DK175815B1 - Lagerfaste, sterile, pyrogen-frie, injicerbare anthracyclin-glycosid-oplösninger og fremgangsmåde til deres fremstilling - Google Patents
Lagerfaste, sterile, pyrogen-frie, injicerbare anthracyclin-glycosid-oplösninger og fremgangsmåde til deres fremstilling Download PDFInfo
- Publication number
- DK175815B1 DK175815B1 DK198706352A DK635287A DK175815B1 DK 175815 B1 DK175815 B1 DK 175815B1 DK 198706352 A DK198706352 A DK 198706352A DK 635287 A DK635287 A DK 635287A DK 175815 B1 DK175815 B1 DK 175815B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hcl
- doxorubicin
- solution
- stability
- epirubicin
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 24
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 82
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 53
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 27
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 20
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 14
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 8
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 6
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 94
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 81
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 78
- IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetic acid;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCC(O)=O IVLXQGJVBGMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- -1 doxorubicin Chemical class 0.000 description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 19
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 19
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 19
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 19
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 10
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000283891 Kobus Species 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 7
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 6
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 5
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 5
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 5
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 5
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 4
- PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 4'-deoxy-4'-iododoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](I)[C@H](C)O1 PDQGEKGUTOTUNV-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 3
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 240000008669 Hedera helix Species 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 2
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 2
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 4-methylpent-3-ene-1,2,3-triol Chemical compound CC(C)=C(O)C(O)CO VTDOEFXTVHCAAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 241001530054 Cystophora cristata Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004348 Glyceryl diacetate Substances 0.000 description 1
- CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N Glycidol Chemical compound OCC1CO1 CTKINSOISVBQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000713862 Moloney murine sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008431 aliphatic amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000001531 bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011449 brick Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002242 chlorocresol Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004862 dioxolanes Chemical class 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000019443 glyceryl diacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001504 inorganic chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005217 methyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- DDJZTXMTVGFOMH-UHFFFAOYSA-N n,2-dihydroxy-2-methylbutanamide Chemical compound CCC(C)(O)C(=O)NO DDJZTXMTVGFOMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003757 neuroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M sodium;4-amino-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonate;hydron Chemical compound [Na+].OS(=O)(=O)C1=CC(O)=C2C(N)=CC(S([O-])(=O)=O)=CC2=C1 QPILZZVXGUNELN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000010570 urinary bladder carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
I DK 175815 B1 -——- -—~ T.ir;prb»r direkte anvenu el i g oplosning af et antitumor
Ianthracyclin glycosid, fx doxorubicin, og fremgangsmåde til fremstilling af denne opløsning.
5 Anthracyclin glycosids forbindelser er en velkendt grup- ' j pe forbindelser inden for de antineoplastiske midler, i blandt hvilke doxorubicin er et typisk middel og det i mest anvendte: Doxorubicin. Anticancer Antibiotics, '
Federico Arcamone, 1981, udg.: Academic Press, Sympo-10 sium, Brussels, May, 1974, udg. af M. Staquet, Publ.
Eur. Press Medikon, Ghent, Belg., og Results of Adri-amycin Therapy, Adriamycin Symposium Frankfurt/Main 1974 j udgivet af M. Ghione, J. Fetzer og H. Maier, udg.:
Springer, New York, N.Y.
15 For øjeblikket foreligger anthracyclin glycid antitumour lægemidler, specielt fx doxorubicin, udelukkende som lyofiliserede præparater, der skal rekonstitueres inden anvendelsen. Både fremstillingen og rekonstitueringen af disse præparater eksponerer det involverede 20 personale (arbejdere, farmaceuter, plejepersonale og sygeplejersker) for risiko for kontamination, der er særlig alvorlig på grund af toxiciteten af antitumorforbindelserne.
Martindale Extra Pharmacopoeia 28. udgave, side 175, 25 venstre kolonne, angiver uheldige virkninger ved antineoplastiske lægemidler og anbefaler, at "De skal håndteres med stor forsigtighed,og kontakt med hud og øjne undgås; de bør ikke indåndes. Der må tages forholdsregler for at undgå extravasation, da der kan forekomme 30 smerte og vævsbeskadigelse". På samme måde anfører Scand. J. Work Environ Health vol. 10 (2), side 71-74 (1984), samt artikler i Chemistry Industry, udgave 4. juli 1983, side 488, og Drug-Topics-Medical-Economics-Co., udgave 7. februar, 1983, side 99, at uheldige virk- I DK 175815 B1 ninger sås hos plejepersonalet, der anvendtes cytostati- ske midler, herunder doxorubicin.
For at administrere et lyofiliseret præparat er en dob- belthåndtering af lægemidlet nødvendig. Den lyofilise- 5 rede kage skal først rekonstitueres og herefter admini- H streres. I visse tilfælde kan fuldstændig opløsning af H pulveret yderligere kræve langvarig omrystning, på grund H af at det er besværligt at opløse. Rekonstituering af ^B en lyofiliseret kage eller pulver kan resultere i dannel- ^B 10 sen af aerosoldråber, der kan indåndes, eller som kan komme i kontakt med huden eller slimhinderne hos dem, der håndterer opløsningen.
Da risikoen i forbindelse med fremstillingen og rekon- stitueringen af et lyofiliseret præparat i høj grad vil 15 reduceres, dersom en direkte anvendelig opløsning af læ- H gemidlet forelå, har man nu udviklet en stabil, terapeu- H tisk acceptable intravenøs injicerbar opløsning af et H anthracyclin glycosid, fx doxorubicin, hvis fremstilling og administrering hverken kræver lyofilisering eller re-20 konstituering.
Dansk patentansøgning PA 1986 03062 beskriver sterile, pyrogen-frie anthracyclinglycosid-opløsninger, der hovedsageligt inde-holder fysiologisk acceptable salte af et anthracyclinglycosid, ^^B såsom doxorubicin opløst i et fysiologisk acceptabelt opløsningens smiddel, og som ikke er rekonstitueret fra et lyof ilisat, og som har et pH på 2,5 til 6,5.
^5 Det har nu overraskende vist sig, at sådanne opløsninger er mere stabile i pH-intervallet 2,5 til 4,0. PA 1986 03062 vækker ikke formodning om, at en injicerbar doxorubicin-opløsning skulle være i mere stabil i dette pH-interval. Dog anviser PA 1986 03062 ud- I førelsesformér, hvor opløsningerne indstilles til pH 3. Der gives hermed afkald på beskyttelse for de opløsninger, der er specifikt nævnt i PA 198603062 eksempel 1, 3 og 5-14.
Således tilvejebringer foreliggende opfindelse en lagerfast, steril, pyrogen-fri, injicerbar anthracyclin glycosid-opløsning, der i det væsentlige består af et fysiologisk acceptabelt salt af et anthracyclin-glycosid opløst i et fysiologisk acceptabelt opløsningsmiddel herfor, og som ikke er rekonstitueret fra et lyo-filisat, kendetegnet ved, at opløsningens pH er blevet indstillet til fra 2,5 til 4,0 med undtagelse af opløsninger af hydrochlorid- I DK 175815 B1 3 saltet af doxorubicin, 41-epi-doxorubicin, 41-desoxy-doxorubicin, 41-desoxy-4'iodo-doxorubicin, daunorubicin eller 4-demethoxy-daunprubicin, med koncentrationerne 2 ma/ml w 5 mg/ml 03 indotil let til pH 3,0 med 0,1N saltsyre, i · vand til injektioner, · vand til injektioner, N,N-dimethylacetamid, propylen glycol og ^ ethanol, · vand til injektioner og polyvinylpyrrolidon, H · vand til injektioner og ethanol, · vand til injektioner og propylen glycol, · vand til injektioner og N,N-dimethylacetamid, eller · vand til injektioner og polyethylen glycol 400; og opløsninger af hydrochloridsalte af doxorubicin, 4'-epi-1 10 doxorubicin eller 41-desoxy-doxorubicin, med koncentration 20 mg/ml og justeret til pH 3,0 med 0,1 N saltsyre, i · vand til injektioner, · vand til injektioner, N,N-dimethylacetamid, propylen glycol og ethanol, · vand til injektioner og polyvinylpyrrolidon, eller H · vand til injektioner og N,N-dimethylacetamid.
Fortrinsvis tilvejebringes den omhandlede opløsning i 15 en forseglet beholder, specielt en fremstillet af glas.
Opløsningen kan tilvejebringes på denne måde, enten som en enhedsdosisform eller i en flerdosisform
I Fortrinsvis er anthracyclin glycosidet valgt blandt I
I doxorubin, 41-epi-doxorubicin (dvs epirubicin), 4'- I
20 desoxy-doxorubicin (dvs. esorubicin), 4'-desoxy-4I
iod-doxorubicin, daunorubicin og 4-demethoxy-daunoru- I
bicin (dvs. idarubicin). Et særligt foretrukket an- I
thracyclin glycosid er doxorubicin. I
Et hvilket som helst fysiologisk acceptabelt salt af I
25 anthracyclin glycosid kan anvendes til fremstilling af I
den omhandlede opløsning. Eksempler på velegnede salte I
er for eksempel saltene med uorganiske minralsyrer, som I
saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre I
eller salpetersyre, og salte med visse organiske syrer, I
30 som fx eddikesyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, ci- I
tronsyre, glutaminsyre, benzoesyre, methansulfonsyre el- I
ler ethansulfonsyre. Saltet med saltsyre er det særligt I
foretrukne salt, specielt dersom anthracyclin glycosidet I
I DK 175815 B1 I ! er doxorubicin.
I Et hvilket som helst opløsningsmiddel, der er fysiolo- I i gisk acceptabelt, og som er i stand til at opløse an-.
j thracyclin glycosidsaltet, kan anvendes. Den omhandle- I 5 de opløsning kan også indeholde en eller flere formu- leringsadjucanser, som fx co-solubiliserende midler (der kan være det samme som opløsningsmidlet), et stabilise- rende middel, et tonicitetsjusterende middel, et konser- veringsmiddel og et farmaceutisk acceptabelt chelerende 10 middel.
H Velegnede opløsningsmidler og co-solubiliserende midler H kan for eksempel være vand, som vand til injektionsfor- H mål; en 0,9% natriumchloridopløsning, dvs. fysiologisk saltvand; en vandig 5% dextroseopløsning; alifatiske 15 amider, som fx Ν,Ν-dimethylacetamid eller N-hydroxy-2-ethyl-lactamid; alkoholer, som fx ethanol eller ben-zylalkohol; glycoler og polyalkoholer, som fx propy-lenglycol eller glycerol; estere af polyalkoholer, som fx diacetin eller triacetin; polyglycoler og poly-I 20 ethere, som fx polyethylenglycol 400, ellerpropylengly- I colmethylethere; dioxolaner, som fx isopropylidengly- H cerol; dimethylisosorbid; pyrrolidinderivater, som fx 2-pyrrolidon, N-methyl-2-pyrrolidon, polyvinylpyrroli-don (kun co-solubiliserende middel) ; polyoxyethylene-H 25 rede fede alkoholer, som fx "Brij" (handelsnavn); estere af polyoxyethylenerede fede syrer, som fx "Cre-mophor" (handelsnavn), "Myrj" (handelsnavn); polysor-bater, som fx "Tweens" (handelsnavn) ; polyoxyethylen-derivater af polypropylenglycoler, som fx "Pluronics" 30 (handelsnavn).
Eksempler på foretrukne opløsningsmidler er vand, fysiologisk saltvand og en vandig 5% dextroseopløsning, ethanol, polyethylenglycol og dimethylacetaraid samt blandinger i forskellige forhold af disse opløsnings- I DK 175815 B1 ! midler. Vand, fysiologisk saltvand og en 5% dextrose-nnl Mening er exriigt forcLj.uk.ne.
I Et særligt foretrukket co-solubiliserende middel er po- lyvinylpyrrolidon.
5 En sukker eller sukkeralkohol kan forefindes som et stabiliserende middel. Velegnede stabiliserende midler omfatter saccharider, som monosaccharider (fx dextrose, galactose, fructose og fucose), disaccharider (som fx j lactose), polysaccharider (som fx dextran) og cycliske 10 oligosaccharider (fx α-, β- eller γ-cyclodextrin); og mono- eller poly-valente alifatiske alkoholer, som omfattende cycliske polyoler (fx mannitol, sorbitol, glycerol, thioglycerol, ethanol og inositol). Det stablise-rende middel kan forefindes i koncentrationer på fra 15 cirka 0,25 til 10 vægt/rumfang procent, fortrinsvis fra 0,5 til 5 vægt/rumfang procent i opløsningen.
Sukker og sukkeralkoholer kan også tjene som tonici-tetsjusterende midler. Velegnede tonicitetsjusterende midler kan for eksempel være fysiologisk acceptable i 20 uorganiske chlorider, som natriumchlorid (fortrinsvis I 0,9 vægtprocent natriumchlorid), dextrose, lactose, man nitol eller sorbitol. Dersom en sukker eller sukkeral-I kohol som dextrose, lactose, mannitol eller sorbitol forefindes, anvendes den fortrinsvis i fra 2,5 til 7,5 '· 25 vægtprocent, fortrinsvis i fra 4 til 6 vægtprocent og foretrukkent i cirka 5 vægtprocent.
Velegnede konserveringsmidler til fysiologisk administering kan for eksempel være estere af para-hydroxy-benzoesyre (som fx methyl-, ethyl-, propyl-og butylestere 30 eller blandinger heraf) eller chlorcresol. I
Et velegnet farmaceutisk acceptablet chelerende middel I
kan være ethylendiaminotetraeddikesyre (EDTA). Det I
I DK 175815 B1 chelerende middel forefindes i en mindre mængde, typisk I i fra 0,001 til 0,05 vægtprocent.
Ovennævnte opløsningsmidler og co-solubiliserende, stab- biliserende midler, tonicitetsjusterende midler, konser- I 5 veringsmidler og chelerende midler kan anvendes alene eller som en blanding af to eller flere af disse.
For at indstille pH inden for området fra 2,5 til 4,0 tilsættes en fysiologisk acceptabel syre eller puffer H eventuelt. .Syren kan være en hvilken som helst fysio- H 10 logisk acceptabel syre, som fx en uorganisk mineralsyre, H som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphor- H syre eller salpetersyre, eller en organisk syre, som eddikesyre, ravsyre, vinsyre, ascorbinsyre, citronsyre, glutaminsyre, benzoesyre, methansulfonsyre eller ethan- 15 sulfonsyre, eller en sur fysiologisk acceptabel puffer-opløsning, som for eksempel en chloridpuffer, en gly-cinpuffer, en formiatpuffer, en acetatpuffer eller phos-pha tpuf fer.
Det foretrukne pH-område for den omhandlede direkte an- H 20 vendelige opløsning er fra 2,5, dvs. fra cirka 2,6 til H cirka 3,7 til cirka 3,5. Et roere foretrukket pH-område M er fra cirka 3 til cirka 3,5. En pH-værdi på cirka 3 er særligt foretrukket, specielt dersom den omhandlede opløsning indeholder sorbitol eller fra 2,5 til 7,5 25 vægtprocent dextrose, lactose eller mannitol. Andre foretrukne pH-områder er fra større værdier end 3,14, fx fra cirka 3,2 til 4, og fortrinsvis til cirka 3,7, fortrinsvis til cirka 3,5. En værdifuld opløsning med et pH på fra 2,62 til 3,14 omfatter yderligere: 30 (i) fra 0,25 til 10 vægt/rumf.ang procent af et stabi- liserende og/eller tonicitetsjusterende middel valgt blandt saccharider og mono- og poly-valente alifatiske alkoholer, forudsat at dextrose, man- I DK 175815 B1 tcr.ioitct3jUSLcj.Kude middel, torefindes i en mæng-
Ide på fra 2,5 til 7,5 vægtprocent; og/eller (ii) et farmaceutisk acceptabelt chelerende middel.
5 I de omhandlede opløsninger kan koncentrationen af an-thracyclin glycosidet variere inden for vide grænser, fortrinsvis fra 0,1 mg/ml til 100 mg/ml, specielt fra 0,1 mg/ml til 50 mg/ml, foretrukkent fra 1 mg/ml til 20 mg/ml.
10 De foretrukne koncentrationsområder kan være lidt forskellige for de forskellige anthracyclin glycosider.
For eksempel er de foretrukne koncentrationer for doxorubicin fra cirka 2 mg/ml til cirka 50 mg/ml, fortrinsvis fra 2 mg/ml til 20 mg/ml, specielt er passende vær-15 dier 2 mg/ml og 5 mg/ml. Lignendekoncentrationer foretrækkes også for 4'-epi-doxorubicin, 4'-desoxy-doxoru-bicin og 4'-desoxy-4'-iod-doxorubicin. Foretrukne koncentrationsområder for daunorubicin og 4-demethoxy-dau-norubicin er fra 0,1 mg/ml til 50 mg/ml, fortrinsvis 20 fra 1 mg/ml til 20 mg/ml, idet koncentrationer på 1 mg/ml og 5 mg/ml er særligt foretrukne.
Passende emballering af anthracyclin glycosidopløsnin- ( gerne kan være alle godkendte beholdere til parenteral anvendelse, som fx plast- og glasbeholdere, direkte an-25 vendlige injektionssprøjter og lignende. Fortrinsvis er beholderen en forseglet glasbeholder, dvs. en ampul eller et hætteglas. Et hermetisk forseglet glashætte-glas er særligt foretrukket.
Opfindelsen tilvejebringer også en fremgangsmåde til 30 fremstilling af en lagerstabil, steril, pyrogenfri, injicerbar anthracyclin glycosidopløsning, der er ejendommelig ved, at man: I DK 175815 B1 I (i) opløser det fysiologisk acceptable salt af anthra- cyclin glycosidet, hvilket salt ikke forefindes i I form af et lyofilisat, i det fysiologisk acceptab- I I "le opløsningsmiddel herfor; I 5 (ii) eventuelt tilsætter en eller flere formulerings- adjuvanser valgt blandt co-solubiliserende midler, Η I stabiliserende midler, tonicitetsjusterende mid- H i ler/ konserveringsmidler og farmaceutisk acceptab- H le chelerende midler; og H 10 (iii) tilsætter en fysiologisk acceptabel syre eller puf- H fer for at indstille pH til fra 2,5 til 4,0, af- H hængig af hvad der ønskes; idet fremgangsmåde udføres på en sådan måde, at den frem-stillede opløsning er steril og pyrogenfri.
15 En hvilken som helst metode kan anvendes for at sikre, at den fremstillede opløsning er steril og pyrogenfri. Fortrinsvis ledes opløsningen gennem et steriliserende H filter efter trin (iii), skønt naturligvis en eller H flere af materialerne kan anvendes under alle omstæn- M 20 digheder i steril og pyrogenfri form. Dersom alle an- M vendte materialer er sterile og pyrogenfri, er der ikke noget behov for at lede den fremstillede opløsning gen-nem et steriliserende filter.
Ved hjælp af de omhandlede opløsninger er det muligt at ^B 25 opnå præparater, der har høje koncentrationer af det aktive anthracyclin glycosid, selv i en koncentration på 50 mg/ml og mere. Dette er en stor fordel i forhold til de for øjeblikket tilgængelige lyofiliserede præpa-rater, hvor høje .koncentrationer af anthracyclin glyco-30 sid kun vanskeligt kan opnås, fordi der ses solubilise-ringsproblemer i forbindelse med rekonstituering, spe-cielt med saltvand. Tilstedeværelsen af hjælpestoffet, fx lactose, i den lyofiliserede kage, og det sædvanlig-vie høje forhold heraf i torhold til den aktive forbin- I delse, selv op til 5 dele hjælpestof pr. del aktiv in grediens, har en negativ indvirkning på solubiliserin-5 gen, således at der opstår vanskeligheder med at opnå opløsning af den lyofiliserede kage, specielt for koncentrationer af anthracyclin glycosidet på roere end 2 rog/ml.
De omhandlede opløsninger er karakteristiske ved deres 10 gode stabilitet. Opløsninger i forskellige opløsningsmidler og mod forskellige pH-værdier og koncentrationer har vist sig at være stabile gennem længere tid ved temperaturer, der er acceptable for lagring af farmaceuti-I ske præparater. Dette er nærmere beskrevet i de efter- j 15 følgende eksempler.
I På grund af den velkendte anti-tumor-virkning ved anthra- ! cyclin glueosid lægemidlet er de omhandlede farmaceuti ske præparater anvendelige til at behandle tumorer hos både mennesker og dyr. Eksempler på tumorer, der kan 20 behandles, er for eksempel sarcomer, herunder osteogene og blødvævssarcomer, carcinomaer, fx bryst-, lunge-, blære-, thyroidea-r, prostate- og ovariecarcinomer, lym-phomer, herunder Hodgkins og ikke-Hodgkins lymphomer, neuroblaster, melanomer, myelomer, Wilms tumor og leu-25 kæmier, herunder akut lymphoblastisk leukæmi og akut myeloblastisk leukæmi.
Eksempler på særlige tumorer, der kan behandles, er Moloney Sarcoma Virus, Sarcoma 180 Ascites, fast Sarcoma 180, gross transplanterbar leukæmi, L 1210 leukæmi 30 og lymphocytisk P 388 leukæmi.
Hæmningen af en vækst af en tumor, specielt en af de ovenfor nævnte, kan opnås ved at administrere til en patient, der lider af denne tumor, en omhandlet injicerbar opløsning indeholdende det aktive lægemiddel i tilstræk- I DK 175815 B1 I 10 I kelig mængde til at hæmme væksten af tumoren.
H
I De omhandlede injicerbare opløsninger administreres hur- I tigt, fx intravenøst eller ved infusion, afhængig af de I mulige dosisskemaer.
5 Et passende doseringsskema for doxorubicin kan for eks- empel være 60 til 75 mg aktivt lægemiddel pr. m legems- overflade i en enkelt hurtig infusion og gentaget på den 21. dag. En alternativ metode kan være 30 mg/m dag ih- travenøst i 3 dage, hver 28. dag. Passende doseringer H 10 af 4'-epi-doxorubicin og 4'-desoxy-doxorubicin kan for I eksempel være på 75 til 90 mg/m indgivet som en enkelt H infusion, der skal gentages på den 21. dag, og lignende doser kan også anvendes for 41-desoxy-41-iod-doxorubi- 15 Idarubicin, dvs. 4-demethoxy-daunorubicin, kan for eks-empel administreres intravenøst i en enkelt dosis på 13-15 mg/m hver 21. dag ved behandling af faste tumo- rer, medens behandlingen af leukæmi foretrækkes med en doseringsplan på for eksempel 10-12 mg/m pr. dag ved 20 intravenøs administrering i 3 dage, der gentages hver 15-21 dag. Lignende doseringer kan for eksempel anven-des til daunorubicin.
Følgende eksempler illustrerer opfindelsen. I tegnin-gen betyder "E:!+ 3" "x 10^", og "d" betyder "dage".
25 Idet der henvises til tegningen, er figur 1 KQks-pH profilen for doxorubicin,HCl-nedbrydning ved 55°C i sterilt vand (eksempel 1) ; figur 2 er Kobs~pH-profilen for doxorubincin,HCl-nedbryd-ning ved 55°C i 5% dextrose (eksempel 1) ; 30 figur 3 er K^g-pH-profilen for doxorubicin,HCl-nedbryd- I a DK 175815 B1 11 ning ved 55°C i 0,9% (fysiologisk) saltvand (eksempel 1); I figur 4 er Kobs“pH-profilen for epirubicin,HCl-nedbryd- ning ved 55°C i sterilt vand (vand til injektionsfor-5 mål) (eksempel 7); figur 5 er K^g-pH-profilen for epirubicin,HCl-nedbryd-ning ved 55°C i 0,91 fysiologisk saltvand (eksempel 7), og figur 6 er K^g-pH-profilen for epirubicin,HCl-nedbryd-10 ningen ved 55®C i 5% dextrose (eksempel 7).
i ! EKSEMPEL 1 j ; il_ved_55°C_for_dgxgrubicin<tHCl-oglgs- ; 2iD2§£_i_5£§EiI£'_Yii}§i_51_^^itrose_eller_0iL9%_saltvand
Doxorubicin,HC1 opløstes i en koncentration på 2 mg/ml 15 i følgende 1=0,05 pufre: (a) glycin,HCl pH 2,0, 2,5 og 3,0; (b) formiat pH 3,5; og (c) acetat pH 4,0, 5,0 og 5,5.
Hver opløsning filtreredes gennem en 0,22 μιη mikroporøs 20 membran under nitrogentryk. 5,0 ml af hver opløsning . lagredes ved 55°C i glas-hætteglas, type I, 8 ml top-kapacitetshætteglas, Teflon (handelsnavn)-beklædte chlorbutyl-gummiprop, aluminiumforsegling. Hver opløsning analyseredes på forudbestemte tidspunkter (indtil 25 120 timer) ved doxorubicin,HCl-analyse og pH. Resulta terne er angivet i tabel 1, 2 og 3, der giver rest-doxo-rubicin,HCl-koncentrationen og procent stabilitet ved 55°C ved forskellige pH-værdier og lagringstider for sterilt vand, 5% dextrose og 0,9% saltvandsopløsninger.
I DK 175815 B1 I : 12
Doxorubicin,HCl-analyserne er gennemsnit af tre uafhæng-
' ige bestemmelser udført ved hjælp af US Pharmacope {USP
I væskekromatografi med høj ydeevne (HPLC) metoden (USP
I XXI)). Ved hver pH-værdi beregnedes de pseudo-første I 5 ordens hastighedskonstanter (K0^s) for nedbrydningen ved lineær regressionsanalyse af den naturlige logaritme til restkoncentrationen af doxorubicin,HC1 (|Dx)t) mod tiden H ifølge følgende ligning: I in tDx11 in ic*i0 - Kobs · t 10 Tabel 4, 5 og 6 giver de observerede hastighedskonstan-ter (Κοΐ35) for nedbrydningen af doxorubicin,HCl ved H 55°C og ved forskellige pH-værdier for henholdsvis ste- rilt vand, 5% dextrose og 0,9% saltvandsopløsninger.
Fig. 1, 2 og 3 i tegningen viser KQ. -pH-profilen for 15 doxorubicin,HCl-nedbrydningen ved 55°C. i nævnte medier.
Resultaterne i tabel 1-6 og fig. 1-3 viser, at 2 mg/ml doxorubicin,HCl-opløsningerne udviser en god stabilitet ved 55°C ved pH 2,5 - 4,0 og maksimum stabilitet ved pH
3,0 - 3,5 i alle de tre undersøgte medier. En alminde-20 lig opførsel med hensyn til stabilitet ses således gene-relt for vandige opløsninger, da der praktisk taget ikke er nogen forskel med hensyn til stabilitet, når man går fra sterilt vand, som fx sådant sterilt vand indeholdende et tonicitetsjusterende middel, enten ionisk, 25 som fx natriumchlorid, eller ikke-ionisk, som fx dex- I DK 175815 B1 I TABEL 1
Accélcicreåe (5b°cj stabilitetsdata for 2 mg/ml doxorubicin,HCl-opløsninger i sterilt vand ved forskellige pH-værdier
Tid (timer)
Pufre Forsøg - 0 8 16 24 48 72 120 j Doxorubicin ,HC1 -analyse ; pH 2,0 . mg/ml 2,022 1,892 1,669 1,554 1,145 0,801 ! glycin-HCl . % stabilitet 100,0 93,6 82,6 76,9 56,6 39,6 pH 2,00 2,01 2,02 2,01 2,01 2,02
Doxorubicin, HCl-analyse pH 2,5 . mg/ml 1,992 1,926 1,835 1,718 1,557 1,00 glycin-HCl . % stabilitet 100,0 96,7 92,1 86,2 78,2 50,2 pH 2,51 2,50 2,50 2,52 2,51 2,52 H Doxorubicin,HCl-analyse pH 3,0 . mg/ml 2,003 1,958 1,881 1,831 1,696 1,525 12,58 glycin-HCl . * stabilitet 100,0 97,8 93,9 91,4 84,7 76,1 62,8 pH 3,00 3,03 3,02 3,02 3,01 3,02 3,00
Doxorubicin,HCl-analyse pH 3,5 . mg/ml 2,035 1,950 1,887 1,840 1,650 1,538 1,241 formiat . * stabilitet . 100,0 95,8 92,7 90,4 81,1 75,6 61,0 3,51 3,51 3,51 3,51 3,51 3,52 3,52 3,51 I Doxorubicin,HCl-analyse pH 4,0 .mg/ml 2,032 1,788 1,681 1,561 1,167 : acetat . \ stabilitet 100,0 88,0 82,7 76,8 57,4 pH 4,00 4,00 4,04 4,02 4,02
Doxorubicin,HCl-analyse pH 5,0 . mg/ml 2,019 1,823 1,688 1,512 1,060 I acetat . \ stabilitet 100,0 90,3 83,6 74,9 52,5 I pH 5,03 5,05 5,04 5,04 5,05
Doxorubicin,HCl-analyse pH 5,5 . mg/ml 2,047 1,808 1,427 1,228 0,903 acetat . * stabilitet 100,0 88,3 69,7 60,0 44,1 pH 5,50 5,53 5,53 5,54 5,56 BDK 175815 B1 ; ! n ! ~o -Γ> - i r- ιλ in 'Ό I~ ^ VT ~o ° “O fc r» m v in m β 'Ø _ O ® ® ^ o ‘j> - O cm - in ” O' ' *<M - r- in T- ίο in _ n - £ r~· <M «o r« oo w \o -O - "fl1 -cn - -co <- eo in ^ c- in y> o r- <£ 2!10 λ - 'S* - »CM - r- en in <- σ' m Ν ° » Γ°,η r- »* 'J i
O O O <n o m I
Ό - ' O ' (M T- m T- T- m a> o w n >7 ^7
r-< i-H
2 2 5 s
SJ HJ
• _L i
iH »H
u +} yt! æ a> 33 s - -p - -p c -H 5 ** '71 *1 υ "i « •p! >2 'ri _i -2 ·2β2 ·2 β n p B -P p S *? p ^ ® p n O O' o ? .
* s * 5 ^
O KO K
D · K Ω · 0* O -P m - cg - <0 10 t! ,χ> t! 0) Φ «2 airt
Oi (Q Qé (0 ! I DK 175815 B1 15 • i ro οι ρ O O π cm «“On 0) cm O » ^ en » ve X r- - o » »ve - tn in ro O «r ro g - <h m vp
\Q O ^ ^ C* T
CN ^ VD
Ό - O - - CO - ¢) *- ve ro »- m m Ό m ro c cm O r· m r~~ o co cm r\) T- O r- r~ -«— ro - <— ro -ve > -m - -cn - -ve - P O ro cm »-«to . «-con KJ 1- CM T- ro a) ro vo O γοτ-cm rococo *»· ro ve «rf ό· σι »cm ·«- -se m »o in »ve σι »ve » co »co »r»
Ovn t- in cm »- r» co i- r- ro ·Η T- co ao « v o\(N icon r» vd in
^^B P u co CM -CM ro »ve CM »O
tu v »*- - »O * -¾1 cn S T- vo cm *- r- cm »-vom
β — r- cm >- cm »r cm O
in <r σι σι ve One r- oo r~ ^ cm vd σι co *- o* as m ror-ro -©. *o cm ro - T- vd -in r~ - O r— »in tn m* -O ro »in .-i ··( -σι- -cm- -co- »r— - -O- -cm- -in - Οι H r-vocM v co cm *- co ro i- o n ra> v T-r-m r-vem p o «0 <9· ro σι co O ve θ’-® η» co σι i- cm r- n v Φ m co O ic n v <r tn in S *- in -T- ve . m ao -o co -in vd -*- or -o in »in - - σι - -in - »i- » -1- - »ro » - τ - »ve - C T- r- cm T- as cm T- σι ro *- cn ro <- e c r- in r- r- tn n| -p r- tn eo cm r- XS ® men® c- n cn cm r- O rom® vr ioid iP 3 co - »- co »in co - r- r- »o ® - m W P -CM- -ID- »cm- -r-- -«- - Ώ O r-niM ’-cncM i-oi v ’-om *- σν in
< X
Η N o Ό m
^B <a* co ve O
r-i <0 · T— ^B S -in - M r- ον T7 H O’
^B to O vd O m· O r- O cm <Ti O ro O
H cm O cn »vd Ό1 »σ> σι » id σι -co r- O O r- -«s· cm -® H en o i- Oi O in σ. O O cn o in σι - σι o O O O in P -O » -O - -O * »O - -O - -O - -O - B O I- T— CM t— t— cm ’-v-ro T-*-fO T-T— M· r-r-m CM I- tn m H <8 (D Φ 0Ι at <D o; o> p in w w « tn to tn <0 3-1 >i >i >, 3m >3 >1 Ό —~t Ή i—( I—t rH r—1 r—t tn ccj <8 cB cel a) c8 (ti p dscecsc o (ti (ti (ti (ti (ti 3 (0 P I I t
H *H i—i H r—t r-t f—( pH (P
lp OPUPUPUPUPUPUP
· *h svsaixmsatxiusvso
S3 P -P -P »P »P »P -P
(ti C -P C -P S -P C -P C -H S -P Ci -P
P -p '—t Ή I—1 Ή P—1 -r-J i—{ -pH r—f -pH p—t *p Pp η υ -P υ -P υ -p u -p υ -p u -p u -p •P S3 -Η Λ ·Ρ S3 ·Ρ S3 ·Ρ S3 -Ρ XI ·Ρ Λ ' XtiPCti S3 ι—I (ti XiiPCti Ρ ιΡ (ti .Qiptti pDPcti J3P(ti
υ Bl 3gP 3 E P 3 S P 3 E Ρ 3EP SEP 3 S P
o ·& p ^» tn m --» in p^-w p -v. in p tn p-»»w in-^tn in in OOi OB* O 0> 0 O <- OS OB> OB' ® Μ Ρ X Ει» X E tf.· X S <>\° X E <n· m X S tf^ X E «ν X E <ϋ· — tu o o a o a o a o -o a o a o a •p fe α··α ο··& α··θι ο··γο q--& α··& ο··α ο Ό Ό Ρ - ο S pp ip pp
Ρ > U υ U
tu ι a a a
pa ι ι ι P
<u a Oc ins OS miti OP OP tnp
Ip 0 --P »-P --P --P - iti - cti - (ti
v ΰ ρ cm u cm u coo γόε v P tnp mP
L)BI<W >, >, s p 01 (U <u u-p 3 a »ρ bp bp bo a u au a u < ρ λ a cn a O' ao> &<p a iq a ib a co I DK 175815 B1 I 16 I TABEL 4 I Kobs~vær<3^er i 1 /t3age) for nedbrydningen af doxorubicin,HC1 2 I mg7ml opløsninger i sterilt vand ved forskellige pH-værdier ved
I 55° C
H i ___________ I Puffer pH Kobs x 1°3 95¾ konfidensgrænser . Glycin-HCl 2,0 309,5 ± 12,7 (I = 0,05) j . Glycin-HCl 2,5 138,3 ± 0,6 (I = 0,05) . Glycin-HCl 3,0 93,1 ±4,6 (I = 0,05) . Foriniat 3,5 96,7 ±4,4 (I = 0,05) H . Acetat 4,0 269,8 + 18,7 (I = 0,05) . Acetat 5,0 322,6 ± 19,2 (I = 0,05) . Acetat 5,5 415,4 ±45,7 (I = 0,05) TABEL 5 IKobs-værd^er d/dage) for nedbrydningen af doxorubicin,HC1 2 ' , mg7ml opløsninger i 5% dextrose ved forskellige pH-værdier ved
55 C
Puffer pH ^obs x 95% konfidensgrænser ! . Glycin-HCl 2,0 323,8 ± 17,2 (I = 0,05) . Glycin-HCl 2,5 138,7 ± 9,9 (I = 0,05) . Glycin-HCl 3,0 100,5 ± 5,9 (I = 0,05) . Formiat 3,5 132,0 ±20,7 (I = 0,05) i - Acetat 4,0 209,7 ± 12,7 (I = 0,05) . Acetat 5,0 273,1 ± 27,7 U = 0,05) . Acetat 5,5 453,7 ±59,2 (I = 0,05) I DK 175815 B1 I 18 I TABEL 6 I K . -værdier (1/dage) for nedbrydningen af doxorubicin,HC1 2 I mg7ml opløsninger i 0,9¾ saltvand ved forskellige ρΗ-værdier ved
55° C
I Puffer pH K . x 103 95% konfidensgrænser ___ods __________ I . Glycin-HCl 2,0 362,4 ± 19,4 (I - 0,05) . Glycin-HCl 2,5 276,5 ± 30,2 (I = 0,05) . Glycin-HCl 3,0 133,2 ±8,0 (I = 0,05) I . Formiat 3,5 148,1 ±11,1 (I = 0,05) . Acetat 4,0 215,7 ±35,4 (I = 0,05) . Acetat 5,0 301,2 ±60,1 (I = 0,05) . Acetat 5,5 430,3 ±59,9 (I = 0,05) I DK 175815 B1 i ” ; EKSEMPEL 2 ILagerstabilitet_-(t_90%)_-grognose_for_doxorubiciniHCl 2_π}2/πν1_5^βΓΪΐ^_ν3ηάορΐ03ηΐη9_ΐηά5^ί11θ1_^ΐ1_ρΗ_3^Ο
Doxorubicin,HCl opløstes i en koncentration på 2 mg/ml ·' 5 i vand til injektionsformål, og pH indstilledes til I 3,0 med 0,5 N HC1. Opløsningen filtreredes gennem en 0,22 pm mikroporøs membran under nitrogentryk. 5,0 ml prøver blev lagret ved (a) 55°C i 21 dage, 10 (b) 45°C og 35°C i 28 dage, og (c) 27°C i 90 dage i i glas-hætteglas af type I, 8 ml topkapacitet hætteglas,
Teflon-belagt chlorbutyl-gummiprop, aluminiumsegl. Ved forudbestemte tider analyseredes prøveglassene for doxo-15 rubicin,HCl og pH. Resultaterne er angivet i tabel 7.
Logaritmen til rest-doxorubicin,HCl-koncentrationen mod I
tiden blev afsat på hvert sæt resultater. Der afsløre- I
des et lineært forhold, hvilket angav, at nedbrydningen I
af lægemidlet fulgte pseudo-førsteordens kinetik ved I
20 konstant pH og temperatur. De observerede hastigheds- I
konstanter (Kot)S) for nedbrydningen blev atter beregnet I
ved lineær regressionsanalyse af en aftegning af den I
naturlige logaritme af restkoncentrationen af doxoru- I
bicin,HCl (|Dx|t) mod tiden som angivet i efterfølgende I
25 ligning: I
ln|Dx|t-ln lDxl0-Kobs-t I
Arrhenius' ligning for nedbrydningsprocessen blev bereg- I
net ud fra den opnåede K ved forskellige temperaturer, I
der var anvendt ved undersøgelsen (tabel 8) . Ved at an- I
30 vende ligningen beregnedes hastighedskonstanterne for I
pseudo-første ordens-reaktionerne ved 4°C, 8°C, 15°C og I
I DK 175815 61 I 20 I 27°C sammen med den forventede lagerstabilitet H ved disse temperaturer. Værdierne t^Q% i tabel 8 vi- ser, at der opnås en udmærket lagerstabilitet for doxo- rubicin,HCl 2 mg/ml pH 3,0 vandig opløsning, dersom 5 produktet lagres i et køleskab mellem 2°C og 8°C.
TABEL 7 21 DK 175815 B1
Accelererede stabilitetsdata for doxorubicin,HCl 2 mg/ml pH 3,O-opløsninger i sterilt vand til forskellige tider og temperaturer
Tid (timer)
Lagrings- Forsøg ----- temperatur 0 4 8 14 21 28 60 90
Doxorubicin,HCl-analyse 27 C . mg/ml 1,992 1,993 1,988 1,962 1,941 1,908 1,850 . % stabilitet 100,0 100,1 99,8 98,5 97,4 95,8 92,9 PH 3,00 2,95 2,94 2,95 2,94 2,96 2,93
Doxorubicin,HCl-analyse 35°C . mg/ml 1,992 1,985 1,952 1,889 1,876 1,808 . \ stabilitet 100,0 99,6 98,0 94,8 94,2 90,8 PH 3,00 2,96 2,98 2,93 2,92 2,92
Doxorubicin,HCl-analyse 45 C . mg/ml 1,992 1,919 1,851 1,677 1,565 1,393 . % stabilitet 100,0 96,3 92,9 84,2 78,6 69,9 pH 3,00 2,97 2,95 2,85 2,92 2,90
Doxorubicin,HCl-analyse 55 C . mg/ml 1,992 1,760 1,493 1,036 0,730 . \ stabilitet 100,0 88,4 74,9 52,0 36,6 pH 3,00 2,94 2,90 2,80 2,82 i -:--------- _
I DK 175815 B1 I
I I
I IÅJBEL 8 I
Arrhenius' metode. Pseudo-første ordens hastighedskonstanter, I
Arrhenius' ligning, beregnet t^^ I
H . PSEUDO-FØRSTE ORDENS HASTIGHEDSKONSTANTER, OBSERVEREDE VÆRDIER I
I <K°bs> i
I j Temperatur K0bs x 1°3 Korrelationskoefficient I
I · 27° C 0,850 0,986 I
35° C 3,506 0,983 I
45° C 12,790 0,995 I
55° C 49,340 0,995 I
I .ARRHENIUS' LIGNING FRA 27°C, 35°C, 45°C OG 55°C HASTIGHEDS I
KONSTANTER. I
I 14083 I
ln Kobs ---+ 39'95 I
T
I korrelationskoefficient = 0,9988. I
I . PSEUDO-FØRSTE ORDENS HASTIGHEDSKONSTANTER, BEREGNEDE VÆRDIER I
(K) I
Temperatur K x 103 (1/dage) t^0^ (dage) 95% konfidensgrænser I
I 4°c 0,019 5.652 3.079 - 10.380 I
I 8° C 0,038 2.745 1.603 - 4.697 . I
I 15°C 0,130 810 532 - 1.238 I
I 27° C 0,918 115 89 - 147 I
DK 175815 B1 EKSEMPEL 3 23 {
Langtidsstabilitet_af_doxorubicinDræparater_ved_gH-vær-dier_fΓη_2^5_^ί1_3X5
De anvendte prøver, præparater og pakkemetoder er angi-5 vet i tabel 9 til 11 og 18 til 20. Præparaterne fremstilledes på følgende måde:
Doxorubicin,HCl opløstes i cirka 90% af den angivne mængde vand til injektionsformål eller fysiologisk saltvand, og blev udluftet ved nitrogengennembobling. Salt-10 syre tildryppedes for at justere pH af opløsningen til de i tabel 9 og 18 angivne værdier. Udluftet vand til injektionsformål eller fysiologisk saltvand tilsattes for at opnå en doxorubicin,HCl-koncentration på 2 mg/ml. Opløsningerne filtreredes gennem en 0,22 ym mikroporøs I 15 membran under nitrogentryk. Rumfang på 5 ml, 10 ml og j 25 ml opløsninger fordeltes i type I, farveløse glashæt- ! teglas med en topkapacitet på henholdsvis 8 eller 10 ml, j 14 og 39 ml. Hætteglassene lukkedes med chlorbutyl tef lon-belagte gummipropper og forsegledes med aluminium-20 hætter. De således fremstillede præparater undersøgtes med hensyn til udseende, opløsningernes klarhed, pH, sterilitet (8°C, årligt), doxorubicin,HCl-analyse.
Forsøgsmetoder
For udseende og klarhed: visuel inspektion.
25 Til pH: USP XXI.
Til sterilitetsbedømmelse: USP XXI (membranfiltrering).
Til doxorubicin,HCl-analyse: HPLC ion-par-metoden og USP HPLC-metoden (USP XXI).
Kort beskrivelse af HPLC-ion-par-metoden for dodorubi-30 cin,HCl-analyse:
Søjlefyld : omvendt fase, Zorbax TMS
Mobilfase : vand: acetonitril:methanol (54:29:17 rumfang/rumfang/ ____
I DK 175815 B1 , I
i I 11
I I
rumfang) indeholdende 2 ml/1 I
85% phosphorsyre og 1 mg/ml I
natriuralaurylsulfat (pardan- I
H nende middel) justeret til pH I
I 5 3,5 med 2N NaOH. I
Strømningshastighed for I
mobil fase : 1,5 ml/min. I
I Søjletemperatur : stuetemperatur (22°C + 2°C). I
Analysebølgelængde : 254 nm. I
10 Systemtilpasnings- I
parametre : symmetrifaktor mellem 0,7 og I
I 1,2; antal teoretiske plader ; I
I >2500; målingsreproducerbar- I
I hed: varationskoefficient <1, I
15 n=6; opløsningsfaktor >12. I
I HPLC-ionpar-metoden for doxorubicin,HCl-analysen bedøm- I
tes med hensyn til nøjagtighed, præcision, lineær afhæng- I
I ighed, følsomhed specificitet og stabilitetsangivelse. I
Der opnåedes resultater for: I
20 Procent doxorubin,HCl-stabilitet (ion-par-metode) og I
I pH I
i prøveglas, der var lagret lodret, og som angivet i:
I Tabel 12: lagring ved -20°C I
I Tabel 13 og 21: lagring ved + 4°C I
I 25 Tabel 14 og 22: lagring ved + 8°C I
I Tabel 15 og 23: lagring ved + 15°C I
I Tabel 16 og 24: lagring ved + 27°C I
Tabel 17: lagring ved 100 og 2501umen. I
Tabel 25: lagring ved 250 lumen. I
30 Doxorubicin,HCl-analyserne angivet i disse tabeller er I
I gennemsnit af tre uafhængige bestemmelser. Den stabi- I
liserende virkning af forskellige midler er angivet i I
I DK 175815 B1
!S
tabel 26. ! I Med hensyn til de øvrige parametere undersøgt under sta- ! bilitetsforsøget: var opløsningens klarhed uforandret under hele forsøget 5 under alle anvendte lagringsbetingelser, opløsningernes udseende var: a) uforandret ved alle un dersøgelser udført på prøver lagret ved 4°C og 8°C, b) en smule mørkere efter 9 måneder ved 15°C, 3 måneder ved 27°C, 3 måneder ved 100 og 250 lumen, 10 lukkesystemet var uforandret ved alle undersøgelser under alle lagringsbetingelser og steriliteten var opretholdt efter 12 måneder ved 8°C.
Resultaterne af kontrollerne udført på hætteglas lagret I
i omvendt stilling, var ikke signifikant forskellige fra I
15 de hætteglas, der var anbragt normalt. I
De procentige doxorubincin,HCl-stabilitetsværdier opnået I
under anvendelse af USP HPLC-metoden var ikke signifi- I
kant forskellige fra de resultater, der blev opnået ved I
hjælp af HPLC-ion-par-metoden angivet i tabellerne 12- I
20 17. I
De opnåede stabilitetsdata indicerer, at de undersøgte I
doxorubicin,HCl-opløsninger med forskellige pH-værdier I
inden for området fra 2,5 til 3,5 når den nedre grænse I
for accept {90% af den nominelle koncentration) i løbet I
25 af cirka 9 og 2-3 måneder ved henholdsvis 15°C og 27°C, I
men viser sig stabil indtil 12 måneder ved 4°C og 8°C, I
dvs. ved de temperaturer, der sædvanligvis anvendes til I
lagring af produkterne under køling. Dette står i mod- I
sætning til doxorubicin,HCl-opløsningerne fremstillet I
I DK 175815 B1 I 26 I ved rekonstituering af det kommercielle frysetørrede præparat, hvis pH-værdier varierer mellem 4,5 og 6, og som udviser en betydelig lavere stabilitet. Det anbe- I fales faktisk, at rekonstituerede opløsninger bør bort- I 5 kastes efter kun 48 timers lagring i et køleskab.
I 1 i I i I— O P o
O CM O
O O - «3» «O'
O in η O
3£ o= CM
vo
Jr* I
fa i i 2
*» Ι/') P O
© Λ o — o Ο O - <r co O cm p O i
•J ao CM
vo
P
[jj cr
.J
»- in i-ι o
O «-" '— O
O O - O' T
O «— π O
3S eo CM
VO
Ui p <U fa
C
υ P co <0 cr< p Q «— OO )-)
*- _ O O
<U ΓΊ O «· Ίί· O
P cm m η O if» O' -- to •Θ. Ufa vo
» S Η M
W fa <U J5
•O U
CP CM
3 <0 t— 1-3 aa r~ t— p O' v σ\ o
Oil O cn O - «· O
CM cm cm Ο Lrt ►3 u — eo W 0 fa vo CD CO H )-i *ΐ P fa H 0» O' « — (0 «0 1-3
M P— Ο P
<0 O irt O
Ό π O - M" O
C cm «- m Ο τ I
3-- CO
WJ tu VO I
PH P I
0) fa
P I
P I
H T- I
P f- C I
A r- *- p I
<0 O co — Ο I
P η O - ό Ο I
Λ N - CM Ο Μ1 I
-- oo I
fa vo I
H *-> fa
Τ' b) I
m· vo )-i I
O 0--.0
<*> O - ό· Ο I
n «- ;n O c» I
»- co I
fa vo I
E- )-i I
fa I
P 10 I
u φ o I
X ui w ρ I
- <0 · P CD I
cp m a) <d I
U P O' C UP I
d o <u u p I
I XI P P P Ό. 19 I
A (0 A P OS P Λ I
u j* c ft) u a I
P UJ U A <0 £ p I
m C O a, u <e ω o> x · « p p o> o u ac u <o c
φ q a, a, fa a> <c I
I DK 175815 B1 I , 28 I i I I TABEL 10 | Stabilitetsundersøgelser. Undersøgte præparater H Præparat nummer
Sammensætning--—- pr. hætteglas FI6804/IL1 FI6804/IL2 FI6804/IL3 FI6804/IL4 FI6804/IL5 FI6804/IL6
Doxorubicin, 10 20 50 10 20 50 HCl mg I ! Saltsyre 2,8 - 3,5 2,8 - 3,5 2,8 - 3,5 2,8 - 3,5 2,8 - 3,5 2,8 - 3,5
j indtil pH
; Vand 5,0 10,0 25,0 5,0 10,0 25,0 indtil ml I DK 175815 B1 29 I '
—I >*H P
Is-I <D D> B
— rH P P « 3 o ε a —t —i O M ja - m c
O Cn P -H J2 -H
S n O 6 I ε -Η Θ C 3
Λ 3 O rH
U σ> -H <8
-Η ΊΗ P
>< «I O 6
r- rH P P «8 P
O g 3 rH -H
o t-t ja - a> s O T P -ri JQ —» >j «-os s
-H s c P
J= O O rH
υ oi-h π) -η «η p S O 0> g r- rH P P (8 3
O S 3 rH -H
O M J3 - «> C
O O P -Η J3 -H
a f- O S I S
—I S C P
JZ P O rH
id υ en *-h o) D>
,—I Η «Η 4J
-Η σι b, 0> O* S
<0 >- P P «8 P
J3 «- IH rH 3 -H -P
s <o g ja - u c
CJ CM P -ri A -P
• «η O e ε
4-> P bi rOrHgCP
Ό C t-> a P o 1-4 c υ σ> —t <o <U Æ
C -P rH >H P
*£ <0 Γ- >, <D O« S
a — p P <b O
«- —“ t—I rH 3 rH -P
I «“ ΓΟ g ja ~ ID C
P fSJ Ij ·Η Λ ·Η
•J 4) -O. *r O S i S
w« u* ·ρ g c p ffl 1-1 e- J= P O r-t
< 0) U 0>rH CO
Η o»
Ό. I
10 —I vw P
p to ip «) o> s v r- P P <8 3 Ό O H rH 3 rH ·Ρ
e o gja-t>c I
P CM l-1-.-l.fl -H
to “V. <*> O S E I
P (ti —( e C 3 I
o e-> s: p o r-ι I
p υ ®h in I
Ή I
rH I I
-Η H Wil I
ja r- >.« D> a I
ta (— P P (B 3
P o VH rH 3 P -H
«1 to g J3 - <u c I
CM P -P Δ -P
eø O ε S I
Ui ή g c p I
P· J= 3 O rH I
υ o> -η nj
<T> SD D g I
-X P P (0 3 I
O IH -H 3 —I -Η
ro g ja - «i c I
CM P -H Jfl -Η
ή- oø o ε e I
bi -η g a p I
H a 3 O rH I
υ er —i (8 I
-P I
o I
-p I
-P
υ o' I
α; ίο co .-8 e I
O' <8 <U <8 Pi -P
(8 rH Di rH t8 »—1 I
rH O' tH Oljti O' I
rH ω p α> οι I
18 P CO P - &· <0 I
J3 p 18 P >4 O P I
e « -η « <8 p o btSOSgOibi I DK 175815 B1 I 30 TABEL 12 I Doxorubicin,HC1 2 mg/ml opløsning. Stabilitetsresultater ved I -20°C (hætteglas lagret på normal måde) opnået indtil 3 må- neder I Tid (måneder)
Batch-dosis — 0 13 Μ H0001 doxorubicin,HC1 100 99,9 99,6 10.mg % stabilitet pH 3,15 3,12 2,98 L0001 doxorubicin,HCl 100 100,8 99,8 20 mg % stabilitet I pH 3,05 2,84 2,97 Η M0001 doxorubicin,HCl 100 100,7 101,0 50 mg % stabilitet H pH 3,20 2,96 2,99 I DK 175815 B1 " TABEL 13 I Doxorubicin,HC1 2 mg/ml opløsning. Stabilitetsdata ved 4°C (hætteglas på normal måde) indsamlet indtil 24 måneder
Tid (måneder)
Batch - dosis 0 1 3 6 9 12 18 24 TF/23049 * 100 99,9 100,G 98,3 98,2 97,7 9G,9 97,1 10 mg ** 3,06 3,10 3,09 3,10 3,05 2,97 3,07 3,00 TF/23077 * 100 101,7 99,3 97,9 98,0 99,8 96,4 10 mg ** 2,81 2,86 2,75 2,65 2,67 2,76 2,70 TF/23078 * 100 101,2 98,8 97,8 98,8 96,8 96,3 1 10 mg ** 3,50 3,54 3,49 3,44 3,43 3,54 3,50 TF/23117 ‘ 100 96,8 96,6 98,1 98,8 97,5 98,7 20 mg ** 2,97 2,98 2,92 2,86 2,95 2,98 3,00 TF/23119 * 100 98,6 99,1 98,9 98,4 97,5 98,8 50 mg ** 3,08 2,98 2,98 2,89 2,99 3,00 3,00 H0001 * 100 97,6 99,2 99,6 100,4 98,6 10 mg ** 3,15 n.d 3,06 3,22 3,20 3,10 3,20 L0001 * 100 98,8 98,4 99,2 99,4 99,9 20 mg ** 3,05 n.d. 2,99 2,94 3,00 2,90 3,00
M0001 * 100 99,7 99,7 100,3 100,6 100,4 I
50 mg ** 3,20 n.d 3,00 3,04 3,10 3,00 3,10 I
•doxorubicin,HC1 % stabilitet I
**ρΗ I
n.d. = ikke bestemt I
I DK 175815 B1 I 32 I TABEL 14 I Doxorubicin,HC1 2 mg/ml opløsning. Stabilitetsdata ved 8°C (hætteglas på nor- I mal måde) indsamlet indtil 24 måneder i i ___ H Tid (måneder)
Batch —-------- dosis 0 1 2 3 6 9 12 18 24 TF/23049 1 100 99,7 100,1 96,5 96,1 96,5 95,4 91,0 10 mg ** 3,06 3,07 3,09 3,07 3,04 2,96 3,04 3,00 ; TF/23077 1 100 102,1 101,6 97,5 96,6 95,0 94,7 10 mg ** 2,81 2,81 2,74 2,65 2,67 2,75 2,70 TF/23078 1 100 98,3 97,7 96,5 95,9 98,8 92,8 i 10 mg ** 3,50 3,59 3,47 3,27 3,43 3,51 3,40 I : TF/23117 1 100 95,7 95,8 97,8 96,2 95,5 95,9 20 mg ** 2,97 2,97 2,92 2,85 2,96 2,98 3,00 TF/23119 1 100 97,6 97,8 96,2 97,3 96,8 97,2 50 mg ** 3,08 2,94 2,94 2,87 2,99 3,00 3,00 H ! H0001 1 100 98,2 99,4 96,4 96,7 98,0 98,9 96,7 10 mg ** 3,15 3,12 3,16 3,05 3,23 3,20 3,10 3,20 H ! L0001 1 100 100,6 99,1 98,1 98,3 98,1 99,5 99,7 20 mg ** 3,05 2,84 2,83 2,97 2,94 3,00 2,90 3,00 Η M0001 1 100 100,3 100,6 98,7 99,0 98,4 99,1 97,7 50 mg ** 3,20 2,96 2,97 3,01 3,03 3,10 3,00 3,10 doxorubicin,HCl % stabilitet I DK 175815 B1 ” TABEL 15 I Doxorubicin,HC1 2 mg/ml opløsning. Stabilitetsdata ved 15° C (hætteglas i på normal måde) indsamlet indtil 12 måneder i I*
Tid (måneder)
Batch - ! dosis 0 0,5 1 2 3 6 9 12 TF/23049 » 100 97,8 98,9 97,1 92,7 92,9 90,2 10 mg ** 3,06 3,03 3,07 3,10 3,08 3,02 2,95 TF/23077 * 100 100,4 101,9 98,8 94,6 92,7 91,1 10 mg “ 2,81 2,81 2,85 2,71 2,63 2,67 2,74 TF/23078 * 100 101,4 98,4 95,3 94,6 91,9 90,7 10 mg ** 3,50 3,51 3,58 3,47 3,38 3,41 3,47 TF/23117 * 100 99,1 96,4 95,2 94,6 90,7 88,0 ; 20 mg ** 2,97 2,95 2,95 2,90 2,81 2,95 3,00 TF/23119 * 100 97,4 97,1 95,9 92,7 90,6 87,4 50 mg ** 3,08 2,99 2,95 2,91 2,87 2,98 3,00 H0001 * 100 97,9 97,1 94,8 94,6 95,5 91,8 10 mg ** 3,15 3,12 3,16 3,06 3,23 3,10 3,00 L0001 * 100 100,5 98,7 96,3 95,5 96,3 93,2 ! 20 mg “ 3,05 2,85 2,87 2,98 2,96 3,00 3,00 M0001 * 100 99,4 100,3 97,2 95,6 95,6 93,7 50 mg “ 3,20 2,96 2,94 3,01 3,04 3,00 3,00
‘doxorubicin,HC1 \ stabilitet I
“pH
I DK 175815 B1 I 34 I TABEL 16 I Doxorubicin,HCl 2 mg/ml opløsning. Stabilitetsdata ved j I 27°C (hætteglas på normal måde) indsamlet indtil 6 måne- I der
Tid (måneder) I Batch---— I dosis 0 0,5 1 2 3 6 TF/23049 1 100 97,2 95,8 87,9 73,6 10 mg ** 3,06 2,98 3,07 3,08 3,03 TF/23077 1 100 98,5 96,2 86,4 69,2 10 mg ** 2,81 2,80 2,85 2,71 2,64 I TF/23078 1 100 101,2 94,5 80,5 71,1 | 10 mg ** 3,50 3,51 3,58 3,38 3,13 ! B TF/23117 1 100 97,4 93,2 81,9 66,6 20 mg ** 2,97 2,95 2,94 2,88 2,77 B TF/23119 1 100 96,0 93,3 85,3 66,8 50 mg ** 3,08 2,97 2,97 2,91 2,82 B H0001 1 100 94,5 94,2 86,6 10 mg ** 3,15 3,10 3,09 3,01 L0001 1 100 97,2 94,3 89,3 20 mg ** 3,05 2,84 2,85 2,96 Η M0001 1 100 96,5 93,6 88,1 50 mg ** 3,20 2,95 2,95 2,99 doxorubicin,HCl % stabilitet 35 TABEL 17 DK 175815 B1 I Doxorubicin,HCl 2 mg/ml opløsning. Stabilitetsdata ved 100 og 250 lumen (glas lagret omvendt) indsamlet indtil 3 måneder
Tid (måneder) 100 lumen 250 lumen
Batch - --—~— dosis 0 0,5 1 3 0,5 1 2 3 TF/23049 * 100 96,3 95,9 81,3 95,9 94,8 10 mg ** 3,06 3,05 3,05 3,06 2,99 3,04 TF/23077 * 100 98,3 98,1 87,7 97,3 94,5 10 mg ** 2,81 2,79 2,84 2,70 2,79 2,84 TF/23078 ‘ 100 99,6 96,4 88,0 97,8 89,7 10 mg ** 3,50 3,50 3,58 3,39 3,47 3,53 TF/23117 * 100 96,8 96,7 91,7 98,1 94,6 20 mg ** 2,97 2,93 2,95 2,87 2,95 2,93 TF/23119 * 100 96,9 96,7 89,6 96,4 95,0 50 mg ** 3,08 2,96 2,95 2,93 2,96 2,97 H0001 * 100 95,2 93,7 87,8 10 mg ** 3,15 3,10 3,06 2,97 L0001 * 100 96,5 93,0 86,5 20 mg ** 3,05 2,84 2,85 2,97 M0001 * 100 97,8 91,5 85,3 50 mg ** 3,20 2,95 2,94 2,99
♦doxorubicin,HC1 % stabilitet **pH
I DK 175815 B1 I
36 I
TABEL 18 I
Stabilitetsundersøgelser og undersøgte batches I
Batch nr. I
Batch- -- I
H egenskaber P0001 Q0001 R0001 I
Doxorubicin,HC1 I
pr. hætteglas 10 20 50 I
I pH 3,00 3,00 3,00 I
I Præparat nr. FI6804/IL7 FI6804/IL8 FI6804/IL9 I
I Batchstørrelse 2.400 2,200 2.500 I
Antal hætteglas I
37 TABEL 19 DK 175815 B1
Stabilitetsundersøgelser. Undersøgte præparater
Præparat nummer
Sammensætning --—-----—- pr. hætteglas FI6804/IL7 FI6804/IL6 FI6804/IL9
Doxorubicin,HC1 10 20 50 mg
Saltsyre 2,8-3,5 2,8-3,5 2,8-3,5
indtil pH
0,9¾ natriumchlorid 5,0 10,0 25,0 til injektionsformål indtil ml
j DK 175815 B1 I
I
TABEL 20 I
Stabilitetsundersøgelser. Anvendt emballage I
H Batch nr. I
Emballage ----------——— I
P0001 Q0001 R0001 I
Hætteglas af I
glastypen I I il
Hætteglas I
max. kapacitet 10 ml 14 ml 39 ml I
Prop chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl I
gummi, gummi, gummi, I
teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt I
Forsegling aluminium aluminium aluminium I
I i I
39 TABEL 21 DK 175815 B1 j
Doxorubicin,HCl 2 mg/ml opløsning i saltvand til injektionsformål ved pH=3. Stabilitetsdata ved 4UC (hætteglas lagret på normal måde) opnået indtil 18 måneder
Tid (måneder)
Batch-dosis ---—- 0 3 G 9 12 18 P0001 doxorubicin,HC1 100 98,3 98,0 99,2 97,9 10 mg % stabilitet j i pH 3,00 2,93 2,98 2,90 2,90 Q0001 doxorubicin,HC1 100 97,5 97,0 100,1 98,9 20 mg % stabilitet pH 3,01 3,06 3,03 3,00 3,00 R0001 doxorubicin,HC1 100 99,8 100,7 101,2 101,7 100,9 i 50 mg % stabilitet pH 3,02 3,08 3,15 3,14 3,10 3,10
I DK 175815 B1 I
I 40 I
I TABEL 22 I
I I
I Doxorubicin,HCl 2 mg/ml opløsning i saltvand til injektionsformål ved pH=3. Stabili- I
tetsdata ved 8°C (haetteglas lagret på normal måde) opnået indtil 12 og 18 måneder I
Tid (måneder) I
Batch-dosis I
0 1 2 3 6 9 12 18 I
I P0001 doxorubicin,HCl I
10 mg % stabilitet 100 101,0 100,6 97,9 97,4 96,8 96,1 I
I pH 3,00 2,93 2,89 2,91 3,00 2,90 3,00 I
I Q0001 doxorubicin,HCl I
I 20 mg \ stabilitet 100 99,4 99,9 96,8 96,7 95,7 96,0 I
I pH 3,01 3,02 3,01 3,05 3,02 3,00 3,00 I
R0001 doxorubicin,HCl I
50 mg \ stabilitet 100 99,8 99,8 98,4 98,5 99,5 100,9 99,7 I
I pH 3,02 3,02 3,09 3,08 3,13 3,13 3,10 3,10 I
DK 175815 B1 41 TABEL 23
Doxorubicin,HC1 2 mg/mj. opløsning i saltvand til injektionsformål ved pH=3. Stabilitetsdata ved 15 C (hætteglas lagret på normal måde) opnået indtil 12 måneder
Tid (måneder)
Batch-dosis - 0 1 2 3 6 9 12 P0001 doxorubicin,HCl 10 mg % stabilitet 100 100.6 99,9 95,9 94,0 89,1 89,7 pH 3,00 2,93 2,89 2,90 2,99 2,90 2,90 Q0001 doxorubicin,HCl 20 mg % stabilitet 100 98,6 97,8 95,1 96,4 89,8 88,3 pH 3,01 3,01 3,01 3,04 3,01 3,00 3,00 R0001 doxorubicin,HCl 50 mg \ stabilitet 100 98,8 97,5 97,6 94,7 96,0 94,5 pH 3,02 3,02 3,08 3,08 3,14 3,11 3,10
I DK 175815 B1 I
I 42 I
I ZA.BEJ,_21 I
I Doxorubicin,HC1 2 mg/ml opløsning i saltvand til injektionsformål ved I
I pH=3. Stabilitetsdata ved 27 C (heetteglas lagret på normal måde) op- I
I nået indtil 3 måneder I
I Tid (måneder) I
I Batch-dosis --—-- I
0 12 3 1
I P0001 doxorubicin,HC1 100 98,3 95,0 84,9 I
10 mg % stabilitet I
I pH 3,00 2,73 2,89 2,88 I
I Q0001 doxorubicin,HCl 100 96,0 93,2 83,8 I
I 1 20 mg % stabilitet I
I pH 3,01 3,01 2,99 3,03 I
I R0001 doxorubicin,HCl 100 95,6 92,2 88,7 I
H 50 mg % stabilitet I
pH 3,20 3,02 3,06 3,05 I
TABEL 25 43 DK 175815 B1
Doxorubicin,HCl 2 mg/ml opløsning i saltvand til injektionsformål ved pH=3. Stabilitetsdata ved stuetemperatur +250 lumen (hætteglas lagret på normal måde) opnået indtil 3 måneder
Tid (måneder)
Batch-dosis - 0 12 3 P0001 doxorubicin,HCl 100 89,6 86,5 70,3 10 mg % stabilitet pH 3,00 2,92 2,86 2,84 Q0001 doxorubicin,HCl 100 91,1 84,5 72,7 20 mg % stabilitet pH 3,01 2,99 2,97 2,98
i I
i R0001 doxorubicin,HCl 100 96,0 91,4 86,6 50 mg % stabilitet 1 pH 3,02 3,01 3,04 3,02 I DK 175815 B1
I 44 I
^1 I
I ! TABEL 26 I
Stabilitetsdata for doxorubicin-opl^sning, I
I 2 mg/ml og et pH på 3,0 ved 45 C I
% begyndelse I
Stabiliserende middel —----- I
og koncentrationen heraf Uge 1 Uge 2 Uge 4 Uge 8 I
I Vand 87,8 75,9 53,8 25,5 I
I 5% dextrose 91,1 82,3 65,6 38,8 I
I 5¾ galactose 91,5 86,1 64,3 -- I
I 5% fructose 91,9 80,6 64,1 I
4¾ a-L(-)-fucose 91,2 81,9 63,8 — I
I 4¾ a-D(+)-fucose 91,8 81,9 63,3 — I
I 1% lactose 91,3 81,7 64,5 34,8 I
4% dextran, MW 9.000 90,5 81,5 — -- I
4% dextran, MW 506.000 92,0 84,0 -- — I
H 4% a-cyclodextrin 91,7 84,3 — — I
4% β-cyclodextrin 92,1 84,1 — -- I
4% -γ-cyclodextrin 94,3 89,0 -- — I
^B 5¾ mannitol 90,7 81,4 65,8 41,1 I
5¾ sorbitol 91,4 83,0 67,2 42,5 I
0,5¾ thioglycerol 90,8 83,2 63,5 -- I
5¾ inositol 91,7 84,9 -- — I
^B 5¾ ethanol 92,2 85,6 I
^B 10% glycerol 92,2 83,4 65,5 -- I
Ι· DK 175815 B1 EKSEMPEL 4
Beregnet_lagerstabilitet jt 90%)^__ 2_π)2^ιη1_εΐ€ΓΪ1_ν3ηάθ£ΐ03η1η3_ΐηά5^χ11β^_1ΐ1_ρΗ_3ΛΟ_θ3 i2^§h2id§2^2_0r9_yægt£rocent_natriumchlorid 5 Doxorubicin,HC1 opløstes i en koncentration på 2 mg/ml i fysiologisk saltvand og indstilledes til pH 3,0 med 0,5 N HC1. Opløsningen filtreredes gennem en 0,22 ym mikroporøs membran under nitrogentryk. 5,0 ml prøver lagredes ved: 10 (a) 60°C i 4 dage (b) 55°C i 11 dage (c) 45°C i 21 dage og (d) 35°C i 28 dage i hætteglas af glastype I med en topkapacitet på ml hæt-15 teglas, med teflon-belagte chlorbutyl gummipropper, aluminiumforsegling. Ved forudbestemte tidspunkter analyseredes hætteglassene for doxorubicin,HC1 og for pH. Resultaterne er angivet i tabel 27.
Logaritmen af rest-doxorubicin,HCl-koncentrationen mod • 20 tiden blev afsat for hvert sæt resultater. Der afsløredes et lineært forhold, hvilket indic-rede, at nedbrydningen af lægemidlet fulgte pseudo-første ordens-kinetik ved konstant pH og temperatur. De observerede hastighedskonstanter (KQks) for nedbrydningen beregnedes atter 25 ved lineær regressionsanalyse af en afsætning af den naturlige logaritme af restkoncentrationen af doxorubicin, HCl (|Dx|t)mod tiden afbildet ved den tidligere angivne ligning: ln |Dx|t - In |Dx|0 - KQbs · t 30 Arrhenius' ligning for nedbrydningsprocessen beregnedes ud fra KQbs opnået ved forskellige temperaturer, idet I DK 175815 B1 I 46 I man tager hensyn til afprøvningen (tabel 28). Ved at I anvende ligningen beregnedes hastighedskonstanterne for I pseudo-første ordens reaktioner ved 4°C, 8°C, 15°C og I 27°C sammen med den forventede lagerstabilitet.(tgQ%) I 5 ved disse temperaturer. tgQ%-forudsigelserne i tabel I 28 viser, at en afgørende lagerstabilitet kan forudses for doxorubicin,HCl 2 mg/ml pH 3,0 vandig opløsning i
I 0,9% natriumchlorid, dersom produktet lagres i et køle- I
skab mellem 2°C og 8°C. I
I DK 175815 B1
CM
OD (Λ ffs CO
CM CO - CT.
- Os -
r* © (N
I CM
D fs. OO Μ* Ο) Π CM ίΛ ·· ^ Π *
0\ CM r- φ N
^ V N »- VO © Ό G> - CT% tD · ΟΊ ή - -o - Μ σ\ cm »- r- <m
2 O
υ «- o r- in B ·— <r> -en
H O v CM
*y C in «r so ^ t N ω cm s© t~- s© r- t— h>° « eo O - σι r— - en O -oi σι ο< -en - m - »— -
- 10 N ff! N T-00fM m CM
O Ό
•H v© o O
Μ Ό oiiaco m O m ©· so rH « —4 OS-OS tj> - <n o - <n B Μ £- -V© - -© - -O -
— 3 t— ©s cs> >— t— <- m (M
en gJ B (8
w O
nsi o ©» v© co
Oj ro ©g - σ\ »—* B -cg - U o *- v© cg
se -P
CD· o- - -H O «911« ^ U cg HJ· - ©i n μ μ -»- - .Q a> *- c- cm J 3 Ό S Μ -Η
S O g> cg I
5 X *r in c- I
<C O o t- r- . ©>
E-+ Ό O' »^· - I
••g *- oo cg M p—t
O H
<*H O »- o >— o r- o »"O I
.X so -in so -uo so -uo so -uo
«8 OT O OOO OOO O O O O O O
4J u -O -O- -O' -O- «80 CMs-m CMr-cn ©g r- m cm *- «> 8 w
JJ o 1) o 0) 0) I
O 1» W W OT OT
> >· >s >, '
•Η H i—« r-H H
H <0 «8 «8 <8 I
H C C C C
S3 «8 (8 (8 <8
«8 I I
4J ιΗ H f-H rH I
to U gJ ujj U4J ej gj KO SO) X O 33 li
O -gJ-gJ-gJ-gJ
Ό C —1 C --g C -H C -4
O M —« Ή rH -»-4 rH -H H
Μ U ·Η U -H U -H O -H
O -Η XI -H XJ -Η Λ -H JO
Μ Λ H (li jQ rH <8 X rH <8 pQ —H «8 I
i) o>cBggsEg->3ag->3Bgg ή -Θ- H **— ot Ih \ ot M'H.in ih tn O OT O Cn O tf OD· O D> o H X e *> X £:^ X E «·· X S C«· O ooxosoxos < Ut Ω O. Q . - α O · · Ou Q · · O.
η <h I
σου O u u c σ o o o o -H c tn in in o ih -H m ^ tn so σ gg (8 0 tX S3 I 11 I DK 175815 B1
i I
I 48 I TABEL 28
Doxorubicin,HC1 2 mg/ml pH 3,0 opløsning i 0,9% NaCl. I
I Arrhenius' metode. Pseudo-første ordens hastighedskonstanter, I
Arrhenius’ ligning, beregnet tgQ^ I
I . PSEUDO-FØRSTE ORDENS HASTIGHEDSKONSTANTER, OBSERVEREDE VÆRDIER
I <W
Η I
Temperatur Kobs x 10 (Wdage) Korrelationskoefficient I
I 35° C 3,89 0,965 I 45°C 21,61 0,987 I 55°C 75,90 0,996 60°C 164,9 0,998
I . ARRHENIUS' LIGNING FRA 35°C, 45°C, 55°C OG 60°C HASTIGHEDS
KONSTANTER.
15100 lnKobs “ + 43'53
H korrelationskoefficient = 0,9986. I
. PSEUDO-FØRSTE ORDENS HASTIGHEDSKONSTANTER, BEREGNEDE VÆRDIER
(K)
Temperatur K x 103 (1/dage) tgQ% idage) 95% konfidensgrænser 4°C 0,017 6.166 (1.670 - 22.756) I 8°C 0,037 2.838 (861 - 9.351) H 15°C 0,137 768 (281 - 2.105) 27°C 1,112 94 (45 - 197) I DK 175815 B1 EKSEMPEL 5 I5'2Eii駧2t_l§2§rstabilitet__[t_90%)__af_doxorubiciniHCl i2^2*}2i^2nde_5_y^t2rocent_dextrose 5 Doxorubicin,HC1 opløstes i en koncentration på 2 mg/ml i vand til injektionsformål indeholdende 5 vægtprocent dextrose og indstillet til pH 3,0 med 0,5 N HC1. Opløsningen filtreredes gennem en 0,22 ym mikroporøs membran under nitrogentryk. 5,0 ml prøver lagredes ved: 10 (a) 60°C i 8 dage (b) 55°C i 28 dage (c) 45°C i 28 dage og i (d) 35°C i 28 dage i glashætteglas af glastype I, maksimum kapacitet 8 ml 15 pr. hætte-glas, teflonbeklædt chlorbutyl gummipropper, aluminiumforsegling. Ved .forudbestemte tidspunkter analyseredes hætteglassene for doxorubicin,HC1 og pH. Re- ! sultaterne er angivet i tabel 29.
{
Logaritmen af rest-doxorubicin,HCl-koncentrationen mod 20 tiden blev afsat for hvert sæt resultater. Der afsløredes et lineært forhold, hvilket indicerede, at nedbrydningen af lægemidlet fulgte pseudo-første ordens kinetik ved konstant pH og temperatur. De observerede hastighedskonstanter ) for nedbrydningen beregne- 25 des atter ved lineær regressionsanalyse af en afsætning af den naturlige logaritme af restkoncentrationen af doxorubicin,HC1 (|Dx|t) mod tiden afbildet ved den tid- · ligere angivne ligning:
In 1DxIt = In IDxI0 - Kobs - t 30 Arrhenius-ligningen for nedbrydningsprocessen beregnedes ud fra KQbs opnået ved forskellige temperaturer,idet man I DK 175815 B1 50 I tog hensyn til forsøget (tabel 30). Ved at anvende lig- ningen beregnedes hastighedskonstanter for psueod-før- I ste ordenreaktioner ved 4°C, 8°C, 15°C og 37°C sammen med den forventede lagerstabilitet (tgQ%) ved disse tem- 5 peraturer. De forudsagte t^Q^-værdier i tabel 30 viser, . \ at en udmærket lagerstabilitet ses for doxorubicin,HC1 2 mg/ml pH 3,0 vandig opløsning indeholdende 5% dextrose, I dersom produktet lagres i et køleskab mellem 2°C og 8°C.
H i 51 DK 175815 B1 cn © sd CO ΙΛ ff' V ^ f·· ^ σ» ρ· ΙΠ csj co r- - ^ - r- -so - r-
*— CD CSJ *— SO ΓΜ OrDCN
-r O C~ i— η ιλ O »-tove in cn *— cm ot »O' m - cn cn ~ cn - ' - -— - -in - dl <- j< n -— r~ cm o -r cm tn 1 o
M
4J r- X *- <u Ό *· in in -r cm «— n in co i— m »- m ff> H -— o~<n id - σ' -— »O' - m »σι- -cm
cn cm m cm -— r-- cm »- ιλ N
c
-H
C
in -— -— -Θ- a> *- ·—I O'
Οι l|J
Ο T3 O -3- O in m - μ ό η μ <r Mneo -- o- cm cm co Γ- Γη d) h co o - o' co - O' v -ffi ffi «-O' Μ E-* - ID - - CO - - ID - - CO -
«50 CM O' CM -— CO CM *MB N © -3> CM
a. -u (4 >-i p m E a) r- r- io 'x cu SO · O' S - m -
a 4> *- in N
-P CM
O' -j· O co cn
r-Η O C Γ' CO C CO « DO O' O' CO
Οι Ο o -O' Οι-O' r- - O' cn - cn CM 55 m -ip - -— - - -— - -in -
-4) CM O' CM -- O' CM -- 00 CM t- l£> CM
-5 3
§ .¾ 41 £ C"P
Ph n s cm c- - <r> 3 0 -CM -
Μ —I -- CO CM
Ο «Η
X —H
00) O’ O -3" O «3· O Xf O
Ό -- -CM -- - CM -- -CM -- -CM
W o -- O O -- O O -- O o -- O O
P M -O - - O - - O - -O - Ο o cm -— cn cm -- cn cm *» m cm -- cn ΊΗ U4 ctJ Ό ® d> V 1) 4-> v in in m in
<0 > >->->->-•ο -H f-H I—I I-H
cn itf to 0 ns 4-> c a c c d) <d CO <5 (3
P I I 1 I
•H ·—I i—I ι-H i—*
rH U -P U -P U 4J U -P
--4 55 4) 33 ID X ID 334) 4Q -p -4-1-43 -44 <0 C -P C -Η Π —4 C ·Η 4-) --4 »-4 *H rH -H f—I Ή —4 m u ·η υ . -4 ο -η u ·η --4 JQ -H J3 --4 J0 --4 42 V 42 -Η ιβ η Η Λ η H dl 42 I-H <0 Ό O' 3 E P 3 S·« 3 S4J 3 B 4-> a) ©. p --- m p \ in p «- w p «— cn Μ tn o O' OS' 09· O o< O) P X E .*> X E r- X a r0 ΧΕ*·_
p O0SCOXO3EOX
ID Pm Q · · S. Q'-O. Q · Ο, 52--(¾
rH
V
V
υ <.
P
V
i cn
to i-H
O' 4) cj cj CJ u C O' ο ο β σ
-PC in in in O
P-H cn -cr in ip O' 4->
15 ID
•J -Q
I DK 175815 B1 I 52 I TABEL 30 I Doxorubicin,HC1 2 mg/ml pH 3,0 opløsning i 5¾ dextrose.
Arrhenius' metode. Pseudo-første ordens hastighedskonstanter, I
I Arrhenius' ligning, beregnet t^0^ I
I . PSEUDO-FØRSTE ORDENS HASTIGHEDSKONSTANTER, OBSERVEREDE VÆRDIER I
I <Kobs)
I Temperatur Kobs x Korrelationskoefficient I
I 35°C 4,190 0,990 I
I 45° C 14,55 0,995 I
55°C 58,11 0,998 I
60° C 102,6 0,999 I
I .ARRHENIUS' LIGNING FRA 35°C, 45°C, 55°C OG 60°C HASTIGHEDS I
H KONSTANTER. I
13266 I
lnKobs = + 37'56
H korrelationskoefficient = 0,9993. I
. PSEUDO-FØRSTE ORDENS HASTIGHEDSKONSTANTER, BEREGNEDE VÆRDIER I
(K) I
Temperatur K x 103 (1/dage) ^90% (cla9e) 95% konfidensgrænser I
I 4°C 0,0326 3.218 (1.463 - 7.082) I
I 8°C 0,0645 1.628 (792 - 3.344) . I
H 15°C 0,203 516 (281 - 949) I
H 27° C 1,283 82 (53 - 128) I
il 53 DK 175815 B1 EKSEMPEL 6 ! tåDStids-stabilitetsresultater^or^oxorubicin^HCl-og- løsninger_ved_gH_317
En opløsning af dodorubicin,HCl (2 mg/ml) i steril vand-5 opløsning og indeholdende 0,9 vægtprocent natriumchlo-rid (batch TF/23256, 10 mg) fremstilledes. Opløsningen indstilledes til pH 3,7 ved 0,1 N saltsyre. Opløsningens stabilitetsresultater ved forskellige lagringstemperaturer er angivet i tabel 31 nedenfor.
10 TABEL 31
Tid (måneder)
Lagrings- - temperatur 013
Doxorubicin,HC1 2,064 2,054 2,063 8°C forsøg (mg/ml) 15 % stabilitet 100,0 99,3 100,0 pH 3,7 3,7 3,6
Doxorubicin,HC1 2,064 2,073 2,029 15°C - forsøg )mg/ml) % stabilitet 100,0 100,5 98,4 20 pH 3,7 3,7 3,6
Doxorubicin,HC1 2,064 1,888 1,545 27°C forsøg (mg/ml) % stabilitet 100,0 91,5 74,9 pH 3,7 3,6 3,3 25 EKSEMPEL 7 løsninger
Opløsninger af epirubicin fremstilledes på samme måde som de tidligere fremstillede doxorubicinopløsninger. De un-30 dersøgtes herefter for stabilitet på samme måde. Resultaterne er angivet i tabel 32 til 61 og vist i fig. 4 til 6.
I DK 175815 B1 I
I 54 I
I ' TABEL 32 | I
I ! Accelererede (55°C) stabilitetsdata for epirubicin,HCl-opløsninger i sterilt vand I
I ved forskellige pH-værdier I
I Tid (timer) I
I Pufre Forsøg 0 16 24 48 72 96 120 I
Epirubicin,HCl-analyse I
pH 2,0 . mg/ml 2,007 1,874 1,801 1,725 1,697 1,478 1,330 I
I glycin-HCl . % begyndelse 100,0 93,4 89,7 85,9 83,7 73,7 66,3 I
i pH 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 I
' Epirubicin,HCl-analyse I
: pH 2,5 . mg/ml 2,033 1,972 1,923 1,823 1,777 1,622 1,572 I
j glycin-HCl . begyndelse 100,0 99,9 94,6 89,7 87,4 79,8 77,3 I
i pH 2,5 2,4 2,5 2,5 2,4 2,4 2,4 I
j — — *
Epirubicin,HCl-analyse I
pH 3,0 . mg/ml 2,055 2,008 1,917 1,764 1,709 1,571 1,494 I
glycin-HCl . \ begyndelse 100,0 97,7 93,3 85,8 83,2 76,4 72,7 I
pH 2,9 2,9 2,9 2,8 2,9 2,9 2,9 I
H 1 Epirubicin,HCl-analyse I
' pH 3,5 . mg/ml 2,047 1,829 1,764 1,604 1,505 1,192 1,101 I
I : formiat . \ begyndelse 100,0 89,4 86,2 78,3 73,5 58,2 53,8 I
I pH 3,4 3,4 3,4 3,4 3,3 3,3 3,3 I
Epirubicin,HCl-analyse I
pH 4,0 . mg/ml 2,011 1,848 1,442 1,301 0,964 0,573· I
acetat . % begyndelse 100,0 91,9 71,7 64,7 47,9 n.d. 28,5 I
pH 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 3,9 I
H Epirubicin,HCl-analyse I
pH 5,0 . mg/ml 2,064 1,868 1,541 1,263 0,896 I
acetat . % begyndelse 100,0 90,5 74,6 61,2 43,4 n.d. n.d. I
pH 5,0 5,0 5,0 5,0 5,0 I
Epirubicin,HCl-analyse I
pH 5,5 . mg/ml 2,056 1,794 1,426 I
acetatt . % begyndelse 100,0 87,3 69,4 n.d. n.d. n.d. n.d. I
pH 5,55,55,4 I
n.d. = ikke bestemt I
DK 175815 B1 55
HT Lfi CO
«r . c- 10 m o> · -- Ό T3 -— - «Τ CM - en Ό Ό Ό . . - lo * O - · '
I C C «* m N <- vo N C C C
Λ ϊ~» o co in <r> C cm · n p> eom «7 in · -H <- Ό oi n ·ο· η ·βι Ό Ό Ό -«r - --- - -m - · ·
rH c OV'* *ΜίΝ <-ιβΝ C c C
-H
•P
«— en m in rg ιο cm O «roo eo -- Φ oo · -H <71 Ό T- - o -9· - -7 -7 - cn cm - cm ό ” M - -7 - - <71 - -CM- -*- * o c 1-inCM i- ID N 1— C— CM I- lO cn G c
tH
JS _ __ U cm in oo O ^ g cm co ao vdcm voo <-o m m ^ 3 t— cm-O lo - «γ co - cn n - cm «r - <71 Ό -H - 7- - -O - 7- - -O* - «τ' - ·
l_| C i- φ CM i- CO CO **” CO CM t-c-CO i— ΙΟ ΓΊ C
P (Q
C CMP-t-«TCMMO
CD φ ^ co *T CO Γ-* CO P- Φ N O æ ^ «9· O - m «o r- «. r* - ©% vo - co <© - <?% Ό 0% - o *v© - * m - *- - - ▼- · -v© - · .» ^ τ·ιη p- oi ’r— ao cvi c© γμ »- ® n τ-^-m c O w 0) •H S V© Γ- G> >h *©· co m ao *© co v© co · 4_> ro (S) bio φ «Ο Ό 00«.©% Ρ" * Φ *o> v <U w* ««er% - «· cn - · - O - · ·**"" r* *
0¾ ^ ui r- T— r- <N C ^ ©% CM r· o n *— G© CO S
C *3
•H -H
C H CM O 5· „ tn «rr-οο «Γ o co o · nvo ©. <nj ro *· ©%«·©% *0 ©%-©% Ό Ό ir>-©% -π -m - -n - - -«r · · - £> ~ Q* t— lø r· -t- ©% ^ S ^ ©% CM S S ^ ^*· ^
O
rH LO 17 C- 7- *— CM CM _
Cj lo t— ro cn o aor— lo 00 cn -r <71 LO co ro
x t— LO - ift 01 - ffi cn - «· e> - <7l CO »CM CO - <71 l -O
- -O - - vo - - in - - rr - -cm · -O - “S* - C 1- co 1— 1- cn i- τ-cncM 1- cn cm -- cn co 1— en n r-eom Ή —i m LO ^ _ ja · io «r iom * ^ Λ
3 co Ό 0-0 O - T Ό Ό Ό en -O
V4 . .©%-.-©%·« · · · ^OJ- • H a CM ©% CM CM ©% CM C C C >^·©%ΙΛ
Ot Q) ro c%
μ, . !«- CO O
OM ^ Ό Ό Ό Ό Ό Ο·^0·0 1^4 (U . -«©% -
• H e c C C C CM <rs ro CN3 σ% UO
<0 Ό <es in o c- c- o 00 o r-O co o ^·© Ό > oo- r»o c— in - «r co-_ '“-T — wr O o O eo OOO 00«r O O O O O n O O O 7-0© 4J ® -o - - - - -o - ~ O » -O - -O - -o - <1)0, CM1-7- cm i— cm cm-—cm cm-—n cm -— n n 7 <j cm in +>
Ή V
-'p-h co <o β> ω e> <u <u
Ja IH « 10 to m « m w <0 i—c >1 S ίη in >- 7- MJO) t-4 rH rH rH rH *H ^ n jc 10 <β λ <e cd 5 2 ot ceccccc - ih a} <0 cd cd ed <d <d
CJ O I I I I I I I
o ΊΗ rH O rH® rH® rH® rH® rH® Η Φ m u ui o ot CJ tn Om uw cjot tJ w in Ό 3CrH 3: rH 3S rH 3S Ή SS -Η X ^ X <~t v_r <D -® -® - ® -® - ® -® -®
> CO CO C Ό CO C Ό 0*3 C 'O
O -H C -rH C -H C -H C -H C -rj C -H C
oh o >- υ >. υ >i cjsh u >- y, ®Hd -HH & -rIH tr -HH 61 -Hrj Bl -Η Η B , , ms o*jas® jas® jas® jas« jas® jas® λθ® -p ®m «. 3 — ja 3-n.ja s -—ja 3-^.ja 3 ·> Ja p"^·0 p ^Λ s
MO OT M C7> MO> MD1 MO> M 3> S
« l*H Μ -H S 4* -H S o* Η £ <^ —I S 7” H S _ -M s <^> -H S »+ -P
rH OT ΟΛ X Q, X O. X ft = Q. = G* * &* id c u- uj . . o. u c· u · Οι ω · · α ω · Qi u · · a w · · a ® uo -p U ·Η m id! ^ 7H rH -H -¾ © CJ CJ -¾ n| XXX, ,,
Π rH 1 1 1 -P -P
m cj oc in c ©C mid O -p O -P » j ® »bi --H ---4 ---1 --P - «β -fj
U M 7-1 cm υ cm o n cj ns «Γ -P in J
ffl MHrH >. >- O- M U ® Ό
< C X© XH as rH X -H X O X O XU
e-4 x d, as ao< ο. σ' a<p o. 3 aca c
I DK 175815 B1 I
I I
I q* <9· v co H
M tj* σ·> co vo o **“ O
f· Ό O (M -n co »co ό Ό Ό H
- O -in
Η X c m t-vdoj*-vocsj c C C
Η H
0) O O} CM H
H D* cm in ιλ T- H
Η Ή <r- Ό CM - *0 - CO Ό Ό Ό H
Η η - T· * * r* * H
Ή C *- ID *- C *- Γ- CM c c S
M
H to m O *- tvi \o H
Η I M forvir- co ci n n eo o in o H
H i O e% id - <3· ro - cn in -ro in - eo ro -cm Ό Ό ^B
i «π - O - - r— - -cm - - r- - - r*· -
^B O n <- i- o i- *- i— cm *— r— cm p w n c S ^B
Ό
H
H > cm «j· *y ro H cm co ro r- *r cm*- *- r— -
M <D c— σι - *3" m - en ιο - ro Ό ιβ - ro Ό Ό H
H to - co - - r- - - r— » -σι
O O^·"- *- r- *- *- t— cm C *- r— co C C
^B X en <n ro *-
H O co OO *-*r *3" en OO
H <0 Ό co - cn co -ro r— - co Ό m -O Ό »en - vo - in -co -
** ·— C *- eo *- *-cocm *- oo cm C *-p~«t C
in Μ H
-Η B co cm in vo r- σ' Η ·η σ *— co γμ ιο *-cm ido Oro r- <M Η
Μ Α ro *3> - *τ co »en co - ro eo ««ο co - ro ό cm - O
^B V — - en - - cn - - \o - -CM - - σι » -CM » H
σ> *- M9 *— *- ao *- *— CO CM *- <n CM *— CO ΓΟ C *-ΙΟΙΓ) c Ό
Η ·η H
H CHoienøiøii-r— eo H to <9* *a**~ m *9· Or- *3·*- m *3· co <n O *3*
H &. cm ίο »*3· en - en tn -ro en - eo co - co r— -O Ά -O
^B <h -«— - -id -o » -id .» -*- - -id - cn H
Di ηβ*· *— cn *- *- n tM *— σ» cm *— σ> ro *— co o* *- r— in o
H
H »—i cm co *- *r co v H U id er* id cd cm ro *—ro ror- coro
H S *— i— - μ· σι — σι en — ro σι - σι σι - ro Ό t — o H
^B - r— - - id - -*- - ^· - - m - - *3· - c *— co *- *— σ* *— r ffl N *- σι CM r Cl n C *- CO m
Η -H cm O σ r- O
^B J3 cm lO en *— o-ro ro cm *3*co H 3 co σ - ό V σι -co σ -ro σι -σ co -o Η M -*3· - - co - - id - -<r - -O - ^B -Η T- σ> *- C C r d cg *- en ro r οι n r min H D< *3* m Η m vo m co m
O tr ό ό ό ό *o σι — σι σι — O I
^B u-ι ..... -m - - in H
C S C C c *- m ro i- ci m H tø no ro o in O <nO *r o ιβ o id o Η Ό co- ro- O- cm- cm- in - cm- ^B OT O O O σ ΟΟσι *- o ·σ ΟΟσι O O co O O O OO*- +> -O - -O * -O - -O * -O - -O - -O - ^B υ Nr r CM *- *- CM *- CM CM *- CM CM *- ro nj *- *r CM *- in
H
Η -η φ q o; q; ς; <d <y J3 W to CO 05 to tr> to (0
4-> i—s h H H H H H H
^B tn . to <C « (β nj <o ns ccccscc
r. ns cd ns ns ns tcS nf B
O I I I I I I I
^B o r-14) rHO) rCO) r-IO r-IQJ r-^0) r-IO) m utnumumcjiftutftucnutn uo XrH 33-H a:*M aSrH EC-< :Cr-t *-* -O - as -ID -<D - O) - OJ - ss
£30 CO CO CO CO CO CO
V -H C -H C -H S -H C ·Η C -H C -r| C
ό υ>* υ>* u>* υ>< υ>. υ>* υ>ι ^Β Ο ·ΗΗ D ·ΗΗ D ·Η Η σ -Hr-ισ -ΗΗ Ο1 Ή ι—I σ -Η rH O' η σ η ε c nem nem nem nev nev as« a
^B « -Θ. 3 --A 3 —A 3 —— A 3 —A ------ 3 —A 3----- S
^b u u n u σ> Ησ π» i-ι σ hep πσ h σ υ
Η a) QJ Η -Η Β -Η ε 0? -Η ε ** -Η S ** -Η Ξ -Η g -Η Β A
ή ·η ο α. χ cu χα χ Qu χο. χα χα χη « ό Ur ω··α, ω··α w--d< ω··ο, ω-·ο. ω--α w--a. « υ μ a
u W
< > 4)
Η —I r-l rH JC
u u ο Jie
^ xxx -H
ro rH I I I A A
H in u OC in c OS in η) O A OA II
^B a a> -us - --t --η - ή - -η - ns - ns W u *— i cm u cm υ cow cog *r a m a ffl U-l-H >, >, >i u <υ ο Ό < s xu x *—i x —i x —i xo xw xu H HI cxi a. χ ο, σ a. σ a. σ a. ή I a. <q a <c e 57 DK 175815 B1 TABEL 35
Kobs'"værd;‘'er d/dage) for nedbrydningen af epirubicin,HC1 2 mg/ml opløsningeroi vand til injektionsformål ved forskellige
pH-værdier ved 55UC
Puffer pH ^obs x 95% konfidensgrænser . Glycin-HCl 2,0 79,0 +6,9 (I = 0,05) . Glycin-HCl 2,5 55,13 +4,0 (I = 0,05) . Glycin-HCl 3,0 66,8 ±5,4 (I = 0,05) . Formiat 3,5 125,4 +17,1 (I = 0,05) . Acetat 4,0 376,7 + 60,6 (I = 0,05) . Acetat 5,0 430,4 +42,8 (I = 0,05) j
DK 175815 B1 I
TABEL 36 I
Kobs~vær<^er f°r nedbrydningen af epirubicin,HCl 2 H
mg/ml opløsninger i 0,9% natriumcjilorid til injektionsformål I
ved forskellige ρΗ-værdier ved 55c H
Puffer pH ^obs X 95% ^onfidensgrænser I
. HC1-KC1 1,5 343,2 ±51,1 I
(I = 0,05)
. Glycin-HCl 2,0 168,9 ± 10,2 I
(I = 0,05)
. Glycin-HCl 2,5 97,3 ±6,4 I
(I = 0,05)
. Glycin-HCl 3,0 84,8 ±6,5 I
(I = 0,05)
. Formiat 3,5 124,5 ±14,0 I
(I = 0,05)
. Acetat 4,0 124,8 ±13,6 I
(I = 0,05) . Acetat 5,0 318,1 ±52,1 (I = 0,05) TABEL 37 DK 175815 B1 \ 59 K bS*vær{3ier (1/dage) for nedbrydningen af epirubicin,HCl 2 mg/ml opløsninger i 5% dextrose-opløsning ved forskellige pH- værdier ved 55σΟ
Puffer pH K . x 103 95¾ konfidensgrænser obs__· . HC1-KC1 1,5 288,1 ±23,1 {I = 0,05) . Glycin-HCl 2,0 106,9 ±7,7 (I = 0,05) . Glycin-HCl 2,5 81,1 ±6,6 (I = 0,05) . Glycin-HCl 3,0 70,9 ±4,8 (I = 0,05) . Formiat 3,5 89,1 ±9,3 (I = 0,05) . Acetat 4,0 150,6 ±17,0 (I = 0,05) ! . Acetat 5,0 225,7 ±12,9 (I = 0,05)
I DK 175815 B1 I
I 60 I
I TABEL 38 I
Stabilitetsundersøgelser. Prøver undersøgt i 0,9% natriumchlorid til injek- : I
tionsformål I
I Batch nr. I
I Batch- --- I
egenskaber TF/23274 TF/23275 6001LA 6001LB 6001LC I
I Epirubicin,HCl pr. I
hætteglas (mg) 10 10 10 20 50 I
I PH 2,9 3,5 3,0 3,1 2,7 I
I præparat nr. FI7701/IL2 FI7701/IL2 FI7701/IL2 FI7701/IL3 FI7701/IL4 I
Batchstørrelse I
I Antal hætteglas 584 586 595 500 760 I
Fremstil- I
lingsskala Lab Lab S-i S-i S-i I
Epirubicin,HCl I
I batch nr. 6016G669 6016G669 6016G669 6017G703 6017G703 I
*Lab = Laboratorium I
I S-i = Halvindustrielt I
61 TABEL J?9 DK 175815 B1
Stabilitetsundersøgelser. Prøver undersøgt i 5¾ dextrose-opløsning
Batch nr.
Batch- -
egenskaber TF/23270 TF/23273 6001MA 6001MB 6001MC
Epirubicin.HCl pr.
hætteglas (mg) 10 10 10 20 50 pH 2,7 3,5 2,9 3,1 2,6
Præparat nr. FI7701/IL5 FI7701/IL5 FI7701/IL5 FI7701/IL6 FI7701/IL7
Batchstørrelse
Antal hætteglas 564 573 553 500 751
Fremstil- 1 lingsskala Lab Lab S-i S-i S-i
Epirubicin,HCl batch nr. 6016G669 6016G669 6016G669 6017G703 6017G703
Lab = Laboratorium S-i = Halvindustrielt
I DK 175815 B1 I
I 62 I
I TABEL 40 I
I Stabilitetsundersøgelser. I
I Prøve undersøgt i vand til injektionsformål I
I Batchegenskaber Batch nr. TF/23176 I
I Epirubicin,HCl pr. hætteglas (mg) 10 I
I pH 3,0 I
I Præparat nr. FI7701/IL1 I
I Batchstørrelse, antal hætteglas 430 I
I Fremstillingsskala Laboratorium I
I Epirubicin.HCl batch nr. 5009D646 I
I DK 175815 B1 IABELJ1 I Stabilitetsundersøgelser. Anvendt emballage til epirubicin,HC1 direkte anvendelig opløsning i 0,9% natriumchlorid til injektionsformål
Batch nr.
Emballage -——
TF/23274 TF/23275 6001 LA 6001LB 6001LC
Hætteglas af
glastypen II I I I
Hætteglas ! max. kapacitet 10 ml 10 ml 10 ml 14 ml 39 ml ! i
Prop chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl j gummi, gummi, gummi, gummi, gummi, i teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt
Forsegling aluminium aluminium aluminium aluminium aluminium --- i I DK 175815 B1
I 64 I
I TASEL12 I
I Stabilitetsundersøgelser. Anvendt emballage til epirubicin,BCl I
I direkte anvendelig opløsning i 5\ dextrose I
I Batch nr. I
I Emballage --—-- I
TF/23270 TF/23273 6001MA 6001MB 6001MC I
Hætteglas af I
H glastypen I II I I I
Hætteglas I
max. kapacitet 10 ml 10 ml 10 ml 14 ml 39 ml I
Prop chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl chlorbutyl I
gummi, gummi, gummi, gummi, gummi, I
teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt teflon-belagt I
H Forsegling aluminium aluminium aluminium aluminium aluminium I
H
I DK 175815 B1 j TABEL 43 I Stabilitetsundersøgelser. Anvendt emballage til epirubicin.HCl direkte anvendelig i vand til injektionsformål
Emballage Batch nr. TF/23176
Hætteglas af glastypen I
Hætteglas max. kapacitet 10 ml
Prop chlorbutyl gummi, teflon-belagt
Forsegling aluminium I DK 175815 B1 I 66 I TABEL 44 I Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl I direkte anvendelig opløsning i £.9¾ natrium-
chlorid til injektionsformål, 4 C
I Hættenlas lagret i normal stilling I Batch Begyndelses- I dosis kontrol 6 måneder I * 2,218 TF/23274 ** 100,0 n.d.
10 mg *** 2,7 ! **** 2,9 * 2,223 TF/23275 ** 100,0 n.d.
10 mg *** 2,8 **** 3,5 I ί * 2,155 2,266 6001 LA ** 100,0 105,2 10 mg *** 1,9 3,3 **** 3,0 3,0 * 1,961 2,013 6001LB ** 100,0 102,6 20 mg *** 1,2 3,3 **** 3,1 3,1 * 2,072 2,086 6001LC ** 100,0 100,7 50 mg *** 1,4 3,0 **** 2,7 2,7
* epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) I
** epirubicin,HCl % begyndelse I
H *** beslægtede forbindelser % I
I * * * * pH I
H n.d. = ikke bestemt I
67 TABEL 45 DK 175815 B1
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl direkte anvendelig opløsning i 0,9¾ natriumchlorid til injektionsformål, 8°C
Hættealas lagret i normal stilling
Batch Begyndelses- , dosis kontrol 1 måned 3 måneder 6 måneder * 2,218 TF/23274 1 2 100,0 n.d. n.d.
' 10 mg 3 2,7 **** 2,9 * 2,223 TF/23275 2 100,0 n.d. n.d.
10 mg 3 2,8 **** 3,5 * 2,155 2,165 2,143 2,182 6001LA 2 100,0 100,5 99,4 101,3 10 mg 3 1,9 3,8 2,9 3,7 **** 3,0 3,0 3,0 3,0 * 1,961 1,983 1,949 6001LB 2 100,0 101,1 99,4 n.d.
20 mg 3. 1,2 2,6 3,0 **** 3,1 3,1 3,0 * 2,072 2,095 2,116 2,012 6001LC 2 100,0 101,1 102,1 97,1 50 mg 3 1,4 2,4 3,2 3,7 .
**** 2,7 2,7 2,7 2,7 epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) 2 epirubicin,HCl % begyndelse 3 beslægtede forbindelser %
** 2pH
n.d. = ikke bestemt I DK 175815 B1
I 68 I
I TABEL 46 I
I i I
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 I
I direkte anvendelig opløsning i £),9% natrium- I
chlorid til injektionsformål, 4 C I
Hættealas lagret med bunden i vejret I
Batch Begyndelses- I
I dosis kontrol 6 måneder I
I * 2,218 2,247 I
TF/23274 ** 100,0 101,3 I
10 mg *** 2,7 4,1 I
| **** 2,9 2,9 I
I | * 2,223 2,235 I
I TF/23275 ** 100,0 100,5 ; I
10 mg *** 2,8 3,6 I
**** 3,5 3,6 I
! * 2,155 2,219 I
| 6001LA ** 100,0 103,0 I
10 mg *** 1,9 3,5 I
| **** 3,0 3,0 I
I ! * 1,961 1,955 I
6001LB ** 100,0 99,76 I
20 mg *** 1,2 2,8 I
**** 3,1 3,1 I
I * 2,072 2,154 I
6001LC ** 100,0 104,0 I
50 mg *** 1,4 3,0 I
**** 2,7 2,7 I
* epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) I
** epirubicin,HC1 ¾ begyndelse I
*** beslægtede forbindelser Λ I
* ***pH I
DK 175815 B1 i 69 TABEL 47
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 direkte anvendelig opløs-| ning i 0,9¾ natriumchlorid til injektionsformål, 8°C
Hættealas lagret med bunden i i
Batch Begyndelsesdosis kontrol 1 måned 3 måneder 6 måneder * 2,218 .2,223 2,139 2,227 j TF/23274 ** 100,0 100,2 96,4 100,4 10 mg *** 2,7 2,5 3,9 3,7 **** 2,9 2,8 2,9 2,9 * 2,223 2,226 2,121 2,228 TF/23275 ** 100,0 100,1 95,4 100,2 10 mg *** 2,8 2,9 5r0 5,9 **** 3,5 3,5 3,5 3,5 * 2,155 2,220 2,156 2,215 6001 LÅ ** 100,0 103,0 100,0 102,8 10 mg *** 1,9 3,6 3,3 3,6 **** 3,0 3,0 3,0 3,0 * 1,961 2,019 1,951 1,980 6001LB ** 100,0 102,9 99,5 101,0 20 mg *** 1,2 2,8 3r5 3,6 **** 3,1 3,1 3,0 3,1 * 2,072 2,066 2,132 2,060 6001LC ** 100,0 99,7 102,9 99,4 50 mg *** 1,4 2,8 3,3 3,2 **** 2,7 2,7 2,6 2,7 * epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) ** epirubicin,HC1 % begyndelse *** beslægtede forbindelser % i i ! I DK 175815 B1 I TABEL 48 I Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl direkteQanvendelig opløs-
I ning i 0,9% natriumchlorid til injektionsformål, 15 C
I Hætteolas lagret med bunden i vejret I Batch Begyndelses- ; dosis kontrol 1 måned 3 måneder 6 måneder H i _ - ____ ______ — I * 2,218 2,235 2,173 2,081 , TF/23274 ** 100,0 100,8 98,0 93,8 10 mg *** 2,7 4,1 3,9 5,4 **** 2,9 2,9 2,9 2,9 * 2,223 2,221 2,108 TF/23275 ** 100,0 99,9 94,8 n.d.
10 mg *** 2,8 3,2 5,0 **** 3,5 3,5 3,4 * 2,155 2,210 2,121 2,088
6001 LA ** 100,0 102,5 98,4 96,8 I
10 mg *** 1,9 3,4 3,5 n.d.
**** 3,0 3,0 3,0 3,0
I * 1,961 2,009 1,915 I
6001LB ** 100,0 102,4 97,6 n.d. I
20 mg * * * 1,2 3,6 3,7 I
**** 3,1 3,1 3,0 I
I * 2,072 2,052 2,081 2,036 I
6001LC ** 100,0 99,0 1004, 98,3 I
50 mg *** 1,4 2,6 4,0 3,1 I
**** 2,7 2,7 2,6 2,7 I
* epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) I
H ** epirubicin,HCl % begyndelse I
*** beslægtede forbindelser % I
* *pH I
n.d. = ikke bestemt I
71 TABEL 49 DK 175815 B1
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 direkte anvendelig opløsning i 0,9¾ natriumchlorid-opløsning, 27°c
Hetteolas- lagret med bunden i veiret i
Batch Begyndelses- i dosis kontrol 1 måned 3 måneder * 2,218 2,111 1,941 TF/23274 1 2 100,0 95,2 87,5 10 mg 3 2,7 5,4 7,1 **** 2,9 2,9 2,9 * 2,223 2,041 1,729 TF/23275 2 100,0 91,8 77,8 10 mg 3 2,8 6,5 15,3 **** 3,5 3,5 3,2 * 2,155 2,144 1,938 6001 LA 2 100,0 99,5 89,9 10 mg 3 1,9 5,2 9,9 **** 3,0 3,0 3,0 * 1,961 1,867 1,738 6001LB 2 100,0 95,7 88,8 20 mg 3 1,2 4,1 8,5 **** 3,1 3,1 3,0 * 2,072 2,009 1,866 6001LC 2 100,0 96,9 90,1 50 mg 3 1,4 4,1 9,1 **** 2,7 2,7 2,6 epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) 2 epirubicin,HCl % begyndelse 3 beslægtede forbindelser %
** 2pH
I DK 175815 B1 I
I 72 I
I XÅ,BEL_5Q I
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 direkte an- I
I vendelig opløsning i 0,9% natriumchlorid til injektions- I
formål, 250 lumen I
I Hætteglas lagret med bunden i vejret I
I Batch Begyndelses- I
dosis kontrol 1 måned 3 måneder I
I * 2,218 2,059 1,764 I
TF/23274 ** 100,0 92,8 79,5 I
10 mg *** 2,7 5,3 11,3 I
**** 2,9 2,9 2,9 I
* 2,223 1,974 1,363 I
TF/23275 ** 100,0 88,8 61,3 I
10 mg *** 2,8 11,3 15,1 I
**** 3,5 3,5 3,1 I
I * 2,155 1,984 1,667 I
6001 LA ** 100,0 92,1 77,4 I
10 mg *** 1,9 5,0 12,6 I
**** 3,0 3,0 3,0 I
I * 1,961 1,864 1,626 I
6001LB ** 100,0 95,0 82,9 I
20 mg *** 1,2 5,9 10,7 I
**** 3,1 3,0 2,9 I
* 2,072 2,118 2,002 I
6001LC ** 100,0 102,2 96,6 I
50 mg *** 1,4 2,6 5,9 I
**** 2,7 2,7 2,6 I
* epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) I
** epirubicin,HCl % begyndelse I
H *** beslægtede forbindelser % I
****pH I
73 TABEL 51 DK 175815 B1 j
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl direkte anvendelig opløsning i 0,9¾ natriumchlorid til injektions-formål, - 20 C
Hætteglas lagret med bunden i vejret Batch BegyndeIses- i dosis kontrol 1 måned 3 måneder * 2,218 TF/23274 1 2 100,0 n.d. n.d.
10 mg 3 2,7 **** 2,9 * 2,223 TF/23275 2 100,0 n.d. n.d.
10 mg 3 2,8 **** 3,5 .
* 2,155 2,185 2,131 6001LA 2 100,0 101,4 98,9 10 mg 3 1,9 2,8 3,0 **** 3,0 3,0 3,0 * 1,961 1,991 1,958 6001LB 2 100,0 101,5 99,8 20 mg 3 1,2 3,0 3,3 **** 3,1 3,0 3,0 * 2,072 2,049 2,184 6001LC 2 100,0 98,9 105,4 50 mg 3 1,4 2,9 3,3 i 4 2,7 2,7 2,7 epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) 2 epirubicin,HCl % begyndelse 3 beslægtede forbindelser % 4
pH
n.d. = ikke bestemt
I DK 175815 B1 I
1 74 I
TABEL 52 ; I
I Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl ; I
I direkte anvendelig opløsning i 5% dextrose- I
opløsning, 4°C I
Haettealas lagret i normal stilling I
I Batch Begyndelses- I
I dosis kontrol 6 måneder I
I 2,178 I
I TF/23270 ** 100,0 n.d. I
10 mg . *** 3,7 I
****2,7 I
*2,132 I
I TF/23273 ** 100,0 n.d. I
; 10 mg *** 3,1 I
****3,5 I
i * 2,131 2,173 I
6001MA ** 100,0 102,0 I
10 mg *** 2,0 4,0 I
· **** 3,0 3,0 I
I ! * 1,973 1,917 I
Η 6001MB ** 100,0 97,5 I
20 mg *** 1,7 4,0 I
**** 3,1 3,1 I
I * 2,091 2,183 I
6001MC ** 100,0 104,4 I
50 mg *** 1,1 3,3 I
**** 2,7 2,7
* epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) I
I ** epirubicin,HCl % begyndelse I
*** beslægtede forbindelser % · I
* *ρΗ I
H n.d. = ikke bestemt I
DK 175815 B1 I
75 I
TABEL 53 j I
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 direkte anvendelig opløs- j ning i 5¾ dextrose-opløsning, 8°C i Hætteglas lagret i normal stilling ! Batch Begyndelsesdosis kontrol 1 måned 3 måneder 6 måneder * 2,178 i TF/23270 ** 100,0 n.d. n.d. n.d.
10 mg *** 3,7 I **** 2,9 I * 2,132 I TF/23273 ** 100,0 n.d. n.d. n.d.
I 10 mg *** 3,1 I i **** 3,5 I * 2,131 2,133 2,185 2,152 I 6001MA ** 100,0 97,8 102,5 101,0 I 10 mg *** 2,0 2,9 3,1 4,4 I **** 3,0 3,0 3,0 3,0 I * 1,973 1,979 1,936 1,934 I 6001MB ** 100,0 1003, 98,1 98,4 I 20 mg *** 1,7 2,2 3,3 3,3 I **** 3,1 3,1 3,0 3,1 I . * 2,091 2,093 2,073 2,053 I 6001MC ** 100,0 100,1 99,1 98,2 50 mg *** 1,1 3,3 2,5 3,3 I **** 2,7 2,6 2,6 2,7 I * epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) I ** epirubicin,HCl % begyndelse I *** beslægtede forbindelser % I n.d. = ikke bestemt
I DK 175815 B1 I
H I
I TABEL 54 I
H Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 I
H direkte anvendelig opløsning i 5¾ dextrose- I
H opløsning, 4°C I
Hætteolas lagret med bunden i veiret I
Batch Begyndelses- I
dosis kontrol 6 måneder I
* 2,178 2,171 1 I
TF/23270 ** 100,0 99,7 I
10 mg *** 3,7 4,3 I
2,7 2,7
I 2,132 2,214 I
TF/23273 ** 100,0 103,8
10 mg * * * 3,1 n.d. I
**** 3,5 3,5 I
I 2,131 2,241 I
6001MA ** 100,0 105,2 I
10 mg *** 2,0 3,6 I
**** 3,0 3,0
I 1,973 1,899 I
6001MB ** 100,0 96,6 I
20 mg *** 1,7 2,9 **** 3,1 3,1
* 2,091 2,128 I
6001MC ** 100,0 101,8 50 mg 1,1 3,0 **** 2,7 2,7
* epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) I
** epirubicin,HCl % begyndelse H
*** beslægtede forbindelser % I
H * * * * p^j
n.d. = ikke bestemt I
Γ I
” ! TABEL 55.
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl direkte anvendelig opløs- I
ning i 5% dextrose-opløsning, 8°C I
Hætteglas lagret med bunden i vejret. I
Batch Begyndelses- I
dosis kontrol 1 måned 3 måneder 6 måneder I
* 2,178 2,207 2,201 2,228 I
TF/23270 1 2 100,0 101,3 101,0 102,3 I
10 mg 3 3,7 3,9 3,8 2,6 I
**** 2,7 2,7 2,7 2,7 I
! * 2,132 2,189 2,143 2,149 I
TF/23273 2 100,0 102,7 100,5 100,8 I
10 mg 3 3,1 3,2 4,3 2,8 I
**** 3,5 3,5 3,4 3,5 I
* 2,131 2,184 2,179 2,227 I
6001MA 2 100,0 100,1 99,9 104,4 I
10 mg 3 2,0 3,2 3,0 3,6 I
i4 3,0 3,0 3,0 3,0 I
I I
| * 1,973 1,964 1,913 1,893 I
6001MB 2 100,0 99,5 97,0 96,3 I
20 mg 3 1,7 2,3 3,6 .3,5 I
**** 3,1 3,0 3,0 3,1 I
* 2,091 2,060 2,078 2,161 6001MC 2 100,0 98,5 99,4 103,3 50 mg 3 1,1 2,9 2,9 3,5 **** 2,7 2,6 2,6 2,7 epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) 2 epirubicin,HCl % begyndelse 3 beslægtede forbindelser % 4
pH
H DK 175815 B1 Η H TABEL 56 Η Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 direkte anvendelig opløs-
H ning i 5¾ dextrose-opløsning, 15°C
Hætteolas lagret med bunden i veiret Batch Begyndelses- dosis kontrol 1 måned 3 måneder 6 måneder H ' * 2,178 2,219 2,170 2,237 r TF/23270 ** 100,0 101,9 99,6 102,7 10 mg *** 3,7 3,4 4,3 2,7 **** 2,7 2,7 2,6 2,7 H * 2,132 2,153 2,079 2,119 TF/23273 ** 100,0 101,0 97,5 99,4 10 mg *** 3,1 3,4 4,5 n.d.
: **** 3,5 3,5 3,4 3,4 i -----—--—-- * 2,131 2,158 2,155 2,133 6001MA ** 100,0 98,9 98,8 100,1 10 mg *** 2,0 3,3 2,4 4,5 **** 3,0 3,0 3,0 3,0 ί * 1,973 1,978 1,893 j 6001MB ** 100,0 100,2 95,9 n.d.
