DE10142176A1

DE10142176A1 - Verwendung einer Kombination aus ß-adrenergen Agonisten und NDMA-Antagonisten

Info

Publication number: DE10142176A1
Application number: DE10142176A
Authority: DE
Inventors: Josef Krieglstein; Carsten Culmsee; Vera Junker
Original assignee: EUCRO European Contract Research GmbH and Co KG
Current assignee: EUCRO European Contract Research GmbH and Co KG
Priority date: 2001-08-29
Filing date: 2001-08-29
Publication date: 2003-03-27

Abstract

Es wird die Verwendung einer Kombination aus beta-adrenergen Agonisten und Adamantanderivaten oder anderen NMDA-Antagonisten zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von gesunden, partiell oder vollständig degenerierten Zellen des Nervensystems beansprucht. Die Kombination eignet sich insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Zerstörung von Nervenzellen einhergehen, wie Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida etc., sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen, die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinnitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer Kombination aus β-adrenergen Agonisten und NDMA-Agonisten, insbesondere Adamantanderivaten.

Es gibt eine Vielzahl von Erkrankungen, die zum Absterben von Nervenzellen und/oder einer Verminderung der Synapsen und somit zu einer Einschränkung der Hirnleistung führen. Beispiele für derartige Krankheitsbilder sind Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida etc. Ein Ziel bei der Therapie dieser Krankheiten ist es, die Nervenzellen vor Schädigungen zu schützen oder bereits geschädigte Zellen wieder zu regenerieren.

Derzeit gibt es keine etablierte Therapie, mit der es möglich ist, die Nervenzellen vor Schädigungen zu schützen oder zu regenerieren. Ein wesentliches Element bei der Therapie der oben genannten Krankheiten ist, Schädigungsprozesse an Nervenzellen zu verhindern, die zerebrale Durchblutung zu steigern oder bei Verschluss eines Gefäßes wieder herzustellen, um drohende Schädigungen zu minimieren. Diese Therapieform ist jedoch, wenn überhaupt, nur erfolgreich, wenn sie rasch nach dem akuten Ereignis eingesetzt werden kann.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine Möglichkeit zur Verfügung zu stellen, um die Funktion von partiell oder vollständig degenerierten Zellen des Zentralnervensystems und anderer Organe zumindest teilweise wieder herzustellen oder Schädigungen an Nervenzellen zu verhindern.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß die Verwendung einer Kombination aus β-adrenergen Agonisten und Adamantanderivaten oder anderen NMDA-Antagonisten zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von gesunden, partiell oder vollständig degenerierten Zellen des Nervensystems.

Überraschenderweise wurde festgestellt, dass bei der Verwendung einer Kombination aus β- adrenergen Agonisten und NMDA-Antagonisten eine deutliche neuroprotektive Wirkung, insbesondere auf die Zellen des Zentralnervensystems, haben. Erkrankungen, die durch die Degeneration oder Zerstörung von Nervenzeilen oder anderen Zellen des Zentralnerversystems bedingt sind oder mit diesen Erkrankungen einhergehen, können deutlich gelindert werden und vielfach kann auch eine Wiederherstellung der Funktion erreicht werden. Die erfindungsgemäße Kombination kann auch zur Prävention von Nervenzellschäden, also zum Schutz der Zellen, eingesetzt werden.

Im Sinne der vorliegenden Erfindung bedeutet "geschädigte Zelle", daß die Zelle reversibel durch äußere Einwirkungen geschädigt wurde oder im Sinne einer Degeneration durch in der Zelle ablaufende Prozesse partiell oder vollständig zerstört wird, was konsequenterweise mit einer Beeinträchtigung von Körperfunktionen einhergehen kann. Der Ausdruck "Schädigung der Zelle" umfasst sowohl die Schädigung einzelner Zellen bzw. Zellarten als auch die Schädigung von Strängen oder Bahnen von Nervenzellen.

Zu den Nervenzellen zählen neben den Zellen des zentralen Nervensystems auch die Zellen des Rückenmarks und alle weiteren sich im Körper befindenden Nervenzellen.

β-Adrenerge Rezeptoren sprechen auf adrenerge Arzneistoffe an. In der vorliegenden Erfindung werden besonders bevorzugt β₂-adrenerge Agonisten eingesetzt. Beispiele für β₂- adrenerge Agonisten sind Clenbuterol, Formoterol, Fenoterol, Salbutamol, Orciprenalin, Isoetharine, Cimaterol, Ractopamin, Reproterol, Salmeterol, Terbutalin, deren Säure- Additionssalze, Analoga und beliebige Gemische der Voranstehenden.

Ein besonders bevorzugt eingesetzter β-adrenerger Agonist ist Clenbuterol, dessen Einsatz als Asthmamittel bekannt ist.

Die erfindungsgemäß eingesetzten NMDA-Antagonisten, wie z. B. die Adamantan-Derivate sind bekannte Verbindungen, die vielfach auch zur Behandlung von unterschiedlichen Erkrankungen eingesetzt werden. So ist beispielsweise der dopaminerge Einfluss von Amantadin (1-Adamantanamin) bekannt.

In der europäischen Patentanmeldung EP-392 059 wird die Verwendung von Adamantan- Derivaten zur Prävention und Behandlung der zerebralen Ischämie beschrieben. Gemäß dieser Druckschrift wird durch den Einsatz der Adamantan-Derivate die Zerstörung von Hirnzellen nach einer Ischämie protektiv verhindert, indem die Adamantan-Derivate als Antagonisten für die NMDA-Rezeptorkanäle der Nervenzellen im Gehirn eingesetzt werden.

Bevorzugt werden Adamantanderivate mit der Formel I eingesetzt

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine gradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem N-Atom eine heterozyklische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen darstellen können,
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine C₅-C₆-Cycloalkylgruppe oder eine Vinylgruppe stehen, und
R⁵ für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe steht.

Die Adamantan-Derivate mit der Formel I können in Form ihrer durch die Formel I beschriebenen Verbindungen oder in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze eingesetzt werden. Zu bevorzugt einsetzbaren pharmazeutisch akzeptablen Salzen zählen die Säure-Additionssalze, wie die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Succinate, Tartrate, wobei die Hydrochloride bevorzugt sind.

Bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind diejenigen, in denen R¹, R² und R⁴ für Wasserstoff und R³ und R⁵ eine Methyl- und/oder Ethylgruppe sind.

In einer besonders bevorzugten Verbindung stehen R¹, R² und R⁴ für Wasserstoff und R³ und R⁵ für einen Methylrest, oder deren Hydrochlorid. Diese Verbindung ist unter dem INN Memantine bekannt.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verwendung kann durch Kombination mit weiteren Wirkstoffen verstärkt werden. Beispiele für geeignete Wirkstoffe, die mit den erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen eine verstärkende bzw. synergistische Wirkung ergeben, sind antinekrotische Substanzen, wie Ca-Antagonisten und Radikalfänger, wie vit. Q10 oder Carvedilol, antiapoptose-Substanzen, antiinflammatorische Substanzen, wie nicht steroidale antiphlogistische Substanzen (NSAIDs), z. B. Aspirin oder Prostaglandin- Hemmer, Metalloproteinase-Inhibitor, antithrombotische und thrombolytische Substanzen, wie TPA oder ARVIN, sowie körpereigene oder körperfremde biologische Stoffe, z. B. Peptide, Hormone.

Die erfindungsgemäße Verwendung eignet sich insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Zerstörung von Nervenzellen einhergehen, wie insbesondere zum Einsatz bei zentraler Ischämie und zur Behandlung von Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri, Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida etc., sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind.

Die erfindungsgemäße Verwendung kann in pharmazeutisch üblicher Darreichungsform vorliegen, insbesondere als Lösung, Suspension, Emulsion, Tabletten, Zäpfchen, usw. Auch der Einsatz in Spezialformulierungen wie Liposomen, Nanosomen, Slow-release-pellets etc. ist möglich. Sie kann in üblicher Weise, beispielsweise oral, parenteral, intravenös, inhalativ, rectal, intraventriculär, intraarteriell, intraperitoneal und/oder intramusculär oder als Implantat verabreicht werden. Die Art der Verabreichung wird vorzugsweise derart ausgewählt, dass die beeinträchtigten Zellen in schnellstmöglicher Weise von der erfindungsgemäßen Kombination erreicht werden können.

Beispiel

Durch Abbinden der Arteria cerebri media wurde eine fokale zerebrale Ischämie der Maus hergestellt. Es wurden männliche NMRI-Mäuse (26-31 g, 10-12 Tiere pro Gruppe) für die Versuche verwendet. Die Tiere wurden durch eine intraperitoneale Injektion von Tribromethanol (600 mg/kg) narkotisiert. Danach wurde durch eine 2 cm lange Inzision zwischen linkem Auge und Ohr das Operationsfeld eröffnet, durch einen Thermokauter der Musculus temporalis entfernt und mit einem Feinbohrer der Knochen abgetragen, um die Arteria cerebri media freizulegen. Diese Arterie und ihre beiden distalen Verzweigungen wurden permanent okkludiert. Während der Präparation wurde die Körpertemperatur der Maus gemessen und durch eine Infrarot-Wärmelampe bei 37 ±1°C konstant gehalten. Nach der Präparation wurden die Tiere noch zwei weitere Stunden bei einer Umgebungstemperatur von 30°C belassen. Zur Bestimmung des Infarktgebietes wurden die Mäuse 48 Stunden nach Okklusion der Arteria cerebri media erneut mit Tribromethanol narkotisiert und mit einer 1,5%-igen Neutralrotlösung (0,5 ml intraperitoneal) perfundiert. Dadurch stellte sich das durchblutete Gehirngewebe rot dar und das infarzierte Gebiet blieb hell. Die isolierten Gehirne wurden mit 4% Formaldehyd-Puffer (pH 7,4) mindestens 24 Stunden lang fixiert und dann wurde das nicht angefärbte Gebiet an der Gehirnoberfläche (Infarktgebiet) Computerunterstützt (NIH-Image-Software) ausgemessen. Die beiden zu untersuchenden Pharmaka Memantine und Clenbuterol wurden zur Injektion in 0,9% NaCl gelöst. Memantine (20 mg/kg) wurde 30 Minuten vor Operation und Clenbuterol 2 Stunden nach Operation interperitoneal injiziert. Die Tiere der Kontrollgruppe erhielten nur 0,9% NaCl-Lösung (Abbildung).

Claims

1. Verwendung einer Kombination aus β-adrenergen Agonisten und NMDA-Antagonisten insbesondere Adamantanderivaten zur Wiederherstellung und/oder Aufrechterhaltung der Funktion von partiell oder vollständig geschädigten Zellen des Zentralnervensystems und/oder anderer Nervenzellen.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die β-adrenergen Agonisten ausgewählt sind aus β₂-adrenergen Agonisten, wie Clenbuterol, Formoterol, Fenoterol, Salbutamol, Orciprenalin, Isoetharine, Cimaterol, Ractopamin, Reproterol, Salmeterol, Terbutalin, deren Säuren-Additionssalzen, Analoga und beliebigen Gemischen der Voranstehenden.

3. Verwendung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass alle NMDA-Antagonisten ausgewählt sind, insbesondere auch Adamantanderivate aus Verbindungen mit der allgemeinen Formel I

in der R¹ und R² gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder eine gradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe stehen oder zusammen mit dem N-Atom eine heterozyklische Gruppe mit 5 oder 6 Ringatomen darstellen können,
R³ und R⁴ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe oder eine C₅-C₆-Cycloalkylgruppe oder eine Vinylgruppe stehen, und
R⁵ für Wasserstoff oder eine geradkettige oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppe steht.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung mit der Formel I Memantine ist.

5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung eines Medikamentes als Kombinationspräprat (Kombination eines β-adrenergen Agonisten mit einem NMDA- Antagonisten oder von zwei Monostoffpräparaten (β-adrenerger Agonist und NMDA- Antagonist werden getrennt verabreicht) zur Behandlung von Krankheiten, die mit einer Zerstörung von Nervenzellen einhergehen.

6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich antinekrotische Substanzen, wie Ca-Antagonisten und Radikalfänger, antiapoptose- Substanzen, antiinflammatorische Substanzen, wie nicht steroidale antiphlogistische Substanzen (NSAIDs), z. B. Aspirin oder Prostaglandin-Hemmer, Metalloproteinase- Inhibitoren, antithrombotische und thrombolytische Substanzen sowie körpereigene oder körperfremde biologische Stoffe, z. B. Peptide, Hormone, eingesetzt werden.

7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Morbus Alzheimer, zerebrovaskuläre Demenzen, Morbus Parkinson, Morbus Pick, Chorea Huntington, Amyotrophe Lateralsklerose, Lewy-Körper-Demenz, Schlaganfall und/oder Gehirntraumata, wie Contusio und Commotio cerebri sowie Hirn- und Rückenmarksverletzungen bzw. Querschnittsverletzungen, Spina bifida etc., sowie Erkrankungen des Innenohres, beispielsweise Erkrankungen die mit dem Auftreten eines Tinnitus, wie subakutem oder chronischem Tinitus, verbunden sind, Hörsturz, Morbus Menière, und Erkrankungen, die mit einer Einschränkung des Hörvermögens oder der Verminderung der Sehkraft verbunden sind.