DK161324B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK161324B DK161324B DK238090A DK238090A DK161324B DK 161324 B DK161324 B DK 161324B DK 238090 A DK238090 A DK 238090A DK 238090 A DK238090 A DK 238090A DK 161324 B DK161324 B DK 161324B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- cyclohepta
- benzo
- thiophen
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 64
- -1 4- (1-substituted-4-piperidylidene) -4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophene-10 (9H) -one Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- ZSGIVIUNURDDJL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 ZSGIVIUNURDDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XGKDFPWTQAWELY-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 XGKDFPWTQAWELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 3
- MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCC(Cl)CC1 MYGXGCCFTPKWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAYKXJAFSKIHRK-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC=CC=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 AAYKXJAFSKIHRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000001558 histaminolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-one Chemical compound O=C1CSC=C1 VOBWLFNYOWWARN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMLHOINVMYQJPG-UHFFFAOYSA-N 4,5-dibromo-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound BrC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 FMLHOINVMYQJPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHWQSPHEWLWVRJ-UHFFFAOYSA-N 4,7-dimethoxybenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C2=O)C=1C=C(OC)C1=C2C=CS1 MHWQSPHEWLWVRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSSHUBKPVQTBEV-UHFFFAOYSA-N 4-butoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCCCOC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 CSSHUBKPVQTBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDQBKQWKHBJHN-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCOC1=CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 KEDQBKQWKHBJHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSNGSWFRGCNPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4,7-dimethoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC(OC)=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 MPSNGSWFRGCNPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFHNWHUZQXPZRO-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-butoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCCCOC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 DFHNWHUZQXPZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEISRABYNIUPIC-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-ethoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound CCOC1C(Br)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 JEISRABYNIUPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZIMOGXLUFFQFZ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-7-chloro-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 HZIMOGXLUFFQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENIDDAZVHBECJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-8-chloro-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Br)C2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 LENIDDAZVHBECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQGAOGHKJLNGTI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-methoxy-4,5-dihydrobenzo[1,2]cyclohepta[3,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1C(Cl)C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 MQGAOGHKJLNGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSPBTTYBJKPESQ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-10-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-4-one Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=C(Cl)C=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 JSPBTTYBJKPESQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJKOMJNQMBMOS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC(Cl)=CC=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 DDJKOMJNQMBMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGKDXSAZMRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-4-methoxybenzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC(Cl)=CC=C2C(=O)C2=C1SC=C2 OGKDXSAZMRVOQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXKRMCEIJKKJI-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5h-benzo[1,2]cyclohepta[2,4-b]thiophen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC=C2C=1CC(=O)C=1SC=CC=1C2=C1CCN(C)CC1 NLXKRMCEIJKKJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFMRDQZLBYVUNZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4-methoxybenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=C(Br)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 AFMRDQZLBYVUNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVHBMGLLJQJCMQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methoxy-10-(1-methylpiperidin-4-yl)benzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-ol Chemical compound C1=2C=CSC=2C(OC)=CC2=CC=C(Cl)C=C2C1(O)C1CCN(C)CC1 BVHBMGLLJQJCMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQWVLHSWORUQFE-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-4-methoxybenzo[3,4]cyclohepta[1,3-b]thiophen-10-one Chemical compound COC1=CC2=CC=C(Cl)C=C2C(=O)C2=C1SC=C2 YQWVLHSWORUQFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYSDDVSOSXZGIF-UHFFFAOYSA-N CN1CCC(CC1)=C1C2=C(CC(C=3SC=CC31)=O)C=CC=C2.C(CCC)OC2=CC3=C(C(C1=C2SC=C1)=O)C=CC=C3 Chemical compound CN1CCC(CC1)=C1C2=C(CC(C=3SC=CC31)=O)C=CC=C2.C(CCC)OC2=CC3=C(C(C1=C2SC=C1)=O)C=CC=C3 OYSDDVSOSXZGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDLUGJNEKHRPJW-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C=C1.ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C=C1 Chemical compound ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C=C1.ClC1=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C=C1 QDLUGJNEKHRPJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXOBXDIEEHZXMR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C1.ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C1 Chemical compound ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(C2)=O)=C2CCN(CC2)C)C1.ClC=1C=CC2=C(C(C3=C(SC=C3)C(=C2)OC)=O)C1 XXOBXDIEEHZXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040108 Serotonin syndrome Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 102220347004 c.89G>A Human genes 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 125000003500 enol ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002084 enol ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
- C07D333/80—Seven-membered rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 161324 B
Den foreliggende opfindelse angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-(l-substituerede-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclo-hepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-onderivater med den almene formel I
0
Rl-\XXi
5 X
ku J
I 2 hvor R1 betegner hydrogen eller i 6- eller 7-stillingen siddende halogen eller lavere alkoxy, og R2 betegner lavere alkyl, eller syre-additionssalte deraf.
10 Såfremt R^· er halogen, er dette især chlor eller brom, fortrinsvis chlor.
Såfremt R1 er en lavere alkoxygruppe, kan denne indeholde 1-4 carbon-atomer, og er især methoxy.
Symbolet R2 betegner lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis 15 methyl.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at en forbindelse med formlen VIII
r1 —^vm yC oh vN ^ 12
R
2
DK 161324 B
hvor og R2 har de ovenfor i forbindelsen med formlen I anførte betydninger, dehydratiseres, og at den resulterende forbindelse med formlen I vindes i form af en base eller i form af et syre-additionssalt deraf.
5 Forbindelserne med formlen Vildsom er hidtil ukendte, vindes ved, at man omsætter forbindelser med den almene formel II
i is ii
H -- I I I
10 hvor R^· har den ovenfor anførte betydning, og X betegner chlor eller brom, med alkanoler med den almene formel III
R30H III
hvor R3 betegner lavere alkyl, og derefter omdanner de vundne forbindelser med formlen IV 15 X OR3 0
hvor r1, R3 og X har de ovenfor anførte betydninger, ved HX-fraspalt-ning, hvor X har den ovenfor anførte betydning, til forbindelser med 20 den almene formel V
3
DK 161324 B
OR3 <ip )
hvor R-* og rA har de ovenfor anførte betydninger, og derefter om-5 sætter forbindelserne med formlen V under Grignard-reaktionsbetingel-ser med forbindelser med den almene formel VI
MgHal vi 10 hvor har den ovenfor anførte betydning, og Hal betegner chlor, brom eller iod, til dannelse af forbindelser med den almene formel VII, - OR^ i r^V=V Sni
» ui] P I
vil
0H
l2
R
15 hvor r1, R^ og har de ovenfor anførte betydninger, hvorefter forbindelserne med formlen VII hydrolyseres til dannelse af forbindelser med formlen VIII.
R^ betegner i formlerne III, IV og V lavere alkyl med 1-4 carbonato-mer, fortrinsvis methyl.
20 Fremgangsmåden, ved hvilken forbindelserne med formlen I syntetiseres i udmærkede udbytter, beskrives nedenfor i enkeltheder.
4
DK 161324 B
Til indføring af ethergruppen i forbindelserne med formlen II omsættes disse med forbindelserne med formlen III, hensigtsmæssigt under opvarmning, fortrinsvis under tilbagesvalingstemperatur.
Ved omsætningen dannes som eneste reaktionsprodukt forbindelser med 5 formlen IV: Ethergruppen indføres overraskende nok praktisk taget kvantitativt i 10-stillingen i tricyclen.
Ved omdannelse af forbindelserne med formlen IV til enoletheme med formlen V fraspaltes syren HX tinder alkaliske betingelser, fx ved behandling af forbindelserne med formlen IV med en opløsning af 10 kaliumhydroxid i et under de herskende betingelserne inert organisk opløsningsmiddel såsom methanol.
Indføringen af en tert.alkoholfunktion i keto-enoletheren med formlen V er i princippet en Grignard-reaktion og kan foretages under de for fremstillingen af denne type forbindelser analoge betingelser.
15 Til den praktiske udførelse af dette fremgangsmådetrin gås der fx frem på den måde, at en opløsning af en forbindelse med formlen V i et egnet organisk opløsningsmiddel dryppes til en opløsning af en forbindelse med formlen VI i et egnet organisk opløsningsmiddel, hvorefter reaktionsproduktet lades henstå i nogen tid ved stuetempe-20 ratur og derefter eventuelt opvarmes, hvorefter forbindelserne med formlen VII isoleres fra opløsningen på i og for sig kendt måde og oprenses.
Ved behandling af forbindelser med formlen VII med svage syrer såsom eddikesyre hydrolyseres kun enolethergruppen, hvorved der dannes 25 forbindelserne med formlen VIII.
Forbindelserne med formlen I, som er kendt fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 134404, udmærker sig ved histaminolytiske egenskaber, som det fremgår af resultaterne i histamin-toxicitetsforsøg på marsvin, og de kan på grund af disse egenskaber anvendes ved allergiske lidelser af 30 forskellig oprindelse. Den histaminolytiske virkning hos disse forbindelser er specifik, da der ved hjælp af serotonin-toxicitetsforsøg 5
DK 161324 B
og acetylcholin-toxicitetsforsog på marsvin ikke kunne fastslås signifikante serotoninantagonistiske og anticholinerge egenskaber.
Særlig interessante repræsentanter for denne forbindelsesklasse er 4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-5 10(9H)-on, 6-chlor- og 7-chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-ben- zo[4,5]cyclohepta[1, 2 -b ]thiophen-10(9H)-on.
Ved en fra DK-fremlæggelsesskrift nr. 134404 kendt fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser med formlen I omsættes forbindelser med formlen VI med forbindelser med den almene formel IX
10
X
WJ-J ix
II
o hvor R^· og X har de ovenfor anførte betydninger, de vundne reaktionsprodukter med formlen X,
X
15 I
O OH
I 2
FT
hvor R·'-, og X har de ovenfor anførte betydninger, omdannes til forbindelser med den almene formel XI
DK 161324B
6
X
Rl-Ønul JL xi l
R
hvor R*·, R^ og X har de ovenfor anførte betydninger, forbindelserne med formlen XI omsættes med kaliumalkoholater til dannelse af forbindelser med den almene formel XII 5
Y
r1~{Qr pLil m '2
R
hvor R^· og har de ovenfor anførte betydninger, og Y betegner alkoxy, denne forbindelse hydrolyseres, og den vundne blanding af 9-10 ketoner og 10-ketoner (2:1) adskilles. Denne adskillelse af isomere ketoner foretages ved fraktioneret krystallisation af deres fumara-ter.
Det kritiske trin ved den kendte fremgangsmåde er omsætningen af forbindelserne med formlen XI med alkoholater, som intermediært 15 forløber over en tredobbeltbinding, hvorved der hovedsagelig dannes 9-enolether, udover en mindre andel af de ønskede 10-enolethere.
Denne type bireaktioner kan ikke konstateres ved anvendelse af forbindelserne med formlerne IV og V til fremstilling af forbindelserne med formlen I.
20 Især forløber Grignard-reaktionen mellem forbindelserne med formlen V og forbindelserne med formlen VI glat og giver mindre anledning til bireaktioner end den tilsvarende omsætning af forbindelserne med 7
DK 161324 B
formlen VI med forbindelserne med formlen IX ifølge fremgangsmåden i DK-fremlæggelsesskrift nr. 134404.
Totaludbyttet af forbindelser med formlen I ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen (ud fra forbindelser med formlen II og hvor forbindelsen 5 med formlen V anvendes som mellemprodukt ved fremstilling af forbindelser med formlen VIII), ligger på 45-60%. Totaludbyttet af forbindelser med formlen I (ud fra forbindelser med formlen II) ved den i DK-patentskrift nr. 134404 beskrevne fremgangsmåde ligger på 10-15%.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående eksempler. Af eksemplerne fremgår således, at en forbindelse med formlen I kan fremstilles ud fra en forbindelse med formlen II i et totaludbytte på 46%, idet en forbindelse med formlen II omsættes med en forbindelse med formlen III i et udbytte på 83% til dannelse af en 15 forbindelse med formlen IV (eksempel 2); denne forbindelse omdannes til en forbindelse med formlen V i et udbytte på 95% (eksempel 3); forbindelsen med formlen V omsættes med en forbindelse med formlen VI i et udbytte på 72% til dannelse af en forbindelse med formlen VII (eksempel la)), der derefter omdannes via en forbindelse med formlen 20 VIII til en forbindelse med formlen I i et udbytte på 81% (eksempel lb)).
EKSEMPEL 1.
4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5 cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on.
25 a) 3,07 g med iod aktiverede magnesiumspåner overhældes med 25 ml absolut tetrahydrofuran og tilsættes ca. 1/10 af en opløsning af 17,7 g 4-chlor-l-methylpiperidin-base i 70 ml absolut tetrahydrofuran. Ved tilsætning af nogle dråber 1,2-dibromethan sættes Grignard-reaktionen 30 i gang. Den resterende mængde 4-chlor-l-methylpiperidin-opløsning dryppes nu så hurtigt til magnesiumet, at reaktionsblandingen stadig koger under tilbagesvaling uden ydre varmetilførsel. Blandingen koges derefter i yderligere 1. time under tilbagesvaling. Derefter tilsæt- 8
DK 161324 B
tes ved 20°C og vinder let afkøling 15,3 g 10-methoxy-4H-benzo[4,5]-cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (fremstillet som i eks. 3) portionsvis i løbet af 40 minutter. Efter 1 1/2 times omrøring ved 20°C hældes reaktionsopløsningen ud på en blanding af 180 g is og 20 g 5 ammoniumchlorid. Den frie base ekstraheres med chloroform. Chlorofor-mopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres af 270 ml absolut ethanol. På denne måde fås den rene 10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol-base, som smelter ved 194-196°C. Mikroanalysen stemmer overens med formlen 10 C2oH23N02S. Udbytte: 72%.
b) En blanding af 3,4 g 10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyl)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-ol-base og 40 ml 3N saltsyre holdes i et kogende vandbad i 1 time på 95-100°C. Derpå indstilles blandingen på alkalisk reaktion ved hjælp af koncentreret natriumhydroxidop-15 løsning under afkøling til 20eC, og den frie base ekstraheres med chloroform. Chloroformopløsningen inddampes, og remanensen omkrystalliseres af ethanol/vand 1:1. På denne måde fås den rene 4-(1-methyl- 4-piperidyliden) -4H-benzo [4,5]cyclohepta[l, 2-b] thiophen-10(9H) -on-base, som smelter ved 152-153eC. Mikroanalysen stemmer overens med 20 formlen C^jHj^NOS. Strukturen undersøges ved hjælp af IR-, NMR- og MS-spektrer. Udbytte: 81%.
Analogt med den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde fås under anvendelse af: 6- chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on 25 6-chlor-4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 168-169°C); (det intermediært dannede 6-chlor-10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperi-dyl) -4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-ol (forbindelse med formlen VIII) smelter ved 200-202°G); 30 7-chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 7- chlor-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1, 2 -b ] -thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 150-151°C); (det intermediært dannede 7-chlor-10-methoxy-4-(l-methyl-4-piperi-dyl)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-ol (forbindelse med 35 formlen VIII) smelter ved 223-227°C under sønderdeling);
DK 161324B
9 6-brom-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on 6-brom-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 172-173°C); 7,10-dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 5 7-methoxy-4-(l-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2- b]thiophen-10(9H)-on (smeltepunkt 157-158°C); 10-butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on 4-(1-methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen- 10(9H)-on (smeltepunkt 152-153°C).
10 EKSEMPEL 2 9-Brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thio-phen-4-on (forbindelse med formlen IV).
En suspension af 20 g 9,10-dibrom-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohep-ta[l,2-b]thiophen-4-on i 400 ml methanol koges i 5 timer under til-15 bagesvaling. Der fås 9-brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyc-lohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 103-106eC). Udbytte: 83%.
Analogt med den i eksempel 2 beskrevne fremgangsmåde fås under anvendelse af de relevante udgangsforbindelser nedenstående forbindelser med den almene forøel IV: 20 9-Brom-6-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta- [1,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 134-136eC); 9-brom-7-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 135-137*0); 6,9-dibrom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-25 [1,2-b]thiophen-4-on; 9-brom-9,10-dihydro-7,10-dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on; 9-chlor-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta-[1,2-b]thiophen-4-on; 30 9-brom-10-butoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on (smeltepunkt 90-91eC); 10
DK 161324 B
9- brom-10-ethoxy-9,10-dihydro-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen- 4-on.
EKSEMPEL 3 10- Methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (forbindelse 5 med formlen V).
Til en opløsning af 17,5 g 9-brom-9,10-dihydro-10-methoxy-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on i 400 ml methanol sættes 9 g kaliumhydroxid, og blandingen koges under tiLbagesvaling i 6 timer.
Efter afkøling til 0-5°C frafiltreres det udfældede krystallisat og 10 omkrystalliseres af methanol. På denne måde fås rent 10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on, som smelter ved 164-166eC. Mikroanalysen stemmer overens med formlen C^^H^o°2s· Strukturen undersøges ved hjælp af NMR- og MS-spektrer. Udbytte: 95%.
Analogt med den i eksempel 3 beskrevne fremgangsmåde under anvendelse 15 af de i og under eksempel 2 anførte forbindelser med formlen IV fås de nedenfor anførte forbindelser med formlen V: 6- Chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (smel-tepunkt 220-222°C); 7- chlor-10-methoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (smel-20 tepunkt 216-218°C); 6-brom-10-methoxy-4H-benzo [4,5] cyclohepta [1,2-b] thiophen-4-on; 7,10-dimethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on; 10-butoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 83-85eC); 25 10-ethoxy-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-4-on (smeltepunkt 127-129eC).
Claims (1)
- DK 161324 B n Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(l-substituerede-4-piperidyli-den)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-onderivater med formlen I 5 0 ‘OyG :i2 hvor betegner hydrogen eller i 6- eller 7-stillingen siddende halogen eller lavere alkoxy, og 10 R2 betegner lavere alkyl, eller syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at en forbindelse med foralen VIII r1~€XDC} \/\/v vm OH ^ N ' hvor og R2 har de ovenfor anførte betydninger, dehydratisexes, og 15 at den resulterende forbindelse med formlen I vindes i form af en base eller i form af et syreadditionssalt deraf.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH98572A CH568312A5 (da) | 1972-01-24 | 1972-01-24 | |
| CH98572 | 1972-01-24 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK238090A DK238090A (da) | 1990-10-02 |
| DK238090D0 DK238090D0 (da) | 1990-10-02 |
| DK161324B true DK161324B (da) | 1991-06-24 |
| DK161324C DK161324C (da) | 1991-12-09 |
Family
ID=4199789
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK555680A DK154296C (da) | 1972-01-24 | 1980-12-29 | 4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter |
| DK238090A DK161324C (da) | 1972-01-24 | 1990-10-02 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK555680A DK154296C (da) | 1972-01-24 | 1980-12-29 | 4h-benzocyclo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-4-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af terapeutisk virksomme 4-piperidyliden-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-oner samt-en fremgangsmaade til fremstilling af disse mellemprodukter |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (2) | JPS566997B2 (da) |
| KR (1) | KR780000049B1 (da) |
| AR (1) | AR202094A1 (da) |
| AT (1) | AT334897B (da) |
| AU (1) | AU477308B2 (da) |
| BE (1) | BE794370A (da) |
| CA (1) | CA1006523A (da) |
| CH (1) | CH568312A5 (da) |
| CS (1) | CS183674B2 (da) |
| DD (1) | DD104084A5 (da) |
| DE (2) | DE2366394C1 (da) |
| DK (2) | DK154296C (da) |
| ES (1) | ES410855A1 (da) |
| FI (1) | FI60396C (da) |
| FR (2) | FR2169091B1 (da) |
| GB (2) | GB1422443A (da) |
| HK (1) | HK53480A (da) |
| HU (1) | HU164966B (da) |
| IE (1) | IE38148B1 (da) |
| IL (1) | IL41374A (da) |
| LU (1) | LU66876A1 (da) |
| NL (1) | NL178970C (da) |
| NO (1) | NO136978C (da) |
| PL (1) | PL83921B1 (da) |
| RO (1) | RO63566A (da) |
| SE (1) | SE395696B (da) |
| SU (1) | SU509237A3 (da) |
| YU (1) | YU36173B (da) |
| ZA (1) | ZA73494B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2713293A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperidine derivative |
| PT2319840E (pt) * | 2008-08-01 | 2016-02-10 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | Derivado de aminopropilideno |
| JP5083989B2 (ja) * | 2008-11-20 | 2012-11-28 | 日本臓器製薬株式会社 | ピペリジン誘導体を含有する医薬 |
| CN104817532B (zh) * | 2015-03-04 | 2017-07-25 | 浙江工业大学 | 一种10‑甲氧基‑4H‑苯并[4,5]环庚三烯[1,2‑b]噻唑‑4‑酮的制备方法 |
-
1972
- 1972-01-24 CH CH98572A patent/CH568312A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1973
- 1973-01-12 FI FI89/73A patent/FI60396C/fi active
- 1973-01-15 SE SE7300504A patent/SE395696B/xx unknown
- 1973-01-16 NO NO185/73A patent/NO136978C/no unknown
- 1973-01-19 FR FR7301856A patent/FR2169091B1/fr not_active Expired
- 1973-01-19 NL NLAANVRAGE7300797,A patent/NL178970C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 DD DD168384A patent/DD104084A5/xx unknown
- 1973-01-22 RO RO7300073573A patent/RO63566A/ro unknown
- 1973-01-22 LU LU66876A patent/LU66876A1/xx unknown
- 1973-01-22 CA CA161,801A patent/CA1006523A/en not_active Expired
- 1973-01-22 GB GB311973A patent/GB1422443A/en not_active Expired
- 1973-01-22 ES ES410855A patent/ES410855A1/es not_active Expired
- 1973-01-22 AT AT47873*#A patent/AT334897B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 BE BE794370D patent/BE794370A/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-22 KR KR7300110A patent/KR780000049B1/ko not_active Expired
- 1973-01-22 PL PL1973160372A patent/PL83921B1/pl unknown
- 1973-01-22 DE DE2366394A patent/DE2366394C1/de not_active Expired
- 1973-01-22 GB GB2921475A patent/GB1422444A/en not_active Expired
- 1973-01-22 IE IE90/73A patent/IE38148B1/xx unknown
- 1973-01-22 DE DE2302970A patent/DE2302970C3/de not_active Expired
- 1973-01-22 HU HUSA2446A patent/HU164966B/hu unknown
- 1973-01-23 IL IL41374A patent/IL41374A/en unknown
- 1973-01-23 JP JP922773A patent/JPS566997B2/ja not_active Expired
- 1973-01-23 AU AU51378/73A patent/AU477308B2/en not_active Expired
- 1973-01-23 CS CS7300000503A patent/CS183674B2/cs unknown
- 1973-01-23 SU SU1874878A patent/SU509237A3/ru active
- 1973-01-23 ZA ZA730494A patent/ZA73494B/xx unknown
- 1973-01-27 AR AR246230A patent/AR202094A1/es active
- 1973-04-22 YU YU178/73A patent/YU36173B/xx unknown
-
1978
- 1978-10-04 FR FR7828336A patent/FR2401153A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-29 JP JP2420780A patent/JPS55129282A/ja active Granted
- 1980-09-25 HK HK534/80A patent/HK53480A/xx unknown
- 1980-12-29 DK DK555680A patent/DK154296C/da not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-10-02 DK DK238090A patent/DK161324C/da not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6799037B2 (ja) | 化学的方法 | |
| KR100428238B1 (ko) | 약리학적 활성 물질의 제조 방법 | |
| US8884016B2 (en) | Apixaban preparation process | |
| Al‐Saleh et al. | Enaminones in heterocyclic synthesis: Synthesis and chemical reactivity of 3‐anilino‐1‐substituted‐2‐propene‐1‐one | |
| KR20150021056A (ko) | ２-시클로펜틸-６-메톡시-이소니코틴산의 신규한 제조 방법 | |
| JPS6139949B2 (da) | ||
| WO2010055042A1 (en) | 2-[(1-cyanopropyl)carbamoyl]-5-methoxymethyl nicotinic acids and the use thereof in manufacturing herbicidal imidazolinones | |
| DK161324B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater | |
| JP3930736B2 (ja) | ピリジンメタノール化合物の製造方法 | |
| CN113272277B (zh) | 磺酰胺除草剂方法中间体的制备 | |
| RU2123004C1 (ru) | Способ получения 3-{2-/4-(6-фторбензо [d] изоксазол-3-ил)пиперидин-1-ил /этил}-2-метил-6,7,8,9-тетрагидро-4h-пиридо /1,2-а/ пиримидин-4-она и промежуточные соединения для его получения | |
| Moshkin et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions of nonstabilised azomethine ylides at 3-substituted coumarins: Synthesis of 1-benzopyrano [3, 4-c] pyrrolidines | |
| DK161323B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-(1-substituerede-4-piperidyliden)-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen-10(9h)-onderivater | |
| US2470108A (en) | Heterocyclic amines | |
| JPS5821916B2 (ja) | トリアゾロベンゾチアゾ−ルルイノセイホウ | |
| JP6930923B2 (ja) | （ｅ）−（５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジン−３−イル）（２−ヒドロキシフェニル）メタノンｏ−メチルオキシムを調製する改善されたプロセス | |
| KR102048391B1 (ko) | 1,2,5-티아디아졸리딘-1,1-이산화물의 염형, 결정형 및 그 제조 방법과 중간체 | |
| JPH06128205A (ja) | ピリジン及びキノリン誘導体の製造方法 | |
| NO134767B (da) | ||
| US4965359A (en) | Process for the production of 4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-C]-pyridines | |
| EP3140277A1 (en) | Method for the preparation of intermediates for carboxy-fluoresceins and novel carboxy-fluorescein | |
| JP2017517545A (ja) | フェニルインダン化合物の製法 | |
| EP2132195A1 (en) | Acetone solvate of phthaloyl amlodipine | |
| JP2010053073A (ja) | ハロゲン化イソキノリン類の製造方法 | |
| JPS6052152B2 (ja) | ポリアルキル−２−（２，４−ジヒドロキシフエニル）−７−ヒドロキシクロマンの製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |