DK173356B1 - Anvendelse af adamantanderivater til fremstilling af terapeutiske præparater til behandling af cerebral iskæmi - Google Patents
Anvendelse af adamantanderivater til fremstilling af terapeutiske præparater til behandling af cerebral iskæmi Download PDFInfo
- Publication number
- DK173356B1 DK173356B1 DK199000916A DK91690A DK173356B1 DK 173356 B1 DK173356 B1 DK 173356B1 DK 199000916 A DK199000916 A DK 199000916A DK 91690 A DK91690 A DK 91690A DK 173356 B1 DK173356 B1 DK 173356B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- adamantane
- amino
- ethyl
- use according
- preparation
- Prior art date
Links
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 title claims abstract description 10
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 32
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 title claims description 9
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 title claims description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 23
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- WLPZAHQYMVQLHL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32C1CCCCC1 WLPZAHQYMVQLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QJZCXHNEPQJAPJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5,7-dimethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)(C)CC3(C)CC2(N)CC1(CC)C3 QJZCXHNEPQJAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical compound [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 n -propyl Chemical group 0.000 description 18
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 11
- LPIWUJAIURURAQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3,5-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(CCBr)C3 LPIWUJAIURURAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NIKSPBIUZXJSKI-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-phenyladamantan-1-ol Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1(O)CC32C1=CC=CC=C1 NIKSPBIUZXJSKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- ZZSRHVAPYKSVGX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyl-5,7-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)(C)CC3(C)CC2(Br)CC1(CC)C3 ZZSRHVAPYKSVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 5-(3-aminopropyl)-8-bromo-3-methyl-2h-pyrazolo[4,3-c]quinolin-4-one Chemical compound O=C1N(CCCN)C2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C(C)=NN2 LLKFNPUXQZHIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWPYQZKUNOQNKS-UHFFFAOYSA-N Cl.C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1(N)CC32C1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1(N)CC32C1=CC=CC=C1 KWPYQZKUNOQNKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 5
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- ISDSLPMQFWIUPU-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(C)C)C3 ISDSLPMQFWIUPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- FQPYRWAIWQNTFQ-UHFFFAOYSA-N n,3,5-trimethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC2(C)CC1(NC)C3 FQPYRWAIWQNTFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 2
- QUCXLVDIVQWYJR-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(Br)C3 QUCXLVDIVQWYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUUCNKWMKRZRGC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Br)CC1(CC)C3 QUUCNKWMKRZRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQMDWXLAPBTRCZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-phenyladamantane Chemical compound C1C(Br)(C2)CC(C3)CC1CC32C1=CC=CC=C1 YQMDWXLAPBTRCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IOPVEZQBHDNEEW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-propan-2-yladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(Br)CC1(C(C)C)C3 IOPVEZQBHDNEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNPDAKMYKMVKB-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC2(C)CC1(CC)C3 FTNPDAKMYKMVKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTVIOLNBTCXFJS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-phenyladamantane Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1CC32C1=CC=CC=C1 RTVIOLNBTCXFJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXTHCCWEYOKFSR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CC)C3 LXTHCCWEYOKFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XACJBFHSZJWBBP-UHFFFAOYSA-N 1-phenyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC1CC23C1=CC=CC=C1 XACJBFHSZJWBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXYVPFJAUMEJFE-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5,7-dimethyladamantan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)(C)CC3(C)CC2(N)CC1(CC)C3 JXYVPFJAUMEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNYZSAKFAQDNGK-UHFFFAOYSA-N 3-phenyladamantan-1-ol Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32C1=CC=CC=C1 QNYZSAKFAQDNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHWQMEWSEZKXHY-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yladamantan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(C(C)C)C3 DHWQMEWSEZKXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 2
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002508 compound effect Effects 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLYOOVNORYNXMD-UHFFFAOYSA-N methyl adamantane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)OC)C3 CLYOOVNORYNXMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- RTPQXHZLCUUIJP-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1C(C)C2(C)C3 RTPQXHZLCUUIJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWNOIUTVJRWADX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyladamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1(C)CC2(C)C3 CWNOIUTVJRWADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLRNLVOPUAITP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-ethyl-5-phenyladamantane Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1(Br)CC32C1=CC=CC=C1 LZLRNLVOPUAITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQHPRVYDKRESCL-UHFFFAOYSA-N 1-bromoadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Br)C3 VQHPRVYDKRESCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 1-chloroadamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(Cl)C3 OZNXTQSXSHODFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQGHTYOKYHAPCM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyladamantane Chemical compound C1CCCCC1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 CQGHTYOKYHAPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxyphenyl)-1,3-thiazole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CSC(C=2C=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=CC=2)=N1 OEPOKWHJYJXUGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCNRWOKQFKXZGR-UHFFFAOYSA-N 3,5-dicyclohexyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1(C1CCCCC1)CC32C1CCCCC1 OCNRWOKQFKXZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAALVOWSKQISP-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyl-7-methyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)(C)CC3(N)CC1(CC)CC2(CC)C3 ITAALVOWSKQISP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVNEFNZAWETBP-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3(N)CC1(CC)CC2(CC)C3 SUVNEFNZAWETBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPSPKNCPWYOZOQ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyl-5-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1(N)CC32C1CCCCC1 QPSPKNCPWYOZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUONURYAKCELNT-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyladamantan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32C1CCCCC1 XUONURYAKCELNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMRHMPLKDOCESH-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-phenyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(CC)(C2)CC(C3)CC1(N)CC32C1=CC=CC=C1 KMRHMPLKDOCESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(CC)C3 OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMLWLANWDKUOBD-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-phenyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C)(C2)CC(C3)CC1(N)CC32C1=CC=CC=C1 NMLWLANWDKUOBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWXAHLMUYMJXTG-UHFFFAOYSA-N 3-phenyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32C1=CC=CC=C1 MWXAHLMUYMJXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZOJIYQTDUXBF-UHFFFAOYSA-N 3-phenyladamantan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32C1=CC=CC=C1 VCZOJIYQTDUXBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZLVAUDWGXALA-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(C(C)C)C3 UNZLVAUDWGXALA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- LZPDZJVSKIJMPD-UHFFFAOYSA-N NC12CC3(CC(CC(C1)C3)(C2)CC)CC.NC23CC1(CC(CC(C2)C1)C3)CCCC Chemical compound NC12CC3(CC(CC(C1)C3)(C2)CC)CC.NC23CC1(CC(CC(C2)C1)C3)CCCC LZPDZJVSKIJMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGVBIZCRLLQZFN-UHFFFAOYSA-N NC12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)C2=CC=CC=C2.NC23CC1CC(CC(C2)C1)C3 Chemical compound NC12CC3(CC(CC(C1)C3)C2)C2=CC=CC=C2.NC23CC1CC(CC(C2)C1)C3 JGVBIZCRLLQZFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- XEVKIEKWPNCYOP-UHFFFAOYSA-N adamantan-1-amine;3,5-dimethyladamantan-1-amine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 XEVKIEKWPNCYOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 1
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008676 import Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001292 preischemic effect Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-chloroacetyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(C(=O)CCl)CC1 PUGUQINMNYINPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/38—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
i DK 173356 B1
Anvendelse af adamantanderivater til fremstilling af terapeutiske præparater til behandling af cerebral iskæmi
Den foreliggende opfindelse angår anvendelsen af adaman-5 tanderivater med den almene formel 10 i (I)
15 ' K
4 hvori Ri og R2 er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller lige eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 C-atomer eller sammen med N en cycloalkylgruppe med 5 20 eller 6 C-atomer, R3 og R4 er ligeledes ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 C-atomer, phenyl gruppen, og hvori R5 betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet Ci-C6-25 alkylgruppe.
I forbindelse hermed betegner lige eller forgrenede Ci-C6-alkylgrupper methyl, ethyl, iso- og n-prcpyl, n- og iso-butyl, n-pentyl og n-hexyl og isomere heraf.
30 2 DK 173356 B1
Opfindelsen angår også de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af ovennævnte forbindelser.
Disse 1-amino-adamantanforbindelser med formlen I er 5 allerede bekendt. Således er f.eks. l-amino-3,5-dimethyl-adamantan omhandlet i DE-PS 22 19 256 samt DE-PS 28 56 393.
Visse 3, 5-disubstituerede 1-amino-adamantaner med formlen 10 I er beskrevet i US-PS 4 122 193. l-amino-3-ethyladaman-tan er beskrevet i DE-PS 22 32 735.
Sædvanligvis fremstilles forbindelser med formlen I ved alkylering af halogenadamantan, fortrinsvis brom- eller 15 chlor-adamantan. Efterfølgende yderligere halogenering og alkylering giver de ’enkelte di- eller trisubstituerede adamantaner.
Indførelsen af aminofunktionen sker enten ved oxidation 20 med chromtrioxid og bromering med HBr eller bromering med brom og omsætning med formamid og efterfølgende hydrolyse. Alkyleringen af aminofunktionen kan foretages efter almindeligt kendte metoder. Således kan methyleringen f.eks. gennemføres ved omsætning med chlormyresyremethyl-25 ester og efterfølgende reduktion. Ethylgruppen kan opnås ved reduktion af det tilsvarende acetamid.
Amineringen kan udføres som beskrevet i US-PS 4 122 193 ved omsætning af det tilsvarende l-halogen-3,5- eller -7-30 substituerede urinstofderivat med formlen 3 DK 173356 B1
Η H
\ * /
N - C - N
/ \
R, R
5 1 1 og eventuelt yderligere alkylering af aminofunktionen.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I foregår 10 efter følgende reaktionsskema:
Reaktionsskema
Ad - adamantylgruppe 15 Hal - Cl, Br
Ad-Hal l l Alkylering (R0) 1 3 R5 -Λ l Alkylering (R.) Alkylering (R,-) |° υ Ad-R« » > n . Ad-Ro .«»<«- .S-. Ad-R0 1 3 I 3 I 3
1 H R
1 hconh2 f hconh2 i4 hconh2 i h+/h20 i h+/h20 i h+/h20 25 i l 1 I l 1 NH2 nh2 nh2
Ad-R~ Ad-R- R5-Ad-R0 i 3 I 3 I 3
1 R4 RA
\ I4 i4 1 1 1 1 30 1 l 1 I I l
Valgfri Rl/R2 Indførsel 4 DK 173356 B1
Alkyleringen af halogen-adamantaner kan f.eks. gennemføres ved Friedel-Craft omsætning (indførsel af phenyl-gruppen) eller ved reaktion med vinylidenchlorid, efter-5 følgende reduktion og passende Wittig-omsætning af aldehydet og hydrering heraf eller ved indførsel af ethylen og efterfølgende alkylering med de tilsvarende cuprater eller ved indførsel af ethylen og reduktion af halogen-alkyl-adamantanerne eller ved alkylering med CO2 10 og reduktion af carboxylsyren på i og for sig kendt måde.
De fra ovennævnte litteraturhenvisninger velkendte forbindelser med formlen I er indtil nu blevet anvendt som midler til behandling af Morbus Parkinson og 15 parkinsonlignende sygdomme. Deres virkning beror på en dopaminerg indflydelse af ZNS/ formidlet enten ved forstørret frigørelse eller ved optagelseshæmning af transmitterforbindelsen dopamin. Herved bliver uligevægten i dopamin/acetylcholinsystemet ophævet.
- 20 I modsætning til denne slags sygdomme foreligger der ved cerebral iskæmi en pathofysiologisk tilstand, ved hvilken de neuronale enerveringsmekanismer er kommet ud af ligevægt. Herved fører den for store tilstrømning af calcium 25 gennem NMDA-receptorkanaler til sidst til ødelæggelse af nerveceller i visse hjerneområder (Rothmann & Olney,
Trends Neurosci 1J), 1987, 299) .
Til behandling eller ophævelse af denne pathologiske 30 situation synes derfor en betydelig NMDA-receptorkanal antagonistisk indgriben at være nødvendig (Kemp et al.,
Trends Pharmacol., Sci. £, 1987, 414).
5 DK 173356 B1
En sådan indgriben kan f.eks. foretages med substituerede fluor- og hydroxyderivater af dibenzo-[a,d]-cyclohepten- 5,10-imin således som beskrevet i EP-A 0 264 183.
5
Disse heterocyclisk-aromatiske forbindelser er af lipofil art og udviser NMDA-receptorkanal-antagonistiske samt antikonvulsive egenskaber. De fremstilles efter en forholdsvis besværlig metode, hvor der opnås enantiomer-10 blandinger, der skal adskilles i de enkelte optiske antipoder.
Den foreliggende opfindelse har således til hensigt at tilvejebringe kemiske simpelt fremstillelige forbindelser 15 med en NMDA-receptorkanal-antagonistisk og en anti-konvulsiv virkning til anvendelse ved prævention og behandling af cerebral iskæmi.
Dette opnås ifølge opfindelsen ved anvendelsen af 1-20 amino-adamantaner med formlen I, hvor det overraskende har vist sig, at ved anvendelsen af disse forbindelser kan beskadigelsen af hjerneceller efter en iskæmi forhindres. 1 2 3 4 5 6
Adamantanderivaterne med formlen I egner sig derfor til 2 prævention og terapi af cerebral iskæmi efter slag 3 tilfælde, hjerteoperationer, hjertestop, subarachnoidale 4 blødninger, transiente cerebraliskæmiske angreb, 5 perinatal asphyxie, anoxi, hypoglykæmi, apnoe og morbus 6 alzheimer.
DK 173356 B1 €
Eksempler på de omhandlede forbindelser er: 1-amino-adamantan l-amino-3-phenyl-adamantan 5 1-amino-methyl-adamantan l-amino-3,5-dimethyl-adamantan (forsøgsforbindelse nr. 1) l-amino-3-ethyl-adamantan (forsøgsforbindelse nr. 2) l-amino-3-isopropyl-adamantan (forsøgsforbindelse nr. 3) l-amino-3-n-butyl-adamantan 10 l-amino-3,5-diethyl-adamantan (forsøgsforbindelse nr. 4) l-amino-3,5-diisopropyl-adamantan l-amino-3,5-di-n-butyl-adamantan l-amino-3-methyl-5-ethyl-adamantan l-N-methylamino-3,5-dimethyl-adamantan (forsøgsforbind-15 else nr. 5) l-N-ethyl-l-amino-3,5-dimethyl-adamantan (forsøgsforbindelse nr. 6) l-N-isopropyl-amino-3,5-dimethyl-adamantan l-N,N-dimethyl-amino-3,5-dimethyl-adamantan 20 l-N-methyl-N-isopropyl-amino-3-methyl-5-ethyl-adamantan 1-amino-3-butyl-5-phenyl-adamantan 1-amino-3-pentyl-adamantan l-amino-3,5-dipentyl-adamantan l-amino-3-pentyl-5-hexyl-adamantan 25 l-amino-3-pentyl-5-cyclohexyl-adamantan l-amino-3-pentyl-5-phenyl-adamantan 1-amino-3-hexyl-adamantan l-amino-3,5-dihexyl-adamantan 1-amino-3-hexyl-5-cyclohexyl-adamantan 30 l-amino-3-hexyl-5-phenyl-adamantan l-amino-3-cyclohexyl-adamantan (forsøgsforbindelse nr. 7) l-amino-3,5-dicyclohexyl-adamantan i 7 DK 173356 B1 l-amino-3-cyclohexyl-5-phenyl-adamantan l-amino-3,5-diphenyl-adamantan l-amino-3,5,7-trimethyl-adamantan l-amino-3,5-dimethyl-7-ethyl-adamantan (forsøgsforbind-5 else nr. 8) l-amino-3,5-diethyl-7-methyl-adamantan deres N-methyl-, N,N-dimethyl-, N-ethyl-, N-propyl-, deres N-methyl-, N,N-dimethyl-, N-ethyl-, N-propyl-, 1-N-pyrrolidino- og 1-N-piperidino-derivater, 10 l-amino-3-methyl-5-propyl-adamantan l-amino-3-methyl-5-butyl-adamantan l-amino-3-methyl-5-pentyl-adamantan l-amino-3-methyl-5-hexyl-adamantan l-amino-3-methyl-5-cyclohexyl-adamantan 15 l-amino-3-methyl-5-phenyl-adamantan l-amino-3-ethyl-5-propyl-adamantan l-amino-3-ethyl-5-butyl-adamantan l-amino-3-ethyl-5-pentyl-adamantan l-amino-3-ethyl-5-hexyl-adamantan 20 l-amino-3-ethyl-5-cyclohexyl-adamantan l-amino-3-ethyl-5-phenyl-adamantan l-amino-3-propyl-5-butyl-adamantan l-amino-3-propyl-5-pentyl-adamantan l-arnino-3-propyl-5-hexyl-adamantan 25 l-amino-3-propyl-5-cyclohexyl-adamantan l-amino-3-propyl-5-phenyl-adamantan l-amino-3-butyl-5-pentyl-adamantan l-amino-3-butyl-5-hexyl-adamantan l-amino-3-b7utyl-5-cyclohexyl-adamantan 30 samt syreadditionsforbindelser heraf.
8 DK 173356 B1
Foretrukne forbindelser med formlen I er sådanne, hvori Ri og R; betegner hydrogen som f.eks. l-amino-3-ethyl- 5,7-dimethyl-adamantan, samt forbindelser, hvori Ri, R2, R4 og R5 betegner hydrogen som f.eks. l-amino-3-cyclo-5 hexyl-adamantan og l-amino-3-ethyl-adamantan.
yderligere foretrukne forbindelser er sådanne, hvori Ri, R; og R5 betegner hydrogen som f.eks. l-amino-3-methyl-5-propyl- eller -5-butyl-adamantan, l-amino-3-methyl-5-10 hexyl- eller -cyclohexyl-adamantan eller l-amino-3-methyl-5-phenyl-adamantan.
Særligt foretrukne forbindelser er l-amino-3,5-dimethyl-adamantan, l-amino-3,5-diethyl-adamantan dvs. forbind-15 eiser, hvori Ri, R2 og R5 betegner hydrogen, samt sådanne, hvori Ri og R5 betegner hydrogen, R2 betegner methyl eller ethyl og R3 og R4 betegner hver især methyl, som f.eks.
l-N-methylamino-3,5-dimethyl-adamantan og 1-N-ethylamino- 3,5-dimethyladamantan.
20
Adamantanderivaterne med formlen I kan administreres som sådan eller i form af deres farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Til dette formål egner sig f.eks. hydrochlorider, hydrobromider, sulfater, acetater, 25 succinater eller tartrater, additionsforbindelser med fumar-, malein-, citron- eller phosphorsyre.
Forbindelserne med formlen I administreres i passende form i en mængde på fra ca. 0,01 til 100 mg/kg. Velegnede 30 administreringsformer er f.eks. kombinationer af de aktive forbindelser med sædvanlige farmaceutiske bærere og hjælpestoffer i form af tabletter, drageer, sterile i 9 DK 173356 B1 opløsninger eller injektioner. Som farmaceutisk acceptable bærere egner sig f.eks. lactose, saccharose, sorbit, talkum, stearinsyre, magnesiums tearat, gummi ar ab i cum, majsstivelse eller cellulose sammen med fortyndingsmidler 5 som vand eller polyethylen eller lignende. Faste præparatformer kan fremstilles på sædvanlige metoder og kan indeholde indtil 50 mg aktivt stof/enhed.
Aktiviteten af forbindelserne med formlen I blev påvist 10 ved efterfølgende beskrevne farmakologiske undersøgelser.
A. Ændring af TCP-bindinq
Phencyclidin (PCP) en velkendt NMDA-antagonist binder ved 15 den med NMDA-receptoren associerede ionkanal og blokerer iontransporten (Garthwaite & Garthwaite, Neurosci. Lett.
63, 1987, 241-246). Yderligere gælder som påvist, at PCP formår at forhindre ødelæggelsen af nerveceller som følge af cerebral iskasmi hos rotter (Sauer et al., Neurosci.
20 Lett. 91, 1988, 327-332).
I det efterfølgende blev det undersøgt, om forbindelserne med formlen I reagerer med bindingsstedet for PCP. Til dette formål blev anvendt 3H-TCP, en analog af PCP.
25
Et membranpræparat af rottecotex blev inkuberet med 3H-TCP, en analog af phencyclidin (PCP), (Quirion &- Pert 1982, Eur. J. Pharmacol. 83:155). For forsøgsforbindelse nr. 1: l-amino-3-5,dimethyladamantan blev registreret 30 vekselvirkningen roed TCP-bindingsstedet i konkurrenceforsøget.
10 DK 173356 B1
Her viser det sig, at forsøgsforbindelse nr. 1 er i stand til at fortrænge TCP på kraftig måde fra bindingen. IC5o-værdien andrager 89 nM. Heraf følger, at forsøgsforbindelse nr. 1 binder til NMDA-receptorkanaler 5 og endog der, hvor NMDA-antagonisten PCP griber ind.
B. Blokering af NMDA-receptorkanaler I følgende undersøgelse blev det vist, at de omhandlede 10 forbindelser med formlen I lige som PCP blokerer NMDA-receptorkanalen.
I patch clamp-forsøget blev strømmen målt gennem NMDA-aktiverede membrankanaler fra dyrkede rygmarvsneuroner 15 (mus) (Hamill et al., 1981, PflUgers Arch. 312:85-100).
Til dette formål blev cellens strømsignal efter tilsætning af 20 μΜ NMDA integreret over et tidsrum på 20 sekunder og bedømt som kontrolresponset (Ac). Efter den efterfølgende fælles tilsætning af 20 pM NMDA og 6 pM af 20 et adamantanderivat kan bestemmes aktiviteten af forbindelsens virkning som den relative ændring af kontrolresponset, A/Ac (A = forsøgsrespons).
Resultaterne er angivet i efterfølgende tabel 1.
25 i 11 DK 173356 B1 TABEL 1
Forbindelse 5 nr. 1-A/AC_π_ 1 0,66 + 0,05 14 2 0,44 +. 0,08 7 3 0,58 + 0,07 7 4 0,50 + 0,11 5 5 0,56 + 0,07 7 6 0,38 + 0,05 7 10 7 0,25 + 0,04 11 8 0,50+0,03 6 PCP 0,50 +0,04 7 MK-801 0,60 + 0,05 22_ 15 Værdierne er angivet som middelværdi ± S.E.M.
Heraf fremgår det, at amino-adamantanderivaterne med formlen I er i stand til at blokere NMDA-receptorkanalen således som det også er beskrevet for PCP (Bertolini et 20 al., Neurosci. Lett. 8£, 1988, 351-355) samt for 5- methyl-10,ll-dihydro-5H-dibenzo[a,d)-cyclopenten-5,10-imin (MK801) (EP-A 0 264 183).
12 DK 173356 B1 C. Antikonvulsiv virkning
Til mus blev administreret 4, 12, 36, 108 og 324 mg/kg forsøgsforbindelse intraperitonealt (5 dyr pr. dosis).
5 Den supermaksimale elektroschockundersøgelse blev anvendt 40 minutter efter indgift af forbindelsen for at undersøge forbindelsens beskyttelse mod kramper. De beskyttede dyr blev adderet over alle doseringer (karakter; maksimum = 25 dyr).
10
Resultaterne er angivet i efterfølgende tabel 2.
TABEL 2 15 ___
Antikonvulsiv
Forbindelse virkning Gennem- ED_n nr. (karakter) snitsværdi (mg/kg) 1 18 16 16 20 15 16,3 16 2 15 14 12 13,7 30 4 16 16 25 11 14,3 24 5 17 17 17,0 13
Standarder: PCP 19 19,0 .9 MK-801 25 25,0 -*1 1 i ED5o-værdierne er fastlagt efter Litchfield og Wilcoxon (1949).
13 DK 173356 B1
Som det fremgår, er amino-adamantanderivaterne med formlen I i stand til at beskytte mod kramper frembragt ved elektrisk schock. De er derfor antikonvulsive virksomme.
5 D. Korrelation mellem kanalblokade og antikonvulsiv virkning
Man undersøgte, om virkningen af de undersøgte adamantan-10 derivater 1-8 på NMDA-receptorkanal (in vitro) viste sammenhæng med den antikonvulsive virkning (in vivo). Til dette formål blev fremstillet et x-y diagram af begge undersøgelsesparametre, hvilket er vist på tegningens fig. 1.
15
Heraf fremgår det, åt for adamantanforbindelserne med formlen I findes der en korrelation mellem blokaden af NMDA-receptorkanalen og den antikonvulsive virkning.
20 E. Beskyttelse mod -cerebral iskæmi
Hos rotter blev begge carotis-arterierne lukket i 10 minutter og i samme tidsrum blev blodtrykket sænket ved blodudtagelse til 60-80 mmHg (Smith et al,. 1984, Acta 25 Neurol. Scand. 69:385, 401). Iskæmien blev herefter afsluttet ved åbning af karotiderne og reinfusion af det udtagne blod. 7 dage herefter blev hjernene af forsøgsdyrene undersøgt histologisk for celleforandringer i CA1-CA4-regionen af Hippocampus, og den procentuelle del af 30 neuronødelæggelse blev bestemt. Virkningen af forsøgsforbindelsen nr. 1 efter engangsadministrering af 5 mg/kg 14 DK 173356 B1 og 20 mg/kg intraperitonealt i 1 time før iskaani blev undersøgt.
Resultaterne er sammenfattet i nedenstående tabel 3.
5 TABEL 3
Forsøgsforbindelse nr. 1
Areal Kontrol 5 mg/kg (n**5) 20 mg/kg (n-6) CA1 80,2+1,5 83,0+2,2 53,1+6,1** CA2 3,6 + 1,1 7,3 + 1,8 2,7 + 1,0 CA4 1,4 + 0,4 3,7 + 1,7 0,6 + 0,3 15 Værdierne er angivet som procent af beskadigede neuroner ± S.E.M.
Signifikans af middelværdidifferensen: **p 4 0,01 (U-20 Test)
Heraf fremgår det, at præiskæmisk indgift af 20 mg/kg af forsøgsforbindelsen nr. 1 reducerede de postiskæmiske neutrale cellebeskadigelser i CAl-arealet i rottehippo-25 campus statistisk signifikant. Under behandlingen ændredes fysiologiske parametre ikke (f.eks. blodtryk, legemstemperatur) . Resultaterne viser yderligere’, at forbindelserne med formlen I udviser en neurcbeskyttende virkning ved cerebral iskæmi.
30
Opfindelsen belyses nærmere i nedenstående eksempler.
i 15 DK 173356 B1 EKSEMPEL 1 Injektionsopløsninq 5 For at fremstille en 5% opløsning blev 0,5% aktivt stof og 0,8% natriumchlorid DAB 9 opløst i bi-destilleret vand. Opløsningen blev filtreret gennem et afkimnings-filter, fyldt i 2 ml ampuller og varmesteriliseret ved 120 °c i 20 minutter i en autoklav.
10 EKSEMPEL 2
Opløsning 15 1% aktiv stof blev opløst i demineraliseret vand. Opløsningen blev filtreret inden aftapning.
EKSEMPEL 3 20
Tabletter 1 tablet består af: 25 Aktivt stof 10,0 mg Mælkesukker 67,5 mg
Mikrokrystallinsk cellulose 18,0 mg
Talkum 4,5 mg 1 100,0 mg 16 DK 173356 B1
Materialerne blev blandet og ved en direkte tabletteringsmetode slået uden granulering til tabletter på 100 mg, 5 EKSEMPEL 4
Drageer
Man arbejdede som beskrevet for tabletter og fremstillede 10 6 mm drageekerner med en vægt på 100 mg. Overtrækket blev påført efter en sukkerdrageeringsmetode: kernen blev først dækket med drageesuspension, herefter farvet med sirup og endelig poleret.
15 Drageeovertrækket bestod af:
Zukker 65,0 mg
Talkum 39,0 mg
Calciumcarbonat 13,0 mg 20 Gummiarabicum 6,5 mg
Majsstivelse 3,7 mg
Shellak 1,1 mg
Polyethylenglycol 6000 0,2 mg
Magnesia usta 1,3 mg 25 Farvestof 0,2 mg 130,0 mg
Samlet drageevægt = 230 mg 30 17 DK 173356 B1 EKSEMPEL 5
For at fremstille en 0,01% infusionsopløsning blev 0,01% aktivt stof og 5% laevolose opløst i bi-destilleret vand.
5 Opløsningen blev sterilfiltreret, fyldt i 500 ml infusionsflasker og steriliseret.
Eksemplet angår enkeltdoser indeholdende 50 mg aktivt stof.
10 EKSEMPEL 6
Syntese af l-amino-3-isopropyl-adamantan-hydrochlorid (forsøgsforbindelse nr. 3) 15 A. Fremstilling af adamantancarboxylsyremethylester (I) 1,0 mol adamantancarboxylsyre blev omrørt i 600 ml methanol. Under isafkøling blev i løbet af 1 time 20 tildryppet 1,53 mol acetylchlorid. Isbadet blev fjernet, og reaktionsblandingen fik lov at stige til stuetemperatur, hvorefter der blev opvarmet 3 timer med tilbagesvaling. Reaktionsblandingen blev inddampet i vakuum og destilleret. (97% udbytte).
25 18 DK 173356 B1 B. Fremstilling af isopropyl-adamantan (II) 0,5 mol magnesiumspåner blev anbragt i 50 ml absolut ether, og 0,5 mol methyliodid blev tildryppet under 5 udelukkelse af fugtighed, således at etheren kogte.
Herefter opvarmede man på dampbad indtil al magnesium var opløst.
Til denne opløsning drypper man ved stuetemperatur en 10 opløsning af 0,2 mol adamantancarboxylsyremethylester (I) i absolut ether. Efter tilsætningen opvarmer man 3 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling hydrolyserer man med is og tilsætter ammoniumchloridopløsning indtil bundfaldet er opløst. Etherfasen fraskilles, den vandige fase 15 bliver vasket med 2 x ether og de samlede organiske faser blev vasket med natriumbicarbonatopløsning, tørret og inddampet i vakuum. (Udbytte 93%).
C. Fremstilling af isopropen-adamantan (III) 20 0,25 mol isopropyl-adamantan(II) blev omrørt i 500 ral eddikesyreanhydrid i 12 timer ved 160 °C. Herefter blev reaktionsblandingen udhældt i 1 liter isvand og ekstraheret med ether. De samlede organiske faser blev tørret 25 med magnesiumsulfat, filtreret og inddampet i vakuum.
Remanensen blev destilleret i vakuum. (Udbytte 66%) .
D. Fremstilling af isopropyl-adamantan (IV) 30 0,074 mol adamantylisopropen(III) blev opløst i 100 ml absolut ethanol. Man tilsætter 4 g palladium (5% på aktivt kul) og hydrerer under omrøring i 24 timer ved 19 DK 173356 B1 stuetemperatur. Herefter frafiltreres katalysatoren, og opløsningsmidlet fjernes i vakuum. (Udbytte 91%) .
5 E. Fremstilling af l-brom-3-isopropyl-adamantan (V) 0, 034 mol isopropyl-adamantan (VI) blev tilsat det tidobbelte overskud af brom (0,33 mol). Man opvarmede langsomt og omrørte 4 timer med tilbagesvaling. Herefter 10 afkølede man og udhaeldte i isvand. Det overskydende brom blev sønderdelt med natriumsulfit, indtil den vandige opløsning er affarvet. Herefter ekstraherer man med ether, vasker de samlede organisker faser med natrium-bicarbonatopløsning, tørrer med magnesiumsulfat, filtrer-15 er og inddamper i vakuum. Den fremkomne remanens omkrystalliseres med methanol. (Udbytte 83%).
F. Fremstilling af l-N-formyl-3-isopropyl-adamantan (VI) 20 0,028 mol l-brom-3-isopropyl-adamantan (V) opvarmes med 40 ml formamid til tilbagesvaling i 12 timer. Efter afkøling udhældes reaktionsblandingen i vand, og der ekstraheres med dichlormethan. De samlede organiske faser tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i 25 vakuum (Udbytte 82%).
G. Fremstilling af l-amino-3-isopropyl-adamantan-hydrochlorid 1 0,023 mol l-N-formyl-3-isopropyl-adamantan (VI) tilsættes 100 ml 15% saltsyre og opvarmes 24 timer til kogepunkt.
20 DK 173356 B1
Efter afkøling frafiltreres bundfaldet og omkrystalliser-es med isopropanol (Udbytte 57%).
EKSEMPEL 7 5
Syntese af l-amino-3-cyclohexyl-adamantan-hydrochlorid (forsøgsforbindelse nr. 7) A. Fremstilling af 1-phenyl-adamantan (I) 10 0,68 mol jern(III)-chlorid opvarmes i 20 ml absolut benzen til kogepunkt. Under omrøring tildryppes 0,0186 mol 1-brom-adamantan opløst i 30 ml absolut benzen.
Herefter opvarmes 3 timer til kogepunkt. Reaktionsbland-15 ingen udhældes efter afkøling på is/saltsyre, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med benzen. De samlede organiske faser vaskes med vand, tørres med calciumchlorid, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystal-20 liseres med methanol. (Udbytte 80%).
B. Fremstilling af l-hydroxy-3-phenyl-adamantan (II)
Til en opløsning af 0,03 mol chromtrioxid i 20 ml is-25 eddikesyre og 20 ml eddikesyreanhydrid sættes 0,0095 mol 1-phenyl-adamantan ved 0 °C, og der omrøres 24 timer ved 4 °C. Reaktionsblandingen udhældes i vand og ekstraheres tre gange med pentan. Den organiske fase vasket med mættet natriumchloridopløsning, tørres over magnesium-30 sulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen hydrolyseres med 20 ml 2N NaOH og 50 ml methanol.
Methanolen fjernes herefter i vakuum, og remanensen 21 DK 173356 B1 fortyndes med vand. Herefter ekstraheres tre gange med ether. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres med cyclohexan.
(Udbytte 50%).
5 Lit.: H. Stetter, M. Schwarz u. A. Hirschhorn, Chem. Ber.
(1959), 92, 1629-35.
C. Fremstilling af l-brom-3-phenyl-adamantan (III) 10 0,03 mol 3-phenyl-adamantanol(II) omrøres med 100 ml 40% HBr i iseddike i 20 minutter ved 60 °C og 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter fortyndes reaktionsblandingen med vand og ektraheres med ether. De samlede organiske ekstrakter vaskes med natriumchloridopløsning tørres med 15 magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystallise'res med methanol. (Udbytte 68%).
Lit.: W. Fischer u. C.A. Grog, Helvetica Chim. Acta (1976), 59, 1953.
20 D. Fremstilling af l-N-formyl-3-phenyl-adamantan '(IV) 0,03 mol l-brom-3-phenyl-adamantan(III) opvarmes 12 timer med 50 ml formamid til tilbagesvaling. Efter afkøling udhælder man reaktionsblandingen i vand og ekstraherer 25 med dichlormethan. De samlede organiske faser tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. (Udbytte 80%).
E. Fremstilling af l-amino-3-phenyl-adamantan-hydro-chlorid (V) 0,02 mol l-N-formyl-3-phenyl-adamantan (IV) opvarmes med 100 ml 15% saltsyre i 24 timer til kogepunkt. Efter 30 22 DK 173356 B1 afkøling frafiltreres bundfaldet, og der omkrystalliseres med isopropanol.(Udbytte 60%).
F. Fremstilling af l-amino-3-cyclohexyl-adantantan (VI) 5 0,011 mol 1-amino-3-phenyl-adamantan (V) opløses i 150 ml iseddike, tilsættes 0,3 g platinoxid (1% på aktivt kul) og hydreres ved 3 bar hydrogentryk i et Parr-apparat ved 35 °C. Herefter frafiltreres katalysatoren, og filtratet 10 inddampes. Remanensen optages i methanol, og forbindelsen udfældes med ether, der frasuges og tørres. (Udbytte 70%) .
EKSEMPEL 8 15
Syntese af l-amino-3,5-dimethyl-7-ethyl-adamantan-hydro-chlorid (forsøgsforbindelse nr. 8) A. Fremstilling af l-brom-3,5-dimethyladamantan (I) 20 0,5 mol 1,3-dimethyl-adamantan tilsættes det tidobbelte overskud af brom (5 mol). Man opvarmer langsomt og omrører 4 timer med tilbagesvaling. Herefter afkøler man og udhælder i isvand. Det overskydende brom sønderdeles med 25 natriumsulfit, indtil den vandige opløsning er affarvet. Herefter ekstraherer man roed ether, vasker de samlede organiske faser med natriumbicarbonatopløsning, tørrer med magnesiumsulfat, filtrerer og inddamper i vakuum. Den fremkomne remanens omkrystalliseres med methanol. (Udbyt-30 te 83%).
i 23 DK 173356 B1 B. Fremstilling af 1-(2-brom-ethyl)-3, 5-dimethyl-adaman-tan (II) 1,4 mol l-brom-3,5-dimethyl-adamantan (I) i hexan tilsæt-5 tes ved -75 °C 0,6 mol aluminiumbromid. Herefter tilleder man i 20-30 minutter ethylen til opløsningen, omrører yderligere 5 minutter og udhælder reaktionsblandingen i isvand. Man ekstraherer med ether, tørrer den organiske fase og inddamper. Remanensen omkrystalliseres med metha-10 nol. {Udbytte 48%).
C. Fremstilling af 1,3-dimethyl-5-ethyl-adamantan (III) 0,5 mol 1-(2-brom-ethyl)-3, 5-dimethyl-adamantan (II) op-15 løst i toluen og tilsættes 0,55 mol natrium-bis (2-meth-oxyethoxy) -dihydro-aluminat og opvarmes 3 timer til kogepunkt. Efter hydrolyse fraskilles den organiske fase, tørres med magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Remanensen renses ved vakuumdestillation. (Udbytte 86%) .
20 D. Fremstilling af l-brom-3,5-dimethyl-7-ethyl-adamantan (IV) 0,4 mol 1,3-dimethyr-5-ethyl-adamantan (III) tilsættes 25 det tidobbelte overskud brom (4 mol) . Man opvarmer langsomt og omrører 4 timer under tilbagesvaling. Herefter afkøler man og udhælder i isvand. Det overskydende brom sønderdeles med natriumsulfit, indtil den vandige opløsning er affarvet. Herefter ekstraherer man med 30 ether, vasker de samlede organiske faser med natrium- bicarbonatopløsning, tørrer med magnesiumsulfat, filtrer- 24 DK 173356 B1 er og inddamper i vakuum. Den fremkomne remanens omkrystalliseres med methanol. (Udbytte 86%).
E. Fremstilling af l-N-formyl-3, 5-dimethyl-7-ethyl- 5 adamantan (V) 0,2 mol 1-brom-3,5-dimethyl-7-ethyl-adamantan (IV) opvarmes med 150 ml formamid i 12 timer til tilbagesvaling.
Efter afkøling udhældes reaktionsblandingen i vand og 10 ekstraheres med dichlormethan. De samlede organiske faser tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. (Udbytte 82%).
F. Fremstilling af l-amino-3,5-dimethyl-7-ethyl-adaman- 15 tan-hydrochlorider (VI) 0,2 mol l-N-formyl-3,5-dimethyl-7-ethyl-adamantan (V) tilsættes 100 ml 15% saltsyre og opvarmes 24 timer til kogepunkt. Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, og der 20 omkrystalliseres med isopropanol. (Udbytte 57%).
EKSEMPEL 8
Syntese af l-N-methylamino-3,5-dimethyl-adamantan (for-25 søgsforbindelse nr. 5) 0,1 mol af det tilsvarende substituerede amino-adamantan (l-amino-3, 5-dimethyl-adamantan) opløses med 0,15 mol chlormyresyreethylester og kaliumcarbonat i acetone og 30 opvarmes 8 timer til tilbagesvaling. Efter afkøling filtreres, opløsningsmidlet fjernes, og remanensen tørres. Den urensede forbindelse (0,05 mol) tilsættes 0,1 i 25 DK 173356 B1 mol natrium-bis-(2-methoxy-ethoxy)-dihydroaluminat i toluen og opvarmes 3 timer til kogepunkt. Efter afkøling hydrolyseres med fortyndet saltsyre, den organiske fase tørres og inddampes. Det urensede produkt renses ved 5 destillation.
EKSEMPEL 10
Syntese af l-amino-3-ethyl-5-phenyl-adamantan 10 A. Fremstilling af l-brom-3-ethyl-adamantan (I) 0,034 mol ethyl-adamantan tilsættes det tidobbelte overskud brom (0,33 mol). Man opvarmer langsomt og omrører 4 15 timer under tilbagesvaling. Herefter afkøler man og udhælder i isvand. Overskuddet af brom sønderdeles med natriumsulfit, indtil den vandige opløsning er affarvet.
Herefter ekstraherede man med ether, vasker de samlede organiske faser med natriumbicarbonatopløsning, tørrer 20 med magnesiumsulfat, filtrerer og inddamper i vakuum. Den fremkomne remanens omkrystalliseres med methanol. (Udbytte 83%) .
B. Fremstilling af l-ethyl-3-phenyl-adamantan (II) 25 0,068 mol jern(III)-chlorid opvarmes i 20 ml absolut benzen indtil kogning. Under omrøring tildryppes· 0,0186 mol l-brom-3-ethyl-adamantan(I) opløst i 30 ml absolut benzen. Herefter opvarmes 3 timer til kogepunkt. Reak-30 tionsblandingen udhældes efter afkøling på is/saltsyre, den organiske fase fraskilles, og den vandige fase ekstraheres yderligere to gange med benzen. De samlede 26 DK 173356 B1 organiske faser vaskes med vand, tørres med calcium-chlorid, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres med methanol. (Udbytte 80%).
5 C. Fremstilling af l-ethVl-3-hydroxy-5-phenyl-adamantan (III)
Til en opløsning af 0,03 mol chromtrioxid i 20 ml iseddike og 20 ml eddikesyreanhydrid sættes ved 0 °c 0,0095 10 mol l-ethyl-3-phenyl-adamantan(11) og der omrøres 24 timer ved 4 °C. Reaktionsblandingen udhældes i vand, og der ekstraheres tre gange med pentan. Den organiske fase vaskes med mættet natriumchloridopløsning, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og inddampes i vakuum. Rema-15 nensen hydrolyseres med 20 ml 2N NaOH og 50 ml methanol.
Herefter fjernes methanolen i vakuum, og remanensen fortyndes med vand. Herefter ekstraheres tre gange med ether. Den organiske fase tørres, filtreres og inddampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres med cyclohexan.
20 (Udbytte 50%). "
Lit.: H. Stetter, M. Schwarz u. A. Hirschhorn, Chem. Ber.
(1959), 92, 1629-35.
D. Fremstilling af l-brom-3-ethyl-5-phenyl-adamantan 25 (IV) 0,03 mol l-ethyl-3-hydroxy-5-phenyl-adamantan(IIl) omrøres med 100 ml 40% HBr i iseddike i 20 minutter ved 60 °C og 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter fortyndes 30 reaktionsblandingen med vand og ektraheres med ether. De samlede organiske ekstrakter vaskes med natriumchloridopløsning, tørres med magnesiumsulfat, filtreres og ind- i 27 DK 173356 B1 dampes i vakuum. Remanensen omkrystalliseres med methanol.
(Udbytte 68%) .
Lit.: W. Fischer u. C.A. Grog, Helvetica Chim. Acta 5 (1976), 59, 1953.
E. Fremstilling af l-N-formyl-3-ethyl-5-phenyl-adamantan (V) 10 0,03 mol l-ethyl-3-hydroxy-5-phenyl-adamantan(IV) opvar mes 12 timer med 50 ml formamid indtil tilbagesvaling.
Efter afkøling udhælder man reaktionsblandingen i vand og ekstraheret med dichlormethan. De samlede organiske faser tørres med magnesiumsulfat, filtreres og inddampes. (Ud-15 bytte 80%).
F. Fremstilling af l-amino-3-ethyl-5-phenyl-adamantan-hydrochlorid (VI) 20 0,02 mol l-N-formyl-3-ethyl-5-phenyl-adamantan (V) opvar mes med 100 ml 15% saltsyre i 24 timer til kogepunkt.
Efter afkøling frafiltreres bundfaldet, og der omkrystalliseres med isopropanol. (Udbytte 60%).
Claims (12)
1. Anvendelse af adamantanderivater med den almene formel 5 Rl\ ^R2 NT ΦΦ* R, 15 * hvori Ri og Ri er ens eller forskellige og betegner hydrogen eller lige eller forgrenede alkylgrupper med 1-6 C-atomer eller sammen med N en cycloalkylgruppe med 5 20 eller 6 ringled, R3 og Ri er ens eller forskellige og er valgt blandt hydrogen, en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 C-atomer, en cycloalkylgruppe med 5 eller 6 c-atomer, 25 phenylgruppen, og hvori R5 betegner hydrogen eller en lige eller forgrenet Ci-C6-alkylgruppe, samt farmaceutisk acceptable salte heraf, til fremstilling af præparat til prævention og behandling af cerebral iskæmi. 1
2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri, R: og R5 betegner hydrogen. 29 DK 173356 B1
3. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri, R2 og Rs betegner hydrogen, og R^ og R« betegner methyl.
4. Anvendelse ifølge krav 2, kendetegnet ved, at Ri, R2 og Rs betegner hydrogen, og R3 og R< betegner ethyl.
5. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 10 at Ri, R-, Rj og R5 betegner hydrogen, og Rs betegner ethyl, isopropyl eller cyclohexyl.
6. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 og Rs betegner hydrogen. 15
7. Anvendelse ifølge krav 6, kendetegnet ved, at R) og R« betegner methyl, R2 og R$ betegner hydrogen, og Ri betegner methyl eller ethyl.
8. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri og R2 betegner hydrogen.
9. Anvendelse ifølge krav 8, kendetegnet ved, at Ri og R2 betegner hydrogen, R3 betegner ethyl, og Rs og
25 R7 betegner methyl.
10. Anvendelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-9 til fremstilling af et præparat til prævention og behandling af Morbus Alzheimer.
11. l-amino-3-cyclohexyl-adamantan. 30 DK 173356 B1
12. Anvendelse ifølge krav l,kendetegn-e t ved, at forbindelsen er l-amino-3-ethyl-5,7-dimethyl-adamantan.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP89106657 | 1989-04-14 | ||
| EP89106657A EP0392059B1 (de) | 1989-04-14 | 1989-04-14 | Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Prävention und Behandlung der cerebralen Ischämie |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK91690D0 DK91690D0 (da) | 1990-04-11 |
| DK91690A DK91690A (da) | 1990-10-15 |
| DK173356B1 true DK173356B1 (da) | 2000-08-07 |
Family
ID=8201228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199000916A DK173356B1 (da) | 1989-04-14 | 1990-04-11 | Anvendelse af adamantanderivater til fremstilling af terapeutiske præparater til behandling af cerebral iskæmi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5061703A (da) |
| EP (1) | EP0392059B1 (da) |
| JP (1) | JP2821233B2 (da) |
| AT (1) | ATE94384T1 (da) |
| CA (1) | CA2014453C (da) |
| CH (1) | CH679208A5 (da) |
| DD (1) | DD293493A5 (da) |
| DE (2) | DE58905637D1 (da) |
| DK (1) | DK173356B1 (da) |
| ES (1) | ES2059602T3 (da) |
| HU (1) | HU215592B (da) |
| IE (1) | IE63467B1 (da) |
| LU (1) | LU90988I2 (da) |
| NL (1) | NL300107I2 (da) |
| PT (1) | PT93763B (da) |
| SE (1) | SE9001329L (da) |
Families Citing this family (125)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5334618A (en) * | 1991-04-04 | 1994-08-02 | The Children's Medical Center Corporation | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage |
| US5506231A (en) * | 1989-03-31 | 1996-04-09 | The Children's Medical Center Corporation | Treatment of aids dementia, myelopathy and blindness |
| US5614560A (en) * | 1991-04-04 | 1997-03-25 | Children's Medical Center Corporation | Method of preventing NMDA receptor-mediated neuronal damage |
| WO1992017168A1 (en) * | 1991-04-04 | 1992-10-15 | The Children's Medical Center Corporation | Method of preventing nmda receptor-mediated neuronal damage |
| US5455279A (en) * | 1991-04-19 | 1995-10-03 | The Children's Medical Center Corporation | Regimen method of mediating neuronal damage using nitroglycerine |
| DE4225730C2 (de) * | 1992-08-04 | 2003-04-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformkörpern mit protrahierter 2-Stufen-Freisetzung |
| IL112099A (en) * | 1993-12-23 | 1999-07-14 | Ortho Pharma Corp | N-oxides of 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines and pharmaceutical compositions containing them |
| DE19510189A1 (de) * | 1995-03-21 | 1996-09-26 | Hartmut Dr Goebel | Verwendung von Amantadin |
| DE19528388A1 (de) * | 1995-08-02 | 1997-02-06 | Hans Peter Prof Dr Med Zenner | Verwendung von Adamantan-Derivaten zur Behandlung von Erkrankungen des Innenohrs |
| US6057373A (en) * | 1997-05-22 | 2000-05-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders using NMDA receptor antagonists |
| US5866585A (en) * | 1997-05-22 | 1999-02-02 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists |
| US5952389A (en) * | 1998-01-13 | 1999-09-14 | Synchroneuron | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
| US6294583B1 (en) | 1998-01-13 | 2001-09-25 | Synchroneuron, Llc | Methods of treating tardive dyskinesia and other movement disorders |
| GB9802225D0 (en) | 1998-02-02 | 1998-04-01 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
| RU2147573C1 (ru) * | 1998-08-24 | 2000-04-20 | Волгоградский государственный технический университет | Способ получения адамант-1-иламина и его производных |
| US6444702B1 (en) * | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
| US20040122090A1 (en) * | 2001-12-07 | 2004-06-24 | Lipton Stuart A. | Methods for treating neuropsychiatric disorders with nmda receptor antagonists |
| US7795468B2 (en) * | 2001-01-19 | 2010-09-14 | Chevron U.S.A. Inc. | Functionalized higher diamondoids |
| PL373490A1 (en) | 2001-08-29 | 2005-09-05 | Eucro European Contract Research Gmbh & Co.Kg | Use of beta-adrenoceptor agonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| DE10142176A1 (de) * | 2001-08-29 | 2003-03-27 | Eucro Europe Contract Res Gmbh | Verwendung einer Kombination aus ß-adrenergen Agonisten und NDMA-Antagonisten |
| US20040248984A1 (en) * | 2001-08-29 | 2004-12-09 | Josef Krieglstein | Use of $g(b)-adrenoceptor agonists for the treatment of neurodegenerative diseases |
| GB0202161D0 (en) * | 2002-01-30 | 2002-03-20 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V |
| TW200410672A (en) * | 2002-07-19 | 2004-07-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | NMDA receptor antagonists and their use in inhibiting abnormal hyperphosphorylation of microtubule associated protein tau |
| UA83645C2 (ru) | 2002-10-24 | 2008-08-11 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Фармацевтический продукт, который содержит производное 1-аминоциклогексана и ингибитор ацетилхолинестеразы, его применение |
| RU2246482C2 (ru) * | 2002-12-25 | 2005-02-20 | ООО "Циклан" | Способ получения гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана |
| US20050014743A1 (en) * | 2003-05-27 | 2005-01-20 | Forest Laboratories, Inc. | Combination of an NMDA receptor antagonist and a selective serotonin reuptake inhibitor for the treatment of depression and other mood disorders |
| CN100345819C (zh) * | 2003-07-01 | 2007-10-31 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种取代的金刚烷胺类化合物或其盐的制备方法 |
| ITTO20030668A1 (it) * | 2003-09-02 | 2005-03-03 | Rotta Res Lab S P A O Ra Rottapharm | Derivati dell'adamantano dotati di attivita' neuroprotettiva, antidepressiva e anti-ischemica e procedimento per la loro preparazione. |
| CN1240668C (zh) * | 2003-09-10 | 2006-02-08 | 上海医药工业研究院 | 一种新的盐酸美金刚制备方法 |
| JP2007509165A (ja) * | 2003-10-22 | 2007-04-12 | メルツ・ファルマ・ゲゼルシヤフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・コンパニー・コマンデイトゲゼルシヤフト・アウフ・アクティーン | アミロイドパシーにおいて、フィブリロジェニックＡβペプチドの沈着を改変するために、１−アミノシクロヘキサン誘導体を使用する方法 |
| AR046314A1 (es) | 2003-11-05 | 2005-11-30 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos |
| UY28650A1 (es) * | 2003-12-05 | 2005-02-28 | Forest Laboratories | Memantina para la prevencion o disminucion de la conducta suicida y para el tratamiento de la depresion mayor asociada con esta conducta |
| PT1703902E (pt) * | 2004-01-05 | 2010-11-17 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Memantina para o tratamento da doença de alzheimer ligeira e ligeira a moderada |
| WO2005072705A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Neuromolecular, Inc. | Combination of a nmda receptor antagonist and a mao-inhibitor or a gadpf-inhibitor for the treatment of central nervous system-related conditions |
| US7456224B2 (en) * | 2004-04-05 | 2008-11-25 | Forest Laboratories Holdings, Ltd. | Method for treating autism |
| AU2005265031A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-26 | Forest Laboratories, Inc. | Modified release formulation of memantine |
| US20060002999A1 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-05 | Forest Laboratories, Inc. | Immediate release formulations of 1-aminocyclohexane compounds, memantine and neramexane |
| ES2483126T3 (es) | 2004-06-17 | 2014-08-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Formulaciones de formas de dosificación de neramexano |
| TW200616608A (en) * | 2004-07-09 | 2006-06-01 | Forest Laboratories | Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients |
| TW200621677A (en) * | 2004-09-21 | 2006-07-01 | Astellas Pharma Inc | Cyclic amine derivative or salt thereof |
| CN101374525A (zh) * | 2004-09-23 | 2009-02-25 | 莫茨药物股份两合公司 | 美金刚治疗儿童行为障碍 |
| CN100351225C (zh) * | 2004-10-28 | 2007-11-28 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组金刚烷胺类衍生物及其合成方法和作为神经元损伤保护剂的应用 |
| KR101301429B1 (ko) | 2004-11-23 | 2013-08-30 | 아다마스 파마슈티칼스, 인코포레이티드 | 서방성 코팅 또는 매트릭스 및 ｎｍｄａ 수용체 길항제를포함하는 조성물, 대상에 대한 상기 ｎｍｄａ 길항제의투여 방법 |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| US8389578B2 (en) | 2004-11-24 | 2013-03-05 | Adamas Pharmaceuticals, Inc | Composition and method for treating neurological disease |
| US20060205822A1 (en) * | 2004-12-22 | 2006-09-14 | Forest Laboratories, Inc. | 1-Aminocyclohexane derivatives for the treatment of multiple sclerosis, emotional lability and pseudobulbar affect |
| US7462743B2 (en) * | 2005-01-11 | 2008-12-09 | Teva Pharmaceutical Fine Chemicals S.R.L. | Polymorphs of memantine hydrochloride |
| DE602006016934D1 (de) | 2005-04-06 | 2010-10-28 | Adamas Pharmaceuticals Inc | Verfahren und zusammensetzungen zur behandlung von zns-erkrankungen |
| ITMI20050833A1 (it) | 2005-05-10 | 2006-11-11 | A M S A S P A Anonima Materie Sintetiche Affini | Nuovo procedimento per la sintesi di aminoadamantani |
| WO2006122238A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Process for preparing memantine |
| CA2607600A1 (en) * | 2005-06-16 | 2006-12-28 | Forest Laboratories, Inc. | Modified and immediate release memantine bead formulation |
| CA2612338C (en) | 2005-06-17 | 2015-02-03 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors |
| RU2309940C2 (ru) * | 2005-09-30 | 2007-11-10 | НПЦ "Фармзащита" | Способ получения 3,5-диметиладамантил-1-амина или его солей |
| US20070099947A1 (en) * | 2005-11-03 | 2007-05-03 | Alkermes, Inc. | Methods and compositions for the treatment of brain reward system disorders by combination therapy |
| SI1820792T1 (sl) | 2006-02-21 | 2012-04-30 | Hexal Ag | Postopek za pripravo adamantanaminov |
| DE102006009278B4 (de) * | 2006-03-01 | 2010-06-02 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Verfahren zur direkten Formamidierung oder Acetamidierung von Admantan und Admantanderivaten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Aminoadmantanen |
| DE102006009279A1 (de) * | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Justus-Liebig-Universität Giessen | Verfahren zur Herstellung von 1-Formamido-3,5-dimethyladamantan |
| WO2007126886A1 (en) | 2006-03-27 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceuticals Usa, Inc. | Process for preparing memantine hydrochloride substantially free of impurities |
| US20090291976A1 (en) * | 2006-06-27 | 2009-11-26 | Peter Andrew Ferchmin | Neuronal circuit-dependent neuroprotection by interaction between nicotinic receptors |
| WO2008005534A2 (en) * | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Forest Laboratories, Inc. | Orally dissolving formulations of memantine |
| WO2008010481A1 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | Astellas Pharma Inc. | Aminoindan derivative or salt thereof |
| HRP20110128T1 (hr) | 2006-08-04 | 2011-03-31 | Merz Pharma Gmbh & Co.Kgaa | Substituirani pirazolopirimidini, postupak njihove pripreme i njihova upotreba kao lijek |
| WO2008062472A2 (en) * | 2006-10-24 | 2008-05-29 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of memantine |
| EP2420235A1 (en) | 2006-10-27 | 2012-02-22 | Medivation Neurology, Inc. | Methods and combination therapies for treating alzheimer's disease |
| US20080108643A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | Forest Laboratories Holdings Limited | Method for treating autism |
| GB0623897D0 (en) * | 2006-11-30 | 2007-01-10 | Pliva Istrazivanje I Razvoj D | Pharmaceutical composition of memantine |
| US20080182908A1 (en) * | 2007-01-25 | 2008-07-31 | Vinita Umashankar Vyas | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
| EP2090576A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-19 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | 6-halo-pyrazolo[1,5-a]pyridines, a process for their preparation and their use as metabotropic glutamate receptor (mGluR) modulators |
| EP2085398A1 (en) | 2008-02-01 | 2009-08-05 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine |
| WO2009114716A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-09-17 | The Regents Of The University Of California | Use of epicatechin and derivatives and salts thereof for cardiac protection of ischemic myocardium and to ameliorate adverse cardiac remodeling |
| EP2103597A1 (en) | 2008-03-20 | 2009-09-23 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Process for the manufacture of memantine and intermediate product |
| US8436209B2 (en) * | 2008-03-20 | 2013-05-07 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Process for the manufacture of memantine and intermediate product |
| KR100998525B1 (ko) * | 2008-03-28 | 2010-12-07 | 나노다이아몬드 주식회사 | 아밀로이드 올리고머 독성 억제제로서의 아다만탄 유도체 |
| WO2009151498A2 (en) * | 2008-03-28 | 2009-12-17 | Forest Laboratories Holdings Limited | Memantine formulations |
| EP2288345B1 (en) | 2008-04-18 | 2015-06-10 | University College Dublin National University Of Ireland, Dublin | Psycho-pharmaceuticals |
| EP2111858A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-10-28 | EPFL Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne | Novel treatment for alzheimer's disease |
| US20090275597A1 (en) * | 2008-05-02 | 2009-11-05 | Forest Laboratories Holdings Limited | Methods of treating cns disorders |
| EP2138173A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Pharmaceutical compositions comprising aminoadamantane derivatives |
| UA105182C2 (ru) | 2008-07-03 | 2014-04-25 | Ньюрексон, Інк. | Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность |
| WO2010112221A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Synthon B.V. | Pharmaceutical compositions comprising memantine |
| WO2011015265A2 (en) | 2009-08-04 | 2011-02-10 | Merck Patent Gmbh | Electronic devices comprising multi cyclic hydrocarbons |
| TW201116532A (en) | 2009-08-05 | 2011-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| US8741343B2 (en) | 2009-12-02 | 2014-06-03 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method of administering amantadine prior to a sleep period |
| JP5815552B2 (ja) | 2009-12-08 | 2015-11-17 | ケース ウェスタン リザーブ ユニバーシティＣａｓｅ Ｗｅｓｔｅｒｎｒｅｓｅｒｖｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ | 眼疾患を治療する化合物および方法 |
| US20110251239A1 (en) | 2010-04-07 | 2011-10-13 | Eisai Inc. | Combination therapy for the treatment of dementia |
| JP5562716B2 (ja) * | 2010-05-12 | 2014-07-30 | 花王株式会社 | 電位依存性カチオンチャネル抑制剤 |
| PL2578212T3 (pl) | 2010-05-24 | 2017-01-31 | Farmalider Sa | Związek hamujący aktywację enzymu Erk 1/2 do zastosowania w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych |
| FR2962335B1 (fr) | 2010-07-12 | 2013-01-18 | Cll Pharma | Utilisation du nonapeptide pat dans le traitement et la prevention des maladies neurodegeneratives |
| WO2012048871A1 (en) | 2010-10-12 | 2012-04-19 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Memantine for improving cognitive performance in subjects |
| AR083475A1 (es) | 2010-10-18 | 2013-02-27 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Moduladores de receptores de glutamato metabotropicos |
| MX2013004760A (es) | 2010-10-29 | 2013-07-02 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Derivados de indol y proceso para su preparacion. |
| BR112013012062B1 (pt) | 2010-11-15 | 2020-06-02 | Agenebio, Inc | Composto derivado da piridazina ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica e uso do composto |
| WO2012085166A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| WO2012085167A1 (en) | 2010-12-22 | 2012-06-28 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| US20140004189A1 (en) | 2011-01-25 | 2014-01-02 | Cadila Healthcare Limited | Modified release pharmaceutical compositions memantine |
| CN102241678B (zh) | 2011-04-26 | 2014-10-29 | 辽宁利锋科技开发有限公司 | 含有脂环结构化合物的抗肿瘤作用与应用 |
| WO2012152854A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Metabotropic glutamate receptor modulators |
| WO2012172093A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Dihydroindolizine derivate as metabotropic glutamate receptor modulators |
| EP2650284A1 (en) | 2012-04-10 | 2013-10-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Heterocyclic derivatives as metabotropic glutamate receptor modulators |
| CA2870303A1 (en) | 2012-04-14 | 2013-10-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| RU2488388C1 (ru) | 2012-05-24 | 2013-07-27 | Ооо "Валента Интеллект" | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения психических, поведенческих, когнитивных расстройств |
| WO2014015047A1 (en) | 2012-07-17 | 2014-01-23 | The General Hospital Corporation | Compositions and methods to treat neurodegenerative diseases |
| UA107653U (uk) | 2012-10-01 | 2016-06-24 | Общєство С Огранічєнной Отвєтствєнностью "Валєнта-Інтєллєкт" | Композиція лікарських засобів для лікування та профілактики поведінкових, психічних та когнітивних розладів |
| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
| CA2934553C (en) | 2013-12-20 | 2023-10-31 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| MX383665B (es) | 2014-02-04 | 2025-03-14 | Forest Laboratories Holdings Ltd | Composiciones de donepezilo y métodos para tratar la enfermedad de alzheimer. |
| IL234638A0 (en) | 2014-09-14 | 2014-12-02 | Yeda Res & Dev | NMDA receptor antagonists for the treatment of Gaucher disease |
| MA42624A (fr) | 2015-06-19 | 2021-04-28 | Agenebio Inc | Dérivés de benzodiazépine, compositions et méthodes de traitement de la déficience cognitive |
| US10583171B2 (en) | 2015-11-30 | 2020-03-10 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | NMDAR antagonists for the treatment of diseases associated with angiogenesis |
| CN108697655B (zh) | 2015-12-30 | 2021-12-10 | 考里安公司 | 用于长期透皮施药的系统和方法 |
| WO2017127306A1 (en) | 2016-01-18 | 2017-07-27 | Arisan Therapeutics | Adamatane derivatives for the treatment of filovirus infection |
| EP3474831A1 (en) | 2016-06-23 | 2019-05-01 | Corium International, Inc. | Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent |
| JP7469879B2 (ja) | 2016-07-27 | 2024-04-17 | コリウム， エルエルシー | 経口送達と生物学的に同等である薬物動態を有する経皮送達システム |
| SG11201900692WA (en) | 2016-07-27 | 2019-02-27 | Corium Int Inc | Donepezil transdermal delivery system |
| AU2017301929B2 (en) | 2016-07-27 | 2023-03-02 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Memantine transdermal delivery systems |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US10369187B2 (en) | 2017-02-09 | 2019-08-06 | Vanderbilt University | Peptide regulators of JNK family kinases |
| US11548893B2 (en) | 2017-07-15 | 2023-01-10 | Arisan Therapeutics Inc. | Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection |
| WO2019126531A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Corium, Inc. | Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point |
| US11414425B2 (en) | 2018-06-19 | 2022-08-16 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| MX2021014673A (es) | 2019-05-31 | 2022-01-11 | Tecnimede Sociedade Tecnico Medicinal Sa | Combinacion de dosis fija de liberacion inmediata de memantina y donepezil. |
| EP4005565A1 (en) | 2020-11-30 | 2022-06-01 | Merz Pharmaceuticals GmbH | Novel uses of adamantane derivatives |
| US20250161238A1 (en) | 2022-02-08 | 2025-05-22 | Fikret Sahin | NMDAR Antagonists Prevent Ageing and Aging-Associated Conditions and Diseases Through Increasing 20S Proteasome Activity |
| IL319072A (en) | 2022-08-19 | 2025-04-01 | Agenebio Inc | History of Benzazepine, Compositions and Methods for Treating Cognitive Impairment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450761A (en) * | 1967-03-30 | 1969-06-17 | Sun Oil Co | 1-aminoethyldimethyladamantane |
| US4748154A (en) * | 1985-12-24 | 1988-05-31 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Peptide derivatives, their production and use |
| IT1205042B (it) * | 1987-05-28 | 1989-03-10 | Crinos Industria Farmaco | Composizione farmaceutica ad attivita' terapeutica per il trattamento della demenza senile di tipo alzheimer |
-
1989
- 1989-04-14 EP EP89106657A patent/EP0392059B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 DE DE89106657T patent/DE58905637D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 ES ES89106657T patent/ES2059602T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-14 AT AT89106657T patent/ATE94384T1/de active
- 1989-04-14 DE DE2002199048 patent/DE10299048I2/de active Active
-
1990
- 1990-03-16 IE IE99690A patent/IE63467B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-04-10 CH CH1539/90A patent/CH679208A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 SE SE9001329A patent/SE9001329L/xx not_active Application Discontinuation
- 1990-04-11 DK DK199000916A patent/DK173356B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-04-11 CA CA002014453A patent/CA2014453C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-11 US US07/508,109 patent/US5061703A/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-04-12 PT PT93763A patent/PT93763B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-04-12 DD DD90339741A patent/DD293493A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-04-13 HU HU902434A patent/HU215592B/hu unknown
- 1990-04-13 JP JP2099117A patent/JP2821233B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-11-13 LU LU90988C patent/LU90988I2/fr unknown
- 2002-11-14 NL NL300107C patent/NL300107I2/nl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02292214A (ja) | 1990-12-03 |
| DE10299048I1 (de) | 2003-03-27 |
| NL300107I1 (nl) | 2003-02-03 |
| LU90988I2 (fr) | 2003-01-13 |
| DE58905637D1 (de) | 1993-10-21 |
| DK91690A (da) | 1990-10-15 |
| IE900996L (en) | 1990-10-14 |
| US5061703A (en) | 1991-10-29 |
| DE10299048I2 (de) | 2006-07-13 |
| IE63467B1 (en) | 1995-04-19 |
| NL300107I2 (nl) | 2003-02-03 |
| PT93763B (pt) | 1996-04-30 |
| EP0392059A1 (de) | 1990-10-17 |
| DK91690D0 (da) | 1990-04-11 |
| HU215592B (hu) | 1999-01-28 |
| HU902434D0 (en) | 1990-08-28 |
| HUT58200A (en) | 1992-02-28 |
| CH679208A5 (da) | 1992-01-15 |
| ES2059602T3 (es) | 1994-11-16 |
| CA2014453A1 (en) | 1990-10-14 |
| ATE94384T1 (de) | 1993-10-15 |
| CA2014453C (en) | 2000-03-28 |
| SE9001329L (sv) | 1990-10-15 |
| EP0392059B1 (de) | 1993-09-15 |
| PT93763A (pt) | 1990-11-20 |
| JP2821233B2 (ja) | 1998-11-05 |
| SE9001329D0 (sv) | 1990-04-11 |
| DD293493A5 (de) | 1991-09-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173356B1 (da) | Anvendelse af adamantanderivater til fremstilling af terapeutiske præparater til behandling af cerebral iskæmi | |
| US7550507B2 (en) | 2-(alpha-hydroxypentyl) benzoate and its preparation and use | |
| JPH0193600A (ja) | ５αリダクターゼの阻害剤としての１７β―アシル―４―アザ―５α―アンドロスタ―１―エン―３―オン類 | |
| US5229378A (en) | Glycyrrhetic acid derivatives | |
| CA2900982A1 (en) | Ultrapure tetrahydrocannabinol-11-oic acids | |
| US4724238A (en) | Method of treating inflammatory diseases with labdan derivatives | |
| EP0885196A1 (de) | Chinolin-2-(1h)-one | |
| CN108239095A (zh) | 一类吡喃并咔唑生物碱及其制备方法和其药物组合物与用途 | |
| AU2022316393B2 (en) | Compound for treating ischemic brain injury-related disease | |
| CN109608356B (zh) | 一类丙二酸单酯酰化的氨基酸(+)2-崁醇酯的衍生物及其应用 | |
| US5719180A (en) | Chroman derivatives having vitamin E-like activities | |
| JPH10231293A (ja) | スルホンアミド置換クロマン、その調製方法、医薬または診断薬としてのその使用およびそれらを含有する医薬 | |
| JPH08504813A (ja) | １７β−Ｎ−モノ置換−カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンを含む慢性前立腺炎の治療に有用な薬剤の製造法 | |
| NZ241341A (en) | A quinolizine derivative, preparation and pharmaceutical compositions | |
| US3706765A (en) | Hydroxyethano-anthracenes | |
| DE2734270C2 (da) | ||
| NO771937L (no) | Benzyl og beslektede estere av 6,11-dihydrodibenz(b,e)oksepin-eddiksyrer | |
| HU215387B (hu) | Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US3520920A (en) | Amine salts of nopinic acid | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents | |
| WO2021019350A1 (en) | Composition and methods for the treatment of anal and rectal disorders | |
| US5955493A (en) | Thiamorphinans with neuroprotective activity | |
| CN116947832A (zh) | 一种川芎嗪衍生物、其制备方法及医药用途 | |
| NO149432B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive substituerte kinolizidin- og indolizidinderivater | |
| US3789070A (en) | Prophylaxis and treatment of cardiac 3,4,5-trialkoxyphenylalkanoic acids and salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| CTFG | Supplementary protection certificate (spc) issued |
Free format text: PRODUCT NAME: MEMANTIN, HYDROCHLORID Spc suppl protection certif: CA 2002 00028 Filing date: 20021031 |
|
| PUP | Patent expired | ||
| CTFL | Supplementary protection certificate (spc) lapsed |
Free format text: PRODUCT NAME: MEMANTIN, HYDROCHLORID; REG. NO/DATE: EU/1/02/219/001-006 20020515 Spc suppl protection certif: CR 2002 00028 Filing date: 20021031 Expiry date: 20100411 |