' 20 mg *** 1,7 2,0 3,7 **** 3,1 3,1 3,0 * 2,091 2,121 2,066 2,061 6001MC ** 100,0 101,4 98,8 98,5 I 50 mg *** 1,1 3,2 2,9 5,1 **** 2,7 2,6 2,7 2,7 * epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) ** epirubicin,HCl % begyndelse H *** beslægtede forbindelser %
****pH
n.d. = ikke bestemt DK 175815 B1 ” IXABEL_ 57
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 diyekte an- I
vendelig opløsning i 5% dextrose-opløsning, 27 C I
Hætteolas lagret, med bunden i veire_t I
Batch Begyndelses- I
dosis kontrol 1 måned 3 måneder I
* 2,178 2,113 2,052 TF/23270 ** 100,0 97,0 94,2 10 mg *** 3,7 4,7 4,7 **** 2,7 2,7 2,7
* 2,132 2,068 1,944 I
. TF/23273 ** 100,0 97,0 91,2 \ I
10 mg *** 3,1 6,0 7,5 i
**** 3,5 3,5 3,3 I
* 2,131 2,144 2,033 6001MA ** 100,0 96,9 93.2 10 mg *** 2,0 3,2 7,3
**** 3,0 3,0 3,0 I
* 1,973 1,919 1,796 I
6001MB ** 100,0 97,3 91,1 I
20 mg *** 1,7 2,1 6,2 I
**** 3,1 3,0 3,0 I
* 2,091 2,096 1,896 I
6001MC ** 100,0 100,6 90,7
50 mg *** 1,1 3,0 6,6 I
**** 2,7 2,6 2,6 I
* epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) I
** epirubicin,HCl % begyndelse I
*** beslægtede forbindelser % I
* * * * pH
! i j i i H DK 175815 B1 Η TABEL 58
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin.HCl direkte an-vendelig opløsning i 5¾ dextrose-opløsning, 250 lumen Hætteglas lagret med bunden i vejret Batch Begyndelses- dosis kontrol 1 måned 3 måneder * 2,178 2,132 2,003 TF/23270 ** 100,0 97,9 92,0 10 mg *** 3,7 6,7 9,2 **** 2,7 2,7 2,7 * 2,132 2,046 1,796 TF/23273 ** 100,0 96,0 84,2 10 mg *** 3,1 5,8 10,3 **** 3,5 3,4 3,2 * 2,131 2,079 1,988 6001MA ** 100,0 95,3 91,1 10 mg *** 2,0 3,7 8,2 **** 3,0 3,0 3,0 I * 1,973 1,894 1,803 6001MB ** 100,0 96,0 91,4 20 mg *** 1,7 2,0 5,6 **** 3,1 3,0 3,0 * 2,091 2,022 1,988 6001MC ** 100,0 96,7 95,1
H 50 mg *** 1,1 4,0 4,2 I
**** 2,7 2,6 2,6
* epirubicin.HCl forsøg (mg/ml) I
** epirubicin,HC1 % begyndelse I
*** beslægtede forbindelser % I
I I
81 DK 175815 B1 TABEL 59
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HC1 direkte anvendelig opløsning i 5% dextrose-opløsning, -2CT C
Hætteglas lagret med bunden i vejret
Batch Begyndelsesdosis kontrol 1 måned 3 måneder * 2,178 TF/23270 ** 100,0 n.d. n.d.
10 mg *** 3,7 **** 2,7 * 2,132 TF/23273 ** 100,0 n.d. n.d.
10 mg *** 3,1 ** * * 315 * 2,131 2,168 2,162 6001MA ** 100,0 99,4 99,1 10 mg *** 2,0 2,2 3,3 **** 3,0 3,0 3,0 * 1,973 1,985 1,994 6001MB ** 100,0 100,6 101,4 20 mg *** 1,7 2,6 3,8 **** 3,1 3,0 3,0 * 2,091 2,114 2,090 6001MC ** 100,0 101,9 99,9 50 mg *** 1,1 2,5 2,6 **** 2,7 2,6 2,6 | - i * epirubicin,HC1 forsøg (mg/ml) ** epirubicin,HC1 % begyndelse *** beslægtede forbindelser % n.d. B ikke bestemt
I DK 175815 B1 I
I I
TABEL 60 I
H Stabilitetsundersøgelser for epirubicin,HCl direkte anvendelig op- I
H løsning i vand til injektionsformål, batch TF/23176 I
Hætteglas lagret i normal stilling I
H Tid (måneder) I
Lagrings- ------------——--- I
H temperatur Forsøg O 1 2 3 6 912 I
n * 2,079 2'061 2,059 I
- 20 C ** 100,0 99,1 n.d. 99,0 n.d. n.d. I
*** 4,0 3,8 4,9 I
****3,03,1 3,2 I
I 0 * 2,079 2,062 2,061 1,976 I
4 C ** 100,0 n.d. n.d. 99,2 99,1 n.d. 95,0 I
*** 4,0 3,7 3,4 6,7 I
**** 3,0 3,2 3,2 3,1 I
I 0 * 2,079 2,041 2,043 1,995 1,986 1,950 I
8 C ** 100,0 98,2 98,3 96,0 95,5 n.d. 93,8 I
*** 4,0 3,6 3,8 4,0 3,4 6,7 I
**** 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2 3,1 I
I 0 * 2,079 2,001 1,989 1,990 1,923 1,757 I
15 C ** 100,0 96,2 95,7 95,7 92,5 n.d. 84,5 I
*** 4,0 3,7 3,9 3,9 3,5 8,8 I
**** 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2 3,1 I
I _ * 2,079 1,977 1,879 1,830 1,480 I
27 C ** 100,0 95,1 90,4 88,0 71,2 n.d. I
*** 4,0 5,0 6,8 6,9 9,0 I
**** 3,0 3,0 3,1 3,1 3,1 I
I * epirubicin,HCl forsøg (mg/ml) I
I ** epirubicin,HCl % begyndelse I
*** beslægtede forbindelser % I
* * * *pH I
I n.d. = ikke bestemt I
83
DK 175815 B1 I
TABEL 61 I
Stabilitetsundersøgelser for epirubicin.HCl direkte anvendelig opløsning i vand til injektionsformål, batch TF/23176 Hættecrlas lagret med bunden i vejret j
Tid (måneder)
Lagrings- --- j temperatur Forsøg 0 1 2 3 6 912 * 2,079 2,052 2,060 - 20 C ** 100,0 98,7 n.d. 99,1 n.d. n.d. n.d.
*** 4,0 3,7 4,6 **** 3,0 3,1 3,2 * 2,079 2,045 2,067 4° C ** 100,0 n.d. n.d. 98,4 99,4 n.d. n.d.
*** 4,0 3,6 2,9 **** 3,0 3,2 3,2 _ * 2,079 2,033 2,039 2,022 1,977 8 C ** 100,0 97,8 98,1 97,3 95,1 n.d. n.d.
*** 4,0 3,5 3,8 3,7 3,1 **** 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2 * 2,079 1,992 1,994 1,994 1,934 1,759 15 C ** 100,0 95,8 95,9 95,9 93,0 n.d. 84,6 *** 4,0 3,6 3,9 4,6 4,4 8,6 **** 3,0 3,0 3,0 3,1 3,2 3,1 |n * 2,079 1,964 1,836 1,779 1,568 27 C ** 100,0 94,5 88,3 85,6 75,4 *** 4,0 5,0 7,9 6,9 7,4 **** 3,0 3,0 3,1 3,1 3,1 * 2,079 1,923 1,778 R.T.+ ** 100,0 92,5 n.d. 85,5 100 F.C. *** 4,0 4,8 7,5 **** 3,0 3,1 3,1 * 2,079 1,886 1,493 R.T.+ ** 100,0 90,7 n.d. 71,8 250 F.C. *** 4,0 6,6 13,5 **** 3,0 3,0 3,0 * epirubicin.HCl forsøg (mg/ml) ** epirubicin,HC1 % begyndelse *** beslægtede forbindelser % n.d. = ikke bestemt R.T. « stuetemperatur F.C. = lumen
Claims (10)
- 35 I DK 175815 B1 I
- 2. Opløsning ifølge Krav I, kendetegnet : H ved, at den forefindes i en forseglet beholder. _
- 3. Opløsning ifølge krav 1 eller 2,kendeteg- I o net ved, at anthracyclin glycosidet er doxorubicin I eller 41-epi-doxorubicin. I fl
- 4. Opløsning ifølge et vilkårligt af de foregående I krav, kendetegnet ved, at den har et pH fra I10 I 2,5 til 3,7. I
- 5. Opløsning ifølge krav 4,kendetegnet I ved, at pH er fra 2,6 til 3,5. I
- ^ 6. Opløsning ifølge et vilkårligt af de foregående I krav, kendetegnet ved, at den indeholder I dextrose, lactose, sorbitol eller mannitol som et sta- I biliserende og/eller tonicitetsjusterende middel. I
- 7. Opløsning ifølge et vilkårligt af de foregående I krav, kendetegnet ved, at det fysiologisk I acceptable opløsningsmiddel er vand eller fysiologisk I saltvand eller en vandig 5% dextroseopløsning. I
- 8. Opløsning ifølge et vilkårligt af de foregående I krav, kendetegnet ved, at den har et pH på I cirka 3. I
- 9. Fremgangsmåde til fremstilling af en lagerfast, ste-30 ril, pyrogen-fri, injicerbar opløsning ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at man opløser det fysiologisk acceptable salt, hvilket 35 salt ikke er i form af en lyofilisat, i det fysi ologisk acceptable opløsningsmiddel herfor; I DK 175815 B1 Η (ii) eventuelt tilsætter en eller flere præparatadju- I vanser, valgt blandt co-solubiliserende midler, _ stabiliserende midler, tonicitetsjusterende mid- I ler, konserveringsmidler og farmaceutisk accepr I H table chelerende midler; og I (iii) tilsætter en fysiologisk acceptabel syre eller I puffer for at indstille pH til fra 2,5 til 4,0 I H afhængigt af hvad der ønskes, idet fremgangsmåden I H udføres på en sådan måde, at den fremstillede op- I H løsning er steril og pyrogen-fri. I
- 10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet I ^ ved, at opløsningen ledes gennem et steriliserende fil- I H ter efter trin (iii). I 20 I 25 I i| I 30
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8629193 | 1986-12-05 | ||
| GB868629193A GB8629193D0 (en) | 1986-12-05 | 1986-12-05 | Injectable ready-to-use solutions |
| US6465387A | 1987-06-22 | 1987-06-22 | |
| US6465387 | 1987-06-22 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK635287D0 DK635287D0 (da) | 1987-12-03 |
| DK635287A DK635287A (da) | 1988-06-06 |
| DK175815B1 true DK175815B1 (da) | 2005-03-07 |
Family
ID=26291656
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198706352A DK175815B1 (da) | 1986-12-05 | 1987-12-03 | Lagerfaste, sterile, pyrogen-frie, injicerbare anthracyclin-glycosid-oplösninger og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP1283044A3 (da) |
| JP (1) | JP2621255B2 (da) |
| KR (2) | KR0158672B1 (da) |
| CN (1) | CN1058391C (da) |
| AT (2) | ATE240108T1 (da) |
| AU (1) | AU632036B2 (da) |
| BE (1) | BE1000540A5 (da) |
| CH (1) | CH680494A5 (da) |
| DE (4) | DE3752368T2 (da) |
| DK (1) | DK175815B1 (da) |
| ES (3) | ES2198424T3 (da) |
| FI (1) | FI91710C (da) |
| FR (1) | FR2607702B1 (da) |
| GB (1) | GB2200047B (da) |
| GR (2) | GR871846B (da) |
| HK (2) | HK39591A (da) |
| IT (1) | IT1226072B (da) |
| NL (1) | NL8702914A (da) |
| NO (1) | NO175802C (da) |
| PT (1) | PT86285B (da) |
| SE (1) | SE512881C2 (da) |
| SG (1) | SG36591G (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| DE10300323A1 (de) * | 2003-01-09 | 2004-10-14 | Baxter Healthcare S.A. | Sicherheitsbehälter mit erhöhter Bruch und Splitterfestigkeit sowie kontaminationsfreier Außenfläche für biologisch aktive Substanzen und Verfahren zu deren Herstellung |
| US7211596B2 (en) * | 2001-05-11 | 2007-05-01 | Mitsubishi Pharma Corporation | Stable high-concentration injection containing pyrazolone derivative |
| WO2006085336A2 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Dabur Pharma Limited | Stabilized anthracycline glycoside pharmaceutical compositions |
| US20070004653A1 (en) * | 2005-05-11 | 2007-01-04 | Roberto Arosio | Stable lyophilized anthracycline glycosides |
| KR101511398B1 (ko) * | 2007-09-04 | 2015-04-24 | 메이지 세이카 파루마 가부시키가이샤 | 주사제, 주사 용액, 및 주사 키트 제제 |
| EP2174651A1 (en) * | 2008-10-09 | 2010-04-14 | Charité-Universitätsmedizin Berlin (Charité) | A polymer-free hydrogel |
| CN102614118B (zh) * | 2012-03-15 | 2014-04-30 | 北京协和药厂 | 注射用盐酸表柔比星制剂的制备方法及制剂 |
| CN111617030B (zh) * | 2020-05-22 | 2021-09-07 | 广东药科大学 | 壳寡糖口服液及其在制备减肥药物中的应用 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4177264A (en) * | 1977-10-17 | 1979-12-04 | Sri International | N-benzyl anthracyclines |
| GB2007645B (en) * | 1977-10-17 | 1982-05-12 | Stanford Res Inst Int | Benzyl anthracyclines and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2187311B (en) * | 1984-07-27 | 1988-02-10 | Ae Plc | Automatic vehicle speed control system |
| GB8426672D0 (en) * | 1984-10-22 | 1984-11-28 | Erba Farmitalia | Pharmaceutical compositions |
| GB8519452D0 (en) * | 1985-08-02 | 1985-09-11 | Erba Farmitalia | Injectable solutions |
| JPH0655667A (ja) * | 1992-08-06 | 1994-03-01 | Nippon Zeon Co Ltd | 複合成形体 |
-
1987
- 1987-12-03 FI FI875340A patent/FI91710C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 AT AT95101919T patent/ATE240108T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 KR KR1019870013744Q patent/KR0158672B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-03 GB GB8728313A patent/GB2200047B/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 NL NL8702914A patent/NL8702914A/nl not_active Application Discontinuation
- 1987-12-03 CN CN87108225A patent/CN1058391C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DE DE3752368T patent/DE3752368T2/de not_active Revoked
- 1987-12-03 EP EP02025856A patent/EP1283044A3/en not_active Withdrawn
- 1987-12-03 GR GR871846A patent/GR871846B/el unknown
- 1987-12-03 JP JP62304699A patent/JP2621255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 ES ES95101919T patent/ES2198424T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DE DE19873741037 patent/DE3741037A1/de not_active Withdrawn
- 1987-12-03 EP EP87310632A patent/EP0273603B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DK DK198706352A patent/DK175815B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 ES ES91102986T patent/ES2082023T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 DE DE3751589T patent/DE3751589T2/de not_active Revoked
- 1987-12-03 PT PT86285A patent/PT86285B/pt unknown
- 1987-12-03 AT AT91102986T patent/ATE129896T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 DE DE8787310632T patent/DE3777365D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 KR KR1019870013744A patent/KR960007861B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1987-12-03 CH CH4724/87A patent/CH680494A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 EP EP91102986A patent/EP0438183B1/en not_active Revoked
- 1987-12-03 FR FR878716814A patent/FR2607702B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-12-03 AU AU82059/87A patent/AU632036B2/en not_active Expired
- 1987-12-03 BE BE8701384A patent/BE1000540A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 EP EP95101919A patent/EP0659435B1/en not_active Revoked
- 1987-12-03 SE SE8704849A patent/SE512881C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 IT IT8722869A patent/IT1226072B/it active
- 1987-12-03 NO NO875055A patent/NO175802C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-12-03 ES ES198787310632T patent/ES2039460T3/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-13 SG SG365/91A patent/SG36591G/en unknown
- 1991-05-23 HK HK395/91A patent/HK39591A/xx not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-08 GR GR920400665T patent/GR3004303T3/el unknown
-
1998
- 1998-11-30 HK HK03101548.2A patent/HK1049440A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175815B1 (da) | Lagerfaste, sterile, pyrogen-frie, injicerbare anthracyclin-glycosid-oplösninger og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| EP2656848B1 (en) | Ready to be infused gemcitabine solution | |
| SE467520B (sv) | Lyofiliserat injektionspreparat, anvaendning daerav foer framstaellning av tumoerbehandlingsmedel samt foerfarande foer framstaellning av en injektionsloesning innehaallande preparatet | |
| DK167557B1 (da) | Injicerbar, brugsklar, steril pyrogenfri anthracyclinglycosidoploesning og fremgangsmaade til dens fremstilling | |
| US5124317A (en) | Injectable ready-to-use solutions containing an antitumor anthracycline glycoside | |
| KR101487953B1 (ko) | 유기용매 무함유 젬시타빈 수용액 조성물 | |
| HK40063960A (en) | Ready to be infused gemcitabine solution | |
| JP6033931B2 (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 | |
| HK40002585A (en) | Ready to be infused gemcitabine solution | |
| HK1011288B (en) | Injectable ready-to-use solutions containing doxorubicin | |
| JP2015000869A (ja) | 有機溶媒無含有ゲムシタビン水溶液組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |