DK170257B1 - Heterocyclisk biphosphonsyrederivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat - Google Patents
Heterocyclisk biphosphonsyrederivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat Download PDFInfo
- Publication number
- DK170257B1 DK170257B1 DK394789A DK394789A DK170257B1 DK 170257 B1 DK170257 B1 DK 170257B1 DK 394789 A DK394789 A DK 394789A DK 394789 A DK394789 A DK 394789A DK 170257 B1 DK170257 B1 DK 170257B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- hydrogen atom
- hydroxy
- salts
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl Chemical group 0.000 claims description 11
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 229940078581 Bone resorption inhibitor Drugs 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 10
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 5
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100036893 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 2
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WFZSCQPAHBSKLE-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyridin-2-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CC(=O)O)=CN21 WFZSCQPAHBSKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNOGHAGXLAOHG-UHFFFAOYSA-N 2-imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylacetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CN2C(CC(=O)O)=CN=C21 SGNOGHAGXLAOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003947 ethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002723 inhibitory effect on hypercalcemia Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Adhesives Or Adhesive Processes (AREA)
Description
i DK 170257 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte hetero-cycliske biphosphonsyrederivater og farmaceutisk acceptable salte heraf, der er lægemidler med knogleresorpti-onshæmmende virkning, og en fremgangsmåde til fremstil-5 ling deraf og præparater indeholdende sådanne derivater.
En hel række biphosphonsyrederivater er blevet syntetiseret og er velkendte.
10 EP-0 273 190 omhandler diphosphonsyrederivater, der er hydrogenerede eller delvist hydrogenerede heterocycliske forbindelser. Forbindelserne er farmaceutisk aktive og kan anvendes ved behandling af sygdomme i forbindelse med calciummetabolismen.
15
Man har nu overraskende fundet, at de i krav 1 angivne forbindelser med den almene formel 1 eller farmaceutisk acceptable salte heraf udviser knogleresorptionshæmmende virkning såvel som evne til at hæmme hypercalcemi forår- 20 saget af knogleresorption. Forbindelserne ifølge opfindelsen udviser den farmaceutiske aktivitet så kraftigt, at aktiviteten er en størrelsesorden højere end de hidtil kendte forbindelsers aktivitet.
25 Den foreliggende opfindelse tilvejebringer således heterocycliske biphosphonsyrederivater med den i krav 1 angivne almene formel I og farmaceutisk acceptable salte deraf.
30 Herudover angår opfindelsen en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede forbindelser med formlen I, som er ejendommelig ved det i krav 7’ s kendetegnende del angivne. Desuden tilvejebringer opfindelsen et farmaceutisk præparat indeholdende mindst en forbindelse med formlen 1 35 som angivet i krav 6.
DK 170257 B1 2
Ved definitionen af grupperne i den almene formel 1 er en C^-Cg-alkylgruppe en methylgruppe, ethylgruppe, propyl-gruppe, isopropylgruppe, butylgruppe, isobutylgruppe, sec-butylgruppe, tert-butylgruppe, pentyl(amyl)gruppe, 5 iso-pentylgruppe, neopentylgruppe eller lignende.
Forbindelserne 1 ifølge opfindelsen omfatter tetraestere 2 5 af hvilke R -R er C--CK-alkylgrupper eller monoestere, -*· 0 2 5 diestere og triestere, hvori en til tre af R -R - er en 10 C^-Cg-alkylgruppe eller -Cg-alkylgrupper.
Forbindelserne ifølge opfindelsen danner salte, dersom de er frie phosphonsyrer. Derfor omfatter forbindelserne ifølge opfindelsen farmaceutisk acceptable salte af for-15 bindeiserne I. Som foretrukne salte kan nævnes salte med uorganiske baser som salte med alkalimetal f.eks. natriumsalte, kaliumsalte og salte med jordalkalimetaller som f.eks. calciumsalte eller magnesiumsalte; salte med organiske baser som f.eks. ammoniumsalte, methylaminsalte, e-20 thylaminsalte, dimethylaminsalte, diethylaminsalte, tri- methylaminsalte, dimethylaminsalte, diethylaminsalte, trimethylaminsalte, triethylaminsalte, cyclohexylaminsal-te, ethanolaminsalte eller diethanolaminsalte; salte med basiske aminosyrer som f.eks. lysinsalte og omithinsalte 25 eller lignende.
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan fremstilles som angivet nedenfor.
30 * t 35 DK 170257 B1 3 O .
II/OR8 f HetV(CH2)n-COOH + PX3 + HP<sor8_ eventuel hydrolyse (TV) (V) (VI)
°H , OR2 . I
„ 0cCØ xOR5 Θ 2 3 4 5 og R , R , R og R og n har de i krav 1 angivne betydninger, R® betegner et hydrogenatom eller en C^-C^-alkylgruppe, og X betegner et halogenatom.
15
Ved denne omsætning omsættes et carboxylsyrederivat med den almene formel IV med phosphortrihalogenid V og med phosphorsyre VI eller lavere alkylester heraf. Halogenatomerne er chlor, brom eller lod eller lignende.
20
En blandet opløsning af carboxylsyrederivat IV og phosphorsyre og esteren heraf VI opvarmes først ved 60-120 °C, fortrinsvis ved 80-110 °C i flere minutter til adskillige timer. Herefter sættes phosphortrihalogenid V 25 til den omsatte blandede reaktionsopløsning, der herefter opvarmes ved 60-120 °C, fortrinsvis 80-110 °C i flere ti mer. Reaktionens fremadskriden kan let kontrolleres ved TLC (tyndtlagschromatografi) med et fremkaldersystem af chloroform-methanol.
30
De fremstillede biphosphonater kan eventuelt omdannes til de tilsvarende biphosphonsyrer ved hydrolyse. Hydrolysen udføres sædvanligvis ved opvarmning af biphosphonateme under tilbagesvaling i koncentreret saltsyre eller ved 35 DK 170257 B1 4 opvarmning med stærk syre eller trimethylsilylhalogenid i et vandfrit opløsningsmiddel f.eks. i kommerciel tilgængelig vandfri hydrogenbromidsyre opløst i eddikesyre direkte eller i en passende fortyndet opløsning heraf, el-5 ler en opløsning af trimethylsilyliodid i et opløsnings- r middel som f.eks. carbontetrachlorid, dimethylformamid, chloroform eller toluen. Hydrolysen kan udføres under afkøling eller opvarmning. Esteren kan f.eks. hydrolyseres med trimethylsilylhalogenid under afkøling ved -10 °C el-X0 ler herunder, hvorved der fås et delvist hydrolyseret produkt.
Biphoshonsyrerne kan omdannes til deres salte med en base som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniak el-15 ler organisk amin på sædvanlig måde.
Isolering og rensning af forbindelsen I ifølge opfindelsen kan udføres ved almindelige kemiske behandlinger som ekstraktion, udkrystallisation eller en række chromato-20 grafiske metoder.
Forbindelserne I og deres salte ifølge opfindelsen udviser en knogleresorptions-hæmmende virkning og er også i stand til at hæmme hypercalcemi forårsaget af knoglere-25 sorption. Herudover har de vist sig at have glimrende an-ti-inflammatorisk og analgesisk virkning.
Forsøgsmetoderne og resultaterne beskrevet nedenfor viser den hæmmende virkning på hypercalcemi af forbindelserne 30 ifølge opfindelsen (tabel 1) og sammenlignet med en kendt forbindelse (tabel 2).
Rotter med hypercalcemi induceret ved administrering af *' parathyroideahormon blev anvendt, og formindskelsen af 35 serumcalciummængden ved administrering af forbindelsen blev målt.
DK 170257 B1 5
Forsøgsmetode
Human 1-34 parathyroideahormon (PTH fremstillet af Peptide Laboratory) opløst i 0,1% BSA (bovint serumalbumin)-5 holdig fysiologisk saltvand blev intravenøst injiceret i en mængde på 30 ug/kg (5 ml/kg som opløsning) i 5 uger gamle han Wistarrotter, der havde fastet i 20 timer. Til en normal kontrolgruppe blev 0,1% BSA-holdig fysiologisk saltvand injiceret alene på samme måde. 45 minutter efter 10 PTH injektionen blev rotterne bedøvet og underkastet celiotomy for at opsamle blod fra bughulen med en vacuum-blodopsamlingsanordning. Blodet, der blev opsamlet, blev straks centrifugeret ved 3000 omdrejninger pr. minut ved 4 °C i 10 minutter for at isolere serum. Koncentrationen 15 af ioniseret calcium (Ca++) i serumet blev straks målt i et Ca++-meter (Sera 250, fremstillet af Horiba Manufacturing Co.).
Til subcutan administrering blev forbindelserne ifølge 20 opfindelsen opløst i fysiologisk saltvand, og pH blev indstillet til 7,4 med natrumhydroxid og saltsyre. Til peroral administrering blev en 5 ml/kg fysiologisk saltvandsopløsning med pH 7,4 fremstillet. Opløsningerne blev administreret 72 timer inden PTH injektion. På samme måde 25 blev en fysiologisk saltvandsopløsning alene administreret til den normale kontrolgruppe og kontrolgruppen.
Resultaterne for hver gruppe blev udtrykt som gennemsnit + standardafvigelse, og sammenligning blev foretaget 30 blandt grupperne ved hjælp af envejs variansanalyse. Signifikansniveauerne blev taget ved 5%.
Resultaterne 35 Resultaterne opnået ved subcutan og peroral administrering er angivet i tabel 1.
DK 170257 B1 6
Tabel 1
Dosis Administre- N Serum Ca++ * (mg/kg) ringsmåde (m mol/liter) 5 Normal kontrol - po 5 1,35 + 0,01 >
Kontrol - po 5 1,43 +_ 0,01
Forbindelse 0,001 sc 5 1,38 ± 0,02 fra eksempel 1 0,003 sc 5 1,26 + 0,02** 0,01 sc 5 1,08 + 0,02** 3 po 5 1,35 + 0,01 10 po 5 1,26 + 0,03**
Gennemsnitsværdi: ± standardafvigelse *: P<0,05 **: P<0,01
Ud fra resultaterne af forsøgene påvistes, at forbindel-seme ifølge opfindelsen udviste en glimrende evne til at reducere mængde med serumcalcium. Det blev således bekræftet, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en knogleresorptionshæmmende virkning. Af sygdomme, der antages at være forårsaget af for stor knogleresorption, 20 kan nævnes Paget's syge, hypercalcemia, metastatisk oste-ocarcinom og osteoporose. Sthenisk knogleresroption ved inflammatoriske sygdomme som f.eks. rheumatoid arthritis er også et stort problem ud fra et klinisk synspunkt. Forbindelserne ifølge opfindelsen kan anvendes som læge-25 midler ved disse sygdomme til at hæmme knogleresorptionen og forhindre reduktionen af knoglemængden og forhindre eller reducere stigning af serumcalciumværdien forårsaget af sthenisk knogleresorption.
30 Derudover blev forbindelsen fra eksempel (1) sammenlignet i med en forbindelse fra EP-A-273 190 (2) dvs. forbindelse db).
35 DK 170257 B1 7
Resultaterne er anført i tabel 2.
TABEL 2 5 ----
Dosis ++ (mg/kg) Serum Ca (s.c.) N (m mol/liter)
Normal kontrol - 5 1,45 + 0,03
Kontrol - 5 1,52+0,01'
Forbindelse fra 0,001 5 1,44 + 0,03** 10 eksempel (1) 0,01 5 1,18 + 0,02** 0,1 5 1,00 + 0,03
Forbindelse fra 0,001 5 1,47+0,04 EP-A-273 190 (2) 0,01 5 1,47 + 0,02** 0,1 5 1,19 + 0,02
Gennemsnitsværdi + standardafvigelse 15 : P<0,01 (1) Forbindelse fra eksempel 1 ifølge opfindelsen
» ' OH
vi-Wc<P0(0H)2 V XP0(0H)2 (2) Forbindelse fra EP-A-273 190 (lb) 25
I \o<OH
30 ®3- · V0H
Resultaterne viser at forbindelsen (2) fra EP=A-273 190 35 DK 170257 B1 8 kun er effektiv efter dosen er over 0,1 mg/kg medens forbindelsen (1) ifølge opfindelsen er effektiv i en dosis på 0,01 mg/kg. D.v.s. den hæmmende virkning på hypercal-cæmi af den undersøgte forbindelse ifølge opfindelsen er 5 10 gange kraftigere end virkningen af forbindelsen fra * EP-A-273 190.
Forbindelserne ifølge opfindelsen og deres salte kan anvendes som de er eller blandet med et farmaceutisk accep-10 tabelt bærestof, vehikel, hjælpemiddel eller lignende til dannelse af præparater som f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, granuler, piller eller lignende til peroral administrering og som injektionsopløsninger, sirupper, suppositorier, salver eller lignende til non-oraladministre-15 ring. Størrelsen af dosen af forbindelsen I ifølge opfindelsen er, skønt den varierer efter administreringsvejen, patientens symptomer og lignende, sædvanligvis 1 mg/dag/-voksen til 1 g/dag/voksen med peroral administrering og fra 0,1-10 mg/dag/voksen ved non-oraladministrering.
20
Opfindelsen beskrives nærmere i efterfølgende eksempler.
EKSEMPEL 1 k/N—! v XP0(0H)2 30 2,4 g 2-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)eddikesyrehydrochlo-rid og 2,0 g phosphorsyre blev opløst i 25 ml chlorbenzen ^ og opvarmet ved 110 °C under omrøring i 10 minutter. Herefter blev 5,1 g phosphortrichlorid tildryppet blandin-35 gen. Blandingen blev yderligere opvarmet under omrøring i 8 timer, og derefter blev chlorbenzenen afdekanteret. 45 ml 6 N saltsyre blev tilsat remanensen, og blandingen DK 170257 B1 9 blev opvarmet 4 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling blev blandingen behandlet med aktivt kul, og den fremkomne reaktionsopløsning blev koncentreret under reduceret tryk. Det farveløse opnåede faste materiale blev omkry-5 stalliseret med vand-methanol, hvorved der blev opnået 1,3 g l-hydroxy-2-(midazo[l,2-a]pyridin-3-yl)ethan-l,l-bis(phosphonsyre) som farveløse nåleformede krystaller.
De fysisk-kemiske egenskaber ved dette produkt er følgen-10 de: (i) smp.: 222 til 224 °C (dekomponering) (omkrystalliseret med Me0H-H20) (ii) Elementaranalyse (som cgHi2N2°7P2 * 0,5 H20): 15 C (%) H (%) N (%) P (%)
Beregnet: 32,64 3,96 8,46 18,71
Fundet: 32,45 3,91 8,65 19,05 20 (iil) Massespektrum (m/z): FAB masse 323 (M++l).
På samme måde som beskrevet i eksempel 1 blev følgende forbindelse fremstillet.
25 EKSEMPEL 2
OH
oh 0
so Γ T_i ?H "/0H
II ^OH 0 l-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,l-bis(phosphonsyre).
35 DK 170257 B1 10
Fysisk-kemiske egenskaber: (i) smp.: 260 til 264 °C (dekomponering) (omkrystalliseret med MeOH-^O) 5 i (ii) Elementaranalyse (som c-lqh14 N2°8P2 ' 1 H20) C (*) H (%) N (%) P (%)
Beregnet: 32,45 4,36 7,57 16,73 10 Fundet: 32,60 4,11 7,60 16,44 (iii) Massespektrum (m/z): FAB masse 353 (M++l) EKSEMPEL 3
is OH
vt 1 / po3h2 c< ^ Y i PO 3HNa - 20
En blanding af 2,4 g (imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl) kulsy-rehydrochlorid og 2,1 g phosphorsyre i 25 ml chlorbenzen blev opvarmet under omrøring ved 110 °C i 15 minutter og blev derefter tilsat 3,6 ml phosphortrichlorid. Blandin-25 gen blev yderligere opvarmet ved 110 °C under omrøring i 9 timer, og herefter blev chlorbenzenfasen afdekanteret.
Efter at 30 ml 6 N saltsyre var sat til remanensen blev blandingen opvarmet med tilbagesvaling i 6 timer. Efter afkøling blev den fremstillede reaktionsopløsning behand-30 let med aktivt kul og koncentreret under reduceret tryk. Remanensen blev opløst i 20 ml renset vand. Opløsningens pH blev indstillet til pH 5 med 2 N opløsning af natriumhydroxid. Dernæst blev 30 ml methanol tilsat. Blandingen 1 henstod under omrøring natten over, hvorved man opnåede 35 0,44 g natriumtrihydrogen-l-hydroxy-l-(imidazo[l,2-a]py- ridin-2-yl)methan-l,1-bis(phosphonat).
DK 170257 B1 11
De fysisk-kemiske egenskaber ved denne forbindelse var følgende: (i) snip.: højere end 270 °C (dekomponering) 5 (omkrystalliseret med MeOH-H^O) (ii) Elementaranalyse (som CgHgN207P2Na): C (%) H (%) N (%) 10 Beregnet: 29,11 2,75 8,49
Fundet: 29,38 3,06 8,60 (iii) Massespektrum (m/z): FAB masse 331 (M++l) 15 EKSEMPEL 4 -KJ / PO3 Ho CH2- C< 2 r r T 1 Xp°3H2
. i I OH
20 - På samme måde som beskrevet i eksempel 1 blev 0,2 g 1-hydroxy- 2- (imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)ethan-l,1-bis(phos-phonsyre) fremstillet ud fra 0,2 g 2-(imidazo[l,2-a]pyri-25 din-2-yl)eddikesyrehydrochlorid.
Fysisk-kemiske egenskaber: (i) Massespektrum (m/z): FAB masse 323 (M++l) 30 (ii) Kernemagnetisk resonansspektrum (i D20, TMS indre standard): e: 3,40 (2H,t,J = 12 Hz), 6,94 lH,t,J « 6 Hz, pyridin 35 ring-H), 7,20 ~ 7,60 (2H, pyridin ring-H), 7,84 (IH, s, imidazol ring-H), 8,10 ~ 8,20 (IH,pyridin ring-H).
DK 170257 B1 12
Præparateksempel
Eksempler på præparater ifølge opfindelsen er beskrevet „ nedenfor.
5 (a) Tablet:
Forbindelse fra eksempel 3 5 mg
Lactose 119 mg 10 Majsstivelse 67 mg
Hydroxypropylcellulose 4 mg
Calciumcarboxymethylcellulose 4 mg
Magnesiumstearat 1 mg
Total 200 mg 15
Efter af 5 g af forbindelsen fra eksempel 1, 119 g lactose og 67 g majsstivelse var blevet blandet grundigt, blev 40 ml 10 vægt/vægt vandig opløsning af hydroxypropylcellulose tilsat, og blandingen blev vådgranuleret. De frem-20 stillede granuler blev blandet med 4 g calciumcarboxymethylcellulose og 1 g magnesiumstearat, og den fremstillede blanding blev slået til tabletter, der hver havde en vægt på 200 mg/tablet.
25 (b) Kapsel
Forbindelse fra eksempel 3 5 mg
Krystallinsk cellulose 50 mg
Krystallinsk lactose 144 mg 30 Magnesiumstearat 1 mg
Total 200 mg J
Ovennævnte bestanddele blev blandet hver i en mængde på » 1000 gange af ovennævnte mængder og indkapslet i gelati-35 nekapsler, således at en kapsel indeholdt 200 mg af blandingen.
Claims (8)
1. HeterocycXisk biphosphonsyrederivat med den almene 5 formel 1 OH 2 10 (I)' hvori (Het) betegner 15 20 fi *7 hvori R og R er ens eller forskellige og valgt blandt et hydrogenatom og halogenatom, hydroxy- og C-^-Cg-alkyl-grupper, 2 3 4 5
25 R , R , R og R , der er ens eller forskellige, er valgt blandt et hydrogenatom og C^-Cg-alkylgrupper, n er 0 eller 1, og farmaceutisk acceptable salte deraf.
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er l-hydroxy-2-(imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl)ethan-1,1-bis(phosphonsyre) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er l-hydroxy-2-(8-hydroxy-2-methylimida-zo[1,2-a]pyridin-3-yl)ethan-l,1-bis(phosphonsyre) eller DK 170257 B1 14 et farmaceutisk acceptabelt salt deraf.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, ' at forbindelsen er natriumtrihydrogen-1-hydroxy-(imidazo- 5 [1,2-a]pyridin-2-yl)methan-l,1-bis(phosphonat).
5. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at forbindelsen er l-hydroxy-2-(imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl)ethan-l,1-bis(phosphonsyre) eller et farmaceutisk ac- 10 ceptabelt salt deraf.
6. Farmaceutisk præparat indeholdende som aktiv bestanddel mindst en forbindelse ifølge et vilkårligt af kravene 1-5.
7. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et carboxylsyrederivat med den almene formel IV: 20 (Het) - (CH2 )n-C00H IV hvori Het og n har de ovennævnte definitioner, et phos-phortrihalogenid med den almene formel V:
25 PX3 V hvori X betegner et halogenatom og et phosphit eller en C1-Cg alkylester heraf med den almene formel VI: 30. o I OR8 HP < Q VI OR8 i o gg hvori R betegner et hydrogenatom eller en C^-Cg alkyl-gruppe, og at man herefter om nødvendigt hydrolyserer den 15 DK 170257 B1 fremstillede forbindelse og om ønsket omdanner slutproduktet til et farmaceutisk acceptabelt salt heraf.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet fi V 5 ved, at Het betegner ringen B, hvori R og R hver især 2 3 4 5 betegner et hydrogenatom, R , R , R og R hver især betegner et hydrogenatom, og n - 1. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20153688 | 1988-08-12 | ||
| JP20153588 | 1988-08-12 | ||
| JP20153688 | 1988-08-12 | ||
| JP20153588 | 1988-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK394789D0 DK394789D0 (da) | 1989-08-11 |
| DK394789A DK394789A (da) | 1990-02-13 |
| DK170257B1 true DK170257B1 (da) | 1995-07-17 |
Family
ID=26512843
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK394789A DK170257B1 (da) | 1988-08-12 | 1989-08-11 | Heterocyclisk biphosphonsyrederivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4990503A (da) |
| EP (1) | EP0354806B1 (da) |
| KR (1) | KR0156239B1 (da) |
| CN (1) | CN1027167C (da) |
| AT (1) | ATE129714T1 (da) |
| AU (1) | AU624405B2 (da) |
| CA (1) | CA1332058C (da) |
| DE (1) | DE68924681T2 (da) |
| DK (1) | DK170257B1 (da) |
| ES (1) | ES2082780T3 (da) |
| GR (1) | GR3018086T3 (da) |
| HU (2) | HU205766B (da) |
| IE (1) | IE71185B1 (da) |
| PH (1) | PH26376A (da) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0521622B1 (en) * | 1991-07-03 | 1997-08-13 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Pyrazolopyrimidine and pyrimidinyl bisphosphonic esters as anti-inflammatories |
| TW222637B (da) * | 1991-12-12 | 1994-04-21 | Hoechst Ag | |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| JPH05345791A (ja) * | 1992-03-18 | 1993-12-27 | Hoechst Japan Ltd | 環状アミノメチレンビスホスホン酸誘導体 |
| DE69322087T2 (de) * | 1992-06-23 | 1999-04-08 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo | Neues kristall von heterozyclischen bis(phosphonsäure) monohydrat-derivat |
| AU4859493A (en) * | 1992-10-09 | 1994-05-09 | Upjohn Company, The | Pyrimidine bisphosphonate esters and (alkoxymethylphosphinyl)alkyl phosphonic acids as anti-inflammatories |
| EP0600371B1 (de) * | 1992-12-02 | 1999-02-03 | Hoechst Aktiengesellschaft | Guanidinalkyl-1, 1-bisphosphonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
| JPH06298779A (ja) * | 1993-04-15 | 1994-10-25 | Hoechst Japan Ltd | ヘテロ環イミノビスメチレンビスホスホン酸誘導体 |
| US5728650A (en) * | 1993-10-07 | 1998-03-17 | Zeneca Limited | Herbicidal aza bisphosphonic acids and compositions containing the same |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| US5880111A (en) * | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Farcasiu; Dan | Therapeutic derivations of diphosphonates |
| WO1998039342A1 (en) * | 1997-03-07 | 1998-09-11 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| AU6452098A (en) | 1997-03-07 | 1998-09-22 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase |
| US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
| EP1147773B1 (en) | 1998-12-25 | 2004-04-07 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Medicinal compositions for treating osseous lesion in multiple myeloma |
| US20030036537A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-02-20 | Marc Lecouvey | Bisphosphonate derivatives, their preparations and uses |
| ES2530791T3 (es) | 2002-12-20 | 2015-03-05 | Hoffmann La Roche | Formulación de ibandronato de altas dosis |
| HUP0300227A2 (hu) * | 2003-01-28 | 2004-09-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására |
| US10517883B2 (en) * | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
| US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
| JPWO2005072746A1 (ja) * | 2004-01-30 | 2007-10-11 | アステラス製薬株式会社 | Ｐ２ｘ受容体阻害剤 |
| CN101531681B (zh) * | 2008-03-10 | 2013-06-05 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 一种高纯度的米诺膦酸及其制备方法 |
| WO2010033980A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Isis Innovation Ltd. | 4-azaindole bisphosphonates |
| WO2010033978A2 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Isis Innovation Ltd. | IMIDAZO[1,2-α ]PYRIDINYL BISPHOSPHONATES |
| EP2493905B1 (en) | 2009-10-26 | 2016-11-30 | Warner Chilcott Company, LLC | Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders |
| CN101973993A (zh) * | 2010-11-05 | 2011-02-16 | 天津药物研究院 | 一种制备2-[咪唑并(1,2-a)吡啶-3-基]乙酸的方法 |
| CN102153585B (zh) * | 2011-02-24 | 2013-04-17 | 北京欧克兰医药技术开发中心 | 一种米诺膦酸中间体的合成方法及米诺膦酸的合成 |
| CN102268042B (zh) * | 2011-06-01 | 2014-06-25 | 广东宏远集团药业有限公司 | 一种米诺膦酸晶型ii及其制备方法 |
| US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
| CN107033187A (zh) * | 2017-04-28 | 2017-08-11 | 江苏笃诚医药科技股份有限公司 | 一种米诺膦酸的制备方法 |
| KR20220115062A (ko) | 2021-02-09 | 2022-08-17 | (주)오스티오뉴로젠 | 크로몬 구조의 화합물을 포함하는 골다공증의 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3203308A1 (de) * | 1982-01-27 | 1983-07-28 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3428524A1 (de) * | 1984-08-02 | 1986-02-13 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3626058A1 (de) * | 1986-08-01 | 1988-02-11 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3770787D1 (en) * | 1986-11-21 | 1991-07-18 | Ciba Geigy Ag | Aromatisch substituierte azacyclo-alkylalkandiphosphonsaeuren. |
| DE3640938A1 (de) * | 1986-11-29 | 1988-06-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel |
| EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
-
1989
- 1989-08-07 US US07/390,090 patent/US4990503A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-08 AU AU39419/89A patent/AU624405B2/en not_active Ceased
- 1989-08-09 CA CA000607874A patent/CA1332058C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 KR KR1019890011432A patent/KR0156239B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 DE DE68924681T patent/DE68924681T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-11 PH PH39086A patent/PH26376A/en unknown
- 1989-08-11 ES ES89308180T patent/ES2082780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 IE IE260189A patent/IE71185B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 DK DK394789A patent/DK170257B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 AT AT89308180T patent/ATE129714T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-08-11 EP EP89308180A patent/EP0354806B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-11 HU HU894150A patent/HU205766B/hu unknown
- 1989-08-12 CN CN89106373A patent/CN1027167C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-08-10 US US07/566,145 patent/US5039669A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00618P patent/HU211949A9/hu unknown
- 1995-11-15 GR GR950403204T patent/GR3018086T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE71185B1 (en) | 1997-01-29 |
| US5039669A (en) | 1991-08-13 |
| HU205766B (en) | 1992-06-29 |
| CA1332058C (en) | 1994-09-20 |
| DE68924681D1 (de) | 1995-12-07 |
| DE68924681T2 (de) | 1996-04-04 |
| PH26376A (en) | 1992-06-01 |
| KR900003186A (ko) | 1990-03-26 |
| CN1027167C (zh) | 1994-12-28 |
| KR0156239B1 (ko) | 1998-12-01 |
| EP0354806A2 (en) | 1990-02-14 |
| GR3018086T3 (en) | 1996-02-29 |
| DK394789D0 (da) | 1989-08-11 |
| IE892601L (en) | 1990-02-12 |
| US4990503A (en) | 1991-02-05 |
| DK394789A (da) | 1990-02-13 |
| HUT51637A (en) | 1990-05-28 |
| AU624405B2 (en) | 1992-06-11 |
| ES2082780T3 (es) | 1996-04-01 |
| AU3941989A (en) | 1990-02-15 |
| CN1040590A (zh) | 1990-03-21 |
| ATE129714T1 (de) | 1995-11-15 |
| EP0354806B1 (en) | 1995-11-02 |
| HU211949A9 (en) | 1996-01-29 |
| EP0354806A3 (en) | 1991-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK170257B1 (da) | Heterocyclisk biphosphonsyrederivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat | |
| DK174744B1 (da) | (Cycloalkylamino)methylenbis(phosphonsyrer) og farmaceutiske præparater indeholdende forbindelserne | |
| JP3224817B2 (ja) | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 | |
| JP5823862B2 (ja) | イミダゾ［１，２‐α］ピリジニルビスホスホネート | |
| JP3347324B2 (ja) | 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体 | |
| JP2701952B2 (ja) | Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物 | |
| HU199151B (en) | Process for producing bis-phosphonic acid derivatives | |
| US7598246B2 (en) | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same | |
| JP3883137B2 (ja) | ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤 | |
| JPH0699457B2 (ja) | ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬 | |
| US6207655B1 (en) | Bis-phosphonate confugates with alkylating moieties having antitumor activity | |
| JPH0248587A (ja) | 複素環置換ビスフォスフォン酸誘導体及びその医薬 | |
| JP2009511449A (ja) | 有機塩基のリン酸化抗原塩およびその結晶化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |