的制作方法，其包括依次进行的下述步骤：

(1)、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠的存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；

(2)、使步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠存在下反应生成环合物；

(3)、使步骤(2)所得环合物与三氯氧磷反应生成4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶；

(4)、使步骤(3)所得4，6-二氯-5-甲氧基嘧啶与对氨基磺酰胺钠发生缩合反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶；

(5)、使步骤(4)所得4-(对氨基苯磺酰胺基)5-甲氧基-6-氯嘧啶发生甲氧化反应生成4-(对氨基苯磺酰胺基)-5，6-二甲氧基嘧啶，

步骤(2)反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0.5％以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92％以上。

根据本发明，步骤(2)的反应优选在温度65℃～72℃下进行。步骤(2)中所述反应的实施过程如下：在干燥的反应釜中投入液体甲醇钠，搅拌，加热至60℃～68℃，加入甲酰胺，然后加入步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制温度65℃～72℃之间，保温回流0.5小时以上，结束反应。

优选地，步骤(1)中，所述的乙醇钠为固体形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度45℃～65℃下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于95％的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。

根据本发明的进一步实施方案：步骤(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应的实施过程为：向干燥的反应釜中加入甲氧基乙酸甲酯和过量草酸二乙酯，在搅拌条件下，将固体乙醇钠投入反应釜内，并控制反应液温度不超过65℃，再在温度45～65℃下保温反应0.5小时以上。其中：甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯的优选投料摩尔比为1∶1.02～1.16。

根据本发明的一个优选方面，在生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应结束后，将反应液先用无水的有机溶剂稀释，后用无机酸的水溶液调节pH为1～2，静置，分层，其中有机溶剂层回收有机溶剂后，在温度180～200℃下，常压保温2～5小时进行脱羰。更具体地，通过将稀释的反应液冷却至30℃以下，加入到已冷却至30℃以下的由水、无机酸和三氯乙烯组成的混合液中来进行所述pH的调节。稀释用的有机溶剂优选为三氯乙烯，并且通过常压蒸馏回收三氯乙烯。所述无机酸优选为盐酸。本发明还优选在经分馏得到的低沸物中加入三氯乙烯溶剂，减压分馏，收集正沸部分，得到含量在90％以上的草酸二乙酯。该草酸二乙酯可套用。

本发明采取的又一技术方案是：一种周效磺胺中间体的制作方法，所述周效磺胺中间体为4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠，所述制作方法使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠存在下反应生成所述4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠，反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0.5％以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92％以上。

上述技术方案中，所述的反应在温度65℃～72℃下进行。

进一步，所述反应的实施过程如下：在干燥的反应釜中投入液体甲醇钠，搅拌，加热至65℃～68℃，加入甲酰胺，然后加入步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制温度65℃～72℃之间，保温回流4～6小时，结束反应。

本发明的合成路线用化学反应方程式表示如下：

由于采取以上技术方案，本发明与现有技术相比具有如下优点：

步骤(2)环合反应的后处理，由原来的酸析改为碱析，由于反应结束时，体系是碱性的，所以只要蒸除甲醇后，冷却结晶即可得到结晶优良的环合物-羟基钠盐。由于获得优良的环合物-羟基钠盐，在进行下一步氯化反应时，可以不采用N，N-二甲苯胺做催化剂，从而可以降低成本以及提高氯化物的质量，最终提高周效磺胺的质量。

具体实施方式

下面结合具体的实施例对本发明做进一步详细的说明，但本发明不限于以下实施例。

实施例1制作2-甲氧基-丙二酸甲乙酯(A4)

(1)反应方程式如下：

(2)投料配比见表1。

表1

原料名称	投料量(kg)	分子量	摩尔比
				A1(甲氧基乙酸甲酯)	175	104	1
A2(草酸二乙酯)	280	146	1.14

固体乙醇钠

130

68

1.12

(3)具体操作过程如下：

将反应釜干燥(正常批反应反应釜不需要洗涤)，将甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯在混酯锅中混合，并冷却到10℃以下，加入反应釜，在搅拌条件下，将固体乙醇钠倒入反应釜中(乙醇钠包装不应拆零，投料时应以乙醇钠最小包装为单位，分次倒入)，反应放热，控制反应温度不要超过65℃，再在温度45～65℃之间保温0.5个小时以上，使反应完全。

在稀释锅内加入280升三氯乙烯(注：稀释用的三氯乙烯宜无水)，稀释锅先预冷至30℃以下，将反应料液放入稀释锅中，搅拌冷却。然后将料液压入酸化贮槽。

酸化锅中放入水500升，30％盐酸200升，三氯乙烯350升，冷却到10℃以下，加入反应液，控制温度在15℃以下，pH＝1～2(酸性一定要达到！宁酸勿碱)，酸化后静止，分出三氯乙烯层进中转锅，并压入分层锅中。水层反复用三氯乙烯层200，200，200，150，150，150，350升提取，最后的350升提取液套用在下批。三氯乙烯层待静置分层，下面的三氯乙烯层进入加料高位。常压回收三氯乙烯溶剂，最终控制内温至105～110℃，再减压回收，最终至三氯乙烯不出，回收的三氯乙烯经水洗涤至pH值6～7后可回收套用。在内温180±2℃，真空度-0.04～-0.053MPa，脱羰4小时，再减压蒸馏，收集真空度≥-0.095MPa，温度在170±10℃为克氏物A4，最终蒸至180～190℃。最后得到，克氏物A4含量≥95％(GC)，得量范围：220～240kg

实施例2制作环合物-羟基钠盐(A5)

(1)反应方程式如下：

(2)投料配比见表2。

表2

原料名称	投料量(kg)	分子量	摩尔比
				A4(克氏物)	240	176	1

甲酰胺	186	45	3.37
				液体甲醇钠	830	54	3.46

(3)具体操作过程如下：

先将反应釜干燥，投入液体甲醇钠，搅拌，加热至60～68℃，加入甲酰胺，然后均匀地加入步骤(1)所得A4，控制加入时温度为65～70℃，加入时间为1～1.5小时，加入完毕，保温反应0.5个小时以上。常温回收甲醇，然后减压回收甲醇至不出，然后再加入水1000L，常压回收有水甲醇至澄清，最终温度冷却至40℃以下，开始出料，离心脱水，甩干出料，进入循环风烘箱干燥最后获得水分含量在0.5％以下且环合物-羟基钠盐HPLC含量大于等于92％的环合物-羟基钠盐A5。每批正批号可以得到200～212kg环合物-羟基钠盐。

实施例3制作氯化物(A6)

(1)反应方程式如下：

(2)投料配比见表3。

表3

原料名称	投料量(kg)	分子量	摩尔比
				A5(实施例2制作的环合物)	240	186	1
氧氯化磷	825	153	4.17
				三氯乙烯	900	131	/

(3)具体操作过程如下：

在反应锅中(已盖紧锅盖)，压入预先备好的氧氯化磷。打开回流与氯化氢气体吸收装置，通蒸汽加热至40℃，关闭蒸汽自然升温，开始缓慢加入环合物-羟基钠盐(A5)，控制加入速度，(加入时注意有突发的串温现象，约十至二十分钟)，加完其余的环合物-羟基钠盐，约0.5～1.5小时加完。适当需要冷却，可以开启冷却水冷却以控制内温，开氯化氢吸收装置。加完羟基钠盐后，稳定十分钟后，开启加热(蒸汽)，至内温上升至110～120℃(117℃)回流并保温。保温0.5个小时以上，反应结束(氯化氢尾气很少)。

在回收氧氯化磷锅中(已经干燥)，减压回收氧氯化磷至料干，关闭蒸汽阀冷却至90～100℃，将高位中的三氯乙烯900L放入回收锅中，搅拌均匀。在水解锅中，加入水1500kg，开动搅拌及开启冷却，使水解温度不超过75℃，将浓缩锅中的三氯乙烯稀释的氯化液加入水解锅中。水解液搅拌后，静止10分钟分层，分出三氯乙烯层位第一次提取。第二次提取时，加入三氯乙烯300升，第三次提取时，压入三氯乙烯200升。(注：是否需要第四次提取，要看第三次提取液中含氯化物的多少来定)。合并提取液，在洗涤锅中，用纯碱中和到pH6.5～7，并闭锅盖停搅拌，用水洗涤30分钟用试纸测pH6.5～7，洗涤毕，关闭水，静置10分钟，分去水层，料液压入高位储罐；放入蒸馏锅回收三氯乙烯，关闭蒸汽，再减压回收至无三氯乙烯流出，放料，自然风干至干燥得到含量在98.5％以上的氯化物，其中溶剂残留小于1％，氯化物A6熔点≥52℃，得量范围：190～210kg。

实施例4制作4-(对氨基苯磺酰胺基)-5-甲氧基-6-氯嘧啶(A7)

(1)反应方程式：

(2)投料配比见表4。

表4

原料名称	投料量(kg)	分子量	摩尔比
				A6(实施例3制作的氯化物)	88	179	1
磺胺钠	200～210	194	1.93
				二甲基甲酰胺(DMF)	270	73	/
盐酸	60	38	/

(3)具体操作过程如下：

室温下，将270kg二甲基甲酰胺投入干燥的缩合反应锅内，开动搅拌，投入一半磺胺钠，再投入72kg 5-甲氧基-4，6-二氯嘧啶(A 6)，最后将余下的一半磺胺钠一并投入。自然升温至60℃，测pH值8～9，(可用冷却水调节)控制温度至90±2℃时测pH值8～9保温1.5小时；保温结束，开真空泵，回收D.M.F，控制真空度≥-0.098MPa，最终温度在120～130℃(内温).回收量在250Kg左右(回收的DMF水分≤3.0％可回收套用)；然后加入500Kg90～100℃的热水，待全部溶解后，压入冷却锅，预先配制冷却锅加水在300～400L；然后，6然后加入10～15％盐酸，调节pH为7.0～7.2，冷却至15～20℃，离心分离磺胺，用水洗涤至母液水清为止，甩干；温度在70±2℃，滴加10～15％的盐酸酸析，酸析终点pH值3.8～4.1，沉淀速度要慢，控制在20～40分钟，然后离心脱水，用90℃以上热水洗涤至出液口澄清，甩干出料；于110±5℃干燥1.5～3小时，冷却出料，请验分析，含量≥90％，熔点≥193℃，水分≤0.5％，缩合物A7得量范围：120～130kg。

实施例5制作周效磺胺(A8)

(1)反应方程式：

(2)投料配比参见表5。

表5

原料名称	投料量(kg)	分子量	摩尔比
				A7(实施例4制作的缩合物)	240	324.5	1
甲醇	960	32	/
				固体氢氧化钠	103	40	3.66
活性炭	20	12	/
				冰醋酸	100	60	/

(3)具体操作如下：

将甲醇抽入高位放入反应釜，开启夹套进冷却水，打开回流阀，投入固体氢氧化钠，开搅拌，控制温度不超60℃；稳定10分钟后，投入缩合物，缓缓升温至69～72℃，回流保温0.5个小时以上，反应结束；关闭回流阀，常压回收无水甲醇，再减压回收至视盅不出甲醇，关闭无水阀开启有水阀，加水约100Kg以上，继续回收有水甲醇至80℃以上，将料液压入溶解锅；用25～30％盐酸将反应液pH值调到9.5～10.5，加水使总量约2000L，倒入活性炭20Kg，在60℃保温脱色1小时；脱色毕，将料液经压滤机回流至清，输送至粗品沉淀锅，在60℃以上缓慢滴加冰醋酸溶液，至pH值4.5～6为终点，搅拌复测pH值无误后，离心脱水，用水洗涤，甩干出料得磺胺多辛粗品(潮品)A8，干燥失重≤20％，含量≥98％，得量范围：250～280kg。

实施例6精制获得周效磺胺成品

表6

在脱色锅中加入纯化水，氢氧化钙，加热；搅拌下加入粗品，调节pH值至9以上其全溶，加入活性炭，温度在60℃以上，保温0.5个小时以上；经压滤机回流至清，通过铺有二层滤布一层滤纸的单片压滤机，输送至清洁的精品结晶锅内，在60℃以上，滴加冰醋酸溶液，至pH值4.5～6，复测pH值不变，离心脱水用纯化水洗涤结晶锅，滤饼用纯化水洗涤至出液口澄清，离心甩干30分钟，出料；将潮品均匀铺在烘盘内，放入热循环烘箱干燥，冷却至45℃以下出料。粉碎过筛(根据客户要求决定粉碎细度)后，装入成品周转桶，称量，请验分析，分析合格后，送入混合岗位进行混合，每批生产得量范围：200～210kg；混合、包装过程：生产批分析合格后，数批成品需经V型回转混合器混合，每次混合10分钟，静止，逐一放入成品桶，称量，经QC抽样检验合格后，包装(25kg/桶，组成500kg/商业批)入库。

上述的实施例1至6构成了周效磺胺的整体生产工艺，总体来说，其具有如下特点：

1、工艺简洁，易操作，产品的质量得以提高。

2、原材料单耗有较大的下降，这是因为改进后的工艺非常易操作，生产非常稳定；原料成本从十五万左右下降到十一万左右，按年产400吨左右，本工艺带来可观的经济效益。

3、设备的保养及维修得到极大的改善，充分体现在环合，氯化反应的岗位上。

4、生产环境得到极大的改善，由于停止使用N，N-二甲苯胺，生产车间完全没有N，N-二甲苯胺的味道。

5、本工艺的应用，极大地改善了三废的排放，减轻了环保处理的压力。氯化岗位的后处理废水量减少，并且经简单处理以后高浓度的磷酸溶液，由磷肥厂转化为磷肥以后推广到农业生产，每年减少上百吨的磷排放。

以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种周效磺胺的制作方法，其包括依次进行的下述步骤：

(1)、使甲氧基乙酸甲酯与过量的草酸二乙酯在乙醇钠存在下反应生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯，并使3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯进一步脱羰得到2-甲氧基-丙二酸甲乙酯；

(2)、使步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠的存在下反应生成环合物；

其特征在于：步骤(2)反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0.5％以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92％以上。

2.根据权利要求1所述的一种周效磺胺的制作方法，其特征在于：步骤(2)的反应在温度60℃～72℃下进行。

3.根据权利要求2所述的一种周效磺胺的制作方法，其特征在于：步骤(2)中所述反应的实施过程如下：在干燥的反应釜中投入液体甲醇钠，搅拌，加热至60℃～68℃，加入甲酰胺，然后加入步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制温度65℃～72℃之间，保温回流0.5个小时以上，结束反应。

4.根据权利要求1所述的一种周效磺胺的制作方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的甲氧基乙酸甲酯与草酸二乙酯的投料摩尔比为1∶1.02～1.16。

5.根据权利要求1所述的一种周效磺胺的制作方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的乙醇钠为固体形式，并且生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应在温度45℃～65℃下进行；脱羰结束后，经分馏塔减压分馏回收低沸物，所述低沸物为存在于体系中所有沸点低于2-甲氧基-丙二酸甲乙酯的物质，分去低沸物后，不经过分馏塔，直接冷却剩余反应液即得纯度大于等于95％的2-甲氧基-丙二酸甲乙酯。

6.根据权利要求5所述的一种周效磺胺的制作方法，其特征在于：步骤(1)中，生成3-甲氧基-2-氧代丁二酸甲乙酯的反应的实施过程为：向干燥的反应釜中加入甲氧基乙酸甲酯和过量草酸二乙酯，在搅拌条件下，将固体乙醇钠投入反应釜内，并控制反应液温度不超过65℃，再在温度45～65℃下保温反应0.5小时以上。

7.一种周效磺胺中间体的制作方法，所述周效磺胺中间体为4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠，所述制作方法使2-甲氧基-丙二酸甲乙酯与甲酰胺在甲醇钠存在下反应生成所述4，6-二羟基-5-甲氧基嘧啶二钠，其特征在于：反应结束后，先常温回收甲醇，再减压回收至不出甲醇，然后加入水，常压回收有水甲醇，离心分离，甩干出料后干燥，获得水分含量在0.5％以下的环合物，其中羟基钠盐形式的环合物含量在92％以上。

8.根据权利要求7所述的一种周效磺胺中间体的制作方法，其特征在于：所述的反应在温度60℃～72℃下进行。

9.根据权利要求8所述的一种周效磺胺中间体的制作方法，其特征在于：所述反应的实施过程如下：在干燥的反应釜中投入液体甲醇钠，搅拌，加热至60℃～68℃，加入甲酰胺，然后加入步骤(1)所得2-甲氧基-丙二酸甲乙酯，控制温度65℃～72℃之间，保温回流0.5个小时以上，结束反应。