DK162288B - Fremgangsmaade til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer Download PDFInfo
- Publication number
- DK162288B DK162288B DK496379A DK496379A DK162288B DK 162288 B DK162288 B DK 162288B DK 496379 A DK496379 A DK 496379A DK 496379 A DK496379 A DK 496379A DK 162288 B DK162288 B DK 162288B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hydroxy
- threo
- amino
- acid
- general formula
- Prior art date
Links
- -1 AMINO ACETIC ACIDS Chemical class 0.000 title claims description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 76
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 58
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 43
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 28
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical compound OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 25
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 11
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- QRHYCLBYHIKSTA-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(butanoylamino)-4-methylpentanoic acid Chemical compound CCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QRHYCLBYHIKSTA-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- MUQYXPVMHCCFJE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(N)CC=O MUQYXPVMHCCFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical class ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound CCC(N)(O)C(O)=O QVPLPSZGHFSYEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZXHZVSUXSLRNAU-AWEZNQCLSA-N (2s)-4-methyl-2-(4-phenylbutanoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 ZXHZVSUXSLRNAU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 153
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 116
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 111
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 90
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 71
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 51
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 42
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 37
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 23
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 14
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 13
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 13
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- VQTVFIMEENGCJA-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethyl-1H-pyrazole Chemical compound CC=1C=NNC=1C VQTVFIMEENGCJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 102100032126 Aminopeptidase B Human genes 0.000 description 7
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 7
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108090000449 aminopeptidase B Proteins 0.000 description 7
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 7
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- HZDPJHOWPIVWMR-MRXNPFEDSA-N benzyl n-[(2r)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@H](C=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HZDPJHOWPIVWMR-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- MIJZKZQWQXKSPA-UHFFFAOYSA-N n-phenacylbenzamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MIJZKZQWQXKSPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N oxaldehydic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C=O MOOYVEVEDVVKGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N (2s,3r)-2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C([C@H]([C@H](O)C(O)=O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JXJYTERRLRAUSF-CVEARBPZSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M leucinate Chemical compound CC(C)CC(N)C([O-])=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 3
- CPPOYONCJOKEKG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(O)(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 CPPOYONCJOKEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOJMCWVKYXUEBC-UHFFFAOYSA-N N-acetylarterenone Natural products CC(=O)NCC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QOJMCWVKYXUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone oxime Chemical compound ON=C1CCCCC1 VEZUQRBDRNJBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- INYBPVAKEDUXKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)CNC(C)=O)=C1 INYBPVAKEDUXKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JZWLJEGTKWMSSO-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-2-(4-propan-2-ylphenyl)ethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 JZWLJEGTKWMSSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- ODIKTWMCZYPCKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-phenacylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 ODIKTWMCZYPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N (1R)-1-phenylethanamine Chemical compound C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N (2-bromo-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl)methanesulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C(Br)C1C2(C)C XUJHKPSBHDQIOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-azaniumyl-3,3-dimethylbutanoate Chemical compound CC(C)(C)[C@@H]([NH3+])C([O-])=O NPDBDJFLKKQMCM-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FRMXVEDKXFUWRZ-RDBSUJKOSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butanoyl]amino]-4-methylpentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 FRMXVEDKXFUWRZ-RDBSUJKOSA-N 0.000 description 1
- MOXDUSDNVGWXEY-NEPJUHHUSA-N (2s,3r)-3-acetamido-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O)C(O)=O)C=C1 MOXDUSDNVGWXEY-NEPJUHHUSA-N 0.000 description 1
- DQZRIAPQRYKDHC-MNOVXSKESA-N (2s,3r)-3-acetamido-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]([C@H](O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DQZRIAPQRYKDHC-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- JBOMIVMVTDJDSC-ZJUUUORDSA-N (2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C[C@@H](N)[C@H](O)C(O)=O)C=C1 JBOMIVMVTDJDSC-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- QTRAXZHIRXYYPP-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-3-amino-2-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C(O)=O QTRAXZHIRXYYPP-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- LDSJMFGYNFIFRK-BDAKNGLRSA-N (2s,3r)-3-azaniumyl-2-hydroxy-4-phenylbutanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 LDSJMFGYNFIFRK-BDAKNGLRSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropan-2-one Chemical compound BrCC(=O)CBr LQQKDSXCDXHLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFAKPCNQNYINV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC=C1C NLFAKPCNQNYINV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWPDQNDUXCXCPG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=CC(O)=C1 VWPDQNDUXCXCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEQWCUVIQMRCAZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GEQWCUVIQMRCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJXVMAZAIMJQDZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-amino-2-hydroxybutanoyl)amino]acetic acid Chemical compound CC(N)C(O)C(=O)NCC(O)=O UJXVMAZAIMJQDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,2,4-oxadiazol-5-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NOC(=N1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 SXAMGRAIZSSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-phenylethanone Chemical compound NCC(=O)C1=CC=CC=C1 HEQOJEGTZCTHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USYVWOKRQZUYNC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(N)CC(=O)C1=CC=CC=C1 USYVWOKRQZUYNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUHBGEDJYQAJBC-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(N)CCC1=CC=CC=C1 TUHBGEDJYQAJBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetaldehyde Chemical compound NCC=O LYIIBVSRGJSHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSDPNWLPHANMB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenacylacetamide Chemical compound ClCC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 FQSDPNWLPHANMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOLGDPNYRRVUET-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-isocyanato-4-naphthalen-2-ylbutanoic acid Chemical compound C(=O)=NC(C(=O)O)(CCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1)O OOLGDPNYRRVUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAPBLXUYPNAKJT-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(phenylmethoxycarbonylamino)-4-(4-propan-2-yloxyphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(OC(C)C)=CC=C1CC(C(O)C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IAPBLXUYPNAKJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQKIRVTXGZWBRB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CC(O)C(O)=O QQKIRVTXGZWBRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQRXPMLKUQBOCF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CCC(O)C(O)=O SQRXPMLKUQBOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNRPCLJIWCLGTR-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(CCC(O)C(O)=O)C=C1 MNRPCLJIWCLGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFMTXWUETPFWNP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(4-propan-2-yloxyphenyl)butanoic acid Chemical compound OC(C(=O)O)CCC1=CC=C(C=C1)OC(C)C QFMTXWUETPFWNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXJYTERRLRAUSF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenyl-3-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)NC(C(O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JXJYTERRLRAUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJCEALGCZSIGB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CCC1=CC=CC=C1 JNJCEALGCZSIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVNAJVXHETYTDQ-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)C(NC(C)=O)C(O)C(O)=O)=C1 JVNAJVXHETYTDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUPLPIHCAADAKL-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(NC(C)=O)C(O)C(O)=O)=C1 YUPLPIHCAADAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCOJYEKWCHSXLT-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)C(NC(C)=O)C(O)C(O)=O)C=C1 ZCOJYEKWCHSXLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCFFMJOVAMBVRL-UHFFFAOYSA-N 3-benzamido-2-hydroxy-4-(4-propan-2-ylphenyl)butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1CC(C(O)C(O)=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1 SCFFMJOVAMBVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCKKQLUZQWRULO-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethylhexan-1-amine Chemical compound CCC(CC)(CC)CCCN XCKKQLUZQWRULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCGHBBXNYFBMF-UHFFFAOYSA-N 4-(2-ethoxyphenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CCC(O)=O CBCGHBBXNYFBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002703 Al K Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940121979 Aminopeptidase B inhibitor Drugs 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035342 Cysteine dioxygenase type 1 Human genes 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N D-Isoleucine Chemical compound CC[C@@H](C)[C@@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-RFZPGFLSSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182845 D-isoleucine Natural products 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182819 D-leucine Natural products 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N D-norleucine Chemical compound CCCC[C@@H](N)C(O)=O LRQKBLKVPFOOQJ-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N D-valine Chemical compound CC(C)[C@@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182831 D-valine Natural products 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000737778 Homo sapiens Cysteine dioxygenase type 1 Proteins 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-Valine Natural products CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- DICSXQHGGOAUNU-AWEZNQCLSA-N L-arginine 2-naphthylamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N)=CC=C21 DICSXQHGGOAUNU-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100027924 Petunia hybrida ODO1 gene Proteins 0.000 description 1
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- 241000970901 Streptomyces olivoreticuli Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N acetone oxime Chemical compound CC(C)=NO PXAJQJMDEXJWFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N alpha-bromo-acetaldehyde Natural products BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229960003589 arginine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- DGAUFTRWMCEXLW-UHFFFAOYSA-N benzyl (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)sulfanylformate Chemical compound CC1=CC(C)=NC(SC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=N1 DGAUFTRWMCEXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPKVJUNYSEWKB-UHFFFAOYSA-N benzyl n-diazocarbamate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VYPKVJUNYSEWKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPSSBBPLVMTKRN-UHFFFAOYSA-N butyrylglycine Chemical compound CCCC(=O)NCC(O)=O WPSSBBPLVMTKRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000005170 cycloalkyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N diazene Chemical compound N=N RAABOESOVLLHRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000071 diazene Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000235 effect on cancer Effects 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- ABNYUEZQWDYJOS-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-1-yl-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)CNC(=O)C)=CC=CC2=C1 ABNYUEZQWDYJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITINLZUYCWDJAW-UHFFFAOYSA-N n-(2-naphthalen-2-yl-2-oxoethyl)acetamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)CNC(=O)C)=CC=C21 ITINLZUYCWDJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUASAPUJHNIQS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-ethoxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)CNC(C)=O SVUASAPUJHNIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQEVQOYKJOMBRR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-ethylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C(=O)CNC(C)=O GQEVQOYKJOMBRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJUNWVUJLOWEMD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1O UJUNWVUJLOWEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBQRZWUSTVUIID-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CNC(C)=O JBQRZWUSTVUIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKBYCZOUFMUOGX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-ethoxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCOC1=CC=CC(C(=O)CNC(C)=O)=C1 VKBYCZOUFMUOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCGMFTHNMJDAES-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-ethylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCC1=CC=CC(C(=O)CNC(C)=O)=C1 QCGMFTHNMJDAES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIBGDJLILIKCFQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-hydroxyphenyl)-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound OC1=CC=CC(C(=O)CNC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 GIBGDJLILIKCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJWISPYETLVEQO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC(C)=C1 XJWISPYETLVEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPUMOTVNAEGQR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-bromophenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 JTPUMOTVNAEGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSMNHOBESDZONA-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-butan-2-yloxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCC(C)OC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 LSMNHOBESDZONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPKSLMONDECV-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-butylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCCCC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 IIZPKSLMONDECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDULJEQJLPNIPK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-chlorophenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JDULJEQJLPNIPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSVKVBYLEXACSB-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-ethoxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 YSVKVBYLEXACSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNLHTNMDVNLMO-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-ethylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CCC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 MHNLHTNMDVNLMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBGNVNZXULGTR-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 KRBGNVNZXULGTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGWYYSYMQLLBHX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 ZGWYYSYMQLLBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSLARWIBTUSTTK-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methylphenyl)-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 GSLARWIBTUSTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGQCHPQQKUKMQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methylpropoxy)phenyl]-2-oxoethyl]acetamide Chemical compound CC(C)COC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 PUGQCHPQQKUKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSGHPJCVFDXBBM-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]-2-oxoethyl]benzamide Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 MSGHPJCVFDXBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVGNYDPMTIZMDT-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-2-(4-propan-2-yloxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CC(C)OC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 AVGNYDPMTIZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHCNYPFPHUFHX-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-2-(4-propoxyphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 GPHCNYPFPHUFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDIAUSVLKFCMIB-UHFFFAOYSA-N n-[2-oxo-2-(4-propylphenyl)ethyl]acetamide Chemical compound CCCC1=CC=C(C(=O)CNC(C)=O)C=C1 UDIAUSVLKFCMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKAGJSPRMNFMPN-UHFFFAOYSA-N n-phenacylacetamide Chemical compound CC(=O)NCC(=O)C1=CC=CC=C1 PKAGJSPRMNFMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M potassium propanoate Chemical compound [K+].CCC([O-])=O BWILYWWHXDGKQA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004331 potassium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010332 potassium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- SMWCBVIJCHHBAU-UHFFFAOYSA-L uranium sulfate Chemical compound [U+2].[O-]S([O-])(=O)=O SMWCBVIJCHHBAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000383 uranium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C209/44—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers
- C07C209/48—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by reduction of carboxylic acids or esters thereof in presence of ammonia or amines, or by reduction of nitriles, carboxylic acid amides, imines or imino-ethers by reduction of nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 162288 B
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddike- syrer med den almene formel
5 OH
i ! R1 - CH2 - CH - CH - CONHCHCOOH (VII) I >4 NH2 R4 hvori R1 betyder naphthyl eller en gruppe med formlen 10 hvori r6 og R? hver for sig betyder hydrogen, halogen, hydroxy, C(1-6)-alkoxy, C(1-6)-alkyl eller phenyl, og R4 betyder C(3-4)-alkyl eller 3-guanidinopropyl, hvori carboxylgruppen tidligere om nødvendigt kan være beskyttet med C(l-6)-alkyl eller benzyl, og beskyttelsesgruppen 15 siden hen fjernet, hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af palladiumsort.
Størstedelen af de ifølge den foreliggende opfindelse fremstillede threo-3-amino-2-hydroxybutanoylaminoeddikesyrer er kendte fra U. S.-patent skri ft nr. 4.029.547 og 4.052.449 20 og fra britisk patentskrift nr. 1.510.477 og 1.540.019.
Έ.eks. er (2S,3R)<-3-*amino-2~hydroxy-4—phenylbutanoylamino-eddikesyre (i det følgende omtalt som bestatin) den mindst toksiske forbindelse, der isoleres fra kulturfiltrater af Streptomyces olivoreticuli som en aminopeptidase-B-inhi-25 bitor (jvf. U.S.-patentskrift nr. 4.029.547) af H. Umezawa et al., og har vist sig at have en forøgende virkning på immunreaktioner, såsom forsinket hyp ersthesia, at aktivere in vivo-forsvarsmekanismen og at have en hæmmende virkning på cancer (jvf. japansk offentliggørelsesskrift 30 nr. II7435/1977), og forbindelsen forventes at blive nyttig til farmaceutisk anvendelse.
DK 162288 B
2
Det er også kendt, at adskillige andre 3“amino-2-hydroxy-butanoylaminoeddikesyrer end bestatin har den samme eller en større inhibitorisk aktivitet på aminopeptidase B end bestatin, og en fremgangsmåde til syntetisk fremstilling •5 deraf er beskrevet i britisk patentskrift nr.1.510.477·
Ved den i det britiske patentskrift beskrevne fremgangsmåde syntetiseres (2S,3H)-3-amino-2-hydroxybntansyre som et mellemprodukt til fremstilling af bestatin gennem de nedenfor viste trin· fremgangsmåden har imidlertid forskel-10 lige ulemper, som vil fremgå af det følgende.
DK 162288 B
3 9 „ 9 CHL V x)-CHo0C0Cl CH0 I 2 r~\ I 2 NH2-CH-COOH -> c__Vch2oco-nh-ch-cooh (1) (2)
S 9 X
CiI3 H _ ^H2 LiMH4 .-—> / 'Vci^OCO-NH-CH-CO-N * :-: * O-O '» ν"Λ.3 9 9 CH_ NaHSO_ CH0 jT\ i /Γ^ i 2 <^__J>-CH2OCO-NH-CH-CHO -^_^)-CH20C0-NH-CH-CHS03Na
(4) C5) 0H
9 9 CH_ . CH0 or ί-Λ I 2 η I 2
-» ^ y-CH2OCO-MH-CH-ai-CN-* HH2~CH-CH-COOH
(6) 0H (7) 0H
DK 162288 B
4
P
ΟΞρ benzyl oxycarbonyl- ________ I brucin erende_ ^ X -CHpOCO-NH~GH-CH-COOH-> reagens X——X I (fraktio- tp\ OH neret ' krystal lisation)
A
..................... ........V“.....'................................
CH0 .-v 1
-CHpOCOmOHCHCOOH
~ (9) °H
(R)-phenylalanin (1) omdannes til et benzyloxycarbonyl-derivat (2), som derefter kondenseres med 3,5-dimethyl- pyrazol ved anvendelse af dicyclohexylcarbodiimid. 3,5-5 Dimethylpyrazolidet (3) reduceres til benzyl oxycarbonyl-(R)-phenylalaninal (4) med litbiumaluminumbydrid, som derefter omdannes til det tilsvarende addukt (5) ved omsætning med natriumhydrogensulfit og videre til cyanhydrinen (6) ved omsætning med et cyanid. Dette derivat 10 hydrolyseres under sure betingelser til (2RS,3H)»3-amino- 2-hydroxy-4-phenylbutansyre (7), som igen omsættes med et benzyloxycarbonylerende reagens til omdannelse til (2RS, 3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-zl—butansyre (8). Syren krystalliseres fraktioneret til (2S,3R)-3-15 benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutansyre (9) ved anvendelse af brucin.
Skønt den ovenstående fremgangsmåde kan gennemføres uden vanskeligheder i laboratoriemålestok, er den ikke egnet
DK 162288B
5 til produktion i stor målestok, idet den omfatter anvendelsen af det meget kostbare (R)-phenylalanin, som ikke er en naturlig aminosyre, anvendelsen af det letantændelige lithiumaluminumhydrid til reduktion af pyrazolidet såvel 5 som anvendelsen af et meget giftigt cyanid ved syntesen af cyanhydrinen.
Omfattende undersøgelser for at finde en fremgangsmåde, som er egnet til masseproduktion og ikke viser nogen af de nævnte ulemper, resulterede i den foreliggende opfindelse.
10 Ifølge den omhandlede fremgangsmåde kan slutprodukterne fremstilles i et højt udbytte uden anvendelse af en kostbar aminosyre, såsom (R)-phenylalanin, og uden anvendelse af cyanid, og fremgangsmåden er således særdeles velegnet til masseproduktion.
15 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af threo- 3-amino-2-hydroxybutanoylaminoeddikesyrer er ejendommelig ved, at man A) omsætter en N-beskyttet 2-oxoethylamin med den almene formel 20 R1 - C - CH2 - R2 (I)
O
hvori r! har den ovenfor angivne betydning, og R2 betyder lavalkylcarbonylamino, som kan indeholde et halogenatom, benzoylamino, benzyloxycarbonylamino, phthalimino eller lavalkoxycarbonylamino, med glyoxylsyre eller en ester 25 deraf med den almene formel HC - COOR3 (II)
O
hvori R3 betyder hydrogen eller C(l-6)-alkyl, til dannelse af en threo-3-beskyttet amino-2-hydroxy-4-oxosmørsyre eller estere deraf med den almene formel
DK 162288 B
6
OH
R1 - C - CH - CH - COOR3 (III) I» U O R2 hvori r1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, B) derefter reducerer ovenstående forbindelse, hensigtsmæssigt med metallisk natrium eller metallisk lithium i 5 flydende ammoniak, med zink eller tin i syre eller ved katalytisk hydrogenering, til en threo-3-beskyttet amino-2-hydroxysmørsyre eller estere deraf med almene formel
OH
10 r1 - CH2 - CH - CH - COOR3 (IV) 1¾2 hvori Ri, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger, C) derefter om nødvendigt udsætter ovenstående forbindelse for følgende trin: a) optisk opspaltning, hensigtsmæssigt ved hjælp af en 15 optisk aktiv a-phenylethylamin eller brucin, og/eller b) fjernelse af aminobeskyttelsesgruppen, hensigtsmæssigt ved hydrolyse med saltsyre, og omdannelse af forbindelsen til threo-3-amino-2-hydroxysmørsyre med den almene formel
OH
20 Ri - CH2 - CH - CH - COOH (V) R2 ’ hvori R2 ’ betyder amino eller den beskyttede aminogruppe, og D) derefter kondenserer ovenstående forbindelse på gængs måde til dannelse af en peptidbinding, hensigtsmæssigt ved 25 en carbodiimid-proces eller en proces med aktive estere, såsom N-hydroxysuccinimidestere, med en aminoeddikesyre med den almene formel
DK 162288 B
7 R4 NH2 - CH - COOH (VI) hvori R4 har den ovenfor angivne betydning.
I det ifølge opfindelsen anvendte udgangsmateriale med den almene formel I kan R1 være naphthyl, f.eks. 1-naphthyl og 5 2-naphthyl, eller en gruppe med formlen , hvori 6 7 η R og Rr kan være ens eller forskellige.
6 7 R og R' kan være halogen, såsom chlor, brom eller fluor, alkoxy med l_6 carbonatomer, f.eks. methoxy, ethoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy eller hexyloxy, eller 10 alkyl med 1-6 carbonatomer, f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl eller hexyl. . Alkoxy- eller !. alkylgruppen kan være forgrenet.
r6>c—v
En gruppe med formlen ^7-^C
kan f.eks. være phenyl, chlorphenyl, dichlorphenyl, fluor-15 phenyl, hydroxyphenyl, methoxyphenyl, ethoxy- phenyl, n-propoxyphenyl, iso-propoxyphenyl, n-butoxy-phenyl, iso-butoxyphenyl, sek-butoxyphenyl, methylphenyl, n-propylphenyl, iso-propylphenyl, n-butylphenyl, iso-butylphenyl, sek-butylphenyl, biphenyl, dihydroxyphenyl, 20 dimethoxyphenyl eller hydroxymethoxyphenyl. Substituenter på benzenkernerne kan indtage hvilke som helst af de mulige stillinger, d.v.s. o-, m- eller p-stillingen, o- og instillingen, p- og o-stillingen eller p- og m-stillingen.
p
Beskyttelsesgruppen i den beskyttede aminogruppe i R kan 25 eksempelvis være acyl, f.eks. formyl, lavalkylcarbonyl, der kan indeholde substituenter, såsom halogen, som ikke indvirker på omsætningen, f.eks. acetyl, chloracetyl, di-chloracetyl, bromacetyl, 2-chlorpropionyl eller 2-brom-
DK 162288 B
8 propionyl, eller "benzoyl, som kan indeholde substituenter, såsom lavalkoxy, lavalkyl eller halogen, i phenylringen, som ikke indvirker på omsætningen; lavalkyloxycarbonyl, som kan indeholde substituenter, såsom halogen, der ikke 5 indvirker på omsætningen, f.eks. methoxycarbonyl, ethoxy-carbonyl, iso-propoxycarbonyl, iso-butoxycarbonyl, t-but-oxycarbonyl, t-amyloxycarbonyl eller 2,2,2-trichlor-ethoxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, f.eks. cyclopentyl-oxycarbonyl og cycl ohexyl oxycarbonyl; benzyl oxycarbonyl, 10 som kan indeholde substituenter, såsom lavalkoxy, lavalkyl eller halogen, i phenylringen, der ikke indvirker på omsætningen, f.eks. benzyl oxycarbonyl, ehlorbenzyl-oxycarbonyl, nitrobenzyloxycarbonyl, methoxybenzyloxycarbonyl, methylbenzyloxycarbonyl; carbamoyl, lavalkyl-I5 carbamoyl, f.eks. methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl eller butylcarbamoyl, eller phenylcarb-amoyl såvel som phthalyl. Ålkyl- og phenyl-gruppen i phthalyl- eller carbamoyl gruppen kan have substituenter, som ikke indvirker på omsætningen.
20 De ifølge den foreliggende opfindelse som udgangsmateriale anvendte ΪΓ-beskyttede 2- oxo ethyl aminer med den almene formel (I) omfatter mange hidtil ukendte forbindelser og kan syntetiseres på samme måde som de kendte forbindelser ud fra en methylketon med den almene formel: 25 E1 - COCH^ (YIII) hvori E^ har den ovenfor angivne betydning, ved bromering til en tilsvarende brommethylketon,omsætning af den brom-erede keton med hexamethylentetramin, hydrolyse til en tilsvarende 2-oxoethylamin og efterfølgende beskyttelse af 30 aminogrupperne deri ved omsætning med et egnet acylerings-middel.
Som specifikke eksempler på forbindelser med den almene formel I kan nævnes 9
DK 162288 B
N-(2-oxo-2~phenylethyl)acetamid, N-(2-oxo-2-phenylethyl)benzamid, N-(2-oxo-2-phenylethyl)phthalimid- 2-methoxycarbonylaminoacetophenon, 5 2-t-butoxycarbonylaminoacetophenon, - N-[2-oxo-2~(4-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid,-N-[2-oxo-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]chloracetamid, .
2 - ethoxy carbonyl amino- 4'-hydroxy acetophenon, N-[2-oxo-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]benzamid, 10 2-t-butoxycarbonylamino-3,-hydroxyacetophenon, N-(2-oxo-2-phenylethyl)chloracetamid, 2-t-but oxyc arb ohylamino acetophenon,. ' N- [2-OXO-2-(4-chloj^henyl)ethyl]acetamid, -N-[2-OXO-2-(3-chlorphenyl)ethyl]acetamid, 15 N-[2-OXO-2-(4-methylphenyl)ethyl]acetamid, , N-[2-OXO-2-(3-methylphenyl)ethyl]acetamid, N-[2-oxo-2-(1-naphthyl)ethyl]acetamid, N-[2-OXO-2-(2-naphthyl)ethyl]acetamid, N-[2-OXO-2-(4-fluorphenyl)ethyl]acetamid, 20 N- [2-OXO-2- (4-bromphenyl) ethyl] acetamid, N-[2-OXO-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]acetamid, N- [2-oxo-2 - (3-methoxyphenyl) ethyl] acetamid·, N-[2-OXO-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]acetamid, N- [2-OXO-2-(2-ethoxyphenyl)ethyl]acetamid., 25 N-[2-OXO-2-(3-ethoxyphenyl)ethyl]acetamid, N-[2-OXO-2-(4-ethoxyphenyl)ethyl]acetamid, N-[2-OXO-2-(4-n-propoxyphenyl)ethyl]acetamid,; N-[2-OXO-2-(4-iso-propoxyphenyl)ethyl]acetamid, , N- [2-oxo’-!2- (4-n-butoxyphenyl) ethyl] acetamid, •N.'
DK 162288 B
10 \ N- [2-OXO-2- (4-isobutoxyphenyl) ethyl] acetamid, N-[2-OXO-2-(4-sec-butoxyphenyl)ethyl]acetamid-, N- [2-oxo-2- (2-ethylphenyl) ethyl] acetamid,.
N- [2-OXO-2- (3-ethylphenyl) ethyl] acetamid,: ,5 N- [2-oxo-2- (4-ethylphenyl) ethyl] acetamid, N- [2-OXO-2- (4-n-propylphenyl)ethyl] acetamid/,-, N- [2-OXO-2- (4-iso-propylphenyl) ethyl] benzamid, N-[2-OXO-2-(4-n-butylphenyl)ethyl]acetamid, N-[2—oxo—2—(4-iso—butylphenyl)ethyl]benzamid,.
10 N- [2-OXO-2- (4-sep-butylphenyl) ethyl] acetamid,-.
N- [2-OXO-2- (2-hydroxyphenyl) ethyl] acetamid·^.
N-[2-ΟΧΟ-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl]acetamid og N-[2-OXO-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethyl]acetamid. ; 3 I estrene med den almene formel II er R alkyl med 1-6 15 carbonatomer, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl eller hexyl.
En forbindelse med den almene formel II kan f.eks. være glyoxylsyre eller dens methyl- eller ethylester.
Omsætningen af N-beskyttet 2-oxoethylamin med den almene 20 formel (I) og glyoxylsyre eller en ester deraf med den almene formel (II) ifølge opfindelsen udføres sædvanligvis i vand, et organisk opløsningsmiddel eller et blandet opløsningsmiddel af vand og et organisk opløsningsmiddel under tilstedeværelse af en base.
25 Som organisk opløsningsmiddel til det med vand blandede opløsningsmiddel kan anvendes ethvert organisk opløsningsmiddel, der er blandbart med vand, fortrinsvis et polært opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol, f.eks. methanol, ethanol eller propanol, en keton, f.eks. acetone eller 30 methylethylketon, eller acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid, dimethylacetamid eller dimethyl-sulfoxid.
DK 162288 B
11
Det organiske opløsningsmiddel, hvori omsætningen gennem-føres, kan være ethvert opløsningsmiddel, som kan opløse udgangsmaterialerne, og er fortrinsvis, udover de ovennævnte opløsningsmidler, en ester, f.eks. en lavalkylester 5 af eddikesyre, såsom methylacetat eller ethylacetat, en ether, f.eks. diethylether eller diisopropylether,eller et halogeneret carbonhydrid, f.eks. chloroform eller carb-ontetrachlorid.
De ifølge opfindelsen anvendte baser omfatter uorganiske 10 baser, såsom hydroxider, carbonater og hydrogencarbonater af alkali- eller øordalkalimetaller, f.eks. kaliumhydroxid, natriumhydroxid, calciumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogencarbonat og natriumhydro-gencarbonat, og ammoniak; organiske baser, såsom alkali-15 metalsalte af organiske syrer, f.eks. alkalimetalsalte af lavalkylcarboxylsyrer, såsom kaliumacetat, natriumacetat, natriumformiat og kaliumpropionat, aromatiske aminer, f. eks. pyridin, og aliphatiske aminer, f.eks. trimethyl-amin og triethylamin. Til omsætningen i vand eller et vand-20 holdigt organisk opløsningsmiddel foretrækkes uorganiske baser, især hydrogencarbonater af alkalimetaller, f.eks. natriumhydrogencarbonat og kaliumhydrogencarbonat. Til omsætningen i et organisk opløsningsmiddel anvendes organiske baser, fortrinsvis alkylaminer og især triethylamin.
25 Baserne kan anvendes i enhver mængde, som giver et svagt surt til alkalisk pH i reaktionsopløsningen, og anvendes fortrinsvis i en mængde på f.eks. 0,5-10 mol, sædvanligvis 1-2 mol pr.mol glyoxylsyre eller en ester deraf med den almene formel (II).
30 Omsætningen kan gennemføres ved en reaktionstemperatur på fra 0°0 til opløsningsmidlets kogepunkt og sædvanligvis fra stuetemperatur op til 60°C.
DK 162288 B
12
Reaktionstiden varierer afhængigt af reaktionstemperaturen, udgangsforbindelserne og opløsningsmidlet og er ikke fastsat bestemt, men reaktionen er fuldført på ca. 2-100 timer og sædvanligvis på ca. 12-20 timer ved en reaktionstempe- 5 ratur på fra stuetemperatur op til 60°C.
Glyoxylsyren eller en ester deraf med den almene formel .(II) kan ifølge den foreliggende opfindelse anvendes i vilkårlig mængde, sædvanligvis i et bredt område mellem 0,2 10 og 10 mol og fortrinsvis 1-2 mol pr.mol N-beskyttet 2-oxoethylamin med den almene formel (I).
Glyoxylsyren med den almene formel (II), hvori R^ er et hydrogenatom, kan anvendes i form af en prisbillig vandig opløsning uden uheldig påvirkning af reaktionen.
15 Yed omsætning af en forbindelse med den almene formel (I) og en forbindelse med den almene formel (II) på denne måde kan en forbindelse med den almene formel (III) dannes.
Den dannede forbindelse isoleres fra reaktionsblandingen, f.eks. som følger: 20 (a) Yed en forbindelse, hvori R^ er et hydrogenatom.
(1) Hvis vand anvendes som reaktionsopløsningsmiddel, gøres reaktionsblandingen sur med en syre til fældning af krystaller, som .fraskilles ved filtrering.
(2) Hvis et blandet opløsningsmiddel af vand og et 25 organi sk opløsningsmiddel anvendes som reaktionsopløsningsmiddel, fjernes det organiske opløsningsmiddel først under reduceret tryk, hvorefter remanensen gøres sur ved tilsætning af en syre til fældning af krystaller, som fraskilles ved filtrering.
30 (b) Yed en forbindelse,hvori R^ er en alkylgruppe.
Da der i dette tilfælde sædvanligvis anvendes et organisk opløsningsmiddel eller et vandholdigt opløsningsmiddel som reaktionsopløsningsmiddel, koncentreres reaktionsblandingen under reduceret tryk efter endt omsætning til f jer- 35 nelse af det organiske opløsningsmiddel. Der sættes derefter vand til remanensen, som derefter ekstraheres med et
DK 162288 B
13 organisk opløsningsmiddel, såsom ethylacetat. Ethylacetat-fasen vaskes med vand og tørres over et tørremiddel, såsom vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleres under reduceret tryk, remanensen tritureres med n-hexan, og 5 de udfældede krystaller opsamles derefter ved filtrering.
Alle de opnåede threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy~4-oxobutan-syrer eller estere deraf med den almene formel (III) er hidtil ukendte forbindelser og omfatter som typiske eksem-10 pier: threo-(2RS)-3-acetylamin-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutansyre, ethylesteren af threo-(2RS)-3-acetylamin-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutansyre, threo-(2RS)-3-chloracetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-15 butansyre, methylesteren af threo-(2RS)-3-chloracetylamino-2~hydroxy~ 4-oxo-4-phenylbutansyre, thr e o-( 2RS)-3-nie thoxyc arb onyl amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-butansyre, 2 0 thre o-(2RS)-3-t-butoxyc arb onylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutansyre, thre o-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutan-syre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4~(4-hydroxy-25 phenylbutansyre, threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxy-phenyl)butansyre, threo-(2RS)~3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxy-phenyl)butansyre, 3 0 threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxy- phenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-ethoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-hydroxyphenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-t-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-35 (3-hydroxyphenyl)but ansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(1-naphthyl)-butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-naphthyl)-butansyre,
DK 162288 B
14 threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-fluor-phenyl)butansyre, threo- (2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4~oxo-4-(4-bromphenyl)-butansyre, 5 threo-(2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-methoxy-phenyl)butansyre, thre o-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-methoxy-phenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4~oxo-4-(4-methoxy-10 phenyl)but ansyre, methylesteren af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-methoxyphenyl) butansyre, threo-(2RS)~3-acetylamino-2-hydroxy~4-oxo-4-(2-ethoxy-phenyl)butansyre, 15 threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-ethoxy-phenyl)butansyre, threo- (2RS)-3~acetylamino-2-hydroxy-4~oxo-4- (4-ethoxy-phenyl) butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-prapoxy- · 20 phenyl )but ansyr e, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-propoxyphenyl)butansyre, threo-(2RS')-3-acetyl amino-2'-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-butoxy-phenyl)butansyre, 25 threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-iso-butoxy-phenyl) butansyre, threo- ( 2RS) -3- ac etyl amino-2-hydr oxy-4-oxo-4- (4-s ek -but oxy-phenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(2-ethyl-3 0 phenyl)but ansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-ethylphenyl) butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-ethyl-phenyl)butansyre, 35 threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-propyl-phenyl)butansyre, thre o-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-i s o-propylphenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-n-butyl-
DK 162288 B
15 phenyl)butansyre, threo- (2RS)-3-’benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-iso-butyl-phenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-sek-butyl-5 phenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy~4~oxo-4-(2-hydroxy-phenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-hydroxy-phenyl)butansyre og 10 threo- (2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- ( 3,4-dihydroxy-phenyl)butansyre.
En opnået threo-(2RS)-3-beskybtet-amino-2-hydroxy-4-oxo-butansyre eller en ester deraf med den almene formel (III) kan ved reduktion let omdannes til threo-(2RS)-3-amino-2-15 hydroxybutansyre eller en ester deraf med den almene formel (IV).
Den ifølge opfindelsen anvendte reduktionsproces kan være enhver reduktionsproces, hvorved en carbonylgruppe, som er direkte bundet til en aromatisk kerne, kan reduceres til 20 en methylengruppe, og processen omfatter f.eks. katalytisk hydrogenering under anvendelse af palladium, såsom palladiumsort, palladium/kul og palladium-Zbariumsulf at eller Eaney-nikkel, reduktion med lithiumaluminumhydrid, natriumbis (2-methoxyethoxy)-aluminiumhydrid under tilstedeværelse 25 af vandfrit aluminiumchlorid, reduktion med zink eller tin i syre og reduktion med metallisk natrium eller metallisk lithium i flydende ammoniak. Den katalytiske hydrogenering under anvendelse af palladium, såsom palladiumsort og palladium-Zkul, eller Eaney-nikkel,er især foretrukket.
30 Reduktionsprocessen under anvendelse af palladium eller Eaney-nikkel gennemføres ved opløsning eller suspension af threo-3-beskyttet-amino-2-hydroxy-4-oxobutansyre eller en ester deraf med den almene formel (III) i et opløsningsmiddel og tilsætning af palladium eller Eaney-nikkel dertil 35 og reduktion i en hydrogenatmosfære.Hydrogenet kan anvendes ved atmosfærisk tryk eller forhøjet tryk i en autoklav, og reduktionen kan forløbe hurtigt under forhøjet tryk.
DK 162288 B
16
Skønt reaktionsopløsningsmidlet kan være ethvert opløsningsmiddel, der selv i en mindre mængde kan opløse threo-3-be skyttet-amino-2-hydroxy-4-oxobut ansyr e eller en ester deraf med den almene formel (III), foretrækkes anven-5 delsen af lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol og propanol, lavere '.carboxylsyrer, såsom eddikesyre og propionsyre, vand indeholdende disse forbindelser eller blandede opløsningsmidler indeholdende dis.se forbindelser sammen med andre organiske opløsningsmidler. Skønt re-10 aktionstemperaturer fra 0°0 til 150°C kan anvendes, udføres reaktionen fortrinsvis ved 4O-100°C i et opløsningsmiddel indeholdende eddikesyre eller methanol.
Den dannede 3-beskyttet-amino-2-hydroxybutansyre eller dens ester med den almene formel (IV) kan let isoleres fra reak-15 tionsblandingen ved frafiltrering af katalysatoren, koncentration af filtratet og tilsætning af et egnet opløsningsmiddel til remanensen til fældning af krystaller og opsamling af de udfældede krystaller ved filtrering.
o
De forbindelser med den almene formel (IV),hvori E er be-20 skyttet med en beskyttelsesgruppe, såsom chloracetyl, di-chloracetyl, t-butoxycarbonyl, t-pentyloxycarbonyl, 2,2,2-; trichlorethoxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclo-hexyloxycarbonyl og phthalyl, er især foretrukne, idet man efter den nødvendige optiske opspaltning kan lade dem 25 reagere direkte med en aminoeddikesyre med den almene formel (VI) til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxy-butanoyl'aminoeddikesyre med den almene formel (VII).
Threo-3-beskyttet-amino-2-hydroxybutansyre eller estere deraf med den almene formel (IV) omfatter som typiske ek-30 sempler: thre o- ( 2RS) -3- ac etyl amino-2-hydr oxy-4-phenylbut ansyr e, ethylesteren af threo-(2ES)-3-acetylamino-2-hydroxy-zl— phenylbut ansyre, three- (2ES) -3-benzoylamino-2-hydroxy-zl·-phenylbut ansyr e, 35 threo-(2ES)-3-chloracetylamino-2-hydroxy-4-phenylbutansyre, methylesteren af threo-(2ES)-3-chloracetylamino-2-hydr-
DK 162288 B
17 oxy-4-phenylbut ansyre, threo- (2RS)-3-methoxycarbonylamino-4-phenylbutansyre, threo-(2RS)-3-t-butoxycarbonylamino-4-phenyl butansyre, threo-(2RS)-3-phthalimino-4-phenylbutansyre, 3 thre o-(2ES)~3~ac etylamino-2-hydroxy-4~ (4-hydroxyphenyl) -butansyre, threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)-butansyre, tbreo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (3-hydroxyphenyl) -10 butansyre, threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)-butansyre, 15 thre o-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)-butansyre, thre o-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(1-naphthyl)-butan-syre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)butan-20 syre, thr e o-( 2RS)-3-ac e t ayl amino-2-hydr oxy-4-(4-fluorphenyl)-butansyre, threo- ( 2RS) -3-ace tyl amino-2-hydroxy-4- (4-bromphenyl) butansyre, 25 threo- ( 2RS) -3-ace tyl amino-2-hydr oxy-4- ( 2-methoxyphenyl) -butansyre, threo- ( 2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- ( 3-methoxyphenyl) -butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-30 butansyre, methylesteren af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-ethoxyphenyl)-butansyre, 35 threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-ethoxyphenyl)-butansyre, threo-(2RS)-3-acetyl amino-2-hydroxy-4-(4-ethoxyphenyl)-
DK 162288 B
18 butansyre, threo- (2RS) - 3- ac e tyl amino-2-hydroxy-4- (4-n-pr op oxyphenyl) -butansyre, thre o- (2RS) -3-ac e tylamino-2-hydr oxy-4- (4-i s o-prop oxyphenyl) -5 butansyre, thre o- ( 2RS) -3- ac e tyl amino - 2-hydr oxy-4- (4-n-but oxyphenyl) -butansyre, threo-(2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-iso-butoxyphenyl) -butansyre, 10 threo- ( 2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-s ek -but oxyphenyl )-butansyre, threo- ( 2RS) -3-ac etyl amino-2-hydr oxy-4- (2- ethylphenyl) butansyre, threo-(2RS)-3-ac etylamino-2-hydroxy-4-(3-ethylphenyl)-15 butansyre, threo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-ethylphenyl) -butansyre, threo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4—(4-n-propylph.enyl) -butansyre, 20 threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-iso-propyl-phenyl)butansyre, threo- (2RS) -3-acetylamino-2-hydroxy-4- (4-n-butylphenyl) -butansyre, threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-isobutylphenyl)-25 butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-sek-butylphenyl)-butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)-butansyre, 30 threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)-butansyre, threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)-butansyre, og optiske isomere deraf af typen (2S,3R) såvel som C (1-6)-35 alkylestere, f.eks. methyl-,ethyl-,propyl- eller butyl-estere, af disse syrer.
DK 162288 B
19
Hvis forbindelserne med den almene formel (IV) er estere, kan de omdannes til threo-3-amino-2-hydroxybutansyrer med den almene formel (IV) ved fjernelse af esterresterne på konventionel måde, såsom ved hydrolyse, 5 og yderligere fjernelse, om nødvendigt, af amino-beskyttel-sesgrupperne.
En threo-(2RS)-forbindelse med den almene formel (IV) kan om nødvendigt opspaltes optisk i (2S,3R)- og (2R, 3S)—iso-merene. En forbindelse med den almene formel (IV), hvori 10 R^ er hydrogen, opspaltes (a) direkte med en optisk aktiv base, såsom brucin og S(-)- eller R(+)-l-phenylethyl-amin eller (b) med en optisk aktiv sulfonsyre såsom en camphersulfonsyre eller bromcamphersulfonsyre, efter fjernelse af en aminobeskyttelsesgruppe i forbindelsen på sæd-15 vanlig måde. En forbindelse med den almene formel (IV), 7“ hvori R^ er en esterrest, opspaltes (c) ved den ovennævnte fremgangsmåde efter fjernelse af esterresten på sædvanlig måde eller (d) med en optisk aktiv syre, såsom vinsyre-derivater og camphersulfonsyrer,efter fjernelse af en 20 aminobeskyttelsesgruppe ved den almindelige metode.
Et til anvendelse ved den optiske opspaltning egnet opløsningsmiddel udvælges afhængigt af forbindelsen med den almene formel (IV) og af opspaltningsmidlets art.
Hvis en opnået (2S,3R)-isomer har en esterrest,kan den om-25 dannes til (2S,3R)-3-amino~2-hydroxybutansyre med den almene formel (V) ved fjernelse af esterresten på sædvanlig måde.
Kondensationen af en forbindelse med den almene formel (TV) eller (V) og aminoeddikesyre med den almene formel (VI) ud-30 føres på for dannelse af en peptidbinding sædvanlig måde, om nødvendigt under beskyttelse af de for reaktionen ikke relevante funktionelle grupper.
DK 162288 B
20 3-Amino-2-hydroxybutanoylaminoeddikesyren med den almene formel (7II), som er den ønskede forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse, kan fremstilles ved fjernelse af beskyttelsesgrupperne for de funktionelle grupper efter 5 endt kondensationsreaktion.
Beskyttelse af de for reaktionen ikke relevante funktio- 2* nelle grupper, f.eks. beskyttelsen af ammogruppen E i en forbindelse med den almene formel (7) og af carboxylgrup- pen i en forbindelse med den almene formel (71),kan gennem- 10 føres på konventionel måde. Beskyttelsen af aminogruppen, f.eks. med en benzyl oxycarbonylgruppe, kan' gennemføres ved omsætning af en forbindelse med den almene formel (V), 2» hvori E. er en aminogruppe, og benzyloxycarbonylchlorid ifølge Schotten-Baumann-processen eller ved omsætning med 15 et benzyloxycarbonylerende middel, såsom p-nitrophenyl- benzyloxycarbonat, benzyloxycarbonylazid, benzyloxycarbonyl-F-hydroxysuccinimid-ester eller benzyl-S-4,6-dimethyl~ pyrimid-2-yl-thiocarbonat, i nærværelse af en tertiær organisk base, såsom triethylamin eller N-methylmorpholin,i et van-20 digt organisk opløsningsmiddel, f.eks. dioxan, tetra-hydrofuran, acetonitril eller dimethylformamid.
Fremgangsmåderne til kondensation af en syre med den almene formel (V) og en aminoeddikesyre med den almene formel (71) omfatter f.eks. en carbodiimid-proces under anvendelse 25 dicyclohexylcarbodiimid og l-ethyl-3-(3-åimethylamino- propyl)-carbodiimid, en azid-proces, en proces med blandet syreanhydrid under anvendelse af ethylchlorformlat og iso-butylchlorf ormiat, en proces med aktive estere under anvendelse af cyanomethylestere, vinylestere, eventuelt substi-30 tuerede phenylestere, thiophenylestere og hydroxysuccinimid-estere, en proces med O-acylhydroxylaminderivater under anvendelse af acetoxim og cyclohexanonoxim og en proces med E-acylforbindelser under anvendelse af carbodiimidazol.
De til dannelse af en almindelig peptidbinding anvendte opløs-
DK 162288 B
21 ningsmidler kan også anvendes som opløsningsmidler ved den omhandlede kondensation. E.eks. kan de følgende opløsningsmidler anvendes: ethere, såsom diethylether, tetrahydro-furan og dioxan, estere, såsom ethylacetat og methylacetat, 5 ketoner, såsom acetone og methylethylketon, halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid og chloroform, amider, såsom dimethylformamid og dimethylacetamid, og nitriler, såsom acetonitril.
Efter endt kondensationsreaktion fjernes beskyttelsesgrup-10 perne på en i peptidkemien til fjernelse af beskyttelsesgrupper almindelig måde, såsom ved katalytisk reduktion under anvendelse af palladium som katalysator, acidolyse med hydrogenbromid i eddikesyre, trifluoreddikesyre, hydrogenfluorid, hydrogenchlorid i et organisk opløsningsmiddel, 15 forsæbning med et alkali eller reduktion med metallisk natrium i flydende ammoniak.
Repræsentative eksempler på de omhandlede slutprodukter med den almene formel (VII) er som følger: threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(1-naphthyl)butanoyl-(S)-leucin, 20 threo- (2RS) -3-amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl)butanoyl- (S) -leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-fluorphenyl)-butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin, 25 threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin«, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-ethoxyphenyl)butanoyl-(S)-30 leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-ethoxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin, 22
DK 162288 B
' threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-ethoxyphenyl)butanoyl-(S)- \ leucin^ 5 threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-propoxyphenyl)butanoyl-(S) -leucin, i threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propoxyphenyl)butanoyl-' (S)-leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-butoxyphenyl)butanoyl-(S)-10 leucin,.· 1 threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butoxyphenyl)butanoyl- (S) -leucin, threo- (2RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (4-sec-butoxyplienyl) butanoyl- (S)-leucin, 15 threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-ethylphenyl)butanoyl-(S)-leucin, . threo- (2RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (3-rethylphenyl) butanoyl- (S) -leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-ethylphenyl)butanoyl-(S)-20 leucin, , threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-propylphenyl)butanoyl-(S)-leucin, , threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-propylphenyl)butanoyl- (S)-leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-n-butylphenyl)butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso-butylphenyl)butanoyl- (S)-leucin.
threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-sek-butylphenyl)butanyol- (S)-leucin, 23
DK 162288 B
threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin, 5 threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin, threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3,4-dihydroxyphenyl)butanoyl-(S) -leucin, threo-(2RS)-3-amino-2~hydroxy-4-(4-chlorphenyl)hutanoyl-(S)-10 leucin og.
threo«(2RS)-3-aMno-2-hydroxy-4-(3-chlorphenyl )butanoyl-( S) -leucin, eller de forbindelser, hvori threo-(2RS)-konfigurationen er erstattet med (2S,3R)-formen og (S)-leucin er erstattet med 15 (RS)- eller (R)-leucin, (S)-, (ES)- eller (R)-valin, (S)-, (RS)- eller (R)-norvalin, (S)-, (RS)- eller (R)-isoleucin, (S)-, (RS)- eller (R)-norleucin, (S)-, (RS)- eller (R)-tert-leucin eller (S)-, (RS)- eller (R)-arginin, især (2S,3R) -3-amino-2-hydroxy-4-(4-aminophenyl) butanoyl- (S) -leuciar, 20 (2S/3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-leucin (bestatin), (2S ,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin (o-hydroxybestatin), (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin (m-hydroxybestatin), 25 (2S,3R) -3-amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)- leucin (p-hydroxybestatin), (2S,3R) -3-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin, (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoy1-(S)-valin, (2S,3R)-3-amino~2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-norvalin, 24
DK 162288 B
(2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoyl-(S)-arginin og (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-arginin, 5 såvel som fysiologisk anvendelige, ikke-toksiske salte deraf, f.eks. salte af hydrogenchlorid og eddikesyre.
De ovennævnte forbindelser omfatter mange nye forbindelser såvel som adskillige kendte forbindelser. Da disse nye forbindelser bar hæmmende virkning på aminopeptidase B, hæm-10 mer dannelsen af -bradykinin -og^ viser anti-infl ammat ori ske virkninger ligesom de kendte forbindelser, forventes de at blive nyttige i form af farmaceutiske præparater mod forskellige sygdomme.
Blandt de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser med Ί 15 den almene formel (YII) er de forbindelser nye, hvori R er en naphthylgruppe eller eb gruppe med formlen 7 6 R' ' n-------s , hvori R' er hydrogen, og R° er fluor, lav- alkyl (undtagen methyl), lavalkoxy, phenyl, m- eller o-hydroxy, eller hvori både R^ og R^ er andre grupper end 20 hydrogen. Den aminopeptidase-B-inhibitoriske aktivitet af de repræsentative forbindelser er som følger.
Inhibitorisk aktivitet på aminopeptidase B Borsøgsmetodik: Måling af den inhibitoriske aktivitet på aminopeptidase B 25 gennemførtes ved metoden ifølge Hopsu et al. under nogen modifikation af processen £v. E. Hopsu, E.K. Makinen, G.G. Glenner; Archives of Biochemistry and Biophysics, 114, 557 (1966:0.
En blandet opløsning (pH 7,0) fremstillet ved at sætte 30 1,0 ml af en 0,1 M tris-saltsyre-pufferopløsning og 0,7 kl af en prøveholdig opløsning til 0,3 ml 0,1 mM arginine-β-naphthylamid opvarmedes til 37°C i 4 minutter. Der til-
DK 162288 B
25 sattes derefter 0,2 ml af en aminopeptidase B-opløsning renset ved rensningsprocessen ifølge Hopsu et al. under anvendelse af Sephadex G-100® og omsattes ved 37°C i 30 minutter. Der tilsattes derefter yderligere 0,6 ml af en 5 1,0 I eddikesyre-pufferopløsning (pH 4,2) indeholdende "Garnet GBC" (o-aminoazotoluendiazoniumsalt) i en koncentration på 1,0 mg/ml og indeholdende Tween 20® i en koncentration på 1,0%, og "blandingen henstilledes i 15 minutter ved stuetemperatur, hvorefter ahsorptionsforholdet 10 (a) ved 530 nm måltes. Absorptionsforholdet (b) for blind opløsningen under anvendelse af pufferopløsningen uden indhold af prøve bestemtes samtidig, og det inhibitoriske forhold på aminopeptidase B beregnedes som (b-a)/b x 100.
Resultat: 15 Be inhibitoriske forhold for hver af prøverne ved adskillige koncentrationer bestemtes ved den ovenstående testmetode, og de 50% inhibitoriske forhold (IC^q) afledtes 4 heraf. Resultaterne er vist i tabel 1.
DK 162288 B
26
Tabel 1
Mr. forbindelse IC^q (μ^/χηΐ) , 1. (2S,3R)-3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) butanoyl-(S)-leucin 0,006 2. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl) butanoyl-(S)-leucin 2,9 3. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl} butanoyl-(S)-leucin* 0,04 r 4. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(1-naphthyl) • butanoyl-(S)-leucin 1,5 5. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl) butanoyl^-(S)-leucin' 0,10 6. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-phenyl phenyl) butanoyl-(S)-leucin 3,6- 7. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso- propylphenyl)butanoyl-(S)-leucin' 0,12 8. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso- butylphenyl)butanoyl-(S)-leucin 2,8 9. Threo- (2RS) -3-amino-2-hydroxy-4- (3,4- dihydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin 1,8 10. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso- propoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin 6,8 - 11. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-iso- butoxypheny1)butanoyl-(S)-leucin' 4,5
DK 162288 B
27
Nr. Forbindelse IC50(yg/ml) 12. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4- fluorpbenyl)butanoyl-(S)-leucin o, 03 13. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-naphthyl) 5 butanoyl-(S)-isoleucin 0,03 14. (2S,3R) -3-Amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl) butanoyl-(S)-valin . 0,07 15. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2- hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin 0,53 10 16. Threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(3- hydroxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin 0,09 2 Opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
DK 162288 B
28
Eksempel 1 1) Fremstilling af thr eo-(2RS)-3-acetylamino-2-lrydr oxy-4-oxo-4- (4-me thoxyphenyl )butansyre.
82,8 g (0,400 mol) U-[2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-5 acetamid, 95,8 g (1,14 mol) natriumhydrogencarbonat og 66,3 S (°,720 mol) glyoxylsyremonohydrat opløstes i en blanding af 700 ml methanol og 200 ml vand. Ved at lade opløsningen reagere ved 50-60°G var reaktionen fuldført efter 4 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes· under 10 reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløstes i vand og vaskedes derefter med ethylacetat. Den vandige fase indstilledes med saltsyre til pH 1-2. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydr-15 oxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)butansyre. Udbytte 102,3 S (91,0%). Smp. 193-195°C (dekomposition). RMR-spektrum (DHSO-dg) * = 1,9 (s,3H; CH^CO), 3,8 (s,3H; CH^O), 4,5 (d,H, J = 4Hz; CH-OH), 5,7 (dd, H; CMH), 7,1, 7,9 (d,d,2H,2H,J = 9Hz; 20 2) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4- (4-me thoxyphenyl )but ansyre.
30,0 g (0,107 mol) threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)butansyre opløstes i 300 ml methanol, og der tilsattes 1,50 g 5%'s palladium-kul.
25 Ved reduktion af opløsningen i en autoklav ved en temperatur på 40°C og et hydrogentryk på 25 kg/crn^ var omsætningen fuldført efter ca. 3 timer.
Katalysatoren fjernedes ved filtrering, og filtratet kon-centreredes under reduceret tryk. Til remanensen sattes 30 100 ml ethylacetat, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 29
DK 162288 B
4- ( 4-me thoxypheriy 1) but ansyr e.
Udbytte 26,5 g (92,7%)· Smp. 107,5-109°C. MR-spektrum (GF5 C00D) δ = 2,5 (s, 5H; CH^-CO), 5,1 (d, 2H, J=8Hz; CHg), 4,0 (s, 5H; OH^-O), 4,6 (d, H, J=2Hz; CH-OH), 5 7,0, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz;--0^).
5) Fremstilling af S(-)-l-phenylethylaminsaltet af I (2S, 3R)-3-acetylamino-2-hydro3y-4-(4-methoxyphenyl)butan- ' syre.
10,0 g (57,0 mmol) threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydro:xy-4- 10 (4-methoxyphenyl)butansyre og 4,8 g (57,0 mmol) S(-)-l- phenyletbylamin opløst et under opvarmning i 75 ml ethanol.
Man lod derefter opløsningen afkøle til stuetemperatur. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med en mindre mængde ethanol og tørredes i vakuum. Der i 15 opnåedes 4,56 g krystaller.
{ j [a]^ + 52,1° (c = 1,9, methanol).
Man opløste krystallerne (4,50 g) i 50 ml ethanol under opvarmning og lod opløsningen afkøle til stuetemperatur.
De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaske-20 des med en mindre mængde ethanol og tørredes. Herved opnåedes S(-)-l-phenylethylaminsaltet af (2S,5R)-5-acetylamino-2-hydroxy- 4- (4-methoxyphenyl) butansyre.
Udbytte 4,24 g. JSmp. 194-195UC.
[°Op0 + 32,8° (c = 0,5, methanol).
25 4.) Fremstilling af (2S,5R)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl )butansyre.
2,79 g (7,20 mmol) af S(-)-phenylethylaminsaltet af (2S, 3R)-2-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butan-syre sattes til 15 ml 0,5 R vandig natriumhydroxidopløs-30 ning, og S(-)-l-phenylethylaminét ekstraheredes ved til- i i.
DK 162288 B
30 sætning af tre gange 15 ml ethylacetat.
Den vandige fase fraskiltes og indstilledes til pH 1-2 med 1 F saltsyre og koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen sattes 20 ml acetone, de uopløselige 5 forbindelser fjernedes ved filtrering på "Hyflo", og filtratet koncentreredes derefter til tørhed under reduceret tryk. Der sattes 30 ml ethylacetat til remanensen. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes "anoic" i vakuum. Der opnåedes 10 (2S, 3R)-5-acetylamino-2-hydro:xy-4- (4-methoxyphenyl)butan- syre.
Udbytte 1,32 g (68,1%). [oc]22 + 27,7° (c = 1,1, methanol).
5) Fremstilling af (2S,3R)-5-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butansyre.
15 4-,89 g (18,3 mmol) (2S,3R)-5-acetylamino-2-bydro:xy-4-(4-methoxypheny 1 )butansyre sattes til en blanding af 22 ml 2,5 I saltsyre og 22 ml dioxan. Ved opvarmning af opløsningen til 60°C var reaktionen fuldført efter 8 timer.
Reaktions opløsningen koncentreredes under reduceret tryk 20 til tørhed. Remanensen opløst et i vand og. koncentreredes igen under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløstes i 20 ml vand, og de uopløselige forbindelser fraskiltes ved filtrering. Den vandige fase indstilledes derefter til pH 5-6 med en 2 I vandig natriumhydroxidopløsning og af-25 køledes i et isbad. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S,3R)-5-amino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-butansyre.
Udbytte 3,28 g (79,6%). [cc]20 +26,9° (c = 1, F HC1).
50 Smp. 230-232°C (dekomposition). MR-spektrum (CE^COOD) δ = 3,2 (dd, 2H; CE^), 3,9 (s, 3H; CH^), 4,2 (multi, H; 0Η-Μ2), 4,8 (d, Ξ, J = 4Hz; CH-OH), 7,1,7,5 (d, d, 2H, 2H, J = 9 Hz; ).
DK 162288B
31 6) Fremstilling af (2S,3R)-3-benzylo2q5rcarbonylamino-2-hy dr oxy-4- ( 4-me thoxyphenyl )butansyre.
2,70 g (12,0 mmol) (2S,3R)-3-amino--2-hydroxy-4-(4-methoxy-phenyl )butansyre, 2,52 ml (18,0 mmol) tri ethyl amin og 5 3,95 g (14,4 mmol) benzyl-S-4,6-dime thylpyrimidin-2-yl- thiocarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 12 ml vand og 12 ml dioxan.
Omsætningen fuldførtes ved omrøring i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen koncentreredes under redu-10 ceret tryk til afdestillation af dioxan. Til remanensen sattes 50 ml vand, og opløsningen vaskedes to gange, hver gang med 50 ml ethylacetat. Den vandige fase indstilledes til pH 1-2 med fortyndet saltsyre. De udfældede olieagti-ge produkter ekstraheredes to gange, hver gang med 50 ml 15 ethylacetat. Ekstrakterne samledes, vaskedes tre gange, < hver gang med 50 ml af en vandig natriumchloridopløsning, og tørredes derefter over vandfrit natriumsulfat.
Natriumsulfatet fjernedes ved filtrering. Filtratet koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen triturere-20 des med petroleums ether. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med petroleumsether og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S, 3H)-3-benzyloxycarbonyl-amino-2-hydroxy-4- (4-me thoxyphenyl )butansyre.
Udbytte 3,25 g (75,4%). Smp. 160-162°C.
25 [a]^g + 87,1° (c = 1, eddikesyre).
NMR-spektrum (DMSO-dg) δ = 2,8 (d, 2H, J = 6Hz; CE^-CH), 3,7 (s, 3H; CH3), 4,0 (d, H, J = 2Hz*, CH-OH), 4.1 (multi, H; CH-NH), 5,0 (s, 2H; CHg-O), 7.1 (multi, lOHj-'ClS-, <0^ogNH).
30 7) Fremstilling af (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-bydroxy-4- ( 4-me thoxyphenyl )but anoyl- (S ) -leucin-benzyl-ester.
1,44 g (4,00 mmol) (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-
DK 162288 B
32 hy<h?oxy-4- (4-methoxyphenyl)butansyre, 1,91 g (4,80 mmol) af p-toluensulfonsyresaltet af benzyl- (S )-leucinat og 0,65 g (4,8 mmol) 1-bydroxybenzotriazol opløstes i 23 ml tetrahydrofuran. Under afkøling i et is-salt-bad sattes 5 0,67 ml (4,8 mmol) triethylamin og 0,99 g (4,8 mmol) di cy c 1 ohexyl c arbo di imi d til opløsningen, og man lod den reagere i 16 timer.
Det udfældede dicyclohexylurinstof frafiltreredes, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen op-10 løstes i 40 ml ethylacetat, og de uopløselige produkter --------fraskiltes igen ved-filtrering og vaskedes med ethylacetat. ----
Filtratet og vaskeopløsningerne samledes og vaskedes successivt to gange med 0,5 I saltsyre, tre gange med en vandig natriumchloridopløsning, to gange med en 5%'s vandig 15 natriumhydrogencarbonatopløsning og tre gange med en vandig natriumchloridopløsning og tørredes derefter over vandfrit natriumsulfat.
Natriumsulfatet fraskiltes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen triturere-20 des med n-hexan, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes i vakuum. Herved opnåedes benzylesteren af (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydr osy-4- (4-me thoxyphenyl )butanoyl- (S ) -leucin.
Udbytte 2,21 g (98,2%). Smp. 124-126°C.
25 [cx3578 + 21»6° (c = 1» eddikesyre).
NMR-spektrum (ODOl^) δ = 0,9 (d, 6H, J = 5Hz; (GE^gCH), 2,9 (d, 2H, J = 8Hz; 0H-0H2-Ar), 3,7 (s, 3H; OH^), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; Οΐζ-ΟΟΟΟΗ, CH2-0C0NH) 5,5 (d, H, J = 9Hz; HH), 770 (multi,T5H; 50 og HH). 1
Fremstilling af (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-me thoxyphenyl) but anoy 1- (S )-leucin.
1,69 g (3,00 mmol) af benzylesteren af (2S,3N)-3“benzyl-
DK 162288 B
33 oxycarbonylamino-2-hydro:xy-4- (4-me tho^q^phenyl )butanoyl- (S)-leucin opløstes i 30 ml 95%'s eddikesyre. Eh katalytisk mængde af palladiumsort tilsattes, og der ledtes hydrogen under atmosfærisk tryk til opløsningen.
5 Da den katalytiske reduktion var fuldført ved stuetemperatur på 4,5 timer, fraskiltes palladiumsort ved filtre-j ring, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduce- ) ret tryk. Til remanensen sattes 20 ml acetone. De udfælde- 1 de krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes deref- ’ 10 ter med acetone og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S,3R)- 3- amino-2-hydr oxy-4- (4-methoxyphenyl )hutanoyl- (S ) -leucin.
Udbytte 0,95 g (94%). Smp. 228-231°C (dekomposition).
, (^578 ~ 12,6° (c = 1, eddikesyre).
EMR-spektrum (CF^OOOD) δ = 1,1 (d, 6H, J = 5Hz; (0H,)2GH), 15 5,5 (d, 2H, J = 7Hz; CH2-Ar), 4,0 (s, 5H; CHj-O), 4,1 (multi, H; 00-11¾), 4,7 (multi, H; CMH), : 4,8 (d, H J = 4Hz; OH-OH), 7,0, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; ).
Eksempel 2 20 1) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4- 0X0-4-(2-methoxyphenyl)butansyre.
! 16,6 g (80,0 mmol) U-[2-oxo-2-(2-methoxyphenyl)ethyl]- ] acetamid (gmp. 75-78°C) og 37,6 g (0,450 mol) natriumhydro- i gencarbonat opløstes i en blanding af 92,7 ml (0,450 mol) 25 25%'s vandig glyoxylsyreopløsning og 150 ml methanol. Ved at lade reaktionsblandingen reagere ved 50-60°C var reaktionen fuldført efter 40 timer.
Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1 (1), og der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-30 hydroxy-4-oxo-4-(2-metho2yphenyl)butansyre.
Udbytte 13,2 g (58,6%). Smp. 164-165°C (skumning) MR-spektrum (DMSO-dg) δ = 1,9 (s, 3H; CH^-CO), 3,9 (s, 3H; GHj-0), 4,5 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 5,8 (d, d, H; GH-35H), 7,5 (multi, 5H; “C^og UH).
54
DK 162288 B
2) ; Fremstilling af fhreo-(2RS)-^-acetylaim' nn-2-hydroyy- 4- (2-meth.oxyplienyl )tiutansyre.
1,41 g (5,00 mmol) threo- (2RS )-3-ace t7lamino-2-h7drox7-4-oxo-4-(2-methox7phen7l)butans7re opløstes i en blanding 5 af 30 ml eddikesTre og 5 ml methanol. Ved tilsætning af 0,3 g 10%rs palladium-kul og gennemledning af hrdrogen ved 60°0 under atmosfærisk tr7k var reaktionen fuldført efter ca. 7,5 timer.
Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksem-10 pel 1(2), og der opnåedes threo-(2RS)-3-acet7lamino-2-h7dr 0x7-4- ( 2-methoxyphen7l )butans7r e.
TJdbTtte 1,13 g (84,5%). Smp. 195-198°C (dekomposition) Mffi-spektrum (CF^-COOD) δ = 2,3 (s, 3H; CH^-OO), 3,2 (d, 2H, J = 8Hz; CH2), 4,0 (s, 3H; CH^-O), 4,6 (d, Ξ, 15 J = 2Hz; CH-OH), 4,9 (multi, H; CH-HH), 7,1 (multi, 4H; 3) Fremstilling af threo-( 2RS)-3-benz7lox7Carbon7lamino- 2-!h7drox7-4- (2-methox7phen7l)butans7re.
0,50g(l,9 mmol) threo-(2RS)-3-acet7lamino-2-b7drox7-4-20 (2-methox7phen7l)butans7re opløstes i en blanding af 3 ml 2 F saltsTre og 3 ml dioxan. Ved opvarmning af reaktionsblandingen til 50°C var reaktionen fuldført efter 20 timer. Reaktionsopløsningen indstilledes til pH 7 med en 5 H vandig natriumh7droxidopløsning. Til den ovenstående 25 opløsning sattes 0,35 ml (3,7 mmol) trieth7lamin og 0,77 S (2,8 mmol) benz7l-S-4,6-dimeth7lp7rimidin-2-7l'thiocarb-onat i 2 ml dioxan.
Reaktionen fuldførtes ved omrøring i 16 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen behandledes på samme må-30 de som i eksempel 1(6). Der opnåedes halvfast threo-( 2RS )-3-benz7lox7carbon7lamino-2-h7drox7-4- (2-methoxr-phen7l )butans7r e.
TJdbTtte 0,42 g (63%).
-¾ DK 162288 B
55 4) Fremstilling af threo-(2RS)-3-benzylo^carbonylamino- 2-hydr o:xy-4- ( 2-me thoxyphenyl )but anoyl- ( S )-leucin-benzyl-ester, 0,42 g (1,2 mmol) threo-(2RS) - 3-b enzy 1oxy carbony1amino-2-5 hydroxy-4-(2-me thoxyphenyl)butansyre, 0,56 g (1,4 mmol) af p-t oluensnifonsyre s altet af (S)-leucin-benzylester og 0,19 g (1,4 mmol) l-hydroxybenzotriazol opløstes i 13 ml tetra-hydrofuran. Under afkøling i et is-salt-bad tilsattes 0,20 ml (1,4 mmol) triethylamin og 0,24 g (1,2 mmol) 10 dicyclohexylcarbodiimid, og man lod reaktionsblandingen reagere i 16 timer. Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(7)· her opnåedes benzylesteren af threo-(2RS) - 3-b enzy 1oxy carbonylamino-2-hydroxy-4-(2-me thoxyphenyl )butanoyl-(S) -leucin.
15 Udbytte 0,39 g (59%)· Smp. 90-92°C. MR-spektrum (CDCl^) δ = 0,9 (d, 6H, J = 4Hz; (CH^CH), 3,0 (d, 2H, J = 8Hz; (CH-CH^-Ar), 3,8 (s, 3H; CH^-O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; cn2-ocom, ch2-ococh), 5,3 (d, h, j = 9Hz; m), 7,0 (multi, 15H; <*1^- °S ®H)· 5) Fremstilling af threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4- 20 ( 2-me thoxyphenyl )butanoyl- (S ) -1 eucin.
0,34 g (0,60 mmol) af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( 2-me thoxyphenyl) -butanoyl-(S)-leucin opløstes i 5 ml eddikesyre, hvortil der var sat en katalytisk mængde palladiumsort, og der til-25 førtes derefter hydrogen under atmosfærisk tryk. Ved at lade reaktionsblandingen reagere ved stuetemperatur var den katalytiske reduktion fuldført efter 7 timer.
Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(8). her opnåedes threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-30 4- ( 2 -me thoxyphenyl) but anoyl- (S)-leucin.
Udbytte 118 mg (58%). Smp. 212-215°C (dekomposition).
-12,2° (c = 0,5, eddikesyre). IMR-spektrum (CF^OOOD) δ = 1,1 (dd, 6H; (GH^GH), 3,3 (d, 2H, J = 7Hz; CH2-Ar), 3,9 (s, 3H; CH^-O), ?72 (multi, H; CMH2), 4,7 56
DK 162288 B
(a, H, J = 3Hz; ΟΗ-ΟΞ), 4,7 (multi, H; CMS), 7,0 (multi, 4H; *€^).
Eksempel 5 1) Fremstilling af threo-(2Ifå)-3-acetylamino-2-byclroxy-5 4-oxo-4- ( 3-methoxyphenyl )but ansyr e.
3,00 g (14,5 mmol) N-[2-oxo-2-(3-methoxyphenyl)ethyli-acetamid (smp. 104-107°C) og 10,2 g (0,121 mol) natrium-by drogencarbonat opløstes i en blanding af 20,4 ml (7&,2 mmol) 25%'s vandig glyoxylsyreopløsning og 30 ml methanol.
10 Ved at lade reakfcionsblandingen reagere ved 50-60°C var reaktionen fuldført efter 16 timer. Ee aktions o plø sningen --------------- koncentreredes under reduceret tryk, og remanensen opløstes i vand og vaskedes derefter med etbylacetat. Den vandige fase fraskiltes og indstilledes til pH 1-2 med saltsyre.
15 De udfældede olieagtige produkter ekstraheredes tre gange med etbylacetat. Ekstrakterne samledes' og vaskedes med en vandig natriumchloridopløsning og tørredes derefter over vandfrit natriumsulfat.
Natriumsulfatet fraskiltes ved filtrering, og filtratet 20 koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen sattes en mindre mængde etbylacetat, og de udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og vaskedes med etbylacetat og tørredes derefter i vakumen. Der opnåedes threo-( 2ES ) -3-ac etylamino-2-bydroxy-4-oxo-4- ( 3-methoxy-25 phenyl )butansyr e.
Udbytte 3*51 S (85,2%). Smp. 159-162°0 (dekomposition).
MR-spekfcrum (DWSO-dg) δ = 2,0 (s, 3H; CH^CO), 3,9 (s, 3H; CH^-O), 4,5 (d, H, J = 4Hz, GH-OH), 5,7 (ad, H; CH-NH), 7,4 (multi, 4H; ), 8,2 (d, H, J = 9Hz; BH).
30 2) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-bydroxy- 4- ( 3-methoxyphenyl )butansyr e.
1,41 g (5,00 mmol) threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(3-methoxyphenyl)butansyre opløstes i 50 ml eddikesyre, hvortil der var sat 1,4 g 10%'s palladium-kul, og
DK 162288 B
37 der tilførtes hydrogen ved 60°C under atmosfærisk tryk. Reaktionen var fuldført efter ca. 5 timer.
Reaktionsopløsningen "behandledes på samme måde som i eksempel 1(2). Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hyclroxy-5 4- ( 3-me thoxyphenyl) but ansyre.
Udbytte 0,81 g (61%). Smp. 169-172°C (dekomposition). MR-spektrum (CF^COOD) δ = 2,4 (s, 3H; CH^-CO), 3,2 (d, 2H, J = 8Hz; CH2), 4,1 (s, 3H; CH^-O), 4,7 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4,9 (multi, Ξ; CH-KH), 7,2 (multi, 4H; 10 3) Fremstilling af thr e o - (2RS ) - 3-b enzy loxy c arbonylamino- 2-h.ydr oxy-4- ( 3-me thoxyphenyl )butansyr e.
0,70 g (2,6 mmol) threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(3-me thoxyphenyl )butansyre opløstes i en blanding af 3 ml 2 E saltsyre og 3 ml dioxan. Yed at lade reaktionsblandin-15 gen reagere ved 50°C var reaktionen fuldført efter 20 timer.
Reaktionsopløsningen indstilledes til pH 7 med en 5 U van-i dig natriumhydroxidopløsning. Til den ovenstående opløs ning sattes 0,50 ml (5,2 mmol) triethylamin og 1,08 g 20 (3,93 mmol) benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-ylthiocarbonat i 3 ml dioxan.
Yed at lade reaktionsblandingen reagere under omrøring ved stuetemperatur var reaktionen fuldført efter 16 timer. Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksem-25 pel 1(6). Der opnåedes halvfast threo-(2RS)-3-benzyloxy-carbonylamino-2-hydroxy-4- ( 3-me thoxyphenyl )butansyre.
Udbytte 0,63 g (67%).
4) Fremstilling af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( 3-me thoxyphenyl) -30 butanoyl-(S)-leucin.
0,63 g (1,8 mmol) threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)butansyre, 0,84 g (2,1 mmol) af- 58
DK 162288 B
p-toluensulfonsyresaltet af (S)-leucin-benzylester og 0,28 g (2,1 mmol) l-hydroxybenzotriazol opløstes i 20 ml tetrahydrofuran. Under afkøling med en blanding af natri-umchlorid og is tilsattes 0,30 ml (2,1 mmol) triethylamin 5 og 0,36 g (1,8 mmol) dicyclohexylcarbodiimid, og man lod reaktionsblandingen reagere i 16 timer. Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(7)· Der opnåedes benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonyl-amino-2-hydro:xy-4- ( 3-methoxyphenyl)butanoyl-(S)leucin.
10 Udbytte 0,52 g (53%)· Snip. 61-65°C. UMR-spektrnm (CDCl^) 6 = 0,9 (d, 6H, J = 4Hz; (C^)2C5H), 2,9 (d, 2H, J = 7Hz; CH0H2^0· ), 3,7 (S, 3H; TJfij-O), 5,0, 5,1 (s, s, 2H, 2H; OHg^JCOHH, OHg-OOOOH), 5,5 (d, H, J = 9Hz; HH), 7,0 (multi, ^^°SHH).
15 5) Fremstilling af thr e o - ( 2RS ) - 3-amino -2-hy dr oxy-4- ( 3-me thoxyphenyl )butanoyl- ( S ) -leucin.
0,45 g (0,80 mmol) af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4- ( 3-methoxyphenyl )-butanoyl-(S)-leucin opløstes i 7 ml eddikesyre, hvortil 20 der var sat en katalytisk mængde palladiumsort, og der til-ledtes hydrogen under atmosfærisk tryk. Den katalytiske hydrogenering var fuldført efter 8 timer ved stuetemperatur.
Katalysatoren fraskiltes ved filtrering, og filtratet kon-25 centreredes under reduceret tryk til tørhed. Til remanensen sattes 10 ml acetone. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og opløstes i 1 ¥ saltsyre. De uopløselige materialer frafiltreredes under tilsætning af en mindre mængde aktivt kul, og filtratet indstilledes til 30 pH 5-6 med ammoniakvand. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og derefter med acetone og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)- 3-amino-2-hydroxy-4- ( 3-me thoxyphenyl )butanoyl- (S ) -leucin.
Udbytte 137 mg (51%). Smp. 210-213°C (dekomposition).
39
DK 162288B
[a]|yg -9,5° (c = 0,5, eddikesyre). MR-spektrum (QP^GOOD) 6 = 1,0 (dd, 6H; (CH^CH), 5,2 (multi, 2Ξ; GH^-Ar), 4.0 (s, 3H; CH3-0),“4,2 (multi, H; CH-HHg), 4,7 (multi, H; CS-MH), 4,7 (d, H, J = 3Hz; GH-OH), 7,2 (multi, 4H; 0->.
5 Eksempel 4 1) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydro:xy- 4-oxo-4- (4-phenylphenyl )butansyre.
19,8 g (78,0 mmol) U-[2-oxo-2-(4-phenylphenyl)ethyl]acet-amid (smp. 144-146°C), 18,4 g (0,218 mol) natriumhydro gen-10 carbonat og 14,4 g (0,156 mol) glyoxylsyremonohydrat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 10 ml vand og 150 ml methanol. Ved at lade opløsningen reagere ved 50-60°C var reaktionen fuldført efter 16 timer. Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(1). Der 15 opnåedes thr e o - ( 2RS ) - 3- a c e tyl amino -2 -hy dr oxy-4- oxo -4-(4-phenylphenyl )butansyre.
Udbytte 25,8 g (100%). Smp. 159-161°0 (dekomposition). UMR-spektrum. (CE^GOOD) δ = 2,2 (s, 3H; CH^), 5,1 (d, H, J = 3Hz; GH-OH), 6,-2 (dd, H; CH-UH), 7,8 (multi, 9H; 20 ~C> og 2) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-bydroxy- 4- ( 4-phenylphenyl )butansyre.
4,91 g (15,0 mmol) threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-phenylphenyl)butansyre opløstes i et blandet op-25 løsningsmiddel af 135 ml eddikesyre og 30 ml methanol, og 1.0 g af 10%'s palladium-kul sattes til opløsningen. Ved at lade blandingen reagere i en hydrogenstrøm ved 60°C under atmosfærisk tryk var reaktionen fuldført efter ca.
11 timer. Reaktionsblandingen behandledes på samme måde 50 som i eksempel 1(2). Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetyl-amino-2-hydroxy-4- (4-phenylphenyl )butansyre.
Udbytte 3,62 g (77,0%). Smp. 175-176°C. MR-spektrum (CI^COOD) δ = 2,3 (s, 3H; GH^), 3,1 (2H; GBg), 4,8 (multi, 2H; CH-UH, CH-OH); 7,5 (multi, 9H; O og
DK 162288 B
40 3) Fremstilling af threo-(2RS)-3-amino-2-bydro:xy-4-(4-phenylpbenyl )butansyre.
3,13 S (10,0 mmol) tkreo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-(4-pbenylplienyl)butansyre opløstes i et blandet opløsnings-5 middel af 12 ml 2 I saltsyre og 12 ml dioxan. Ved at lade opløsningen reagere under opvarmning til 60°G var reaktionen fuldført efter 24 timer. Reaktions opløsningen af farvedes ved tilsætning af en mindre mængde aktivt kul. Efter fraskillelse af det aktive kul ved filtrering indstilledes 10 filtratet til pH 5-6 med koncentreret ammoniakvand. Efter isafkøling opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering, vaskedes med koldt acetone og tørredes derefter i . .
vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-( 4-phenylphenyl )t>ut ansyr e.
15 Udbytte 2,23 g (82,2%). Smp. 253-257°0 (dekomposition).
MR-spektrum (CF^OOOD) δ = 3,2 (2H; 00^), 4,3 (multi, Η; CH-Mp), 4,9 (d, H, J = 16Hz; CH-OH), 7,5 (multi, 9H; 4) Fremstilling af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-20 2-hy dr oxy-4- ( 4-ph.enylpb.enyl )but ansyr e.
1,90 g (7,00 mmol) tbreo-(2RS)-3-amino-2-h.ydro:xy-4-(4-phenylpbenyl)butansyre, 1,96 ml (14,0 mmol) trietbylamin og 2,88 g (10,5 mmol) benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 25 7 ml vand og 10 ml dioxan.
Ved at lade opløsningen reagere under omrøring ved stuetemperatur var reaktionen fuldført efter 16 timer. Reaktionsopløsningen koncentreredes under reduceret tryk. Der sattes vand til den koncentrerede opløsning og indstille-30 des derefter til pH 1-2 med saltsyre. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og derefter med ethylacetat og tørredes i vakuum. Der opnåedes tbr eo-( 2RS ) -3-benzyloxycarbonylamino-2-bydroxy-4- (4-pbenylphenyl )but ansyr e.
35 Udbytte 1,76 g (62,0%). Smp. 179-181°0. MR-spektrum
DK 162288 B
41 (iMSO-dg) δ =2,8 (bred, 2H; CH2-CH), 4,1 (multi, 2H; OH-OH, GH-HH), 5,0 (s, 2H; ΟΗρ^ϋ), 7,5 (multi, 15H; ΤΟΓΟ,Ο- ogHH).
5 ) Fremstilling af benzylesteren af threo-(2RS)-3-5 b enzyloxyc arbonylamino-2-hydr oxy-4- ( 4-phenylphenyl) -butanoyl-(S)-1eucin.
1,42 g (3,50 mmol) threo-(2RS)-3-benzylo2ycarbonylainino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butansyre, 1,67 g (4,20 mmol) af p-toluensulfonsyresaltet af benzyl-(S)-leucinat og 0,57 g 10 (4,2 mmol) l-hydro:xybenzotriazol opløstes i 40 ml tetra- hydrofuran. Under afkøling med is/salt tilsattes 0,50 ml (4,2 mmol) trietbylamin og 0,72 g (3,5 mmol) dicyclohexyl-carbodiimid, og man lod blandingen reagere i 16 timer.
Reaktionsblandingen behandledes på samme måde som i eksem-15 pel 1 (7). Rer opnåedes benzylesteren af treo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-phenylphenyl)butan-oyl-(S)-leucin.
Udbytte 1,35 g (63,4%). Smp. 146-149°C. MR-spektrum (CRC15) δ = 1,0 (d, 6H, J = 4Hz; (CH*)2GH), 3,1 (d, 2H, 20 J s 7Hz; CH-CH2-lr), 5,1, 5,3 (d, s, 2H, 2H, J = 2Hz; CH2-0C0CH, CS^OCOUH), 5,5 (a, H, J = 9Hz; HH), 7,5 (multi, 20¾ O.O.O-.Oog HE).
6) Fremstilling af threo-(2RS)-3-amino -2-hy droxy-4-(4-25 phenylphenyl )butanoyl- (S)-leucin.
1,22 g (2,00 mmol) af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyl-oxyc arbonylamino-2-hydr o:ny-4- ( 4-phenylphenyl )but anoyl- ( S ) -leucin opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 15 ml eddikesyre, 15 ml ethylacetat og 10 ml methanol. En kataly-3° tisk mængde palladiumsort sattes til opløsningen, og der tilledtes hydrogen under atmosfærisk tryk. Ren katalytiske hydrogenering var fuldført efter ca. 8 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandledes på samme måde som
DK 162288 B
42 i eksempel 1 (8). Der opnåedes threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4- (4-phenylphenyl )butanoyl- ( S ) -1 eucin.
Udbytte 0,75 g (98%). Smp. 218-221°C (dekomposition).
[a]^ys -12,9° (c = 0,5, eddikesyre). HMR-spektrum 5 (CF^COOD) δ = 1,1 (d, 6H, J = 4Hz; (CH^OH), 3,2 (d, 2H, J = 7Hz; O^-Ar), 4,2 (multi, H, CS-HBJ), 4,8 (multi, H; CH-UH), 5,0 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 7,5 (multi, 9H; O-,-®*)·
Eksempel 5 10 1) Fremstilling af threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydr- oxy-4-oxo-(4-isopropylphenyl )but ansyre.
3,38 g (12,0 mmol) N-[2-oxo-2-(4-isopropylphenyl)ethyl]-benzamid (smp. 115-117°C), 2,82 g (33,6 mmol) natriumby dr o gene arbonat og 2,21 g (24,0 mmol) glyoxylsyremono-15 hydrat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 20 ml methanol, 10 ml ethanol og 2 ml vand. Ved at lade opløsningen reagere ved 50-60°0 var reaktionen fuldført efter 16 timer. Reaktions opløsningen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløstes i vand og va-20 skedes med ethylacetat. Den vandige fase fraskiltes og indstilledes til pH 1-2 med saltsyre. Det udfældede olieagti-ge produkt ekstraheredes to gange med ethylacetat. Ekstrakterne samledes og vaskedes med vand og tørredes derefter over vandfrit natriumsulfat. Uatriumsulfatet fraskiltes 25 ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduce-r ret tryk. Remanensen krystalliseredes fra ether og iso-propylether. Der opnåedes threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropylphenyl)butansyre.
Udbytte 2,27 g (55,2%). Smp. 153-154°C. MR-spektrum 30 (DMSO-dg) δ = 1,3 (d, 6H, J = 7Hz; (GH-)2GH), 3,0 (multi, H; (CH3)2CH), 4,7 (d, H,*J = 4Hz; CH-5H), 6,0 (dd, H; CH-HH), 7,7 (multi, 9H; O ,-Ο· ), 8,4 (d, Ξ, J = 9Hz; HH).
2) Fremstilling af threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-35 4-(4-isopropylphenyl)butansyre.
43
DK 162288B
1,78 g (5,00 mmol) threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hyclroxy- 4-oxo-4-(4-isopropylphenyl)butansyre opløstes i 82 ml eddikesyre. Yed at hydrogenere opløsningen -under tilsætning af 0,89 g 10$'s palladium-kul ved tilledning af hydrogen 5 ved 60°G under atmosfærisk tryk var reaktionen fuldført efter ca. 6 timer. Katalysatoren fraskiltes ved filtrering, og filtratet koneentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen krystalliseredes fra chloroform/petroleums-ether. her opnåedes threo-(2RS)-3-benzoylamino-2~hydro:xy-10 4-(4-isopropylphenyl)butansyre.
Udbytte 1,46 g (85,5%)· Smp. 91-94°C. MR-spektrum (iMSO-dg) 6=1,5 (d, 6H, J = 7Hz; (CEU)2CH), 3,0 (d, 2H, J = 7Hz; CH2), 4,1 (d, H, J = 3Hz; M), 4,6 (multi, H; CMH), 7,7 (multi, 10H; «θ’ og HH).
15 3)· Kremstilling af thr e o- (2RS)-3-amino-2-hydr oxy-4-(4- isopropylphenyl)hutansyre.
l,20.;.s(3,53 mmol) threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)hutansyre opløstes i et Ulandet opløsningsmiddel af 1 ml 10. U saltsyre og 1 ml dioxan. Yed at 20 lade opløsningen reagere under tilhagesvaling var reaktionen fuldført efter 6 timer. Der sattes vand til reaktionsopløsningen, som derefter vaskedes med ethylacetat. Den vandige fase fraskiltes og indstilledes med 5 R vandig natriumhydroxidopløsning til pH 5-6. De udfældede krystal-25 ler opsamledes ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-is opropylphenyl)hutansyre.
Udbytte 0,50 g (60%).
4.) Kremstilling af threo-(2RS)-3-henzyloxycarhonylamino-30 2-hydroxy-4- (4-isopropylphenyl )hut ansyr e.
0,50 g (2,10 mmol) threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butansyre, 0,44 ml (3,2 mmol) triethylamin og 0,69 S (2,5 mmol) benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat opløstes i et "blandet opløsningsmiddel af 35 2,5 ml vand og 2,5 ml dioxan. Ved at lade opløsningen rea-
DK 162288 B
44 gere under omrøring ved stuetemperatur var reaktionen fuldført efter 16 timer. Reaktionsopløsningen "behandledes på samme måde som i eksempel 1(6). Der opnåedes threo-(2RS)*3-benzylo:xycarbonylamino-2-hyclro:xy-4-(4-isopropyl-5 phenyl)butansyre.
Udbytte 0,43 g (55%). Smp. 129-150°0. HMR-spektrum (CDOl^) 6 = 1,3 (d, 6Ξ, J = 7Hz; (CH5)20H), 2,9 (d, 2H, J = 7Hz; GEL^-CE), 4,2 (d, H, J = 2Hz;CH-OH), 4,3 (multi, H; dMH), 5,1 (s, 2H; CH2-0), 7,2 (multi, 10H; 10 og HE).
5) Fremstilling af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyloxycarhonylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)-butanoyl- (S ) -1 eucin.
0,3 7 g (1,0 mmol) thr e o - ( 2RS ) - 3-b enzyloxy c arh ony 1 amino-2-15 hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butansyre, 0,48 g (1,2 mmol) af p-toluensulfonsyresaltet af henzy1-(S)-1eucinat og 0,16 g (1,2 mmol) l-hydroxybenzotriazol opløstes i 12 ml tetrahydrofuran. Under afkøling i et is/salt-bad tilsattes 0,17 ml (1,2 mmol) triethylamin og 0,25 g (1,2 mmol) 20 dicyclohexylcarbodiimid. Man lod opløsningen reagere i. 16 timer. Reaktionsopløsningen behandledes" på samme måde som i eksempel 1(7)· Der opnåedes benzylesteren af threo-( 2RS ) - 3-b enzyloxy c arb onyl amino -2-hydroxy-4- ( 4-i s opr opy 1-phenyl)butanoyl-(S)-leucin.
25 Udbytte 0,51 g (88%). Smp. 107-110°C. HMR-spektrum (CD015) δ = 0,9 (d, 6H, J = 5Hz; (CH^GH-Ciy, 1,3 (d, 6H, J = 7Hz; (CH*)2CH-Ar), 5,1, 5,2¾ s, 2H, 2H; CI^-OGOGH, 0Η2-ϋϋ0Μ), 5,5 (d, H, J = 9Hz; HH), 7,1 (s, 4ΊΤΓ·Ό-)Γ7,3 (s, 10H; C>- ,<0- ).
30 6) Fremstilling af threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4- (4-isopropylphenyl )butanoyl- (S ) -leucin.
0,29 g(0,50mmol) af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyl-oxycarbonylamino-2-hydroxy-4- (4-is opropylphenyl )butanoyl- (S)-leucin opløstes i 11 ml 90%'s eddikesyre. En kataly- 4-5
DK 162288 B
tisk mængde palladiumsort sattes til opløsningen, og der tilledtes hydrogen mider atmosfærisk tryk. Den katalytiske reduktion var fuldført efter 7 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandledes på samme måde som i eksem-5 pel 1(8). Der opnåedes threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(4-isopropylphenyl)butanoyl-(S)-1eucin.
Udbytte 141 mg (80%). Smp. 234-237°C (dekomposition).
[°0^8 ~ 5j9° (c = 0,5, eddikesyre). MR-spektrum (CE^COOD) δ = 1,1 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH-OHg), 1,3 (d, 10 6H, J = 7Hz; (CH3)2CH-Ar), 3,0 (multi, 3H; CH2-Ar, CH-Ar), 4,2 (multi, H; Τ5Η-ΕΗ2), 4,8 (d, multi, 2Π, J = 3Hs; CH-HH, CH-OH), 7,3 (multi, 4H; O).
Eksempel 6 1) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hyclroxy-15 4-oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)butansyre.
1,90 g (8,05 mmol) H-[2-oxo-2-(4-isopropoxyphenyl)ethyl3-acetamid (smp. 92-95°C); 1,89 g (22,5 mmol) natriumhydrogen-carbonat og 1,33 (14,5 mmol) glyoxylsyremonohydrat opløstes i 30 ml metbanol. Yed at lade opløsningen reagere ved 20 50-60°C var reaktionen fuldført efter 6,5 timer. Reakti onsopløsningen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed, og remanensen opløstes i 30 ml vand. De uopløselige forbindelser fraskiltes med ethylacetat, og den vandige fase indstilledes til pH 1-2 med fortyndet saltsyre. Det 25 udfældede olieagtige produkt ekstraheredes to gange med 30 ml ethylacetat. Ekstrakterne samledes og tørredes over vandfrit natriumsulfat. Uatriumsulfatet fraskiltes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen tritureredes med 20 ml ether; og de udfæl-30 dede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med ether og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)butan-syre.
Udbytte 1,47 g (58,8%). Smp. 157-158°C (dekomposition).
46
DK 162288B
M-spektrum (DMSO-dg) δ = 1,3 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH), 1,8 (s, 5H; OH^OO), 4,4 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 4.7 (multi, Η; (CH^CH), 5,9 (dd, Ξ; CH-1H),.
7,2, 8,0 (d, d, 2H, 2H, J = 9Hz; 5 2) Fremstilling af tlrreo-(2BS)-5-acetylamdno-2-tiydroxy- 4- ( 4-is opropoxyphenyl )but ansyr e.
1,50 g (4,80 mmol) threo-(2Ifå)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-isopropoxyphenyl)butansyre opløstes i 20 ml methanol, hvortil der var sat 0,2 g 10%'s palladium/kul.
10 Reaktionen fuldførtes ved at reducere opløsningen kataly- p tisk i en autoklav under et hydrogentryk på 20 kg/cm ved 40°0 i 1 time og derefter ved 90°C i 4 timer. Katalysatoren fraskiltes ved filtrering, og filtratet koncentrere de s til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 20 ml 15 ethylacetat, og der tilsattes derefter dicyclohexylamin til indstilling af pH til 7, hvorved der udfældedes krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes i vakuum. Der opnåedes dicyclohexylaminsaltet af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-20 hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyr)butansyre.
Udbytte 1,90 g (81,3%). Smp. 182-184°C.
Efter fjernelse af dicyclohexylamin på samme måde som beskrevet i det følgende eksempel 6(3) viste syren det følgende MR-spektrum.
25 MR-spekbrum (DMS0-dg) δ = 1,2 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CE), 1.8 (s, 3H; CH^-CO), 2,7 (d, 2H, J = 8Hz; GH2), 3.9 (i, H, J = 3Hz; CH-OH), 4,5 (multi, Η; 0Η-ΪΓΕ), 6,8, 7,2 (d, d, 2Ξ, 2Ξ, J = 8Hz; ^O"), 7,6 (d, H, J = 8Hz; BH).
30 3) Fremstilling af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2- hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl )butansyre.
1,90 g (3,90 mmcl) af dicyclohexylaminsaltet af threo-(2RS)- 3- acetylamino-2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butansyre
DK 162288 B
47 sattes til et blandet opløsningsmiddel af 20 ml 1 N svovlsyre og 20 ml ethylacetat, og der omryste de s. Ethylacetat- . fasen fraskiltes og vaskedes med vand og koncentreredes derefter under reduceret tryk til tørhed. Remanensen oplø-5 stes i en blanding af 10 ml koncentreret saltsyre og 10 ml dioxan. Yed opvarmning af opløsningen til 70°C var reaktionen fuldført efter 1 time.
Reaktionsopløsningen koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Remanensen opløstes i en blanding af 10 ml 10 vand og 10 ml dioxan. Efter indstilling af pH til 8-9 ved tilsætning af triethylamin tilsattes yderligere 1,60 g (5,90 mmol) benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbo-nat. Yed at lade opløsningen reagere under omrøring ved stuetemperatur, var reaktionen fuldført efter 2 dage.
15 Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(6). Der opnåedes tbreo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino- 2-hydr oxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butansyre.
Udbytte 0,41 g (26%). Smp. 135-137°C. HMR-spektrum (DMSO-dg) δ = 1,2 (d, 6H, J = 6Hz; (ΟΗ,^ΟΗ), 2,7 (d, 2H, 20 J= 8Hz; CH2-CH), 4,0 (d, H, J = 2Hz; qH-OH), 4,5 (multi, H; CH-HH),.
5,0 (s, 2H; CH2-0), 7,0 (multi, 10H; O*" og HH).
4) Fremstilling af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-bydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)-25 butanoyl-(S)-leucin.
0,40 g (1,0 mmol) thre o - ( 2RS ) - 3-b enzy 1 oxy c arb ony 1 amino -2-hydroxy-4-(4-isopropoxyphenyl)butansyre, 0,44 g (1,1 mmol) af p-toluensulfonsyresaltet af benzyl-(S)-leucinat og 0,16 g (1,2 mmol) 1-bydroxybenzotriazol opløstes i 5 ml tetra-30 hydrofuran, hvortil der var sat 0,13 ml (1,1 mmol) triethylamin og 0,25 g (1,2 mmol) di cyc1ohexy1carbo diimid, under afkøling med is/salt. Man lod opløsningen reagere i 16 timer. Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(7). Der opnåedes benzylesteren af threo-
DK 162288 B
48 (2Ifå)-3-benzylo:xycarbonylamino-2-hyclro:8y-4-(4-isopropo:xy- phenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Udbytte 0,24 g (40%). Smp. 120-125°C. UMR-spektrum (CDCl^) 6 = 0,9 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH-G^), 1,2 (d, 6H, J = 5 6Hz; (CH3)2CH-0), 2,9 (d, 2lf J = 6Hz; OH-C^-Ar), 4,1 (d, H, J = 2Hz; CH-OH), 4,5 (multi, H; CMH), 570, 5,1 (s, s, 2H, 2H; OHg-O-COOK, OH^OCOEE), 5,5 (d, H, J = 8Hz; UH), 7,1 (multT7 15H; <0^, O^rO^ogHH).
10 5) Fremstilling af threo-(2ES)-3-amino-2-bydroxy-4- ( 4-i s opropoxyphenyl )but anoyl- ( S ) -leuc in.
0,20 g (0,33 mmol) af benzylesteren af threo-(2RS)-3-benzy 1 oxyc arbonylamino-2-hydr oxy-4- ( 4-i s opropoxyphenyl) -butanoyl-(S)-leucin opløstes i 9 ml 90%fs eddikesyre.
15 En katalytisk mængde palladiumsort sattes til opløsningen, og der tilledtes hydrogen ved atmosfærisk tryk. Den katalytiske reduktion var fuldført efter 7 timer ved stuetemperatur. Reaktionsopløsningen, behandledes på samme måde som i eksempel 1(8). Der opnåedes threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-20 4-(4-isopropoxyphenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Udbytte 74 mg (59%). Smp. 210-215°C (dekomposition).
MR-spektrum (CF^COOD) δ = 1,0 (d, 6H, J = 5Hz; (CS^)20H-CH2), 1,4 (d, 6H, J = 6Hz; (CH^CH-O), 3,2 (d, 2Ξ, J = 6Hz; CH-GE^-Ar), 4,2 (multi, H7”(CH5)2CH-0), 4,7 25 (multi, 3H; CH-0H“CH-EHg, CMH), 7,1, 7,3 (d, d, 2H, 2H, J = 10Hz; O’ ).
Eksempel 7 1) Fremstilling af metbylesteren af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4- (4-methoxyphenyl ) butansyre.
. 50 4,14 g (20,0 mmol) U-[2-oxo-2-(4-methoxyphenyl)ethyl]- acetamid, 3,52 g (40,0 mmol) af methylesteren af glyoxyl-syre og 2,52 g (50,0 mmol) natriumhydrogencarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 50 ml methanol og 3 ml vand.
DK 162288 B
49
Ved at lade opløsningen reagere ved 50-60°C var reaktionen fuldført efter 16 timer. Reaktionsopløsningen koncentrere-des til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 50 ml ethylaeetat og vaskedes successivt med vand, en for-5 tyndet vandig opløsning af natriumhydrogensulfit og vand. Ethylacetatfasen fraskiltes og tørredes over vandfrit natriumsulfat. . Uatriumsulfatet fraskiltes ved filtrering, og filtratet koncentreredes under reduceret tryk. Ret opnåede olieagtige produkt underkastedes silicagel-søjlekromato-10 grafi under anvendelse af chloroform /methanol (9 : 1 v/v) som opløsningsmiddel. Fraktionerne, der indeholdt det ønskede produkt, opsamledes og koncentreredes under reduceret tryk. Rer opnåedes methylesteren af threo-(2RS)-3-acetyl-amino -2-hydroxy-4-oxo -4- ( 4—me thoxypheny 1 )butansyr e.
15 Udbytte 2,6? g (4-5,3%). Smp. 148-151°C. MR-spektrum (RMSO-dg) δ = 1,9 (s, 3H; CH^CO), 5,6, 5,9 (s, s, 3H, 3H; CH^-OCO, CH^-OAr), 4,5 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5,7 (dd, H; CH-KH), 7,1, 7,9 (d, d, 2H, 2H, J = 9^-^0^), 8,2 (d, H, J = 9Hz; UH).
20 2) Fremstilling af methylesteren af threo-(2RS)-3-ace tylamino-2-hydroxy-4- (4-me thoxyphenyl )butansyre.
2,00 g (6,78 mmol) af methylesteren af threo-(2RS)-3-acetyl-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-(4-methoxyphenyl)butansyre opløstes i 50 ml methanol, hvortil der var sat 0,20 g 10%'s palla-25 dium-kul. Ved reduktion af opløsningen i en autoklav under p n et hydrogentryk på 50 kg/cm ved 40 C i 1 time og derefter ved 80-90°0 i 5 timer fuldførtes reaktionen. Katalysatoren fraskiltes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Krystaller, som udfældedes fra 30 ether, opsamledes ved filtrering, vaskedes med ether og tørredes i vakuum. Rer opnåedes methylesteren af threo-( 2RS ) - 3-a cetyl amino-2-hydr oxy-4- ( 4-me thoxypheny 1) butansyre. Udbytte 1,62 g (85,0%). Smp. 105-110°0. MR-spektrum (RHSO-dg) δ = 1,8 (s, 3H; CH^CO), 2,8 (d, 2H, J = 7Hz; 35 CH2), 3,6, 3,7 (s, s, 3H, 3H; CHj-OCO, CH^-OAr), 4,1 (d, 50
DK 162288B
H, J = 2Hz; CH-OH), 4,3 (multi, H; GH-BH), 6,8, 7,2 (d, d, 2H, 2H, J = 9Ηζ;·*ό>~ ), 7,4 (d, H, J = 9Hz; HH).
Endvidere fremstilledes de i tabel 2 opførte forbindelser ved fremgangsmåder analoge med de foregående eksempler.
5 Som udgangsforbindelser med formlen (III) anvendtes de tilsvarende forbindelser med formlen (I) eller (II). Alle forbindelserne er af three-(2RS)-form, medmindre deres optisk isomere form er angivet at være en anden.
51
DK 162288 B
O
d W I
g tn i - l
S υ> tn a r^N
H - U Li] o — a ~ -hi
o n <n co -P
j> d *» — a H ** Η ω o -ri o g i w Λ ii ίΐ ~ -Λ
g 11 » i ϊ *.U
h oj — a Βρί o - ·- k\ oo ii «—. a o a . *> Λ - b B * o
<ϊη O Η ΐ Η * O ^ H
o >i ό a a a <d o d i cn o o *
g a a a oj « tj a.1al 4J
«η R o—o a o s a — o. o h COjL) i H . O Ω O 2
pH φ a 0J >i O w CM »«·- •“S
φ CQ o-a -P d OO I CM N N ~ 'd H i dø Hg n| a a vo ø oj ,Q tn n a I oo n ph a o o i μ o - ii ii <" cd d o ω p -p — a a P «Η I -Η Ό a 5 al cep h. i>ifM(i)-oaa-r- rMtj a han cm - - — a «ο w a ~ ό ό a a .
.d it ii · i, r- jo — — a ο a a i, a ο h i ..
to h. kn g g 11 o - ** al &p cd a a . cq a a — co o ° CM CD ·-
N M N
η ,® o a
I : g I
Eh . CH (3 a H K , — w >1 a
Ο o CM
n - a
Ph £ ^ - Ό a\ CD s~\ φ d λ *-" ·» · CQ Η "Λ 0 a r-«.
η h η o * a -h a ; “ Φ Η II -P cm cm Ο -P a
v -H rv I H
d oj ra co al d •HH a o al-os« • * p s a o ~ — a ' >Ph H - g — — al - r- σι
Pa H 0 CO ON II
AS ΚΛ >, Ji u - cm m r- 11 o a d. a)iNr^co a ch O Φ Ό o a oo » o a —- ω r- a a d o a a i, o a r; r- ω I H O Q 11 - a Ό aaa >i o a a a — H o—o -p d oo - — - i, r. i d<D m g a a "d al - S aoj λ tn h 3 io — o oo cq o—a oo p - - . γη I ω U I +i ό «Η *· ·- ω ο =o ·ηό 44 +j a id i i >1 in CD σι h - — d H <f Jj in Qi * tl Ό ,
•H a H CQ o £ - Tf I
d . A a ll σι cm ο I. π ο h . ky g g -a
Pq a a ragiOHOvoT
uu ladmos^a; oo
DK 162288 B
52
O
G
H
iH
: $
<D
o itf π cm , m v
H
>1
G
0)
Xi Q*
>i O
w o 0 o •P G ^ G ω h Λ tn 0 0 1
W P
•Η rø to 1 >1 co
•=f .G H
II II · ft H. KV a
Pi K CQ
o — —
G cm K
H S3 S
g u «, fa S3l H — u >1 N "> -P S3 ·- <U co S3 ,
o il - L
<d b Td - Ό i il II ~ S3 —
* ^ S3 cm CO I
CM - - &0 U - «*-
Pi G cm Ό in «-
•ri ^ '— N
- P ro CO S3 H S λ S3 I *· ·· oo
>1 3 O Cl r> II
G £ί Ό ~ S3 ,h> o ral o Λ O ·- - I S3 ^
Dj CQ n S3l cm S3 >i υ s S3 o o - s X O P r- U S3 O > ^ II I ' CM ·'
•P G CM 1"3 CO N *· N
G <U Hg *· · S3 S3 Ό S3 Λ & G S3 O ^ - co
O O I 1-4 ίο II Ό II
W P -4-* " ··* t-3 '— l-f) •Η Ό in ,ϋ Ό S3 - σ» I>iCM<D'-'cqS3-S3 -ί Λ H Dj O - - C^ - ra c ω Ό Ό II II · λ h — ^ ^
ft Pi ,, (Λ Nf H. O
Γ-LKN SS «.-„r. /
Pi Pi ffl >3 *0 r-1 f'· 00 cn
53 DK 162288 B
·*»
O B
β M - *H r?
I g *· O
β -ri I
X H +> OJ
o > h a a Η β β O !3
>i 0 S
kj _n '—' ·- *ν
Cl μ Η N β t—\ <u ra “ t a a s ~«l i A 2
II S - - η] I
cm- — , *· a — a I
Pi ro O Β γί | ro ^ S I Bl (NO*· * *· *7* b * vo u o --. a ό , h >i o Η Ό'^ΙΝΓΟΟ.^' JL >i β
O >ι I ~ B N <Λ r^N β O
0 β O ·* n O B I * L I ©Λ 1 δ WNW'-'O^ A/ A β r, a a ,β o 2 a u O_O ft o Q r·* *—' *~ ·* ·" !>i O °
u I _ nHO^II NN - a X >i O
B OJ >1 W3 1-3 ·«. a B Q o o X oo
n_B +) Hg - Β Γ" vo Β H +>0 H
T β 3 a II M a β Η
, οι Λ ι d «ϊ - b b I ** Λ >ι I
05 g win^-d-PBBU-P ω β cn PH i Η κι J) ^ Η Ν (Ν Η -ri G) Γ-~ © ι ι Η ft σ» β -----3 I Λ Η 'Ο a ·& ® ~ g ό b a g ^ ιι , a· •ΙΟ'-'^^Ο*-" II · f-f II ρ, Β „ οο -¾1 co ι οι - ft
ϊ _ι dgii^i.^al·· —ι cm S
Ρ a ælz^oHCMCNUt" BBw Λ ra d --—-—------
<D
fctO
Cl) ω
M
2 o 2 ---1 β h go ^ β -ri 0 11 ° to c, cm, o 1 S * £ ^ g H J*l ,¾ d >i ω 3 O β Ό •9 «Η ~ £ «d ft o β <D H o S a i1· 5 d β m <D Λ
W O I
Η ω
CD ·Η O
(β I "sr
d -tf CN
•H
rQ II · d & O H, g fq Bra 00 03
DK 162288B
54 · »w
B
^ ^ - >1 Η Η Φ H +> H d *· -P d ✓~s ί5* ·Ρ Pi ** h*>. 43 c
H w P Φ ~ d d — O O
h . -9 S ™ -*·· < g a ro .h t> O r4 B *-* I '-'O H jj
O ro *H U N N U co l II
_ -H 3 B B B I— o Bl s+ rø d W ? υυυμ^ο o
φ O H ro cn a B <ί X
h o :j-.- ~ ,u u i , - ·> g* Q O , B " ml cn cn cn I *" N Η n
d ® ^5' - ~ . m Q a U — B U B >1 M
o ^—K * *· O U m m o cn tj d % CH 5 H O o ~ B IB B Β II Φ rd g >1 11 u u u u a a · λ c- -d O d *· o m ·*· ^ “ a 1 Oi ω V 2 o w &» n o ni a , r u g _ 1 & ° u a -- u - I t? o a a Qi νοο'-^[ν.ΝΝ·'· Ό ft in φ o—u h cn h 11 a a a - ·~τΠ -μ η
CQ I. ™ >1 Μ '>gBr^t''-CNBO d CN
it h a a -p od. - 11 11 ~ γ η φ <9 V:—^3 3 1 H Mabb*"«m» o 1.
O · rM 4-^ *· *· «Η ·Η ·*· 03 • rad j* o h 1 *3 v a a +> -p a ·η ο ,¾ ·η a ro cn il ΰ ω μ η η » ^ ι η
CQ Ρ Ο ·Η CN OO^WfcKdd^*'^1 CN
d d ι 1-. .o't-tQcr»rd,dggaroii ω Ο H- 'tf ' Nin 1 „w^wiS· s ^ h ’ ' eo ^ a 11 c? '~>aoHincNcNi,cN a s'
ω “I 5 8 g 11 - , ^ , al ' I
. K w t-,S£^HcNm^Uf'- .
Φ -—-----:--!--I-- •si H . I ,-1 ο 2 b r- ^ >1 · •h d λ ί>ι h · d ra -ho Hdi>i — oh h> I ΐ h S S a λ >ί ή ώ Β £> .ρ Q s dd • Υ & ^ B ·Ρ ro o 60 -P O ^ ro M ·. o n o ® (bh o ra Λ
-P -P 2S >i O d £iD b B
d -P £ · Ή * >1 < - w 0 o O
® b -£ ® o n . 1 - ^ —1 h>i ω. Λ -P (Dd H ° CN ^ U - a S?S >1 x h 9 - b roo >1 »r« aarfj aa| i| no.·' ro q . di hhn>, uut.u d h -ro -€* “ φ d N a cn cn - o - i ro >1 ro^^jojd uaaUu'N. λν ni' Η” d >Q ro cn u u p o a , *· _ 11 d -ro il Η ·η =u λ ^ a a |< ι ,«Λ 1 euro £ d m H -TO CU, II m u U 1 , CN II ϊή jq Γ° φ > d Ρί q, B I cn cn cn a lb I | ? i^H a ^ 0 a u - a lu - * n a 1 ch ·· —. « m mu a h a d a u-' h. - h a la a - , - >t -
O ' ^—a d >iH H -UUUBOi d H
«η a 0 d >, u n w — a cn φ >1
g «Η ffl .4? U Q B U m [ Π Λ -P U
-d o aJ d β ΰ t— ·* ·*· a pu d 0 <D U -p a m'-'HNN-.cNin >iX! cd g M * Ή h° n a a a a ^ — x 0 m' a a p b01 hs -t-r'CNM a ow h φ o—u 'd -p η d a il li - +> h ra 1= p d ,11 idvoi-ab — ro—.*· dll 1 H a c\j - d λ u Jj ·. > ·- H '—^ a H 0 -4- φ u—a & oa OrWdaa-pHs+i 0¾ h ro I -¾ K HO ^ CD CN H ·«« Ο H CD m d cn ω -η * ΗΟ,σι ^ - d m u d η·> η •h a hio ro .mug o g 10 A U --1N-d · I 0 — — ·— - 1 — ra< d ’ d * ®· II -H . ft .¾ „ ¢) N·. ft 0 CS|h 11 -H & 0 hh S 1—1 g g S 11 . ,, *« U h g a a a d rajatoocNCNinUi— ixj ra ® 00 cn
« DK 162288 B
-—-—-,--- -——----- co - co w o w o O ~ β <-> -
c N -H N
•ri ·- K g . ·- W
^ g w n nJ W M
> s con η ~ M ” HH -1-3 >1 g *· >i 01- -P O 01 - JJ —' Μ - 0) ·Η '— ffi - φ ro - — O -P co - O - d K nJ H * S S m nj CM-'E I, 0104-^2 _£
Il il ό i . o il r- i g 11 <o r wl m - ft « ·* WI -g
Pi OJ «tf O « β O* ro Φ pi O — · ®
H Q--· Æg * £ ~ O
g O <- S3 r, - 0) O - ffl H
R OcmJh tJOcoi Q
O O W - ril >i —' O tn - r^i ‘H
'HH ΓΟΟ ·Η Wl β rMO Ti fe, oh 4J i ω Oh -g ,
•d pj O O — H Si 0 O — H
Φ Φ H'-'NiJ— ft H-^Ng«·
d ,d CT> S3 g W >1 O' K d K
ft d H g co «tf *3 p! H g r- --- «tf R Pi <D 3 II <n O <U 3 II 03 φ otn i Pi i-j »· - Μ θ' i pi ro »> - R w 3 o +> - «tf -h *d o +>--^ -h ΦΗπΡιο^ίΰ +> >, u cm &| ffi +>
Η Φ m*d oi dl N - H Si & 00 o) Pi - H
« 'd | >i H ft ^ r. 3 i fe H ft - r-- d 4*3 Pi «tf ,ΰ ώ τ3 K g co .£ ol'OWd 03 Ή „ „ · I w O w II II · — o ^
Pi P 11 11 ft B Η I . N 11 11 B g Η I H
® r h KV d s »· κι - -{ -NV·· d s «'Kl - 60 O KP5 mgcoOP' P3 Si rascoor- φ Pr φ M------- 02 •ri Φ — p
fel CO r-» r-·. K
‘H ffi ^ - CO K 33
OK O K K
bo o 33 g o I ·*
^ -H S3 Sil i ·' O K
R H g COO ro « <*
Φ H ro Λ - ··» h -— co *«· II
B3HH rtOlR >1 g - MK
. H. «--fe Π '— « +* O U1 - - Φ JJ HCTi'd <U -ri —' 3 S3 d 0) .jj ·» <Q O +>σ>Ό- p| o •HH—'· <d -H *» "* Ό
•H nj co II vo *·— ,. JJ Η ^ X
P Oeo*'K O II -o R Pi 11 ft m jz C\J . i ft “o w « o φ c\l - : d P5 S 00 ft H Pi 0----.- Q "v - d m M3 ^ bo M Jp ^ R 13 d κ o - od«*-- O <ΰΙΟ, Η d i o , «Η i o I 1 >1 - o I, λ _. h to KlrJi c: ω wlril d fe, O S O lijl <u o s o 2 H o Q 1 ,£5 op d φ ' ·- ft f- ^ ·- p H m n— >i oo nk 14 ft ti H 6 B S3 XC HdK'a· ΦΜφ3«ΦΐηθΦΡΜ co o ϋι I Pi II RCPIRII-
H 3. O +1 h » Ό O +> Ιφ -H
Φ HR CN λ - -h >1 R ^
d iw-ΰ ιηα)Κ·Ρ Si d ro (I) S3 H
Pi I >i H ft - Η I >l H ft- g
•H xj C0T33 co S ( « J S
II II ft U ·§· HH ft Pi m n oh, Kv· då -r- Η ΚΛ då «'«· ft Pi Pi k s <# « Pi Pi to 2 c-
O H
__rj_ *~~ΐ _ r--, DK 162288 Β 56 η Μ Ο Μ - <Ό Ο β οι Η ^ g 00 ttj » i—I Η >) I! 4-> <Ό Ο) /—Ν ϋ - „ nj .—» «. —Λ' ν
II VO ^ W
11 ~ Μ — Ο CM -. I (Μ Ο Μ · Μ Ο Μ I g ^ tg U Kl I, * Μ og Ο Ml Μ g . . *·' op·- ο c-~ Η 00 — Ν ·> >1 «5 Μ Ν ·> - Ν ,β β rri g r~ Μ Μ ·Η Μ Ρ 0) 3 II η Ρ οο Λ O' I Μ tå II - η II ' ' ft Ο 4J > b ·Η 3 b tip -ί ^ Β *» Ρ g βΌ ω φ μ Κ Η Μ I >1 Η Ο) ' - 3 ·> ' η ,ί a ΰ 'd g ω ΰ II 11 ft Β ν οι η in η Η Κ\ Q g »··>*>»» ·» KW agna'ihffl ««—s ro ^ Μ Μ Ο g - Ml
Μ O
- η Ο *-% *· ··* β β ω Μ •η ο ^ *· g -Η ο *ϋ Β Ρ «·· *d Η -Η CVJ ^ — >1 ω II οο Μ Ρ Ο ‘ο *> g <ϋ cu to ο g - it Ο λ * Μ II Μ νο ο 11 (U Ό Μ CM Γ-- Ό I Ο „ Μ '-'Ο I Arχ) ω Ml W ο g ο (ν ,) ο ρ \J/ ,Η 00 '— ·' >i VO Ν ·' Ρ β Η g Μ Μ Ρ Ο) 3 >ί οο
Λ tn I Μ II
ft 0 Ρ 1-3 »
It Μ Μ Jt » Ή β π3 νο (1) Μ Ρ I >-1 ft * γ-Ι η Λ a Ό 3
I « (U m S
Η. NV S g - cn MM tQ g ^ μ
OJ
_ rH_ 57
DK 162288 B
____ta - ——- - ; g N ’8 fS « o ta ^ II *3 H 1,0 - O >i cm
Η H - - g W I L
H >1 W ·- I 0 O γ?γ > β cm t a λ i — o *· <m Π b ~
Λ Ό *· WJJ d S
ti w ta li o -r; υ - cd cn cm - - >i W O i 00 ^*· 1 O X O 'O /K.
β >i cm W S, fi O cm λ O \ V, β -HK - I Μ -Η H · , lisJj ω So » m g >i 00 n h S η ^ ^ ro n ta 11 ta I - g '—t >1 w h ^ - η β u cm lu , p ^ n — u "«> ta i *“ k^i o — ® · * ° d β « Mm 2 'η β Λ n U 1' p γ fj <h ««om h —* o — I >ι o η h ·- ta ta ta l π
H ,Q Λ O M‘ o K β Λ * ONUCMZ
•d h> Ρ It Q ta |σι Ο £5 0) y ft U Q W * mdroa<-uuu«'i. - xt rt ο u ιλ - ta - ·-g mo o — — cm i·' ta a o m ^ ii n cm nw
Xt >, - Η K IN in >,>,%^ io!B ^ffivo
P ft X H O g -- - U ta H K K H H g - t- ω σ> H
h ! & H h. -ΐ · 8 3 i1 , S 8 ft i ft * I ..¾ .3 & 5 1 s « a b t a ?, & i h s o' a h - ϊ .
trf id ««do ** ω w i ,o ta h xt β o m --- cm ► w h ^ w d i m ra m a oo cm U - d imraH£ico-in-3W a ·η μ λ η. ω «* ta lo <d g cn λ η ra ^d 3, S, 3 S ΐ 11 = 11 11 ft & ? V 'cm Ko Ϊμ 11 =11 11 ft g ° æ ° «η h Φ ^ P5‘ a g <o U ϋ m > P4 Ί*ί P$ rag^ocMinint^o m M------- ra » 6 is
s j 3 S
ra ^ S w *1 > o •5 w h ta m cd - ^ o
•d — ta -d Λ * “ A
ο o tao-p o fi'j) 2' β Ο I Η β B °LJi
o d -η i .tal g -d V
(¾ φ g cm u S § i , «η «3 « Μ I w <e ^ CM *
S Η «Ο * Η H ID ta ' I
U >i Ό Μ - - >ι ·0υΚ p A.
Ο β I ·- s f* - rMd I o Mf/n <h «>o oNi >ι ο o - i. a L jj η λ ω ta tal - β λ , ω « «I ι,^ dt^p u s id u -- my ustautal ,φβηΐ o Q II O Xtd OQI^» d Φ o cm'-'t·-! · ft ϋ in — il ·- ta h g ta cm ta ta Hg-tatan ΦΡ0 3 cm us oo raord IP-*· P Η I P cm II -- H d >1 +> d *H *- *d >1 +> - *rl -rl
ΦΗ Ν « S 4J ta tø >i N Ο Μ τί - 4J P
id m β CM Φ 00 H CM ο χ}β CM 0) ^ K H ij dim Η Qi c- d - . I ω H ft M- * 3 3
•Η *Φ Λ φ cm g ra J. η Λ « 'U g S
S «-11 ft « II o os-(^j) 11 & P3 7 OHO
OH.CVJ. SS ·* ·* H. CM S S 1 *~ ·* · fq ft ft ffi 2 Ό Ί Γ Pi Pi JO 2 lO ^ ^ t·
Ο H
__cd__ed- • 58
DK 162288 B
i ^ t—i ^
>i O
β O I
O β CM ·* Λ-H —
UB U J
nj ns r-\ O ·*_// \\ >i a \_/ X CM / \ 0 * Vv //
Η 10 V V
>1 ~ w N B o
β U * &D
Q) I , in O
Λ sTU .
-11 ~ u a ~ 1 cm,' η o a · a η ·» i. a I. [J λ o n al i a o p a o al a * o o oo o ·» «Η o ^ II ·- a
>1 CM 1-3 N ·- CM N
a^s-aana +J 3 a cm cn X! I S-ι cm I! * *· || ft +> » b -H -H ha ^fd o ‘ 4J +J - t β i—idj'-^aHr-i a 1 H ft CO - β β cH ra »> »d g g *d I H t S 11 Ί * " ^ a κι a ό 'ϊ ^ Is ’ “ o : 5 : -o
a - Q
φ a tø *'·*'* H ^
<D
>d _ .j •H d +3
o O H
*£ -Η β
H jJ cS
5 O . -H -5 β in in •H O l·.
g ft * r-B g ~ o — CM * * 0 ϋ q a λ « <u ο ο cm a λι . «ο ο a ο a ^ ο ·*· a ι.
co ν ι al ο ft a al ο .
*» o o oo o H LO — Il ·'
>1 «-Η *"D ·' N
λ cm g - a a -p p a 'ϋ·
Λ I M CM - II
ft . +) *· -H b β ίγ jw »c +> *.
β η ο) '— «-i a 1 cm ft in β - —I CQ *> g *0 II 'In — ^ " 11 ft.cm p» H · g g " · · a ο a ‘o m* 'o* c
CM
- ___cd_______ 59
DK 162288 B
u CD ------------ p
Oj ^ • ri4 1 ! 60 trj _ cm ^
CD O cm K
cm a S W
ω —» Z I . ^ M mil , Hl w a lal υ r
•H U O -H
CQ O· — -P .
|>> ·- HH
Ή ··* H 3 H ** S .
bO (S *H —·
O Λ » -Η Η +* H
HH ' ^ 5 4J >ι Λ dj" ti H >1 X ω rd H +> O 3 r-*
Φ > +> p P -- 3 3 <p S
• “ - 3 o h> o g Λ ~ B ~ ·; H ,Q -ri 01 «ν'-"** O firs CM *> ® - O -P 0) H CM W O ψ ► Ζ
^ 01 ·Η Μ π «· H -H η ω V ^ H
3 -Η . οι ·Η ί* O II +> ^ r; * .
•H o *3 °o I , , -Η H H *· ΗI
cQ c!" p, ep « ΗI · P" oi[d O U
P cd ρ- - g cd ^ U — H 0 ^ cm u Oh« o ^ p , p, ω ^
Ih g Μ v q C «w I g Q m i H
ρ <D cft O I a rb>b - o *· o a cm O
O ·$ + O CM z I II Η M cel o U Η I , <n — o o a i ,μϊϊ/ >ι ω o o - o al Η II ηϋ all α ro o ro υ >dh>oo&4 Ο qj ·— ιι 1¾ ·- ct> pf ο ’ υ ·* ·* a . ο ο a μ ·* g Φ in ~ Ν - Η ρ4 υ — — co Η Η £\ CM ο Η Η ^ >( ο *£> cm p Ρ) CM Ο g VD CM * O o g * || CD P Pll - 0 Η Η P 'P H *· cq o i ^ n h k ή m cm ρ ό ·* -h
H3 JJ--rl+J Ό |CD4J'-'H4J
cdhoi^cIH-Ph. >i *n i cm h
id IM CM 0) CM H 3 Ή o CD H * P
pi CM CO p, *· P g I CM CO ft »dg •Η·«ι* t- t- to d g —- m cum H v w
b i· · CM LO I — —' ιι · CM If) I
p ft *— pcj cm co η ,11 B1 i-j g H m co OH.. g 25 S „..««H a o s «ο * »- pcjH oi —· z cn sr t- Η cq ·—· η m ^
Ο H
1_H_;_I_cd_:-1
60_ DK 162288 B
Η Η —
> CJ
Ο Η Ή >ι +> +> -Η 2 ω .Λ Ο 3 Ο ft ω m g Η Ή Ο 0 II Λ '
Η 11 (D
Ο ί -Ο Η Ρ$ —' Ό Ο CD ο S Η Η ίΗ cn ?η Λ t—t cp +> ω A 1 H (¾ . , Φ d in & *d cs co
' © ri I H
. £ -Η H
:.-¾¾11 .&
. 3 OH.- S
§ ft Ρί « 60 --=-----—
CD
K V
0) *r< _ a ” ~r% ’d ω )=( ^ 0) \s Jf
Ln Λ Ή ·- H ^ » Ο H >i in co
., H iW H
ffl ti ~ . -H
'd id m m +>
® O U H
'g O >1 cm - 3 Η H -H O CO Λ !U ^ g Φ 6 Η Kl Ο δ d Λ >Μ ο Γ^ΤίΑ Ο ,9 0 η ν ·— ur'.
fa h >1 a — i , ο ~
O CJ(D CO ··. CM I I 'iS
Η O A HNWI «log
. Λ II UWUffilW
*9 M ft O D US.n <D ·. nj o u II *'
ShO co Ko n *.··.. O
;· >i >i ·* cm *· M !HN
PH^XHHgar'SW ;Φ 4-> O >*t p co || Ο σι L
Φ Λ H +> IfH^ho U II I^N
H 0« >i 3 - -PO-Ob φ m n λ ^ ~ « i *· A/
OiWcJOCMCDCTsCM (N K
HI<DtnHft*<En!l*· •Η Η Λ ·Η aj Ο τ3 U Ό *
Il rr II II ft (¾ || oo Γ" r^\
O H -CM ^-,JØg ^ K ^lU
H W Pi W ® g <o cm cm in
CM
____ _______ - I—I
DK 162288 B
61
N
Γ0 •U * —»
Q ·«. O ·'—· W
N β ro S
•h η .η td i, ~ W ro g O Wl >0 ro || (Ο ^ υ h a ·» t"b h S ·' ^ -Η M *· to . O 01 *
g ---tn! " +J d-r-j^W
S cm v ^ <u (D-Proo Η ^ Ό W O S’ \λ «Γ HH i >* oj'-'Z ni o tø cm Wl
jj || vo I · „ U O II U
ø <D ‘o *. Kl ~ 11 7 ^ ft ' i S „ - ° x Ί* £ £ f ~ ~ I II § i E * O 11 ^ O E 1
O OJ ' O CM \ ./ Η Λ l'TV JO O r^N
*H W O W - /^\. >1 9* J L II
rd O pH 4J <D CM g ' o h 1J T
φ »· o U ·* rH ,β O O o cj r-j g Η oo 'NØ ft I Μ β Oj d -
” >1 r- K g K >i N ^ 2 C e S
r, & P iH g co s— r- X β >i g cm g n ύ ω -u ω 3 II o Od)H -5 _§ , p »i w i O' Φ ·Η Η 1 Ih Φ v
S H % o ΰ - in -ri +5 O ft Ό to +J w *H
i ® H H -i *!| S +> jS M 0 I +> S ^ 00 i w H CO r- (1) n >-H g fd ω ^ qj ro φ - h
ω d i >i H ft *· ^ ø I >i cq ^ o cm ft ^ P
ø H cm j? ώ O S 6 « Λ -¾ „ 5 §) ^ 11 11 ft N I u) 11 11 11 11 ft ^ i> σ> ω o H to aS - K - ,Η κ\ α) h <\i a S -ft KKragcnut- K K cn « ffi æ Z i'
CD
W
CQ------—------
H
CQ
i? · - o to \ β ~ -- bD o J7-d S' Έ· o i,// v a k s ° - kiV/ ο o u i ø β u /=\ β h wl S ~ o /> -η to ·; υ HH O +> N 3 « -2 ro -
Φ Η β -HK·- Η Ο β “ E
td'^-H tn ^ id to O 0 cq *· d fi Ο II co 4J · *H * Ό .9 a a. ft ® 11 ο «σ ΐί ^ o w -d d rt whco o *? Ά - 4J „ ο II - -
EndOJ (I) Ό H " - ft to in ^ ^ ω ο Ό cvj - h g
Hd ^ CD g P5 >1 O ^ ' i cj „ ID - —' C ΐί Ά ^ gn OO-^CM “ 0) J·??? I il w « « o ^ æ g. „ g “ g il 5
id rH s: ro - <D rH X USU S
φ^ «tfQM-s x! TP ° 3 1' dH rH — U W ft I Sh ο—'-Κ
S >1 g >,ΓΜΠ3 in _ N ro N
Cj ,β β I g ·κ I Xd >ιβΗ§!ι! W
φ 4J a) 3 M ml ο ® η Λ ® , p jf ® ji i t? λ n « u iitjia) ;d£’,hiL';1 il ,—i ft Ο **·Ρ*·*» +) O ft ·ΰ Ο ·Ρ 6θ+) ho Φ d d ra id cn m · .<D d S 1,¾ e ^ ‘ ^ J"
pH d Ό <ηφ — g d ω ^d'^dldd W
β I ίο H ft ο Ό K I to CQ v >ι Η ft J* ^ .rHCMrd -tB ·» Ό }3 _ CM rd ro,0 «2 3 £ 1' 11 ft d ^ σι II II φ II II ft Pi CM cr> OH KY g S - 6D H N\ - <1> H v-KN; S S --ftKPJmizi^ino rt Pi μ ΡίΡί cog^t- t— ro m _nd__d__cd-
62 DK 162288 B
10 - ~ a £·§ ? "
β g cm 6D
o cd a &o a o λ o o m -n a
n *' l +» k O
i? Μ ι^ν H
>i · N 3 0 - * - l^sji gi,
O - ω >. 5· N I
r-ι C ^ 0 — co a f^V
>i w β a ·> u f .
N O -H 0-¾1 S^1 β i , -¾1 \ g i. ·«.
•Q jo a U - </ \) h a I — a i
11 ? ° S c· \—/ * >i . —o a n X
- ' o w /=\ η β co o ii pTi . ρί w n al i, v -7 β λ o n al - o s ao al oHOQaoa
o Q co o ·* Λ β o O Γ— CM
r-ι -m* 'ii ·- a o, o in ii ·- » a
>1 t- b N 00 >ι >1 i—I 1-0 N Ό H
.β Hg-BBH XX Hg vB'-'-H
+> 3 a co o o 3 a- οι <λ
r, Λ 1 id CM li - - H r-l I Vt CM II -C
K ft +5. - lo -Η -Η Ό >i .μ - b •tf -H
X β cm ,±4 Ό - -P -P >iNoSo - +J
ni β f' dl ^ a Η Η ,ββ H 0) —' a - t-H
Ώ I Η Οι Q - β β 10 H Pj cn β ·5 M o - ό g g. cm λ «' ·* ό a g
: g » g, Å 7 o ^ Ϊ JI -« g, & " « ? Z
: “ K" S 1 i ,% r-'. .¾¾ g i i ,-S1 »g , <D__:____
• M
CQ
•H
t*»· a ^ g - • ^ il P w 9 . o - -
r. ω -H
S C a Q o h η > „ o é § i .
ί fl I « .3 n'S
S ° 2 I i » * ? f β -S ~ ~ -i« m å - o iP og co oj.*6^ d ro . — - - \ Pi — O cm ··* *- P ii q -¾1 — }τ~\ λ q a n fH -" O B // M ω O O Β i . O OJk-v 0-0 \_J Η Ό O $ Jl·
8-1 Pi O λ I /=\ >, O ·- II
, M n Kl (% /) β co N fo I I
ό 1¾ Β O v—J O O h a g - o o a o o ri a o i—I — - -- Οι σο — i| - ··.
. - >t - ^ ^ N M >t co bOB
u a g a a r- x cm g — -¾1 ,®-P 3 CM 10 0 pa r- ffl Ji . Μ - II - ^ I I) CM ' * — -I ft . 4J *0 b -Η Ό +)^<φ·η
Old ÅJ'O -.p >, in ίϋ t) +> ό β . ο — a h a coO'^-r-r
Ml ο,-ψ-β I (M ft Ίί Λ β •H cm ttt «* Ό g CM ·® * B' g 'Pil l· ro ^ - .. *fcoB —
β 11 Pi i. t- vo 11 ft pj , T CM
OH: S 11 «> . r-T S S Bl pH Pi g «ο M1 r- Pi o 2 ‘O O Γ- ΓΟ rj* --cd__H --_
63 DK 162288 B
n'""""" '......'rn —————— ^ ,
Itk W // \> cm h 'λ I Λ ΙΟ \_/ _/ > Ή ^ \j) ' O © ^ I Ή
rH -H fH O CM! P
·- -P 1¾ „ a I g a K 4J -H ra H U — r- in ø 01 S il 00 ω ri o ft ij w ^ ‘1
-- φ ω S3 cm +J
ro h-h O'ri— h «* ri ,, ii| Æ) Q ^ ri r~ S 11 <D O -H CM g ^ O - Ό 'O-P ffi ^ 0 - *H P5 '— Η O Η a 1 ^ || ro il 1' - cm . ^ U o a g al r-
jxj 1 <D *· o*—O ^ O
O r>N ri H cr\ ^ ^ fi - ri ,fi cm in g co a a s a r Φ 4J ^ ri a o - cm ® a i & u ** _r »,
5 KW K Φ tf vo I Al K -P U
æ U ~ ro <ri ri CM G) o rH
ri 01,0 ril CM CO p, CM ri - rn d cm I * * -H cm · m Γ" tQ ^ , ri Μ S r! 8 13 f » f έ rfl « i, J3 ^ 1—i o h m s a u *- al φ ; rM : ri.fr« ·— a w u ^t| >1. N W « g __ _____ m β. a a w ---
æ . Λ : “ il 1 ^ - )-C
'if. S: ° O “ S s O
o a *· o a fzz\ o x s o ·' o « o Vj/ ο ό i . a 1 a I o C, h Ml m CM o O ·* S >h co o *· a — ~ ' i a '.ta. N ta υ - 'i « nT* 2 ,—i fi cm · h >1 a a 1 * 1 <D^Q),|NCM - H ri VO u rrj > n 11 a »· m > O - *· ri w « ‘ Ό CM Γ* ^ ^ X) 2 «‘i •h - 11 ri Ό a -p
n \j 1-3 - d w *· O H
r, a * ·* w *· o o\ .—*. o ri o — a ~ ‘ ^ o >t „ o g ti, co-, σ> ri X o /ΓΛ O w ri - ti a L * ri -η o π V-/ 1 . ^ Φ ι-H . I ΓίίΝ ^ ® i -ri 11 r\ ™\ -
η >1 o - I i 11 ^ <0 >i ‘o \JJ a I
g ri W -ri 'V'k 11 ri H N Γ O
H o) ' S +» i O <0 ri >1 ri « 1 , Cf O Λ Q H o ,0 fi® n n “ ' a «η ft ^ ri co cu .^ 0x1 h a I a ~ a >1 ga co — . X) 11 u o cm a •tJX g CO ' H CO <|> Ό kpMOP ' a
Φ o 3 ·* o o ·* ’ a 5P
dP riO *> I I O g H O CM ^ N CM o
Π3 _μ — -H O ri . >i >1 * CM a " N
Cj Α|(Ν·Ρ Η ,Ιη X pH iH £ Γ^* W K 1
Φ j£ Φ ·* H cm s O Φ +> O >1 ri II - æ 1 ta *H ft ^ ri HpCH rn xi h +2 irib ta II ri>S
Η Ό ra g w tH o, >1 ri 4J - ^ b I. π (Dl l > ^ . φΦίΟΝ^Ο'^ΒΗ *· rd "d* ' « .h r* ft Pi ω 'ri ririo h Ocm c a ri “ g - g g fl I H) I» H Pi - m J “ •HCO g-d'O 10 g i 'ri N Λ ·Η ώΌ .
^ 11 -- ; ri 11 = 11 11 gi a h o m <y^.i
o—l id! W Or-1 W i : S g <· r. •'LvU
pq « liiaaawacninin in co J- — _ H _I_d___ - 1
54 DK 162288 B
ιΗ · ·- >ι ·- ^ - B A a B ** <N β B (M f — H VO^ A K'' CO *· f H>i ^~n - 5-1 - O Φ - t
H A ~ (D Ό) < H 01 — ift T3 Μ H
>3 β Η Ό I +> H β h> -d < A I
'"A O K3 '— N H .. OM'-'IH
O . . -Η CQ H Β β 11 -ri 0) Η (Ί J) ·*
’ W A CD c O g 4- -··· 4J . Jsj ^ W SB
-ri -ri M H ~ tf Η Η H U ^ H
il 03 H ,. ·- (-* 03 |d ,. <y\ 11 O 'Ci N *. O "d 11 «- «* -
d^r- ft ϋ <o B <ί - Ο, Φ- «o n *· -H
φ 1¾ fiffi g · H g BA
H: ° ^11 —* >i O - —» m - H
d M ' fl b ^ i β - ftd -m Q ιι β G»· <d m o - cn i o) o) *> o b n g o H *d * O W Β f^r' X Tf o o - ir! —'
- <H >1 w 9 o M s , I ft ' II O Β · Β H
β H co - I ‘i^'1 >J O to - J , , rd <0 O O ft Ό Bl tt ϋ - ft Ό ttllh
Φ A o —- o —' U — o o O^O
g Dj cn - B U in o « n - >ι 'ψο ·> ^ sj' n3 co co - ·-. ._.
d d tt cn r~ S n a K >i H g m b a ώ φΡ -*· 3 Β - A co a !2 χ ra M · p- U *· - i , H H i η M - - i C5 H *0 A H Bl A >0 4J Λ -H 53
. I? φ >1 oo i ,y a A U H i m i ^ 53 ^ U
cq Η A tn (DU Η β ^ r- <du H
dd· CN co Οι N 3 - g - H oo ft N 3 - Φ ·Η 0Ν (JI f' !0 « ·. g 53 ^ co mh Ώ « , g a
&0 A η · cn m l m -' O „ •cNmlco—'O
0 ¾11 ft B a I m i . h 11 ft n « w cn i . o h -- g a S u ·** Bl «* h Sago ^ b φ Gq. Pi q ^ Β ~ h O r- B cq ^ g ^ ^ u
M
m__-__________ •H - “ I Λ s®? ^ : - §U !W λ 0)^* H I ·- Η N .
CQ “ - ^ B >i § N κ'ί H Jj £ · ® I 'O β | K ni h φ H O UH 0 JL co - 3 - «§ >. A a ^ 1® J δο •h ro bh id a μ p ® i o O — U A O VO ® £j >1 W O i—1 *· ** *0 CQ Y 1
g - OM O "U2 0 X “L
[ft β Q CN^Og· β O ·— Η„ C? ^
β ·Η H — , U I , w ^ -HH CO
... O § >ι Γ0 CN H B H g >i - IT) ..
. H ro N B I I . B I. » g >, (0 tsi ° - - B
d Η β U (N U r- β Η β || .bl - N m . S - >1 0) *— w Bl ^ 0) >1 0) T S « gngja co y ·- - bD A β a ‘o ‘csnn *? g CH >1 O „ H - B B — o ft O ,, ær lo - β A 11 U N U CN κ >1 A 11 Λ ϋ - 03 . vd (DMCWUQB - Β Β tt Μ Β "Toi, Q Β - Φ Α ro ο υ m - Β Ο Ο β Η Π S ‘ m
a ft ο Ο ' II Ν CN Μ ο ο υ r S
Η >1 >1 - Η ΙοΒ - Ν ^ Ό >! - . Ω .κ ώΐιη Ο tt tt Η H g - CO 03 tu >ittH U^-NU ^r- . S o o >1 3 Β II - σ» I A O >1 o, ^ B m
CQ β H A I 5-1 CO 1-3 03 II JL Η H A LQ g ^ A
. η Ό >< 3 A - - — ^ c^Y' T3 >! β Φ >i N A O Μ ’ϋ B H -Li) I n A i A - H ffl 7
Η.. A β O CNO)'-' CN a Η β O M B A g I
d I 0) 03 H ft cn - in - _ -Q)03OmCNftp .g cn a h e y - 2 .si -» ^ ·Η Isy.
• tg II = II II ft B || o o co ^y>i II = II II & g in cnX
η H -Oig g " — I. (I rl.Ol . S 1 ' ' *·Β|Κ Β Β Β m ^ <o co m m BBB ra g cn n< u io •n1 in __d__~' h_
65 DK 162288 B
Γ ~ " O
i
ro N
W a O co
~ II
H — a j w |> d ^ ro Km
— o ω * - ' II
£ -η d — ω Ό a l d p h. a ^ ^ s 0 -η ra u o σο a
<H CQ CD CM »· ».CM
1 0 ^ ^ ^ ‘ rj — ft ·Η co I *+·, a
φ a g Ό al* * <M
Η co o'tf'-'UWl'-'-C’J· a *rycDp'-'Ud — in·* m<u o cm <: cm g; J? OH 05-0-0--1¾ I, 2,
<H >1 '— ·—' H O N co cm a WI
d llroKKWIOH
ndQ) n o ft o- u U a *· ωχ; o -— O 11 — O — » S0< co — to - £ i—1 m1 o * ·' K — W * SH X >i cm o g a a cm a co h Φ Φ O Ά 3 vo II * p ω p O lind * * * * ' o~ p H P d +J Ό ·Η H H to ^ CDi <D P< ©+rb£j*-'PPP* — tø P g O ^ Φ i—i Η H W * i d d I M CM OOQ,H3 3 3** — 1 ΦΗ^-Η * Hf* ® *- g ε ε p a (s>|
ώ p μ μ Pi ro in I H ' O [ II
ω d 11 " . ε Γ-. « II ^ CO H CD I
OH-d· CQ C3 s; 11 » «» v. ·. a I |
0) li] pj pi —'tZ^OCMCOH^O
w ______.... _._——- tø **·
•H N
ra w - . h> "Ti
ch — II
- a a A
&o n s κ K il
o a R S M
n . h » g ? j· ω >i a S3 i , K i
CQ - d > i, cm cm I
Η Η ,0 a al a 1 Jr rA]
CDH λ ^ CM O O Ό II
ρ > μ φ * i jr d'-' m d 'O cm -¾ •h o ¢=¾ --· a a ^ - h · >i tø en - U UH® d x cd O «* m
O 00 cm O * O
En dH η * i a o a d ·Η>ι P ^ - ro O I » in ω g n p a —. a i. cm o- h Bd φ o al o al a I * w a H <D cmO—O - O co
S * >. Λ - , cm a - M
oh d ii - co co — co — a ·· ' ch >1 o1 η h a I co - a a a — co dpa iiooaw * i. cm a •d S ή o o p - o ^ a al *· a o- cd p ni o U —' σ\ o a Ν', a (¾ o - in o w — -«».*· i oi ·**„ .
>ι >i H cm co a — ro -ri o ** N CM ® .
dx><>iSH ~ g co a powa - -d
CD o O ft d (MS'· - H ' co o- O
CQpHOOl CM d P v ^ d «- ω II d
Hp>idCd pndHdga^a 'o Φ- <D N ft I ro + H - - o
Ό S d O — CM 0) H I , *· H »r a — ‘H
di (D ω a h oo ft co 3 cm g Ό w *· .
•Hspp-iHco æo'(Q»*galrdrd ,¾ P ii „„ - •cMinio'-'O—''-' - — a d 11 = 11 11 tn ft — a „ Η i cm io o crc ij oh cu d·' cm a s s" ~a * - - - * pqaaa—-Μ’--' g^cMU-^^tnm i
CO
L — _cdI -----
66 DK 162288 B
H —
Η λ <ms CM
> ri ·φ E
"" o ri o -H h> I , 4J m ml
•H Φ W I
ω ^ u , O *H · ej Qr d * - λ © g 'O E ~ Η . O Φ ~ UH - - \ S M Q I < Λ Λ Λ \— ri d) “O ml I cm E E /ΓΛ o dHOElcMEEOvy CH H ^ il O O E E I , I , V-< >1 O m ··* o I El Ml /^\ d a O'-'foK El O o \s // Φ o o O m - O '—' cd 1—! ft O o ^ ^ N ^ ·* ·-
. >1 CU mm ffitu — NNK
ri Λ h cm k S m vo jxj a E . r* Φ -P >1 r- p •Il m *3* f_l cd 43 43 I H ri -P d - II II - ©γηΑ-ρ -ρ - * η ip ι-i» ·η 43 φ ri φ . m + 4s d Ε -Ρ - - -Ρ © d ri S CM (D '— CN Η Κ Κ Η ,isjdll (Μ to ft Η ' ί ^ - 3 cq.hcmh ΗΓ'-φ ·· d S d d g ri 42 η π •mini η *— *— ^ —' '—
Φ fj , 1 ft ri 1¾ .. ^mt^-CTlCD
&D ο η ^ · gas11 ~ φ (xj Ρί P5 - . . ra >—1 «o m ·3< -m* «3* r~ Φ -:——---i------ '
M
w - J*
•H . M
. 03 O —* h> Η I , E - «Η ‘ k*i m jg 60
ri E I - O O
bo o . o · · u 0 fi . ri o v
— p - rfj i y—K
ri ". nJ . NI CM </ NS
φ h o . ns cm ns I W
01 H >1 vo e I u f=\ h > tf 11 O (\ /) φ — o. i - v—y d h . tu e ri >1. *· o o •h *· N N 01 fi o ri E o ri rid). vo n o I Π O ri -Η Λ . II is I . ^
|i| Φ g II b Γ" CM
H ri - II El
a ΗΟί E lp — ^ O I
ri κΐ ·—> m *· E »-* O ri*· m^EOE ·' "vvt ch OH. η E cm i , g E — L| fi >1. Om - El I cm E ri-
d ri CV OQ^dOEl^E
Φ *· ri O . o. U-Pv UE ·* φ
a 1—I O ri H —' *· H ·" cm **· M -P
>1 >1 ft H d N ·- “ N 00 0' ri· Λ X h Hg'-'mEEMEH ri Φ -P O >1. ρ σι cm - co d ' ca-riHxsiri^ ii-toii*. 0' H ft k*i ·Ρ . -Ρ O - Ιρ-Η'—Ιρ-Η «Η
Φ ri N Φ co .¾ < -Ρ Η “ -P
d ri ri g o o) *. cm e h »eh Φ ri · d) i h ft co nj ^ P m - P en •H CM Λ' H CQ ·* U d g d g * 'ri' 11 =” ,11 & (k 'ml cm vo σ< r' in
oH-OJri-- g g II El·* - ^ -E
cd^OO'^'^’^inr'a -------—_rrl· ____t......,.
DK 162288 B
67
Fodnote 1:
Fremstilling af threo-(2RS)-3-aniino-2-hydroxy-4-(2-hydr oxyphenyl )butansyr e, 2,67 S (10,0 mmol) threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-5 (2-metho3grphenyl)butansyre fremstillet ifølge eksempel 2 (2) sattes til 12 ml 47%'s vandig hydrogenbromidopløs-ning. Fed opvarmning af blandingen til 100°C var reaktionen fuldført efter 6 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes 10 i 10 ml vand og koncentreredes under reduceret tryk til tørhed. Den ovenstående opløsnings- og koncentrationsfremgangsmåde gentoges. Til slut opløstes remanensen i 10 ml vand, og den vandige fase indstilledes med koncentreret ammoniakvand til pH 5-6. Efter isafkøling opsamledes de ud-15 fældede krystaller ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes i vakuum. Der opnåedes 1,40 g threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy-4-(2-hydroxyphenyl)butansyre.
Fodnote 2:
Thr e o - ( 2RS )-3-b enzyl oxy c arb onylamino-2-hydr oxy-4- (3,4-20 dhydroxyphenyl)butansyre fremstillet ved omsætning af threo-( 2RS )-3-acetylamino-2-hydroxy-4- ( 3,4-dihydr oxyphenyl) butansyre og benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat isoleredes på samme måde som ved isoleringen af reaktionsproduktet i eksempel 1(6). Den isolerede forbindelse var 25 hygroskopisk. MR-spektret af den isolerede forbindelse er vist i søjle A i tabellen.
En del af krystallerne opløstes i acetone, og opløsningen neutraliseredes ved tilsætning af dicyc 1 ohexy 1 amin. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes 30 med acetone og tørredes i vakuum. Smeltepunktet og MR-spektret af det fremstillede dicyclohexylaminsalt er vist i søjle B i tabellen.
Fodnote 3:
Det anvendte udgangsmateriale var her (2S,3R)-3-'benzyl-
DK 162288 B
68 oxycarbonylamino-2-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)butansyre fremstillet ifølge eksempel 1(6).
Fodnote 4:
Det anvendte udgangsmateriale var Der threo-(2RS)-3-5 benzylo^carbonylamino-2-hydroxy-4- ( 2-naphthyl) butansyre, den ifølge eksempel 12 fremstillede forbindelse med formlen (V).
Fodnote 5:
De fysiske egenskaber af de følgende forbindelser, der an-10 vendes som materialer i eksempel 8 og 10, er som følger: H-[2-oxo-2X4-isobutylph.enyl)etbyl]benzamid: smp. 106-109°C, E-[2-oxo-2-(4-fluorpheriyl)ethyl]acetamid: smp. 153-155°C·
Eksempel 18 1) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-15 4-oxo-4-(4-bromphenyl)butansyre.
17,0 g (66,0 mmol) R-[2-oxo-2-(4-bromphenyl) ethyl]acetamid (smp. 173-175°C)i 15,8 g (0,188 mol) natriumhydrogencarbonat og 10,9 g (0,120 mol) glyoxylsyremonohydrat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af I70 ml methanol og 20 ml. vand.
20 Ved at lade opløsningen reagere ved 50-80°C var reaktionen fuldført efter 5 timer. Reaktionsopløsningen behandledes på samme måde som i eksempel 1(1). Der opnåedes threo-(2RS)- 3-acetylamino-2-hydro:xy-4-oxo-4- (4-bromphenyl )butansyre.
Udbytte 12,7 g (58,4%). Smp. 177-180°C (dekomposition).
25 MR-spektrum (MSO-dg) δ = 1,8 (s, 3H; GHj), 4,5 (d, H, J = 5Hz; CH-OH), 5,6 (dd, H; CMH), 7,7 (multi, 4Ξ; O ), 8,1 (d, H, J = 8Hz; BH).
Eksempel 19 1) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-30 4-oxo-4-phenylbutansyre.
4,43 g (0,025 mol) K-(2-oxo-2-phenylethyl)acetamid og 4,20 g
DK 162288 B
69 (0,05 mol) natriumhydrogencarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 13,0 g (0,044 mol) 25%' s vandig glyoxylsyreopløsning og 25 ml vand. Ved at lade opløsningen reagere ved 50-60°C var reaktionen fuldført efter 16 timer.
5 Reaktionsopløsningen afkøledes med is og indstilledes med fortyndet saltsyre til pH 1-2. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid. Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-oxo-4-ph.enyrbutansyre.
10 Udbytte 4,07 g (64,9%). Smp. 151-152°0 (dekomposition). HMR-spektrum (MSO-dg) 6 = 2,0 (s, 3H; CH^), 4.6 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 5,9 (dd, H; CH-HH)7 7.7 (multi, 5H; O·").
Der var desuden et bredt absorptionsbånd, afledt af HH og 15 OH, ved 6,6-8,0; som fjernedes ved tilsætning af deutereret vand.
2) Fremstilling af threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy- 4-phenylbutansyre.
3,00 g (0,012 mol) threo-(2RS)-3-ace tyl amino-2-h.y dr oxy-4-20 oxo-4-phenylbutansyre opløstes i 25 ml eddikesyre. Ved hydrogenering af opløsningen ved tilsætning af 0,*30 g 5%'s palladium/kul og tilledning af hydrogen under atmosfærisk tryk ved 60°C var reaktionen fuldført efter ca. 6 timer.
Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncen-25 treredes filtratet under reduceret tryk. Remanensen tritu-reredes med 20 ml ethylacetat. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med ethylacetat og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-ph.enylbutansyre.
30 Udbytte 2,33 S (82,3%). Smp. 174-176°0.
Der var desuden et bredt absorptionsbånd, afledt af OH, ved 7,0-8,0, som forsvandt ved tilsætning af deutereret vand.
DK 162288B
70 3) Fremstilling af (2S, 3R)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-phenylbutansyre.
10,87 g (0,046 mol) threo-(2RS)-3-3retylamino-2-hydroxy-4-phenylbutansyr e og 5,55 g (0,046 mol) S(-)-1-phenylethyl-5 amin opløstes under opvarmning i 90 ml ethanol, hvorefter man lod opløsningen afkøle ved stuetemperatur. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med en mindre mængde ethanol og tørredes i vakuum. Der opnåedes 6,57 g optisk urene krystaller.
10 [a]^ + 16,8° (c = 1, methanol.)
Krystallerne (6,30.g) opløstes under opvarmning i 100 ml ethanol, hvorefter man lod opløsningen afkøle til stuetemperatur. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med en mindre mængde ethanol og tørredes i 15 vakuum. Der opnåedes S(-)-l-phenylaminsaltet af (2S,3R)-3-acetylamino-2-hydroxyphenylhutansyre.
Udbytte 3,45 & Smp. 194-195°0.
Calp + 29,0° (c = 1, methanol).
Den specifikke optiske drejning af det autentiske salt 20 fremstillet ud fra (2S,3R)“3-acetylamino-2-hydroxy-4- phenylbutansyre og S(-)-l-phenylethylamin var som følger: [a]^ + 29,1° (c = 1, methanol).
4) Fremstilling af (2S,3E)-3-aniino-2-hydrosy-4-phenyl-hutansyre.
25 4,25 g (0,0119 mol) af S(-)-l-phenylethylaminsaltet af (2S, 3R)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-phenylhutansyre og 1,49 g (0,0178 mol) natriumhydrogencarbonat opløstes i 80 ml vand, hvorfra S(-)-l-phenylethylamin ekstraheredes tre gange, hver gang med 50 ml ethylacetat.
30 Den vandige fase indstilledes med koncentreret saltsyre til pH 1-2 og koncentreredes under reduceret tryk til
DK 162288 B
71 ca. 40 ml. Ved opvarmning under tilbagesvaling af den koncentrerede opløsning under tilsætning af 1,7 nil (0,02 mol) koncentreret saltsyre var reaktionen fuldført efter 2 timer.
5 Reaktionsopløsningen koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Remanensen opløstes i 10 ml vand og koncentreredes derefter til tørhed. Den ovenstående opløsnings- og koncentrationsfremgangsmåde gentoges.
Til slut opløstes remanensen i 40 ml vand, og opløsningen 10 indstilledes med en vandig opløsning af 2 N natriumhydroxid til pH 5-6. Efter isafkøling opsamledes de udfældede krystaller ved filtrering, vaskedes med koldt vand og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S, 3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylhutansyre.
15 Udbytte 1,48 g (63,8#). [a]^5 + 32,5° (c = 0,76, H HC1). Referenceværdi for forbindelsen (J. Med. Chem., 20, 510 (1977)): . [a]57825+ 29’5° (° = !. H Hcl)· 5) Fremstilling af (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylhutansyre.
20 1,45 g (7,44 mmol) (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutan- syre, 1,13 g (11,2 mmol) triethylamin og 2,24 g (8,20 mmol) benzyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-yl-thiolcarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 7 ml vand og 7 ml dioxan.
Ved at lade opløsningen reagere under omrøring ved stuetem-25 pera tur, var reaktionen fuldført efter 3 timer.
Til reaktionsopløsningen sattes 20 ml vand, og opløsningen vaskedes to gange, hver gang med 25 ml ethylacetat. Den vandige fase indstilledes med fortyndet saltsyre til pH 1-2.
Det udfældede olieagtige produkt ekstraheredes to gange, 30 hver gang med 30 ml ethylacetat. Ekstrakterne samledes, vaskedes tre gange, hver gang med 30 ml vandig natriumchlorid-opløsning, og tørredes over vandfrit natriumsulfat.
DK 162288 B
72
Efter fraskillelse af natriumsulfatet Ted filtrering koncentreredes filtratet til tørhed under reduceret tryk. Remanensen tritureredes med petroleums ether. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med petro-5 leumsether og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S,3R)-3-b enzyl-oxyc arh onyl amino-2-hy dr oxy-4-phenylbut ansyr e.
Udbytte 2,10 g (83,7%). Smp. 154-155°C. ta^578 + (c = 1, eddikesyre).
Referenceværdier for forbindelsen (Eksempel 1(1) i japansk 10 offentliggøreisesskrift nr. 136118/1977)'
Smp. 154-,5°C. [oQ^q + 83,5° (c = 1,34·, eddikesyre).
6) Fremstilling . af benzylesteren af (2S,3R)-3-benzyl-oxycarbonylamino-2-hydroxy-4—phenylbutanoyl-(S)-leucin.
2,00 g (6,00 mmol) (2S, 3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-15 hydroxy-4—phenylbutansyre, 2,63 S (6,60 mmol) af p-toluen-sulfonsyresaltet af benzyl-(S)-leucinat og 0,97 g (7,20 mmol) l-hydrosybenzotriazol opløstes i 20 ml tetrahydro-furan. Under afkøling med is/salt tilsattes 0,6? g (6,6 mmol) triethylamin og 1,4-9 g (7,20 mmol) dicyelohexyl-20 carbodiimid, og man lod opløsningen reagere i 16 timer.
Det udfældede dicyc 1 ohexylur ins t o f udfældedes ved filtrering, og filtratet koncentreredes til tørhed under reduceret tryk. Til remanensen sattes 50 nil ethylacetat. De uopløselige produkter fraskiltes ved filtrering og vaskedes 25 med en mindre mængde ethylacetat. Filtratet og vaskeopløs-ningeme samledes og vaskedes successivt to gange med 0,5 J saltsyre, tre gange med vandig natriumchloridopløsning, to gange med en 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og derefter tre gange med en vandig natriumchloridopløs-30 ning og tørredes over vandfrit natriumsulfat.
Efter fraskillelse af natriumsulfatet ved filtrering koncentreredes filtratet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen tritureredes med n-hexan. De udfældede krystal-
DK 162288 B
73 ler opsamledes ved filtrering, vaskedes med n-hexan og tørredes i vakuum. Benzylesteren af (2S, 3R)-benzyloxycarbonyl-amino-2-bydroxy-4-phenyrbutanoyl-(S)-leucin opnåedes.
Udbytte 3,19 S (99,4%). Smp. 122-123°C.
5 Califs + ^2° (c = 1> eddikesyre).
Referenceværdier for forbindelsen (eksempel 2(3) i japansk offentliggørelsesskrift nr. 136118/1977)*
Smp. 122°C. [oc]^g + 15,1° (c = 0,77, eddikesyre).
7) Fremstilling af bestatin [(2S,3R)- 3-smino-2-hydroxy-4-10 pbenylbutanoyl- (S )-leucin].
3,00 g (5,60 mmol) af benzylesteren af (2S,3R)-3-benzyloxy-carbonylamino-2-hydroxy-4-phenyrbutanoyl-(S)-leucin opløstes i 50 ml 95%'s eddikesyre. Ved tilsætning af en katalytisk mængde palladiumsort til opløsningen og tilledning af hydr-o-15 gen under atmosfærisk tryk var den katalytiske reduktion fuldført efter 2 timer. Efter fraskillelse af palladiumsort ved filtrering koncentreredes filtratet til tørhed under reduceret tryk, og remanensen tritureredes med 30 ml acetone. De udfældede krystaller fraskilt ved filtrering og 20 opløstes i 1 S saltsyre. Efter fraskillelse af uopløselige materialer ved tilsætning af en mindre mængde aktivt kul indstilledes filtratet med fortyndet ammoniakvand til pH 5-6. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone og tørredes i vakuum. Der opnåedes 25 bestatin-[(2S,3R)-3“amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoy1-(S)-leucin].
Udbytte 1,47 g (85,0%). [ofl^g -21,1° (c = 1, eddikesyre). Referenceværdi for forbindelsen (eksempel 2(4) i japansk offentliggørelsesskrift nr. 136118/1977)· 3° [ofl^Q -21,8° (c = 0,45, eddikesyre).
Eksempel 20 1) Fremstilling af N-hydroxysuccinimidesteren af (2S, 3R)-5-benzyloxycarbonylamino-2-bydroxy-4-phenylbutan- syre.
DK 162288 B
74 6,58 g (0,02 mol) (2S,3E)-3-benzyloxycarbonylamino-2-bydroxy-4-phenylbutansyre fremstillet på samme måde som i eksempel 19(5) og 2,30 g (0,02 mol) U-bydroxysuccinimid opløstes i et "blandet opløsningsmiddel af 60 ml dioxan og 5 60 ml etbylacetat. Efter afkøling af opløsningen til under .
0°0 tilsattes 4,12 g (0,02 mol) dicyclohexylcarbodiimid, og man lod reaktionsblandingen reagere ved den samme temperatur i 1 time og derefter ved stuetemperatur i 16 timer* 10 Efter fraskillelse af de udfældede uopløselige forbindelser ved filtrering koncentreredes filtratet under reduceret tryk. Remanensen "bragtes på fast form med petroleums-ether (kogefraktion 30-70°C) og genudfælde de s fra ethyl-acetat og petroleumsether. Der opnåedes U-hydroxysuccin-15 imidesteren af (2S, 3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydr-oxy-4-ph.enyl"butansyre.
Udbytte 6,51 g (76,4%). Smp. 111-112°C.
[a]^g + 355^° (c = 1,5, eddikesyre).
2) Fremstilling af (2S,3E)-3-amino-2-hydro:xy-4-phenyl-20 butanoyl-(S)-arginin-bydrochlorid.
4,26 g (0,01 mol) af N-hydroxysuccinimidesteren af (2S,3R)- 3-benzyloxycarbonylamino-2-bydroxy-4-phenylbutansyre opløstes i 30 ml dioxan, hvortil der sattes en opløsning af 2,11 g (0,01 mol) arginin-bydrochlorid og 1,40 ml (0,01 25 mol) trietbylamin i 30 ml vand. Man lod opløsningen reagere ved stuetemperatur i 2 dage.
Efter omsætningen afdestilleredes opløsningsmidlet under reduceret tryk, og remanensen opløstes i en blanding af chloroform og methanol (1:1 v/v). Opløsningen underkaste-30 des søjlekromatografi under anvendelse af silicagel H type 60 til opsamling af fraktionerne, der indeholdt det ønskede produkt, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Der opnåedes det olieagtige (2S,3E)-benzyloxy-
DK 162288 B
75 carbonylamino-2-hydroxy-4-phenyrbutanoyl-(S)-arginin-hydrochlorid.
Udbytte 2,02 g (38,7%).
Det fremstillede hydrochlorid opløstes i en "blanding af 5 40 ml methanol og 20 ml vand. Opløsningen reduceredes ka talytisk ved stuetemperatur under atmosfærisk tryk i 6 timer under anvendelse af palladiumsort.
Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreredes filtratet under reduceret tryk. Der sattes acetone 10 til remanensen til udfældning af krystaller. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med acetone og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylhutanoyl- (S )-arginin-hydrochlorid.
Udbytte 1,19 g (30,7%) 15 [°Gc-yg -6,4° (c = 1,2, eddikesyre)^
Rf-værdi 0,08 (målt på silicagel 60 (Merck) med n-Bu0H:Ac0H:H20 = 4:1:1 som elueringsmiddel).
Eksempel 21
Fremstilling af threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydroxy-4-20 oxo-4-phenylbutansyre.
16,7 S (0,07 mol) N-(2-oxo-2-phenylethyl)benzamid og 13,0 g (0,155 mol) natriumhydrogencarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 3,75 S (0,13 mol) 25%'s vandig glyoxyl-syreopløsning, 100 ml vand og 250 ml methanol. Man lod op-25 løsningen reagere ved 50-60°0 i 16 timer.
Efter fraskillelse af uopløselige produkter fra reaktionsopløsningen ved filtrering koncentreredes filtratet under reduceret tryk til afdestillation af methanol. Fortyndet saltsyre sattes til den koncentrerede opløsning til ind-30 stilling af et pH på 1-2. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid. Der opnåedes 17,6 g rå kry-
DK 162288 B
76 staller, som omkrystalliseredes fra ethylaeetat. Der opnåedes thr e o - ( 2RS )-3-¾ enzoylamino-2-hy dr oxy-4- oxo-4-phenylhutansyre.
Udbytte 13,5 g (61,8%). Smp. 174-176°C (dekomposition).
5 MR-spektrum (DMSO-dg) δ = 4,6 (d, H, J = 4Hz; CH-OH), 5,9 (dd, H; CH-HH) 7,7 (multi, 10H; O' og O- ), 8,5 (d, Ξ, J = 9 Hz; HH).
2) Fremstilling af thr e o - ( 2BS ) - 3-h enzoylamino -2-hydr-10 oxy-4-phenylbut ansyr e.
5,00 g (0,016 mol) threo-(2RS)-3-benzoylamino-2-hydr oxy-4-oxo-4-plienylbutansyre og 0,50 g 10%'s palladium-kul sattes til 90 ml eddikesyre. Ved at lade opløsningen reagere under tilledning af Hydrogen ved 70°C under atmosfærisk tryk 15 var reaktionen fuldført efter ca. 8 timer.
Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreredes filtratet under reduceret tryk. Den olieagtige remanens tritureredes grundigt med petroleumsether (koge-fraktion 30-70°C)jog supernatanten fjernedes ved dekante-20 ring. Ved tilsætning af ny petroleumsether og gnidning af glas-væggen med en glasstav under afkøling indtrådte krystallisation. Efter henstilling ved stuetemperatur i 1 time opsamledes krystallerne ved filtrering, vaskedes med petroleumsether og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)-25 3-b enz oy lamino -2-hy dr oxy-4-pheny lbut ansyr e.
Udbytte 4,61 g (96,4%). Smp. 144-145°C.
HMR-spektrum (IMSO-dg) 6 = 2,9 (d, 2H, J = 7Hz; CH2), 4,0 (d, H, J = 3Ξζ; CH-OH), 4,55 (multi, H; CH-HH), 7,25, 7,5 (s, multi, 10H; O og 30 <i>0;7,95 (d, H, J = 8Hz; HH).
3) Fremstilling af (2S,3E)-3-henzoylamino-2-hydroxy-4-pheny lbut ansyr e.
DK 162288 B
77 6,30 g (0,0211 mol) threo-(21få)-3-benzoylamino-2-hydroxy- 4-phenylbutansyre og 2,57 S (0,211 mol) S(-)-l-phenyl-ethylamin opløstes under opvarmning i 18 ml ethanol og henstilledes derefter ved stuetemperatur i 16 timer.
5 De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ethanol. Der opnåedes S(-)-1-phenyl-ethylaminsaltet af (2S, 3R)~3“i>enzoylamino-2-hydroxy-4-phenylbutansyre.
Udbytte 1,22 g (27,5%). Smp. 147-148°C.
10 + 70,6° (c = 1,02, eddikesyre).
Element ar analyse for 625^28¾%
Eundet: 0 71,67, H 6,99, N 6,73
Beregnet: C 71,39, H 6,72, N 6,67.
Det fremstillede salt (1,00 g, 2,38 mmol) sattes til og 13 omrystedes med en blanding af 20 ml 1 I svovlsyre og 50 ml ethylacetat. Etbylacetatfasen fraskiltes og vaskedes gentagne gange med vand, indtil den blev neutral. Opløsningen tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fra-skillelse af magnesiumsulfatet ved filtrering koncentrere-20 des filtratet under reduceret tryk, og remanensen krystalliseredes fra etbylacetat og petroleumsether (kogefraktion 30-70°C). De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med det samme blandede opløsningsmiddel som ovenfor og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S,3R)-3-benzoyl-25 amino-2-hydroxy-4-phenylbutansyre.
Udbytte 0,64 g. Smp. 172-173°0.
[a]^g + 109,5° (c = 1,1, eddikesyre). ,
Element ar analyse for C^H-^NO^
Eundet: G 68,34, H 5,92, N 4,44 30 Beregnet: C 68,19, H 5,73, N 4,68
Eksempel 22 1) Fremstilling af threo-(2ES)-2-bydroxy-4-oxo-4-phenyl- 3-phthaliminobutansyre.
DK 162288 B
78 10.0 g (0,0377 mol) U-(2-oxo-2-phenylethyl)phthalimid og 9.00 g. (0,107 mol) natriumhydrogencarbonat opløstes i et blandet opløsningsmiddel af 20,1 g (0,068 mol) 25%' s vandig glyoxylsyreopløsning og 20 ml ethanol. Man lod opløs- 5 ningen reagere ved 50-60°C i 24 timer.
Reaktionsopløsningen koncentreredes under reduceret tryk til afdestillation af ethanol, hen koncentrerede opløsning optoges i og omrystedes med 100 ml ethylacetat og 50 ml 5%'s vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Den van-10 dige fase fraskiltes og indstilledes med fortyndet saltsyre til pH 1-2. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med vand og tørredes i vakuum over phosphorpentoxid. Der opnåedes threo-(2RS)-2-hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3-phthaliminobutansyre.
15 Udbytte 1,97 S (15s4%). Smp. 168-170°C (dekomposition). MR-spektrum (DMSO-dg) 6 = 4,55 (<*j H, J = 4Hz; 0Η-0Ξ), 5,8 (dd, H; CH-HH), 7,8 (multi, 9H; og )5 8,45 (d, H, J = 9Hz; NH).
2) fremstilling af threo-(2RS)-2-hydroxy-4-phenyl-3-20 phthalimi dobut ansyre.
1.00 g (2,90 mmol) threo-(2RS)-2«hydroxy-4-oxo-4-phenyl-3-phthaliminohutansyre og 0,10 g 10%'s palladiumsort sattes til 20 ml eddikesyre. Blandingen reduceredes katalytisk under tilførsel af hydrogen ved 70°C under atmosfærisk tryk 25 i 5?5 timer.
Reaktionshiåndingen koncentreredes under reduceret tryk.
Der sattes petroleumsether (kogefraktion 30-70°C) og derefter en mindre mængde ethylacetat til remanensen til krystallisation af det olieagtige produkt. De udfældede kry-^0 staller opsamledes ved filtrering, vaskedes med petroleumsether og tørredes i vakuum. Der opnåedes threo-(2RS)- 2-hydroxy-4-phenyl-3-phthalimidohutansyre.
Udbytte 0,55 g (57%)· Smp. 97-103°C (skumning).
DK 162288 B
79 NMR-spektrum (DMSO-dg) δ = 2,9 (d, 2H, J = 7Hz; CH2), 3,9 (d, H, J = 3Hz; CH-OH), 4,4 (multi, H; CH-NH), 7,5, 7,5 (S, multi, 9H; <£=>- og Yj] ).
Andre forbindelser, som er opført i tabel 3, fremstille« 5 des også ved analoge fremgangsmåder som i eksemplerne 18-22. Som udgangsmaterialet for forbindelserne med form« len (III) anvendtes tilsvarende forbindelser med formlen (I) eller (II). Alle forbindelserne i tabel 3 var på thre o«(2RS)-form.
_80 ___DK-1&2288 E
--——------ * Ν — ο a Ν Ρ ί- ^>·Ν 5 -ύ '1 Γ Π
ο a a k-T
- η 3 - γ ο ^ II η a ρ η a γί — •Η - Ο *· β ^ Μ a — ι m ο ΤΙ m / CO CM - ft '— - ί> Η. a τί β cn ια . Η h> I Μ Ο — cd - —
-ρ LO Ο CN CM
ω , i ν η h ο β ο , a «~ · X r~~ CD cd cm ο γ-—ο » ι—I Ρ ίΰ I I -Ρ -—. .—..
a o ο al - _ 0 ο tu Ρ Η ^ Ο — <<?Γι ft ~-~.cn ο - ο ft co - a UJJ ι cn — ι μ ft ο η n - 2 T ft h coal is _, ii y a a ι. „ o a lu i,
Ti 11 O Q r- cm a I * 11 QO al ωαι- ο υ ii ^oaoii 0--0 a a; o a a m a — a φ ft p η ε a" ^ a - ρ ε a w a'.
_n ® -a) pcs - cn *.(D pon —
Η Μ Η b? I P - to - — H tP P *· H
idH >i ο ft Tl — -H lo >1 Ο ft Ul H
03 o . P ft W — CM 4-1 CN] p p ft — ^ 4->
. pj 'Ci . 0) Ό ο <D in - H „ (D Ti (U'tf. H
5 β ft >i H Ol ON Η P C' ft >, ft*' P
bo -π a ί m - . ε & ft εοΗ-ε
: · S ' ' ii ΐ ο1;; ι I BS „ N
ω r° -L·^ as 11 - - a η k\ s 11 a ^ ft a a . ra a <o ^ <=p a a a s^u ^
CQ
• 1 ·Η -----------—-------
CQ
i>- ·—·
M H
H fjn — | .
0.0 W — tM ‘W1 ά . O ^ oh a r
O . r, I fik β sP
e* . ® al O - - -a o ii m or a P a a . _i . co o - in § ·η p am dOfj u -a •Η o a - ο η OHO — ft pHH.-P a--H ft * ft - p q ι I ·η ** ft cd. -H ^p g 1¾ ^ -p . ω an o .cn a — _ _, ω o *- p h> o ' 2 μ dO .ftTlg ]x| ft — ι , ^ ocd g — — o g o ak
HP Op-mco 4J O — ro O
a o ft vo ^ ^ p ft ®Λ dH o Ό h t^· & φ Ό ro ΙΟ ft ό ι · i 'd i a la — ho — o *· * ^. 4J — oo a ι ω ^ a i· to—^s τι 11 o a cm a s os ό ® ru oQaa oj o o ·*· *6 ·· a a es — o i, - a m — a — n h al N H m Hl m fH dHg-Oa PH g ro o cd — <D p a cn - φ p - ^ h CQ h tn iPcn] — || Htn lM cninll . h >, o: +j-aa >io +j— a
OpPHHCn ** P P CM ft -
Ti ni ό m« es ^ v a β) d Η1 o m > a P ftftHftCNiTl - ft >1 H ft ro ^ -
•H ftft W^TlTJ ftft ffi-aO
p 11 11 ft a „ r- vp 11 11 ft a „ i vo ohi^ as11 - f- h-poi a s 11 al -ft a a o g <o m co a a ro a *o o. vo ro "?p --:_CM__cm__
81 DK 162288 B
CM
o ·. id
ti o κ o OK
S vo -hk fi n ώi ^
. r_l +J ^ <tf W O
b-i Η H «—» Γ-- ·- .
0 1 3 - >1 ti II K L
N g w +) o η Λ
c! (ni — IT) (1) -Η - - . II
>- OJ VO Γ- S "tf S JJ
ΰ Λ H W ? ffl - H
II ^ . 4J 11 o ^ ri d OJ ^~n H CM. ^ " ε i3 Φ fri bQ o) - g K MHmm _l o lo co
g -HvoOK ^ ro co II
ri ri Φ O - - Φ ^ r-Hi S H SI ·. I 03 H 'Ol'-'^J·* q-h >-i 3 O N Kl ^ >i ^ O Ser
d il to M U ^ C en n . <n K
ti Φ msjr- *· Φ OSK-r^'iZ
ω ,d w Q II •-C' · K oQOKK
SOi rj ' lo N r. ih r^·'— O ni ·.
d ” S o t frj >1 03 - I, - m
S ri X C ogWcNN X g H I S R S
jn ω o φ 03 3 <n il *-_/ \ o φ , g co o -o'1 ro CQ S-t tri ri - ri) C- \ // £j &» 1 g *· S hl ii h frt O i +> *0 - '“Η <υ O +5 0) ·* ri> m ® ?. S id - k - ^ ^ ^ r « ^ ~
ϋΌ,ΰ'ϋοΦίη-- K ·ΰ 03 Φ ro - ·- K
s .s ir ί"ϊϊ « “ -g II I i i ? 3 ?, fg) " » a . 5 « » S S Hé"'* 1 I i V S1 V Η«ΐ 11» » » »' 02 Ή .-------- 02 h>
K
hQ ψ ° o Kl ri C ... o o Φ H w — - β 02 ε ·Η Λ- Η S i· r=\ § W ~ Φ 1 H V i /> ™
rd >1—^3 W T1 Ο ^ I
ri o . c: w / ^ !>» g S JL
•ri ^ N ° »n -¾ O S ril
rri H ri -H 03 φ -ri ^ L U
ri Η Φ . -P - ^ O 4J »
O Η Λ -ri in ι'ί'Ν ri -H - I
^ Π g .V " o ·- s w« : i· a - w« i ~ i H Or-Oid 8 '"Vi R ^
S id to i m id ιο O II
ri - φτΙίΠΐ - oh ό i u - η ό i S m er
CH>I —'O -rir. iri — O - O K K
ri CQ-+2K ri r% g — ^ £ nd Φ USNHK Φ P§j°:r« CD,ri oQtdri i4 O Q K N K -
0¾ r--r^,g .. a> H — OKCMN
>. II — N >1 co _ fn K
ri XriHgbmK S$ S H § 1' i, .ri °S
ΦΟΦ p . - 03 O Φ p td n *o II
02 M03 Iritdr- II rit33 Irim-Ob ΗΠ3 0 -U- ri) Up +J ri rd ^ - Φ >t k w Ό - ^ricnidin-cniij •ti -ri Ό r- φ ·— . w d ri ί δ Ϊ S hT »Ϊ
ri I >t H ft Γν -N - 1 ^ H i 03 - h >eJ
•ΗΟΟ Λ to iw 12 'ϊ5,'' in -i ii · I !s — ii ii * I i—i m - m Η II Π Qi pi „ I ^ 11 11 fri K π 'J 03 03 o H a S 11 Kl - H Ki . s g 11 ---
Pn fri fri M !3 *o O oo P5iri 02 g ^ ^ io in vo __cm _n__
W
DK 162288 E
S * .
in o
·· ·- sl1 CO
* n H\ tn * cn • --- W Γζ3 h o O H CTS φ H *» pj O II h - -¾1 tn •H ·* i b o tn H cn s „ cn - ^ o <y> O ro n W W to *
g H ffilO *> OHO
", h, O >d o ^ O
-P , ^ CO sl< CN
M Φ I E cn h „hh
m ^ CN o ✓—n H
® (tt K -to hD
. Η M ta ^ o <0 O
srj O Sti *· cj o «n X «Η ^ ·- in o ^ o in ^ <2 -S Γ1 ,2 m ‘ , g O C H . ^ .
THQ H W ~ El £ o o φθ . η O r* η o I , · . to o o ^ J' Q II El ~ CO to ~ n t- © CVl. U E ^ ·* O H ^ C- 9 a P5 ~ ^ N II Ki " ocj S n ffi ·* i I φ o o g cn E cn E — - m CN tn g ® - . 3 ' o ii r gH^ocNr-
'^^HHfH'O *"3 PI — H
2 . >d >i >i +> ^ ‘ ·* - -H - U g φ 9 £ ΡΛ,^ιηΕΕ -PE -P O pin &D o S, Ώ © -P. σ» η - h m u ^ o cn o to ..«Pg^Oft-.'Op'· Hg ^ in co ®-S£<SacNa^-ga a η X η m e η η. j. ^ m ^ ^ a -h ro o o -
S o J J g 11 t"· h to co I Pq g ^ : r- LO
m [2 Π § ----- E Is M N ,-H .
CU ft E Pi g CO cn ^ r- HP Η ο Η σι to - h> ----- ; «Η • 6D * O Λ ; * g <D i : ® e!
Η O
© .. ii
'S o'! -» E
9 “P CN
•S _ -H bo § h ! · ° 2 h h fi a 5
P> CN
c, © * m ho. ω ® ro . w - Μ . Η — .-5 -,-8- μ ο . ,-Γ - al
9 “ : o S ft ° V
. ® c\jjc o o a
s PS H ^ u N
cl, cn BE
S H £ — CN m
® P E II
, HH I P co b -
S >i >i -P -H
® G Xi cn M W - -P
^ © +1. H © w td H
Η Λ © Η Οι <Λ - p, G. g a - "d g S !l 11 ft ti 'J? to · co r° H -KV'· S g 11
Pi PS ,a S ‘o ·9* Γ- __ CN_ -_
DK 162288 B
83
Fodnote 1:
Det som udgangsmateriale anvendte 2-t-butoxycarbonylamino-acetophenon fremstilledes ved omsætning af 2-aminoaceto-phenon-hydrochlorid med t-butyl-S-4,6-dimethylpyrimidin-2-5 yl-thiolcarbonat og triethylamin i en blanding af dioxan og vand (1:1).
Eksempel 28
Man lod 39,00 g (0,200 mol) threo-(2RS)-3-amino-2-hydroxy- 4-phenylbutansyre fremstillet ud fra den i eksempel 19(2) 10 opnåede threo-(2RS)-3-acetylamino-2-hydroxy-4-phenyrbutan-syre ved hydrolyse med saltsyre på samme måde som i eksempel 1(4), 65,80 g (0,240 mol) benzyl-S-4,6-dimethylpyri-midin-2—yl-th±olcarbonat og 42,0 ml (0,300 mol) triethyl-amin reagere i et blandet opløsningsmiddel af 300 ml vand 15 og 300 ml dioxan og behandlede på samme måde som i eksempel 1(6). Der opnåedes threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonyl« amino-2~hydroxy-4-phenylbutansyre.
Udbytte 61,30 g (93,2%). Smp. 133-134°C.
Elementananalyse for °18H19N05 20 Fundet: C 65,83, H 5,77, N 4,13
Beregnet: C 65,62, H 5,82, F 4,26.
5,73 S (0,0174 mol) af den fremstillede threo-(2RS)-3-benzyloxycarbonylamino-2-hydroxy-4~phenylbutansyre og 7,47 g (0,0174 mol) brucinmonohydrat opløstes under opvarm-25 ning i 100 ml ethylacetat og henstilledes ved stuetemperatur i 16 timer. De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering og omkrystalliseredes fra ethylacetat. Der opnåedes brucinsaltet af (2S,3R)-3-benzyloxycarbonylamino-2~hydroxy- 4-phenylbutansyre.
30 Udbytfte 3,58 (56,9%). Smp. 144°C.
[a ] 578 (c = 1,2, eddikesyre)
Det opnåede brucinsalt (2,00 g, 2,63 mmol) opløstes i og omrystedes med en blanding af 50 ml 1 ET saltsyre og 100 ml ethylacetat. Ethylacetatfasen fraskiltes og vaskedes med
DK 162288 B
84 vand gentagne gange, indtil den blev netural. Opløsningen tørredes derefter over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fra-skillelse af magnesiumsulfatet ved filtrering koncentreredes filtratet under reduceret tryk. Remanensen krystalliseredes 5 fra ethylacetat og petroleumsether (kogefraktion 30*vOOC).
De udfældede krystaller opsamledes ved filtrering, vaskedes med det samme blandede opløsningsmiddel som ovenfor og tørredes i vakuum. Der opnåedes (2S,3R)~3~benzyloxycarbonyl~ amino~2-hydroxy-4-phenylbutansyre.
10 Udbytte 0,77 g· Smp. 154-155°C.
[a]^8 .+83,0° (c = 1,0, eddikesyre).
De i eksempel 1(2) i japansk offentliggørelsesskrift nr. 136118/1977 angivne referenceværdier er: smp. 154,5°C· [ a] g +83,5° (c=1,34-, eddikesyre).
Claims (7)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af threo-3- amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer med den almene formel
5 OH R1 - CH2 - CH - CH - CONHCHCOOH (VII) NH2 R4 hvori R1 betyder naphthyl eller en gruppe med formlen R6 10 hvori R6 og R7 hver for sig betyder hydrogen, halogen, hydroxy, C(l-6)-alkoxy, C(1-6)-alkyl eller phenyl, og R4 betyder C(3-4)-alkyl eller 3-guanidinopropyl, hvori carboxylgruppen tidligere om nødvendigt kan være beskyt-tet med C(1-6)-alkyl eller benzyl, og beskyttelsesgruppen 15 siden hen fjernet, hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af palladiumsort, kendetegnet ved, at man A) omsætter en N-beskyttet 2-oxoethylamin med den almene formel
20 R1 - C - CH2 - R2 (I) II 0 hvori R1 har den ovenfor angivne betydning, og R2 betyder lavalkylcarbonylamino, som kan indeholde et halogenatom, benzoylamino, benzyloxycarbonylamino, phthalimlno eller 25 lavalkoxycarbonylamino, med glyoxylsyre eller en ester deraf med den almene formel DK 162288 B HC - COOR3 (II) » O hvori R3 betyder hydrogen eller C(1-6)-alkyl, til dannelse af en threo-3-beskyttet amino-2-hydroxy-4-oxosmørsyre 5 eller estere deraf med den almene formel OH R1 - C - CH - Ah - COOR3 (III) 11. o O R2 hvori r1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger,
10 B) derefter reducerer ovenstående forbindelse, hensigtsmæssigt med metallisk natrium eller metallisk lithium i flydende ammoniak, med zink eller tin i syre eller ved katalytisk hydrogenering, til en threo-3-beskyttet amino-2-hydroxysmørsyre eller estere deraf med almene 15 formel OH R1 - CH2 - CH - CH - COOR3 (IV) R2 hvori r1, R2 og R3 har de ovenfor angivne betydninger,
20 C) derefter om nødvendigt udsætter ovenstående forbindelse for følgende trin: a) optisk opspaltning, hensigtsmæssigt ved hjælp af en optisk aktiv a-phenylethylamin eller brucin, og/eller b) fjernelse af aminobeskyttelsesgruppen, hensigtsmæssigt 25 ved hydrolyse med saltsyre, og omdannelse af forbindelsen til threo-3-amino-2-hydroxysmørsyre med den almene formel OH i i R1 - CH2 - CH - CH - C00H (V) r2' DK 162288 B hvori R2’ betyder amino eller den beskyttede aminogruppe, og D) derefter kondenserer ovenstående forbindelse på gængs måde til dannelse af en peptidbinding, hensigtsmæssigt ved 5 en carbodiimid-proces eller en proces med aktive estere, såsom N-hydroxysuccinimidestere, med en aminoeddikesyre med den almene formel R1 2 NH2 - CH - COOH (VI) 10 hvori R2 har den ovenfor angivne betydning.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 i de almene formler I, III, IV, V og VII betyder phenyl, p-hydroxyphenyl eller p-methoxyphenyl, R2 i de almene formler I, III og IV betyder lavalkylcarbonylamino, 15 der kan indeholde et halogenatom, benzoylamino, benzyl-oxycarbonylamino, phthalimido eller lavalkoxycarbonyl-amino, R2 i de almene formler II, III og IV betyder hydrogen eller C(1-6)-alkyl, R2’ i den almene formel V betyder amino eller lavalkylcarbonylamino, der kan 20 indeholde et halogenatom, benzoylamino, benzyloxycarbonyl-amino, phthalimido eller lavalkoxycarbonylamino, og R2 i de almene formler VI og VII betyder isobutyl eller 3-guanidinopropyl. Fremgangsmåde ifølge krav 2,kendetegnet 2 25 ved, at forbindelsen med den almene formel (I) er en N-beskyttet 2-oxo-2-phenylethylamin, forbindelsen med den almene formel (II) glyoxylsyre, forbindelsen med den almene formel (III) threo-3-beskyttet-amino~2-hydroxy~4-oxo-4-phenylbutansyre, forbindelsen med den almene formel (IV) 30 threo-3“beskyttet-amino-2-hydroxy-4-phenylbutansyre, forbindelsen med den almene formel (V) (2S,3R)-3-amino (eller beskyttet amino)-2-hydroxy-4-phenylbutansyre, forbindelsen med den almene formel (VI) (S)-leucin og forbindelsen med den almene formel (VII) (2S,3R)~3~amino-2-hydroxy-4-35 phenylbutanoyl-(S)-leucin. DK 162288 B
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene formel (i) er en N-beskyttet 2-oxo-2-(4-h.ydroxypbenyl)etbylamin, forbindelsen med den almene formel (II) glyoxylsyre, forbindelsen 5 med den almene formel (III) threo-3-beskyttet-amino-2-bydroxy-4~oxo-4r(4-bydroxypbenyl) -butansyre, forbindelsen med den almene formel (IV) threo-3-beskyttet-amino-2-bydroxy-4-(4-bydroxypbenyl)bntansyre, forbindelsen med den almene formel (V) (2S,3E)-3-cunino (eller beskyttet amino)-10 2-bydroxy-4-(4-bydroxypbenyl)bntansyre, forbindelsen med den almene formel (VI) (S)-leucin og forbindelsen med den almene formel (VII) (2S,3R)-3-amno-2~hydroxy—4—(4-hydr-oxypbenyl)butanoyl-(S)-leucin.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14550978 | 1978-11-25 | ||
| JP14550978A JPS5572151A (en) | 1978-11-25 | 1978-11-25 | Threo-(2rs)-3-amino-2-hydroxy-4-oxo-4-phenylbutyric acid, its ester, and their preparation |
| JP15315778A JPS5579353A (en) | 1978-12-13 | 1978-12-13 | Preparation of (2s,3r)-3-amino-2-hydroxy-4- phenylbutanoylaminoacetic acid and its intermediate |
| JP15315778 | 1978-12-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK496379A DK496379A (da) | 1980-05-26 |
| DK162288B true DK162288B (da) | 1991-10-07 |
| DK162288C DK162288C (da) | 1992-03-16 |
Family
ID=26476602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK496379A DK162288C (da) | 1978-11-25 | 1979-11-22 | Fremgangsmaade til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4281180A (da) |
| AR (1) | AR227636A1 (da) |
| AU (1) | AU530362B2 (da) |
| CA (3) | CA1182125A (da) |
| CH (3) | CH653687A5 (da) |
| DE (2) | DE2947140A1 (da) |
| DK (1) | DK162288C (da) |
| ES (1) | ES486572A1 (da) |
| FR (3) | FR2442227A1 (da) |
| GB (2) | GB2090595B (da) |
| IT (2) | IT1194593B (da) |
| NL (2) | NL188162C (da) |
| SE (3) | SE452888B (da) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4370318A (en) * | 1980-07-07 | 1983-01-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin-related compounds as immunopotentiator |
| JPS5767516A (en) * | 1980-09-24 | 1982-04-24 | Microbial Chem Res Found | Novel analgesic agent |
| DE3276110D1 (en) * | 1981-03-04 | 1987-05-27 | Ici Plc | Amide derivatives, processes for preparing them, their use as fungicides and pesticidal compositions containing them |
| JPS58110553A (ja) * | 1981-12-24 | 1983-07-01 | Microbial Chem Res Found | ベスタチンのγ型結晶及びその製造法 |
| JPS606647A (ja) * | 1983-06-17 | 1985-01-14 | Microbial Chem Res Found | アルフアメニン及びその関連化合物と合成法 |
| JPS62205095A (ja) * | 1986-03-04 | 1987-09-09 | Toyo Jozo Co Ltd | 新生理活性物質アルドスタチンおよびその製造法 |
| US4681972A (en) * | 1986-09-16 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Separation of diastereomers |
| US4871870A (en) * | 1987-03-16 | 1989-10-03 | Biomeasure, Inc. | Immunomodulators and method of making same |
| IT1216104B (it) * | 1988-03-16 | 1990-02-22 | Zambon Spa | Peptidi ad attivita' farmaceutica. |
| IT1217567B (it) * | 1988-05-11 | 1990-03-30 | Zambon Spa | Processo diastereoselettivo per la preparazione di intermedi utili per la sintesi di derivati peptidici |
| JPH0759507B2 (ja) * | 1989-02-23 | 1995-06-28 | 日本化薬株式会社 | 骨髄異形成症候群治療剤 |
| NL9101380A (nl) * | 1991-08-13 | 1993-03-01 | Dsm Nv | Werkwijze voor de bereiding van een alfa-aminozuur, de overeenkomstige ester en amide. |
| US5455353A (en) * | 1993-03-24 | 1995-10-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-(benzyl-2-oxo-oxazolidin-5 ylmethyl)N tertbutyl-decahydroisoquinoline-3-carboxamides |
| US5656603A (en) * | 1995-05-31 | 1997-08-12 | Loyola University Of Chicago | Aminopeptidase P inhibitors and uses thereof |
| CA2312385A1 (en) * | 1999-06-22 | 2000-12-22 | Daiso Co., Ltd. | Process for producing erythro-3-amino-2-hydroxybutyric acid derivatives |
| JP2005029470A (ja) * | 2001-06-21 | 2005-02-03 | Japan Energy Electronic Materials Inc | 新規ノルスタチン誘導体 |
| EP2435402B1 (en) | 2009-05-28 | 2016-04-13 | Novartis AG | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors |
| JP5420761B2 (ja) | 2009-05-28 | 2014-02-19 | ノバルティス アーゲー | ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体 |
| JO2967B1 (en) | 2009-11-20 | 2016-03-15 | نوفارتس ايه جي | Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors |
| CN101891647B (zh) * | 2010-03-15 | 2012-12-19 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | 一种乌苯美司的制备方法 |
| HUE028051T2 (hu) * | 2010-12-15 | 2016-11-28 | Theravance Biopharma R&D Ip Llc | Neprilizin inhibitorok |
| CN102391145B (zh) * | 2011-08-31 | 2014-07-02 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种乌苯美司中间体的光学异构体的拆分方法 |
| EA028583B1 (ru) | 2013-02-14 | 2017-12-29 | Новартис Аг | Замещенные бис-фенилбутановые производные фосфоновой кислоты в качестве ингибиторов nep (нейтральная эндопептидаза) |
| AU2014216417B2 (en) | 2013-02-14 | 2016-05-12 | Novartis Ag | Substituted bisphenyl butanoic acid derivatives as NEP inhibitors with improved in vivo efficacy |
| CN103360277A (zh) * | 2013-04-01 | 2013-10-23 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种乌苯美司重结晶的方法 |
| CN103333089A (zh) * | 2013-06-20 | 2013-10-02 | 深圳万乐药业有限公司 | N-[(2s,3r)-4-苯基-3-苄基-3-苄氧甲酰氨基-2-羟基丁酰]-l-亮氨酸苄酯的晶型及其制备方法 |
| CN106117075B (zh) * | 2016-01-14 | 2020-06-12 | 上海信谊万象药业股份有限公司 | 一种新型乌苯美司重结晶方法 |
| WO2018007919A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Novartis Ag | New process for early sacubitril intermediates |
| CN106631880B (zh) * | 2016-08-01 | 2018-06-01 | 四川青木制药有限公司 | 一种乌苯美司δ晶型及其制备方法 |
| CN106831473B (zh) * | 2017-02-22 | 2019-07-16 | 江西瑞雅药业有限公司 | 3-酰胺基-4-(2’-烷氧基-4-联苯基)丁酸衍生物及其制备方法、药物组合物 |
| CA3221177A1 (en) | 2021-11-01 | 2023-05-04 | Meghan Kerrisk Campbell | Benzodioxane modulators of leukotriene a4 hydrolase (lta4h) for prevention and treatment of aging-associated diseases |
| CN115784918B (zh) * | 2022-11-24 | 2024-10-15 | 四川青木制药有限公司 | 一种高纯度乌苯美司中间体的制备方法 |
| CN115594606A (zh) * | 2022-12-16 | 2023-01-13 | 成都傲科新技术有限责任公司（Cn） | 苏式-2-羟基-3-乙酰氨基-4-苯基羰基丁酸不对称合成方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2242086A1 (en) * | 1973-09-03 | 1975-03-28 | Aries Robert | Antibacterial, antiviral dihydroxy butyric acid derivs - active against Gram-positive and -negative cocci and bacilli |
| US4029547A (en) * | 1974-07-01 | 1977-06-14 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| US4179573A (en) * | 1974-07-01 | 1979-12-18 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | (2S,3R)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutanoic acid |
| US4052449A (en) * | 1974-07-01 | 1977-10-04 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Biologically active substance, bestatin, and production thereof |
| GB1510477A (en) * | 1975-07-22 | 1978-05-10 | Microbial Chem Res Found | Peptides and to amino acid intermediates thereof |
| US4189604A (en) * | 1975-07-22 | 1980-02-19 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Bestatin |
| FR2351952A1 (fr) * | 1975-09-12 | 1977-12-16 | Nobel Hoechst Chimie | Procede de fabrication de derives n-acyles de glycines a substituees par des radicaux aromatiques |
| CH614928A5 (da) * | 1975-09-12 | 1979-12-28 | Nobel Hoechst Chimie | |
| JPS609487B2 (ja) * | 1976-03-26 | 1985-03-11 | 財団法人微生物化学研究会 | 免疫制癌剤 |
| US4105789A (en) * | 1976-05-10 | 1978-08-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyalkylacylamino acids |
| GB1540019A (en) * | 1977-06-01 | 1979-02-07 | Microbial Chem Res Found | Bestatin derivatives |
| FR2393788A2 (fr) * | 1977-06-10 | 1979-01-05 | Microbial Chem Res Found | Derives de bestatine |
| JPS6026099B2 (ja) * | 1977-09-21 | 1985-06-21 | 財団法人微生物化学研究会 | ペプチド、その酸附加塩およびその製造法 |
| US4243678A (en) * | 1977-12-30 | 1981-01-06 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Acylhydrocarbylaminoalkanoic acids, compositions and uses |
-
1979
- 1979-11-22 CH CH5649/81A patent/CH653687A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 IT IT27487/79A patent/IT1194593B/it active
- 1979-11-22 DE DE19792947140 patent/DE2947140A1/de active Granted
- 1979-11-22 CA CA000340428A patent/CA1182125A/en not_active Expired
- 1979-11-22 GB GB8200496A patent/GB2090595B/en not_active Expired
- 1979-11-22 CH CH10433/79A patent/CH650265A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 AR AR278992A patent/AR227636A1/es active
- 1979-11-22 DK DK496379A patent/DK162288C/da active
- 1979-11-22 FR FR7928830A patent/FR2442227A1/fr active Granted
- 1979-11-22 ES ES486572A patent/ES486572A1/es not_active Expired
- 1979-11-22 CH CH6192/83A patent/CH653669A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 NL NLAANVRAGE7908510,A patent/NL188162C/xx not_active IP Right Cessation
- 1979-11-22 DE DE2954076A patent/DE2954076C2/de not_active Expired
- 1979-11-22 GB GB7940413A patent/GB2037754B/en not_active Expired
- 1979-11-22 AU AU53115/79A patent/AU530362B2/en not_active Ceased
- 1979-11-22 SE SE7909655A patent/SE452888B/sv not_active IP Right Cessation
- 1979-11-23 US US06/096,693 patent/US4281180A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-12 FR FR8010563A patent/FR2449078A1/fr active Granted
- 1980-11-28 US US06/211,035 patent/US4391986A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-07-10 FR FR8113611A patent/FR2483409B1/fr not_active Expired
- 1981-10-06 NL NL8104545A patent/NL8104545A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-10-14 SE SE8106084A patent/SE453748B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-12-15 IT IT8125614A patent/IT1211147B/it active
- 1981-12-31 US US06/336,492 patent/US4453003A/en not_active Expired - Lifetime
-
1982
- 1982-06-14 CA CA000405157A patent/CA1170667A/en not_active Expired
- 1982-08-24 CA CA000410051A patent/CA1167464A/en not_active Expired
-
1984
- 1984-07-31 SE SE8403931A patent/SE466200B/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK162288B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af threo-3-amino-2-hydroxybutanoyl-aminoeddikesyrer | |
| Fodor et al. | Use of acyl migration in separating diastereoisomeric amino alcohols | |
| WO2012008785A2 (ko) | 라말린의 합성방법 | |
| KR100974608B1 (ko) | 3-ｏ-알킬-5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 및 5,6-ｏ-(1-메틸에틸리덴)-ｌ-아스코르빈산의제조방법 | |
| PT1333026E (pt) | ''processo para a preparação de perindopril com elevado grau de pureza e intermediários úteis para a sua síntese'' | |
| PT86160B (pt) | Processo para a preparacao de aminoacidos monociclicos, biciclicos e triciclicos e de produtos intermediarios para a sua preparacao | |
| KR20120047279A (ko) | 신경보호제로서의 (+)-3-하이드록시모르피난 유도체 | |
| AU2002365874A1 (en) | Crystalline venlafaxine base and novel polymorphs of venlafaxine hydrochloride, processes for preparing thereof | |
| CN108640884A (zh) | 2-吗啉酮盐及其制备方法、2-吗啉酮的制备方法 | |
| CN108558787A (zh) | 一种高效低毒杀螨剂噻螨酮的制备方法 | |
| Topal et al. | Facile synthesis of mono and dibenzo N, N'‐disubstituted diaza 18‐crown‐6 derivatives | |
| RU2512591C2 (ru) | Способ получения плевромутилинов | |
| JP2001261644A (ja) | ヘキサヒドロイソインドリン・酸付加塩およびその使用方法 | |
| US12103900B2 (en) | Environment-friendly process for selective acylation of aminophenol | |
| US2840565A (en) | Optical isomers of 4-amino-3-isoxazolidone | |
| CS212715B2 (en) | Method of preparing 1-phenyl-2-amino ethanol derivatives | |
| SU786883A3 (ru) | Способ получени ( -аминоалкокси)бибензилов или их солей | |
| ELIEL et al. | REACTIONS OF p-CHLOROBENZENESULFONIC ACID AND DERIVATIVES. THE σP* CONSTANT OF THE N, N-DIMETHYLSULFON-AMIDO GROUP | |
| Van Tamelen et al. | Elimination studies involving 2-bromotropinone and 6-hydroxytropinone: a selective route to the troponoid ring system | |
| AU2009275667A1 (en) | Process for the preparation of O-desmethylvenlafaxine | |
| JP4788049B2 (ja) | ジカルボン酸ジエステル誘導体およびその製造方法 | |
| CN102757399B (zh) | 一种阿利克伦中间体的制备方法 | |
| EP1734036B1 (en) | Process for preparation of tamsulosin and its derivatives | |
| ES2439242T3 (es) | Procedimiento para preparar gabapentina | |
| CN120737046A (zh) | 2,6-二硝基-3,4-二甲基苯酚衍生物及其制备方法和应用 |