DK175097B1

DK175097B1 - Stabilisering af emballeret iodofor og minimering af udsivning af iod gennem emballagen

Info

Publication number: DK175097B1
Application number: DK198906021A
Authority: DK
Inventors: Dileep Bhagwat; Oliver Iny; Pedi Frank Jr
Original assignee: Euro Celtique Sa
Priority date: 1988-11-30
Filing date: 1989-11-29
Publication date: 2004-06-01
Also published as: US4996048A; YU201689A; ZA896757B; KR0130644B1; NO894775D0; ES2074461T3; FI100577B; PT91628A; DE68922828T2; IE893810L; IL91791A; EP0371283B1; JPH02213348A; AU636576B2; IL91791A0; ATE122848T1; EP0371283A2; NO179091C; DE68922828D1; FI894042A0

Description

i DK 175097 B1

Opfindelsen angår minimering af iodtab fra en iodoforop-løsning, især polyvinylpyrrolidon-iodofor, der opbevares i en plastemballage. Mere specifikt angår opfindelsen en 5 fremgangsmåde til minimering af dette tab og en dertil beregnet emballage, hvori der tilvejebringes et vist minimalt niveau af yderligere iodid foruden iodoforopløs-ningen, hvilket hindrer eller minimerer udsivning af iod gennem emballagen selv.

10 Kombinationer af elementært iod og visse organiske polymere, f.eks. polyvinylpyrrolidon og detergentpolymere, er blevet betegnet iodoforer. De organiske polymere, der anvendes til at danne en iodofor, omfatter et bredt område i molvægt og kædelængde og kan være af enten ionisk eller 15 ikke-ionisk karakter og have enten overfladeaktive eller ikke-overfladeaktive egenskaber. En løs binding dannes mellem iodet og den organiske polymere til dannelse af et kompleks. Der kan fremstilles vandige opløsninger med op til 30% iodindhold.

20 Den almene fremgangsmåde til fremstilling af et iodofor-kompleks består i at bringe elementært toatomigt iod i nær kontakt med den valgte polymere, enten i den tørre eller pulveragtige form eller i nærværelse af et passende opløsningsmiddel. Der kan anvendes varme til at fremskynde 25 kompleksdannelsen. Efter afslutning af reaktionen fås iodoforkomplekset af den respektive polymere bærer med iod i visse indbyrdes reproducerbare forhold.

lodoforpræparater beskrives i udtryk for tilgængeligt eller titrerbart iod, der anses som den mængde iod, der 30 frigøres fra komplekset under udøvelse af den kimdræbende virkning. Imidlertid afspejler sådanne bestemmelser af tilgængeligt iod hverken iodoforens totale iodindhold eller dens kimdræbende styrke. Iod-molekyldelen af polyvinylpyrrolidon (povidon)-iod-komplekset er i en vandig 35 iodoforopløsning til stede i form af forskellige termo- 2 ui\ i ff «/vwi v i dynamisk stabile anlonlske lodformer og toatomigt lod. De anlonlske lodformer er 1 stand til at danne toatomigt lod under forløbet af deres respektive ligevægtsreaktioner. De 5 anlonlske former fordeles ikke selv i et ekstraktionsopløsningsmiddel ,v der kun fjerner det ikke-ioniske iod.

Sådant iod dannes under forløbet af iodets ligevægtsreaktion, og ekstraktion deraf med et opløsningsmiddel forskyder ligevægtstilstanden. Den forstyrrede ligevægtsreak-10 tion genetableres snart til gendannelse af nye anioniske iodformer, men nu ved et forskelligt koncentrationsniveau, da opløsningens tidligere vandige iodindhold er blevet reduceret af ekstraktionsopløsningsmidlet.

Eftersom iodoforens iod, der har den mikrobedræbende virk-15 ning, findes i opløsning i dynamisk ligevægt med ioniske iodformer, vil fjernelse af en eller flere af iodformerne føre til dannelse af nye ligevægtsformer. Et ekstraktionsopløsningsmiddel fjerner eller forbruger iod fra iodofor-opløsningen på lignende måde som den mikrobielle og orga-20 niske belastning under anvendelse af iodoforopløsningen til afkimning. Den mængde iod, som i et iodoforpræparat står til rådighed for kimdræbende virkning, er derfor den mængde iod, som på anvendelsestidspunktet findes i ligevægt i opløsningen. Et sådant ligevægtsiodindhold 25 repræsenterer præparatets kimdræbende styrke, men ikke præparatets samlede titrerede iodindhold eller dets tilsyneladende fordeling af iodformerne. Selv om iodoforop-løsninger inden for teknikken er blevet undersøgt for tilgængeligt eller titrerbart iod, er det ligevægtsiodet, som 30 er den specielle form for tilstedeværende iod i iodoforopløsningen, der står øjeblikkeligt til rådighed til udøvelse af den mikrobicide virkning. Denne form for iod afviger fra titrerbart iod og de andre iodformer, der findes i iodoforopløsningen. Derfor må en iodoforopløs-35 nings ligevægtsiodindhold skelnes fra dens titrerbare iodindhold.

3 DK 175097 B1

Et i odof orpræp ar ats titrerbare iodindhold omfatter iodoforpræparatets iod-reservoir (povidon-iod), såvel som ligevægtsiodet i opløsning: 5 Titrerbart iod - reservoiriod + ligevægtsiod.

Det er imidlertid ligevægtsiodet alene, som i et hvert givet øjeblik udøver præparatets mikrobicide virkning. Den del af det titrerbare iodindhold, der bliver tilbage, efter at den tilstedeværende mængde ligevægtsiod er fra-10 trukket, tjener som iod-reservoir til at danne nyt ligevægtsiod i opløsningen, efterhånden som det forbruges af den mikrobielle og bioorganiske belastning under forløbet af den mikrobicide aktivitet, men udøver ikke selv nogen sådan kimdræbende virkning.

15 Povidon-iod (polyvinyl pyrrol idon-iod eller PVP-I) USP (U.S. Pharmacopeia) er det råmateriale, der anvendes til fremstilling af alle præparater indeholdende PVP-I. Povidon-iod er et kompleks af iod med povidon. Det indeholder ikke mindre end 9,0 vægt-% og ikke mere end 12 20 vægt-% tilgængeligt iod (titrerbart iod) beregnet på tør basis. "Povidone Iodide” USP har en specifikation for iodidion på ikke mere end 6,6 vægt-% på tør basis.

Den mængde iodidioner, der i sig selv er til stede i ethvert PVP-I-præparat ved anvendelse af PVP-I som råma-25 teriale, afhænger derfor af den i det som råmateriale anvendte PVP-I tilstedeværende mængde iodidion. På teoretisk grundlag vil f.eks. et præparat, der indeholder 10 vægt-% PVP-I, indeholde 0,6 vægt-% iodidion, hvis PVP-I indeholder 6 vægt-% iodidion. Imidlertid kan også 30 PVP-I-råmateriale indeholdende en større mængde iodidion end specifikationerne ifølge USA-Pharmacopeia, også anvendes til fremstilling af et produkt indeholdende PVP-I.

4 DK 175097 B1 Således kan den minimale mængde iodidion, som er en fast bestanddel af et PVP-I-præparat, være så lav som 0,0 vægt-%, medens den maksimale lodidion, som er en bastand-5 del i et sådant PVP-I-præparat ville være den mængde, som .PVP-I-råmaterialet, der anvendes til fremstillingen af præparatet, bidrager med. Hvis et præparat f.eks. indeholder 0,36 vægt-% PVP-I, og PVP-I indeholder den maksimalt tilladelige iodmængde 6,6 vægt-%, vil præparatet på 10 teoretisk grundlag have 0,0237 vægt-% iodid til stede.

Iodoforopløsninger, især povidon-iod, er blevet emballeret til medicinsk anvendelse, f.eks. i bløde plastikflasker eller beholdere, der kan anvendes til forskellige medicinske formål, f.eks. douchning. Imidlertid har man i 15 forbindelse med således emballerede iodoforopløsninger mødt et alvorligt problem, nemlig at elementært iod (ligevægtsiod) er sivet ud gennem emballagen selv. Dette har ført til nedgang i både stabilitet og medicinske kapacitet af den i emballagen indeholdte iodoforopløsning og 20 har også gjort det vanskeligt at håndtere sådan emballage, eftersom det elementære iod, der er sivet ud gennem denne, forårsager misfarvning og forbrænding ved berøring.

Imidlertid har det nu overraskende vist sig, at separat indføring af yderligere iodid, ud over og adskilt fra det 25 allerede tilstedeværende i den kendte iodoforopløsning, faktisk reducerer og endog fuldstændigt fjerner udsivningen af noget som helst elementært iod fra iodoforopløs-ningen gennem emballagen.

I overensstemmelse hermed er det et formål med den fore-30 liggende opfindelse at forbedre emballagestabiliteten af iodoforopløsninger, såsom povidon-iod.

Det er også et formål med den foreliggende opfindelse at formindske og endog fuldstændig fjerne muligheden for udsivning af iod fra en emballeret iodoforopløsning gennem 5 DK 175097 B1 emballagen.

Det er et andet formål med den foreliggende opfindelse at ' opretholde den medicinske kapacitet af en iodoforopløs- 5 ning, der er blevet emballeret, især i en plastikbeholder eller -emballage.

Det er endnu et formål med den foreliggende opfindelse at formindske og endog fuldstændig fjerne skadelige virkninger, såsom aftagen i stabilitet og medicinsk kapacitet, 10 hvilket forekommer, når iod siver ud gennem den emballage, der indeholder en iodoforopløsning deraf, hvilket også kan forårsage misfarvning og/eller forbrænding ved berøring.

Disse og andre formål opnås ved den foreliggende opfindelse, der angår en plastemballage indeholdende en organisk 15 iodoforopløsning og yderligere mindst 0,01 vægt-% iodid, der forbedrer iodoforens stabilitet og minimerer udsivning af iod gennem emballagen. Iodoforen er fortrinsvis poly-vinylpyrrolidoniodofor. Emballagen er fortrinsvis dannet af polyethylen og er fortrinsvis en forseglet plastik-20 beholder, f.eks. en sammentrykkelig plastik-douche-flaske.

Der indføres mindst 0,01 vægt-% yderligere iodid, beregnet på iodoforopløsningen, i emballagen. Emballagen indeholder fortrinsvis op til 4,0% af det yderligere iodid, mere 25 foretrukket op til 1,5% af det yderligere iodid og mest foretrukket til 1,0% af det yderligere iodid, beregnet på iodoforopløsningen. Emballagen indeholder også fortrinsvis mindst 0,02% af det yderligere iodid, mere foretrukket mindst 0,07% af det yderligere iodid, beregnet på iodofor-30 opløsningen.

Iodoforopløsningen selv omfatter fortrinsvis 0,01-0,03% iodid foruden den yderligere mængde iodid, der er blevet indført, idet dette yderligere iodid fortrinsvis er

L/l\ I IOVVI □ I

6 kaliumiodid.

Endvidere angår opfindelsen en fremgangsmåde til forbedring af iodoforens stabilitet og minimering af udsivning 5 af iod fra en opløsning af organisk iodofor gennem plastemballagen, der indeholder den, hvilken fremgangsmåde omfatter indføring i emballagen af en yderligere mængde iodid, der forbedrer iodoforens stabiliet og minimerer udsivning af iod gennem emballagen.

10 Et gængst iodoforpræparat, f.eks. povidon-iod, kan fremstilles på gængs måde som beskrevet på de første sider i nærværende beskrivelse og kan på enhver gængs måde indføres i en passende emballage. Den minimale mængde yderligere iodid (f.eks. kaliumiodid), som må tilsættes til et 15 sådant præparat, er mest foretrukket ca. 0,076 vægt-%, beregnet på iodoforopløsningen selv, mens den maksimale mængde yderligere iodid at sætte til et sådant præparat bestemmes af arten af præparatet i sig selv og emballagen.

I hvert tilfælde kan der tilsættes iodid, fortrinsvis op 20 til et maksimum på ca. 1,5 vægt-%, beregnet på iodoforopløsningen, til emballagen selv.

Den til det kendte iodoforpræparat foretrukne tilsatte iodidmængde afhænger af præparatets art og emballagen. Således vil f.eks. en optimal tilsat mængde yderligere iod 25 give et præparat indeholdende ca. 0,36% PVP-I og ca. 0,91% vægt/rumfang iodid, når præparatet emballeres i en emballage af polyethylen med lav massefylde (alle procentdele anført heri er vægt/rumfang, medmindre andet er anført).

Dette specielle præparat fører til den ønskede stabilitet 30 som vist i tabel X nedenfor (eksempel 12). Dataene i tabel X for 3 måneder/40eC viser, at procentdelen af tilgængeligt iod i eksemplerne 12, 13 og 14 udviser acceptabel stabilitet, mens i eksemplerne 10 og 11 ikke viser så god stabilitet. Imidlertid kan det samme præpatat i en for-35 skellig emballage kræve et andet, foretrukket iodid- 7 DK 175097 B1 niveau.

Opfindelsen kan anvendes på alle haloforer, herunder iodoforer, idet iodoforerne er et vilkårligt iod-frigiven-5 de materiale, herunder iodoforer med overfladeaktive midler. Selv om PVP-I er den foretrukne iodofor, kan opfindelsen anvendes på ethvert iod-frigivende materiale. Således kan andre iodoforkomplekser f.eks. omfatte ikke-ioniske, kationiske og anioniske detergent-bærere. En 10 iodoforforbindelse kan fremstilles med et i handelen tilgængeligt ikke-ionisk overfladeaktivt middel, som f.eks. overfladeaktive midler af den flydende, ikke-ioniske polyglycolethertype, som fås ved kondensation af alkylenoxider med vanduopløselige organiske forbindelser, 15 der indeholder mindst 6 carbonatomer og har et aktivt hydrogenatom, såsom organiske hydroxyforbindelser, dvs. alkoholer og phenoler, thiophen, primære og sekundære aminer, carboxyl- og sulfonsyrer og deres amider. Overfladeaktive midler af denne klasse af ikke-ionisk 20 polyglycolethertype er velkendte i teknikken og sammen med fremgangsmåder til deres fremstilling beskrevet i USA-patentskrifterne nr. 1.970.578 og nr. 2.213.477. Disse midler kan repræsenteres ved den almene formel

R—(—CHR1-CHr1-0—)n—H

25 hvori R betyder resten af en organisk forbindelse, der indeholder et aktivt hydrogenatom, R1 betyder hydrogen eller lavalkyl, og n betyder et helt tal fra 3 til 100 eller højere, men sædvanligvis fra 6 til 50. Disse forbindelser fås let ved det i de ovennævnte USA-patent-30 skrifter nr. 1.970.578 og nr. 2.213.477 beskrevne fremgangsmåder ved kondensation af en polyglycolether, der indeholder det nødvendige antal alkylenoxygrupper, eller et alkylenoxid, sædvanligvis ethylenoxid, propylenoxid eller butylenoxid, med en vanduopløselig organisk for-35 bindelse, der indeholder mindst 6 carbonatomer og har et 8 urv 1 fOVVf Dl aktivt hydrogenatom, f.eks. en alkylphenol.

Andre medlemmer af gruppen af ikke-ioniske overfladeaktive midler kan også anvendes til fremstilling af iodoforer, 5 f.eks. klassen af ikke-ioniske overfladeaktive midler, som karakteriseres ved kondensation af polyoxypropylenglycol med ethylenoxid indeholdende forskellige kædelængder. Sådanne ikke-ioniske midler er beskrevet og genstand for krav i USA-patentskrift nr. 2.674.619 og har den almene 10 formel

HO-(C2H40)z(C3H6)y(C2H40)z.H

hvori y er mindst 15, og (C2H4)2 + zi udgør 20-90% af forbindelsens samlede vægt. Disse ikke-ioniske overfladeaktive midler fås i handelen og er kendt under varemærket 15 "Pluronics", et produkt fra Wyandotte Chemicals Corporation, Wyandotte, Michigan, USA, og af hensyn til kortfattetheden betegnes disse ikke-ioniske forbindelser herefter som "Pluronics".

Et egnet iodoforkompleks med ikke-ionisk overfladeaktivt 20 middel kan fremstilles ved opløsning af en tilstrækkelig mængde, f.eks. mellem 90 og 99 vægt-%, af det valgte ikke-ioniske overfladeaktive middel, f.eks. octylphenoxy-(ethylenoxy)ethanol, hvori R betyder en octylphenoxygrup-pe, R' betyder hydrogen, og n betyder 9, i syrnet vand og 25 tilsætning af fra 1 til 12 g iodidion fra et opløseligt iodidsalt, herunder hydrogeniodidsyre og fra 0,1 til 1,0 vægt-% iodation, alt imens opløsningens pH-værdi holdes under 3. Der udvikles øjeblikkeligt en stærk brun farve, når den eksoterme reaktion forløber, og blandingen om-30 røres, mens pH-værdien følges, og der tilsættes små yderligere mængder iodation, indtil der ikke længere er nogen iodidion tilgængelig efter analyse. Omrøringen fortsættes i mindst 1 time, hvorefter opløsningsmidlet afdampes.

9 DK 175097 B1 I stedet for octylphenoxypoly(ethylenoxy)ethanol som beskrevet ovenfor kan der anvendes andre medlemmer af denne klasse Ikke-lonlske detergenter, f.eks. nonylphen-5 oxypoly(ethylenoxy)ethanol.

Det har også Ifølge opfindelsen vist sig, at kompleksbundet anionisk iod også kan fremstilles ved anvendelse af medlemmer af gruppen af anioniské overfladeaktive midler repræsenteret ved formlen

10 R-NR' -CH2-CHx-S03----Y

hvori R betyder gruppen CxH(2x + i)CO, x er et helt tal fra 5 til 17, R' er valgt blandt hydrogen, C(1-4)-alkyl og cyclohexyl, og Y er valgt blandt de saltdannende kationer.

De foretrukne anioniské detergentforbindelser er de 15 velkendte grupper af anioniské overfladeaktive midler, der kendes som alkanoyltaurater og alkylarylsulfonater, såsom natrium-alkylbenzensulfonat og natrium-alkylnaphth-ylsulfonat.

Når det ønskes at anvende anioniské detergentmidler som 20 bærere for iod ved fremstilling af iodofore, blandes fra 90 til 99 vægt-% af den valgte anioniské iodbærer med fra 1 til 10 vægt-% iodidion, og det hele opløses i syrnet vand. Derpå tilsættes fra 0,1 til 1,0% iodation langsomt, indtil der ved en prøve ikke mere er iodidion til stede i .25 opløsningen. Opløsningsmidlet afdampes til udvinding af det dannede iodoforkompleks i en i det væsentlige ren form.

Når der ønskes en iodofor med et kationisk detergent som iodbærer, kan de velkendte kationiske overfladeaktive 30 forbindelser, som f.eks. de kvaternære ammoniumsalte, såsom de ved alkylering af fedtaminer dannede, ligekædede fedtaminsalte med fra 8-18 carbonatomer i kædelængde, f.eks. octadecylamin, aminoamider og imidazoliner, ui\ i f r h* i 10 anvendes. Den ovenfor beskrevne fremstillingsfremgangs-måde anvendes til at give et overlegent iodoforpræparat 1 forhold til de kendte efter de i den kendte teknik 5 beskrevne fremgangsmåder.

Når der skal fremstilles en iodofor med kationisk detergent, anvendes de samme forhold mellem reagenserne, dvs. fra 90 til 99 vægt-% af den valgte kationiske detergentforbindelse opløses i en syrnet vandig opløsning, og der 10 tilsættes fra 1 til 10 vægt-% iodidion sammen med fra 0,01 til 1,0% iodation. Blandingen omrøres, indtil der ikke længere er nogen tydelig iodidion ved en prøve. Den dannede iodofor med kationisk detergent udvindes i en i det væsentlige ren form og udviser ekstraordinær 15 stabilitet.

Den i iodoforpræparater tilstedeværende mængde iod kommer fra den iboende mængde iod, der er til stede i iodoforerne. Den minimale mængde tilsat iodid (f.eks. kaliumiodid), der må tilsættes til et sådant iodoforpræ-20 parat, er fortrinsvis ca. 0,0765%, beregnet på hele iodo-foropløsningen, mens en maksimal mængde tilsat iodid, der bør sættes til et sådant præparat, og som bestemmes af præparatets og emballagens natur, er fortrinsvis op til ca. 1,5% beregnet på iodoforpræparatet.

25 En foretrukken mængde iodid at sætte til et præparat afhænger naturligvis af præparatets og emballagedelens natur, som bemærket ovenfor. En mængde, der giver de optimale ønskede karakteristika (stabilitet) i et præparat for en speciel emballagekomponent, er målet. En 30 foretrukken mængde tilsat iodid ligger fortrinsvis i området fra ca. 0,076% til 1,5%, afhængigt af emballagen.

Eksempler på iodidsalte, der kan tilsættes sådanne iodoforpræparater, omfatter natriumiodid, kaliumiodid, calciumiodid og zinkiodid, idet kaliumiodid især fore- DK 175097 B1 il trækkes. Opfindelsen er ekstremt effektiv med alle slags emballage, der er blevet anvendt til at rumme PVP-I-præpa-rater, dvs. de fleste typer plastikmaterialer, som er 5 gennemtrængelige for iod, såsom polyethylen med lav massefylde, polyethylen med høj massefylde osv. Tabet af iod er en funktion af plastiktypen, beholderens vægtykkelse og af temperaturen.

lodoforpræparatet med det yderligere iodid kan fremstil-10 les på følgende måde: (i) i en passende tank af rustfrit stål opsamles renset vand svarende til ca. 90% af den til portionen nødvendige mængde renset vand. Mekanisk omrøring påbegyndes; 15 (ii) iodofor-(povidon-iod)-pulveret sættes til den hvirvel, som blanderen skaber; (iii) i en særskilt beholder af rustfrit stål opløses det yderligere iodid (som salt, såsom natrium- eller kaliumsalt) i renset vand, der udgør ca. 5% af portionens 20 samlede rumfang. Denne opløsning sættes til portionen og blandes; (iv) der tilsættes langsomt overfladeaktivt middel til portionen og blandes; (v) der tilsættes tilstrækkeligt renset vand til at 25 bringe portionen op på 98% af det endelige rumfang. Der tilsættes eventuelt duftstof og blandes; (vi) portionens pH-værdi indstilles til den ønskede pH-værdi. En opløsning af 5% natriumhydroxid anvendes til indstille pH-værdien, når den er under den tilsigtede 30 pH-værdi. En opløsning af fortyndet saltsyre anvendes til at indstille pH-værdien, når den er over den tilsigtede pH-værdi; (vii) der tilsættes tilstrækkeligt renset vand til at bringe portionen op på det endelige rumfang og blandes, 35 efterfulgt af emballering i beholdere.

DK 175097 B1 12

Variationer af denne fremgangsmåde vil også føre til de samme resultater, lodidet kan f.eks. tilsættes på ethvert stadium af fremstillingsprocessen, såsom (1) før povidon-5 iodet, (2) sammen med povidon-iodet som pulver eller opløsning eller (3) efter tilsætning af det overfladeaktive middel og duftstoffet. Det yderligere iodid kan alternativt sættes til iodofor-råmaterialet under eller efter fremstillingen.

10 Opfindelsen beskrives mere detaljeret nedenfor, idet der henvises til de følgende eksempler, som er blevet udført for at illustrere den her omhandlede opfindelse, men idet opfindelsen imidlertid ikke skal begrænses hertil eller til specifikke detaljer deraf. I disse eksempler fås alle 15 bestanddele i handelen, og sammensætningerne fremstilles alle som beskrevet ovenfor, idet produktets stabilitet bestemmes ved at følge procentdelen efter vægt/rumfang af tilgængeligt iod over tiden ved en bestemt temperatur og for en bestemt emballage. Procentdelen af tilgængeligt iod 20 bestemmes ved den i USA-Pharmacopeia XXI under topisk povidon-iod-opløsning (side 864) beskrevne metode. Prøvestørrelsen forøges til 50 ml med tilsvarende korrektion i beregningerne, når der analyseres fortyndede opløsninger.

Alle plastikemballagebestanddele har en vægtykkelse i 25 området 0,76 mm ± 0,30 mm.

Eksempel 1

Bestanddel % v/r PVP-I 0,5 (0,5 g i 100 ml af midlet

Overfladeaktivt middel 0,004 30 Duftstof 0,01

Renset vand g.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,025%.

Der tilsættes ikke yderligere iod.

13 DK 175097 B1

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballage ved 40*C: 1. Polyethylen med lav massefylde (LDPE) 5 2. Polyethylen med høj massefylde (HDPE) 3. Glas

Stabilitetsprofilerne er gengivet i tabel I.

Tabel I

Stabilitetsprofil for eksempel 1 i LDPE, HDPE og glas ved 10 40°C

% tilgængeligt iod TID LDPE HDPE Glas

Start 0,048 0,048 0,048 1 md/40°C 0,023 0,034 0,041 15 2 mdr/40eC 0,015 0,025 0,041 3 mdr/40«C 0,007 0,023 0,040

Som det kan ses, er produktets stabilitet en funktion af emballagen ved en given temperatur.

Opfindelsen viser, som godtgjort nedenfor, at stabiliteten 20 (selv i en af de værste situationer, når der pakkes i polyethylen med lav. massefylde) kan forbedres væsentligt, når recepten omfatter en yderligere mængde iod.

Eksempel 2

Bestanddel % v/r 25 PVP-I 0,6

ur\ I (9(/9/ D I

14

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004

Renset vand g.s. til 100 5 Tilstedeværende iodld i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

Der tilsættes ikke yderligere iod.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i flasker fremstillet af 60% polyethylen med høj massefylde og 40% polyethylen med lav massefylde.

10 Stabilitetsprofilerne ved 40'C er gengivet i tabel II.

Tabel II

Stabilitetsprofil for eksempel 2 i en emballage indeholdende 60% HDPE og 40% LDPE

TID % tilgængeligt iod 15 Start 0,060 1 md/40eC 0,041 2 mdr/40eC 0,025 3 mdr/40*C 0,024

Stabiliteten i en emballage indeholdende 60% HDPE og 40% 20 LDPE er bedre, end når der emballeres i 100% LDPE, men ikke så god, som når der emballeres i 100% HDPE (eksempel 1).

Eksempel 3

Bestanddel % v/r 25 PVP-I 0,6 15 DK 175097 B1

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,076 5 Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

Der tilsættes 0,076% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballage ved 40eC: 10 1. Glas 2. Polyethylen med høj massefylde 3. Polyethylen med lav massefylde overtrukket med polyvinyl alkohol 4. Polyethylen med lav massefylde overtrukket med poly- 15 vinylidenchlorid 5. Flaske af fluoreret polyethylen med lav massefylde (nr. 8187-95; LDPE-flaske med fluor-modificeret overflade i kontakt med produktet) 6. Flaske af fluoreret polyethylen med lav massefylde 20 (nr. 8187-96; LDPE-flaske med et specielt behandlet forsøgsgaspræparat).

Stabilitetsprofilerne ved 40°C er gengivet i tabel III:

Tabel III

Stabilitetsprofiler for eksempel 3 i LDPE, HDPE og glas 25 ved 40°C

% tilgængeligt iod ·

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5 6

Start 0,06 0,06 0,06 0,06 0,06 0,0é

Ul\ llvvvi VI

16 1 md/40*C 0,057 0,053 0,041 0,046 0,042 0,051 2 mdr/40eC 0,057 0,050 0,033 0,038 0,033 0,045 3 mdr/40eC 0,057 0,047 0,028 0,023 0,027 0,043 5 Eksempel 4

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 10 Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Der tilsættes ikke yderligere iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 40*C: 15 Emb.

Nr. Type 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med 20 lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

"Form-fyldte, forseglede flasker" er plastikbeholdere, som er fremstillet af et termoplastisk granulat, fyldt og for-25 seglet i den samme automatiske maskine. Et plastikrør ekstruderes fra smeltet plastikgranulat. Derpå blæses ved en plastikformningsproces kaldet blæsestøbning komprimeret luft ind i røret og skubber de varme plastikvægge udad, indtil de svarer til formen ^f en omgivende støbeform. En 30 afmålt mængcJe produkt indføres i den formede beholder.

17 DK 175097 B1

Beholderen forsegles, støbeformen åbnes, og den færdige, fyldte beholder slippes ud på et transportbånd.

"Naturlig" polyethylen indeholder intet tilsat pigment.

5 Den "hvide" polyethylen indeholder et pigment (såsom titandioxid) til at gøre plastik hvidt.

Stabilitetsprofilerne ved 40eC er gengivet i tabel IV:

Tabel IV

Stabilitetsprofiler for eksempel 4 i LDPE, HDPE og glas 10 ved 40°C

% tilgængeligt iod Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 15 1 md/40°C 0,036 0,016 0,008 0,027 0,027 2 mdr/40°C 0,035 0,009 0,007 0,022 0,022 3 mdr/40°C 0,034 0,002 0,005 0,018 0,020

Eksempel 5

Bestanddel % v/r 20 PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,15

Renset vand q.s. til 100 1

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Der er tilsat 0,15% iodid.

18

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 40*C:

Emb.

5 Nr. Type 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med lav massefylde 10 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

Stabilitetsprofilerne ved 40°C er gengivet i tabel V:

Tabel V

Stabilitetsprofiler for eksempel 5 i LDPE, HDPE og glas

15 ved 40*C

% tilgængeligt iod Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 20 1 md/40eC 0,036 0,031 0,029 0,033 0,033 2 mdr/40*C 0,035 0,028 0,024 0,031 0,031 3 mdr/40*C 0,034 0,025 0,020 0,031 0,031

Eksempel 6

Bestanddel % v/r 25 PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 19 DK 175097 B1 lodid 0,228

Renset vand g.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

5 Der er tilsat 0,228% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballage ved 40°C:

Emb.

Nr. Type 10 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 15 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

Stabilitetsprofilerne ved 40eC er gengivet i tabel VI:

Tabel VI

Stabilitetsprofiler for eksempel 6 i LDPE, HDPE og glas ved 40°C

20 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,035 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/40°C 0,036 0,033 0,031 0,034 0,034 25 2 mdr/40eC 0,036 0,030 0,028 0,033 0,033 3 mdr/40°C 0,034 0,028 0,022 0,0325 0,032

Eksempel 7 L/rx i f b» i 20

Bestanddel % y/r PVP-I 0,036 5 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,342

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

10 Der er tilsat 0,342% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 40°C:

Emb.

Nr. Type 15 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske afpolyethylen med lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 20 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

Stabilitetsprofilerne ved 40’C er gengivet i.tabel VII: 21 DK 175097 B1

Tabel VII

Stabilitetsprofiler for eksempel 7 i LDPE, HDPE og glas ved 40°C

5 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/40°C 0,036 0,034 0,034 0,035 0,033 10 2 mdr/40°C 0,036 0,032 0,029 0,034 0,034 3 mdr/40*C 0,035 0,031 0,026 0,034 0,0335

Eksempel 8

Bestanddel % v/r PVP-I 0,45 15 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,285

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,023%.

20 Der er tilsat 0,285% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 40eC:

Emb.

Nr. Type 1 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med isr\ r d i 22 lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

5 Stabilitetsprofilerne ved 40#C er gengivet i tabel VIII:

Tabel VIII

Stabilitetsprofiler for eksempel 8 i LDPE, HDPE og glas ved 40°C

% tilgængeligt iod 10 Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 1 md/40eC 0,045 0,043 0,041 0,044 0,043 2 mdr/40eC 0,041 0,041 0,041 0,042 0,042 15 3 mdr/40eC 0,043 0,038 0,038 0,0416 0,041

Eksempel 9

Bestanddel % v/r PVP-I 0,45

Overfladeaktivt middel 0,004 20 Duftstof 0,004

Ioidid 0,426

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,022%.

Der er tilsat 0,426% iodid. 1

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 40eC: 23 DK 175097 B1

Emb.

Nr, Type 1. Glas 5 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

10 Stabilitetsprofilerne ved 40°C er gengivet i tabel IX:

Tabel IX

Stabilitetsprofiler for eksempel 9 i LDPE, HDPE og glas ved 40°C

% tilgængeligt iod 15 Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 1 md/40eC 0,045 0,043 0,042 0,044 0,044 2 mdr/40eC 0,044 0,041 0,040 0,043 0,043 20 3 mdr/40°C 0,043 0,040 0,036 0,0426 0,042

Eksempel 10

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004 25 Duftstof 0,004 lodid 0,61

Renset vand q.s. til 100

L/rV I I « I

24

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Der er tilsat 0,61% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i 5 polyethylen med lav massefylde og glas ved 40eC og stuetemperatur. En sammenligningstabel over stabiliteten fra eksempel 10 til eksempel 14 er gengivet efter recepten til eksempel 14 i tabellerne X og XI.

Denne række eksempler viser virkningen af tiltagende 10 mængder iodid på stabiliteten i den samme emballage.

Eksempel 11

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004 15 Duftstof 0,004

Iodid 0,76

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Der er tilsat 0,76% iodid. 1 2 3 4 5 6

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i 2 polyethylen med lav massefylde og glas ved 40eC og stue 3 temperatur .

4

Eksempel 12 5

Bestanddel % v/r 6 PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 iodid 0,91 25 DK 175097 B1

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Der er tilsat 0,91% iodid.

5 Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i polyethylen med lav massefylde og glas ved 40°C og stuetemperatur.

Eksempel 13

Bestanddel % v/r 10 PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004

Iodid 1,14

Renset vand q.s. til 100 15 Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Der er tilsat 1,14% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i polyethylen med lav massefylde og glas ved 40°C og stuetemperatur.

20 Eksempel 14

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 25 Iodid 1,52

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

Ul\ I « «/UWI kJ I

26

Der er tilsat 1,52% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i polyethylen med lav massefylde og glas ved 40*C og stue-5 temperatur.

Tabel X

Sammenligningsdata for stabilitet for eksemplerne 10-14 i polyethylen med lav massefylde ved 40°C og stuetemperatur 10 % tilgængeligt iod

Eksempel nr.

TID 10 11 12 13 14

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/40*C 0,029 0,029 0,031 0,034 0,034 15 2 mdr/40*C 0,025 0,026 0,036 0,034 0,034 3 mdr/40*C 0,022 0,024 0,026 0,032 0,032 3 mdr/stue- temperatur 0,034 0,033 0,035 0,035 0,036

Tabel XI

20 Sammenligningsdata for stabilitet for eksemplerne 10-14 i glas ved 40°C og stuetemperatur % tilgængeligt iod Eksempel nr.

TID 10 11 12 13 14 25 Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/40eC 0,033 0,033 0,033 0,034 0,034 2 mdr/4QeC 0,032 0,032 0,033 0,034 0,034 3 mdr/40eC 0,032 0,031 0,032 0,032 0,032 27 DK 175097 B1 3 mdr/stue- temperatur 0,035 0,035 0,036 0,036 0,036

Eksempel 15 5 Bestanddel % v/r PVP-I 0,6

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004

Renset vand q.s. til 100 10 Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,18%.

Der tilsættes ikke yderligere iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i poly-ethylen med lav densitet ved 40eC og stuetemperatur. I tabellerne XII og XIII gengives en sammenligningsstabili-15 tetsprofil for eksempel 15 til eksempel 20. Denne række eksempler viser virkningen af iodid på stabiliteten i den samme emballage.

I tabel XIV er der gengivet sammenligningsdata for vaginal irritation hos kaniner for eksempel 15 til 20, der viser, 20 at det tilsatte iodid har så godt som ingen virkning på vaginal irritation hos kaniner.

I tabel XV er der gengivet sammenligningsdata for aflivningstid in vitro for eksempel 15-20, der viser, at det tilsatte iodid har så godt som ingen virkning på den an-25 timikrobielle virkning.

28 DK 175097 B1

Eksempel 16

Bestanddel % v/r PVP-I 0,6 5 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,076

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

10 Der er tilsat 0,76% iodid.

Eksempel 17

Bestanddel % v/r PVP-I 0,6

Overfladeaktivt middel 0,004 15 Duftstof 0,004

Iodid 0,19

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

Der er tilsat 0,019% iodid.

20 Eksempel 18

Bestanddel % v/r PVP-I 0,6

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 25 Iodid 0,38

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

29 DK 175097 B1

Der er tilsat 0,038% iodid.

Eksempel 19

Bestanddel % v/r 5 PVP-I 0,6

Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,57

Renset vand q.s. til 100 10 Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

Der er tilsat 0,057% iodid.

Eksempel 20

Bestanddel % v/r PVP-I 0,6 15 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004

Iodid 0,76

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,03%.

20 Der er tilsat 0,076% iodid.

Tabel XII

Ul\ I f «/Vtf I U I

30

Sammenligningsdata for stabilitet for eksemplerne 15-20 1 polyethylen med lav massefylde ved 40BC og stuetempe-5 ratur % tilgængeligt lod Eksempel nr.

TID 15 16 17 18 19 20

Start 0,060 0,059 0,061 0,059 0,061 0,059 10 1 md/40eC 0,041 0,049 0,054 0,054 0,056 0,057 2 mdr/40°C 0,025 0,041 0,048 0,051 0,053 0,054 3 mdr/4Q*C 0,024 0,034 0,046 0,047 0,051 0,052 3 mdr/stue- temperatur 0,033 0,057 0,059 0,058 0,060 0,060

15 Tabel XIII

Sammenligningsdata for stabilitet for eksemplerne 15-20 i glas ved 40*C og stuetemperatur % tilgængeligt iod Eksempel nr.

20 TID 15 16 17 18 19 20

Start 0,060 0,059 0,061 0,059 0,061 0,059 1 md/40*C 0,057 0,057 0,059 0,057 0,058 0,058 2 mdr/40eC 0,056 0,057 0,058 0,056 0,057 0,056 3 mdr/40*C 0,055 0,057 0,057 0,056 0,057 0,056 25 3 mdr/stue- temperatur 0,058 0,059 0,060 0,057 0,060 0,060

Tabel XIV

31 DK 175097 B1

Forsøg med vaginal irritation hos kaniner i eksempel 15-20

Eksempel nr. 15 16 17 18 19 20 5 % lodid 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% naturligt indhold % lodid tilsat 0,0% 0,076% 0,19% 0,38% 0,57% 0,76% 10 Vaginal irritation hos kaniner 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 0/6 ikke- ikke- ikke- ikke- ikke- ikke- irri- irri- irri- irri- irri- irri- 15 terende terende terende teren- teren- te- de de rende

Tabel XV

Forsøg med aflivningstid in vitro for eksempel 15-20

Eksempel nr. 15 16 17 18 19 20 20 % lodid 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% 0,03% naturligt indhold % lodid tilsat 0,0% 0,076% 0,19% 0,38% 0,57% 0,76% 25 Aflivningstid C. Albicans <30 s. <30 s. <30 s. <30 s. <30 s. <30 s.

S. Aureus <30 s. <30 s. <30 s. <30 s. <30 s. <30 s.

G. Vaginale <30 s. <30 s. <30 s. <30 s. <30 s. <30 s.

30 H. Simplex II 1 min* 1 min* 1 min* 1 min* 1 min* 1 min* * ^ 6 log reduktion

I VVVI fev I

32 Således illustrerer de ovenfor dokumenterede sammenligningsforsøg klart den dramatiske forbedring i stabilitet, der opnås ved den foreliggende opfindelse. Specielt er den 5 procentvise forbedring fra begyndelsesværdien efter tilsætningen af iod ifølge opfindelsen ganske væsentlig som illustreret nedenfor.

Idet der henvises til eksempel 4 (præparatet uden yderligere tilsat iod), aftager den procentvise tilgængelige 10 iodmængde fra en begyndelsesværdi på 0,036% til 0,034% i beholder 1, dvs. glaskontrollen, efter 3 måneder ved 40eC, dvs. en aftagen på 5,5%. Imidlertid aftager den procentvise tilgængelige iodmængde i tilfælde af beholder 3, nemlig den form-fyldte, forseglede flaske af polyethylen 15 med lav massefylde, fra en begyndelsesværdi på 0,036% til 0,005%, dvs. en aftagen i procentvis tilgængeligt iod på 88,1%.

Idet eksempel 5 betragtes, hvor 0,15% iodid sættes til iodoforpræparatet ifølge opfindelsen, forbedrer denne til-20 sætning ikke stabiliteten i beholder 1, nemlig glasbeholderen som bemærket i tabel V, væsentligt. Imidlertid er en dramatisk forbedring i stabiliteten godtgjort i alle andre plastikbeholdere, især i beholder 3. Af tabel V fremgår det, at det procentvise tilgængelige iod for 25 beholder 3 er faldet fra et begyndelsesniveau på 0,036% til 0,020%, dvs. en aftagen i procent tilgængeligt iod på kun 44,4%. Typisk tillader USA-Pharmacopeia for produkter, der indeholder PVP-I, 20% overskud i forhold til mærkningen og kræver minimalt 85% af mærkningen efter 30 stabilitetsforsøg ved 3 måneder og 40*C. Dette oversættes til et tilladeligt fald på 35%. Det bliver da klart, at selv om der for beholder 3 er opnået en dramatisk forbedring i stabiliteten ved tilsætning af 0,15% iodid til recepten, er det først, når det tilsatte iodid forøges 35 til 0,342% (eksempel 7), at det procentvis tilgængelige iod for beholder 3 vil opfylde kravene i USA-Pharmacopeia.

33 DK 175097 B1

Med andre ord falder den procentvise tilgængelige iod-mængde i eksempel 7 efter 3 måneder og 40eC med hensyn til beholder 3 til 0,026% fra et begyndelsesniveau på 0,036%, 5 nemlig et tab på 27,7% af begyndelsesniveauet, som er inden for retningslinierne i USA-Pharmacopeia med et maksimalt tilladeligt fald på 35%.

For beholderne 4 og 5 er tilsætningen af 0,15% iodid til recepten imidlertid tilstrækkelig til at forbedre stabili-10 teten til acceptable niveauer som vist i tabellerne IV og V. For beholder 4 faldt den gennemsnitlige iodprocent, når der ikke var tilsat iodid i recepten (eksempel 4 og tabel IV), fra 0,036% til 0,018% efter 3 måneder ved 40eC, dvs. et fald på 50%. Imidlertid falder den tilgængelige iod-15 procent, når der sættes 0,15% iodid til præparatet ifølge opfindelsen i eksempel 5, kun fra 0,036% til 0,031% efter 3 måneder ved 40eC, dvs. et fald på kun 13,9% som vist i tabel V.

Tilsvarende falder den gennemsnitlige iodprocent for 20 beholder 5 fra 0,036% til 0,020% efter 3 måneder ved 40°C, når der ikke sættes iodid til recepten som vist i tabel IV til eksempel 4, dvs. et fald på 44,4%. Med 0,15% iodid sat til præparatet falder den tilgængelige iodprocent kun fra 0,036% til 0,031%, dvs. et fald på kun 13,9% som vist i 25 tabel V til eksempel 5.

Omhyggelig undersøgelse af de nedenfor dokumenterede forsøg vil afsløre, at samme tendens holder for data samlet ved forhøjede temperaturbetingelser, nemlig 45®C og 56eC, men naturligvis ikke med en så dramatisk forbedring 30 i stabilitet på grund af disse højere temperaturer.

34 DK 175097 B1

Eksempel 21

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36 5 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,18%.

Der tilsættes ikke yderligere iodid.

10 Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 56 og 45°C.

Emb.

Nr. Type 1. Glas 15 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid). 1

Stabilitsprofilerne ved 56eC er gengivet i tabel XVI og ved 45eC i tabel XVII:

Tabel XVI

35 DK 175097 B1

Stabilitetsprofiler for eksempel 21 i LDPE, HDPE og glas ved 56°C

5 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/56eC 0,021 0,000 0,000 0,009 0,015 10 2 mdr/56eC 0,019 0,000 0,000 0,001 0,008 3 mdr/56eC 0,017 0,000 0,000 0,000 0,002

Tabel XVII

Stabilitetsprofiler for eksempel 21 i LDPE, HDPE og glas ved 45°C

15 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/45°C 0,032 0,008 0,000 0,023 0,025 20 2 mdr/45°C 0,030 0,008 0,000 0,016 0,018 3 mdr/45eC 0,028 0,000 0,000 0,011 0,011

Eksempel 22

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36 25 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004

LM\ I f 1 D I

36 lodid 0,15

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

5 Der er tilsat 0,15% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 56 og 45'C:

Emb.

Stabilitetsprofilerne ved 56°C er gengivet i tabel XVIII og ved 45°C i tabel XIX:

Tabel XVIII

Stabilitetsprofiler for eksempel 22 i LDPE, HDPE og glas 20 ved 56*C

% tilgængeligt iod Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 25 1 md/56*C 0,031 0,013 0,000 0,025 0,026 2 mdr/56eC 0,030 0,004 0,000 0,019 0,021 3 mdr/56°C 0,029 0,001 0,000 0,011 0,019

Tabel XIX

37 DK 175097 B1

Stabilitetsprofiler for eksempel 22 i LDPE, HDPE og glas ved 45°C

5 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/45°C 0,034 0,028 0,026 0,032 0,031 10 2 mdr/45'C 0,032 0,023 0,020 0,030 0,030 3 mdr/45°C 0,032 0,020 0,017 0,030 0,029

Eksempel 23

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36 15 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,228

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,18%.

20 Der tilsættes 0,228% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 56°C og 45°C:

Emb.

Nr. Type 1 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med

LM\ I f JV9I U I

38 lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

5 Stabilitetsprofilerne ved 56#C er gengivet i tabel XX og ved 45’C i tabel XXI:

Tabel XX

Stabilitetsprofiler for eksempel 23 i LDPE, HDPE og glas ved 56*C

10 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/56eC 0,032 0,022 0,010 0,028 0,030 15 2 mdr/56eC 0,031 0,011 0,000 0,023 0,027 3 mdr/56'C 0,030 0,009 0,500 0,020 0,023

Tabel XXI

Stabilitetsprofiler for eksempel 23 i LDPE, HDPE og glas ved 45aC

20 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/45eC 0,036 0,030 0,029 0,033 0,032 25 2 mdr/45eC 0,034 0,026 0,025 0,031 0,015 3 mdr/45eC 0,034 0,024 0,019 0,030 0,030 39 DK 175097 B1

Eksempel 24

Bestanddel % v/r PVP-I 0,36 5 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,342

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,018%.

10 Der tilsættes 0,342% iodid.

Emb.

Nr. Type 15 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 20 5.. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

Stabilitetsprofilerne ved 56®C er gengivet i tabel XXII og ved 45eC i tabel XXIII: hf i x i ff ww w r v i

Tabel XXII

40

Stabilitetsprofiler for eksempel 24 1 LDPE, HDPE og glas ved 56*C

5 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/56°C 0,032 0,026 0,019 0,030 0,032 10 2 mdr/56'C 0,032 0,016 ----- 0,027 0,028 3 mdr/56eC 0,031 0,013 ----- 0,024 0,025

Tabel XXIII

Stabilitetsprofiler for eksempel 24 1 LDPE, HDPE og glas ved 45*C

15 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,036 0,036 0,036 0,036 0,036 1 md/45°C 0,036 0,032 0,030 0,034 0,036 20 2 mdr/45eC 0,035 0,031 0,028 0,031 0,031 3 mdr/45*C 0,034 0,027 0,025 0,032 0,030

Eksempel 25

Bestanddel % v/r PVP'I 0,45 25 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 41 DK 175097 B1 lodid 0,285

Renset vand q.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,023%.

5 Der tilsættes 0,285% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 56°C og 45eC.

Emb.

Stabilitetsprofilerne ved 56eC er gengivet i tabel XXIV og ved 45°C i tabel XXV:

Tabel XXIV

Stabilitetsprofiler for eksempel 25 i LDPE, HDPE og glas 20 ved 56BC

% tilgængeligt iod Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 25 1 md/56eC 0,041 0,028 0,021 0,038 0,037 2 mdr/56eC 0,040 0,018 0,033 0,034 3 mdr/56eC 0,040 0,010 0,029 0,030 ur\ 11 gusi o i 42

Tabel XXV

Stabilitetsprofiler for eksempel 25 i LDPE, HDPE og glas ved 45»C

5 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 1 md/45*C 0,044 0,040 0,038 0,042 0,042 10 2 mdr/45#C 0,043 0,037 0,035 0,041 0,040 3 mdr/45*C 0,042 0,034 0,032 0,040 0,039

Eksempel 26

Bestanddel % v/r PVP-I 0,45 15 Overfladeaktivt middel 0,004

Duftstof 0,004 lodid 0,426

Renset vand g.s. til 100

Tilstedeværende iodid i iodoforopløsningen er ca. 0,022%.

20 Der tilsættes 0,426% iodid.

Den fremkomne opløsning undersøges for stabilitet i følgende emballager ved 56eC og 45°C.

Emb.

Nr. Type 1 1. Glas 2. Polyethylen med lav massefylde 3. Form-fyldt, forseglet flaske af polyethylen med 43 DK 175097 B1 lav massefylde 4. Polyethylen med høj massefylde (naturlig) 5. Polyethylen med høj massefylde (hvid).

5 Stabilitetsprofilerne ved 56eC er gengivet i tabel XXVI og ved 45°C i tabel XXVII:

Tabel XXVI

Stabilitetsprofiler for eksempel 26 1 LDPE, HDPE og glas ved 56°C

10 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 1 md/56eC 0,041 0,036 0,028 0,040 0,040 15 2 mdr/56*C 0,040 0,027 ----- 0,036 0,039 3 mdr/56eC 0,040 0,020 ----- 0,033 0,036

Tabel XXVII

Stabilitetsprofiler for eksempel 25 i LDPE, HDPE og glas ved 45aC

20 % tilgængeligt iod

Emballage nr.

TID 1 2 3 4 5

Start 0,045 0,045 0,045 0,045 0,045 1 rad/45'C 0,044 0,041 0,041 0,043 0,042 25 2 mdr/45eC 0,044 0,038 0,036 0,041 0,041 3 mdr/45eC 0,043 0,036 0,034 0,041 0,040 44

L/rV I I WOI D I

Medens det er klart, at udsivning af lod forebygges, når emballegen er af plastik, er forbedringen i stabilitet, når emballagen er ikke-gennemtrængelig (af glas) også 5 påvist. Af eksemplerne 21, 22 og 23 indeholder eksempel 21 således intet yderligere iodid, eksempel 22 indeholder 0,15% yderligere iodid og eksempel 23 indeholder 0,226% yderligere iodid tilsat. Når stabiliteten ved 56eC (tabel XVI, XVIII og XX) i glas (et materiale, der ikke er 10 gennemtrængeligt for iod) undersøges, er en iagttaget forbedring i stabiliteten med tilsat iodid påvist nedenfor i tabel XXVIII:

Tabel XXVIII

Eksempel nr.

15 21 22 23

Tilsat iodid intet 0,15% 0,228%

Tilgængeligt iod (v/r)

Emballage (nr. 1)

Glas Glas Glas 20 Start 0,036 0,036 0,036 1 md/56°C 0,021 0,031 0,032 2 mdr/56eC 0,019 0,030 0,031 3 mdr/56*C 0,017 0,029 0,030 33,3%'s forbedret 36%'s forbed-25 stabilitet ved 3 ret stabilitet mdr/56°C i forh. ved 3 mdr/56°C til eks. 21 i forh. til eks. 21

Selv om de ovenstående eksempler angår flydende produkter, 30 vil andre doseringsformer, såsom halvfaste stoffer, også vise stabilisering af iodoforen og forebyggelse af udsivning af iod gennem emballagen med det tilsatte iodid.

45 DK 175097 B1

Den ovenstående beskrivelse af den foreliggende opfindelse tjener blot som eksempler og skal ikke begrænse dens omfang på nogen måde.

Claims

1. Plastemballage, kendetegnet ved, at den indeholder en organisk iodoforopløsning og yderligere 5 mindst 0,01 vægt-% iodid, der forbedrer iodoforens stabilitet og minimerer udsivning af iod gennem plastemballagen.

2. Plastemballage ifølge krav 1, kendetegnet ved, at iodoforen er polyvinylpyrrolidon.

3. Plastemballage ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er dannet af polyethylen.

4. Plastemballage ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den indeholder mindst 0,02 vægt-%, fortrinsvis mindst 0,07 vægt-%, yderligere iodid beregnet på iodoforopløsnin- 15 gen.

5. Plastemballage ifølge krav 4, kendetegnet ved, at den indeholder op til 4,0%, fortrinsvis op til 1,5%, især op til 1,0%, yderligere iodid.

6. Fremgangsmåde til forbedring af stabiliteten af 20 en iodofor og minimering af udsivning af iod fra en organisk iodoforopløsning gennem plastemballage indeholdende denne, kendetegnet ved, at der i emballagen indføres en yderligere mængde iodid, der forbedrer iodoforens stabilitet og minimerer udsivning af iod gennem emballa-25 gen.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at iodoforen er polyvinylpyrrolidon.

8. Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der anvendes af polyethylen som emballagen. DK 175097 B1

9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at den yderligere mængde iodid, som forebygger udsivning, er mindst 0,01 vægt-% af iodoforopløsningen.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den yderligere mængde iodid er op til 4,0%.