DK169343B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af netilmicin samt selektivt blokerede sisomicin-derivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af netilmicin samt selektivt blokerede sisomicin-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK169343B1 DK169343B1 DK299587A DK299587A DK169343B1 DK 169343 B1 DK169343 B1 DK 169343B1 DK 299587 A DK299587 A DK 299587A DK 299587 A DK299587 A DK 299587A DK 169343 B1 DK169343 B1 DK 169343B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- process according
- acetyl
- sisomicin
- organosilyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N sisomycin Chemical class O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC=C(CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N URWAJWIAIPFPJE-YFMIWBNJSA-N 0.000 title claims description 25
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 title claims description 17
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 title claims description 16
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960005456 sisomicin Drugs 0.000 claims description 22
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical group COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 13
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N Rickamicin Natural products O1CC(O)(C)C(NC)C(O)C1OC1C(O)C(OC2C(CC=C(CN)O2)N)C(N)CC1N URWAJWIAIPFPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229930192786 Sisomicin Natural products 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 10
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 8
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- -1 amine boranes Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical group [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 claims 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical group [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229960001435 sisomicin sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BWRBVBFLFQKBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-(hexadecylamino)pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(NCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GOWMBYUZXIZENX-CAUSLRQDSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126574 aminoglycoside antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 239000002647 aminoglycoside antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
- C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms
- C07H15/226—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings
- C07H15/234—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2
- C07H15/236—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms with at least two saccharide radicals directly attached to the cyclohexane rings attached to non-adjacent ring carbon atoms of the cyclohexane rings, e.g. kanamycins, tobramycin, nebramycin, gentamicin A2 a saccharide radical being substituted by an alkylamino radical in position 3 and by two substituents different from hydrogen in position 4, e.g. gentamicin complex, sisomicin, verdamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 169343 B1
Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af netilmicin (1-N-ethyl-sisomicin) ved 1-N-ethylering af selektivt blokeret sisomicin med acet-aldehyd. Desuden angår opfindelsen selektivt blokerede 5 sisomicin-derivater som mellemprodukter.
Nærmere angivet angår opfindelsen en fremgangsmåde til omdannelse af selektivt blokeret sisomicin til et 1-N-imin-derivat, hvorefter iminen reduceres til et 1-N-ethylderivat (netilmicin) under betingelser, der 10 resulterer i høje udbytter af den ønskede forbindelse med meget lave udbytter af indgribende co-produkter.
Netilmicin, der har formlen: ch3 20 er et velkendt aminoglycosid-antibioticum. Dette antibioticum og dets fremstilling er beskrevet i US patentskrifterne nr. 4.002.742, nr. 4.029.882, nr. 4.230.847 og nr.
4,337.335. Oprindeligt blev netilmicin fremstillet ved at omsætte sisomicinsulfat med acetaldehyd under redu-25 cerende betingelser. Da sisomicin imidlertid har fem aminogrupper, førte denne metode til et usædvanligt højt procentindhold af uønskede biprodukter, og det totale udbytte var på kun ca. 10-11%. Fremgangsmåden beskrevet i US patentskrift nr. 4.230.847 betød en betydelig for-30 bedring. Ved at anvende kobberkomplekser blev der opnået selektiv blokering af 3-, 2'- og 61-aminogrupperne i sisomicin.
Alkylering af dette mellemprodukt med acetaldehyd i nærværelse af et reduktionsmiddel førte til betydelig 35 forbedring af udbyttet (60% udbytte i laboratorium, 49% ved kommerciel produktion).
Denne forbedrede fremgangsmåde resulterede imidlertid også i dannelse af et betydeligt procentindhold af DK 169343 B1 2 uønskede biprodukter, der· nedsætter det totale udbytte.
Den største mængde uønsket biprodukt består af 1,1-N-diethyl-sisomicin. Under de til ovennævnte fremgangsmåde anvendte betingelser, dvs. omsætning med acetalde-5 hyd i nærværelse af et reduktionsmiddel, synes ikke-om-sat eller overskud af acetaldehyd at reagere med allerede dannet 1-N-ethyleret sisomicin under dannelse af det 1,1-diethylerede produkt.
Den foreliggende opfindelse angår en forbedring af 10 ovennævnte fremgangsmåde resulterende i færre bireaktioner og følgelig højere udbytter. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at a) et selektivt blokeret sisomicin-derivat med den almene formels
15 NHY
°X' 20 /* 2^ηυ CH3 y*1 / 2
hvor hvert X er en organosilyl-gruppe Si—R
^R3 25 hvor R1, R2 og R3 uafhængigt er lavere alkyl, phe nyl eller phenyl(lavere)alkyl, X' er hydrogen eller en organosilylgruppe som ovenfor defineret, hvert Y er en åmino-blokerende gruppe, og Y* er hydrogen eller en amino-blokerende grup- 30 pe, omsættes med acetaldehyd i et indifferent apro-tisk organisk opløsningsmiddel under vandfrie betingelser ved temperaturer mellem 10°C og ca. 25°C til dannelse af det tilsvarende 1-N-ethyliden-derivat, b) ethvert overskud af, eller ikke-omsat acetaldehyd til stede i reaktionsblandingen reduceres DK 169343 B1 3 ved tilsætning af et metalhydrid-reduktions-middel, c) 1-N-ethyliden-gruppen reduceres til ethylamino-gruppen under vandige eller vandfrie betingel- 5 ser, d) alle beskyttelsesgrupper X, X', Y og Y' fjernes ved hydrolyse, og e) netilmicin isoleres i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt.
10 Sisomicin-derivatet med formlen II indeholder amino-blokerende forbindelser ved 3-, 2'-, 6'- og eventuelt ved 3"-stillingen. Foretrukne amino-blokerende substituenter omfatter acetyl-, formyl-, propionyl- og aroyl-grupper, idet acetyl-substituenter er særligt fo-15 retrukne. De metoder, ved hvilke acetyl-, propionyl-, og aroyl-grupperne tilføjes til sisomicinet, er omtalt i US patentskrift nr. 4.337.335. Formyl-substituenten kan tilføjes ved omsætning af sisomicin med usymmetrisk my-resyreanhydrid.
20 Dannelsen af 3,2', 6'-tri-N-acetyl-sisomicin ( i det følgende forbindelse 1) ud fra sisomicin findes også omtalt i US patentskrifterne nr.. 4.230.848 og nr. 4.136.
254. Eksempel 16C (1) i hvert patentskrift viser omsætningen af cupriacetathydrat med sisomicin efterfulgt af 25 omsætning med eddikesyreanhydrid og derefter luftformigt hydrogensulfid. Produktet udvindes fra en ionbyt-terharpiks i hydroxid-cyclus'en.
En anden metode til fremstilling af 3,2',6'-tri-N-acetyl-sisomicin ud fra sisomicin er følgende. Til 30 cupriacetat suspenderet i en omtrentlig 6:2-blanding af Ν,Ν-dimethylformamid og vand sættes sisomicin-koncen-trat. Ved tilsætning af triethylamin indstilles pH. på 8,5-10,5. Suspensionen afkøles til ca. 5°C, og en opløsning af eddikesyreanhydrid i Ν,Ν-dimethylformamid 35 tilsættes lidt efter lidt ved 0-10°C under kraftig omrøring. Reaktionsblandingens pH opretholdes ved 8,5-10,5 ved tilsætning af mere triethylamin, som nødvendigt.
DK 169343 Bl 4
Alternativt bliver ca. 90% af eddikesyreanhydrid-opløsningen i Ν,Ν-dime thyl formamid først tilsat som beskrevet. De·resterende 10% af opløsningen fortyndes med ca. 6. voluminer Ν,Ν-dimethylformamid og tilsættes 5 derefter. Reaktionsforløbet følges ved tyndtlagschroma-tografi. Hvis det ikke er tilendebragt, kan der tilsættes mere eddikesyreanhydridopløsning i Ν,Ν-dimethylformamid for at bringe reaktionen til afslutning. Efter tilendebragt omsætning koncentreres blandingen ved re-10 duceret tryk. Koncentratet fortyndes med vand, afkøles i ca. 4 timer ved 0-10°C og filtreres for at fjerne de faste stoffer. Produktet udvindes igen fra ionbytterhar-piks i den partielle ammoniumcyclus.
3,2' ,6'-Tri-N-acetyl-sisomicinet fremstillet ved 15 den ene aller anden proces bliver derefter sprøjtetørret for at fjerne vandet.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse opnås udbytter på ca.'85-90% eller mere af netilmicin baseret på forstadiummaterialet (forbindelse 1) med 20 ca. 3-7% ikke-omsat sisomicin, i almindelighed ca. 5%, og ubetydelige bireaktionsprodukter.
I et første trin silyleres 3,2',6,-tri-N-acetyl-sisomicin (forbindelse 1). Foruden at blokere potentielle reaktionsstillinger forbedrer silyleringen også oplø-25 seligheden af forstadiummaterialet i opløsningsmidlet. Silyleringsmidlerne vælges blandt organosilylforbindel-ser, der reagerer med hydroxy-stillingerne resulterende i organosilyl-substituenter med den almene formel /r1 /2 1 3 30 Si—R , hvor R til R er lavere alkyl, phenyl eller ^R3 phenyl(lavere)alkyl. Foretrukne substituenter er tri-(lavere)alkylsilyler, idet trimethylsilyl-substituenter er særligt foretrukne.
35 DK 169343 B1 5
De tre hydroxy-stillinger dvs. 5, 2" og 4", kan s Hyleres. Det ligger imidlertid også inden for opfindelsens område, at kun to stillinger er silyleret, dvs.
5- og 2"-stillingerne. Dette kan opnås ved det rette 5 valg af silyleringsmiddel, silyleringsbetingelser og regulering af mængden af tilsat silyleringsmiddel. Den grad, hvori forstadiummaterialet silyleres, kan følges ved NMR. For.at simplificere silyleringsprocessen og forbedre opløseligheden foretrækkes det at silylere al- 10 le tre hydroxystillinger. Ved den foretrukne proces, beskrevet nedenfor, bliver 3,21,6'-tri-N-acetylsisomicin silyleret til 3,2,/6,-tri-N-acetyl-5,2",4"-trimethylsi-lyl-sisomicin (forbindelse 2) ifølge nedenstående reaktionsskema.' 15 REAKTIONSSKEMA A UHAc 20 / H21*^ ^^~NHAc ^NHAc CH, 3 1 dimethoxyethanr hexamethyldisilazan 25
V
OTMS
. HN °h X^^VnHAc UnHA° in2 h2 35 2 DK 169343 B1 6
Den i Reaktionsskema A viste reaktion gennemføres under vandfrie betingelser under tilbagesvaling, fortrinsvis i nærværelse af en katalysator, såsom et sulfat, et ammoniumsalt, såsom ammoniumchlorid eller 5 ammoniumsulfat, svovlsyre eller trimethylsilylchlorid.
En foretrukket katalysator er sulfatsaltet af forbindelse 1 , dvs. 3,2',6'-tri-N-acetylsisomicinsulfat. Omsætningen af forbindelse 1 (blandet med en meget lille mængde af dens sulfatsalt) og et silyleringsmiddel, 10 f · eks. et trimethyl-silyleringsmiddel, såsom hexamethyl-disilazan, bis (trimethylsilyl)acetamid (BSA), mono(tri-methylsilyl)acetamid (MSA), trimethylchlcrsilan (TMCS) eller andet ækvivalent silyleringsmiddel, gennemføres i et indifferent organisk opløsningsmiddel, dvs. et or-15 ganisk opløsningsmiddel, der er indifferent over for reaktionsbetingelserne, f.eks. acetonitril, toluen, 1,2-dimethoxyethan og lignende. Et foretrukket opløsningsmiddel er 1,2-dimethoxyethan (DME). Silyleringsforløbet følges ved Ή-NMR. Reaktionen er tilendebragt i løbet af 20 ca. 5 timer. Den silylerede substituent, anvendes til at blokere alkylering ved 3"-aminogruppen på grund af ste-risk hindring ved den trimethylsilylerede 2"-stilling og eventulet ved 4"-stillingen.
Opfindelsen angår også et selektivt blokeret 25 sisomicin-derivat, der er ejendommeligt ved, at det har den almene formel: OX' NY· XO \ /K f* 0<XI ’
4 ^L
* ^HY
35 R1 DK 169343 B1 7 hvor s / '2 i o -s X er en organosilylgruppe Si—R , hvor R , R og R uaf-
V
5 hængigt er lavere alkyl, phenyl eller phenyl(lavere)alkyl, X' er hydrogen eller en organosilylgruppe som ovenfor defineret, Y-grupperne er hver en acetyl-, formyl-, pro-pionyl- eller aroyl-gruppe, og 10 Y' er hydrogen eller en acetyl-, formyl-, propionyl-eller aroyl-gruppe.
1-Aminogruppen i forbindelse 2 omdannes derefter til en N-iminogruppe ifølge nedenstående reaktionsskema, fortrinsvis under vandfrie betingelser. Tilstedeværelsen 15 af vand under N-imino-dannelsestrinnet kan resultere i ufuldstændige reaktioner ved 1-stillingen.
REAKTIONSSKEMA B
„ NHAC
OTMS ri 20 ,a’ CH3CH0 OTMS yT'l aprotisfc op- f -Sal----------- løsningsmiddel ’ (b) NaBH4 3 2g Denne imindannelsesreaktion er nøglereaktionen i multitrin-processen ifølge den foreliggende opfindelse. Ctassfcningen af forbindelse 2 med acetaldehyd gennemføres ved temperaturer mellem ca. 10°C og stuetemperatur" (ca.25°C), fortrinsvis ved ca. 15°C, i et organisk apro-30 tisk opløsningsmiddel, der er indifferent over for reaktionsbetingelserne, f.eks. 1,2-dimethoxyethan,acetoni- tril, toluen, hexan, methylenchlorid, tetrahydrofuran og lignende. Et foretrukket opløsningsmiddel er methylenchlorid. Efter at reaktionen er forløbet i ca. 30 min-35 utter, sættes til blandingen et metalhydrid-reduktions-middel, fortrinsvis stadigt under vandfrie betingelser, for fuldstændigt at omsætte ethvert overskud af eller ikke-omsat acetaldehyd og således hindre alle uønskede bireaktioner.
DK 169343 B1 8
Foretrukne reduktionsmidler omfatter natriumborhydrid, aminboraner, 1ithiumaluminiumhydrid, idet natriumborhy-drid er særligt foretrukket. Natriumborhydrid tilsættes, og reaktionsblandingen opvarmes til ca. stuetemperatur 5 og omsættes i ca. 10-15 minutter. Imindannelsen følges ved Ή-NMR. Det første reaktionstrin er tilendebragt i løbet af ca. 30 minutter. Natriumborhydridet reducerer ethvert overskud af eller ikke-omsat acetaldehyd, hvorved uønskede bireaktioner hindres.
10 Efter at overskud af eller ikke-omsat acetaldehyd er elimi neret, kan amino-substituenten reduceres til ethylamino-gruppen ned et reduktionsmiddel, såsom de ovenfor beskrevne, under vandige eller vandfrie betingelser. Et puffermiddel bliver fortrinsvis tilsat, og pH opretholdes inden for om-15 rådet ca. 7-12, fortrinsvis ca. 9,5-10. Når der til dette trin som reduktionsmiddel anvendes natriumborhydrid, er der fortrinsvis et protonerende middel, såsom vand og/eller et puffermiddel, tilstede. Denne reaktion er vist i nedenstående reaktionssekema C.
20 REAKTIONS SKEMA C OTMS NHAc
OTMS
- CH ** ^ boratpuffer 3 4 pH 9.75 ' i
Enhver konventionel . puffer, der vil opretholde 30 pH ved ca. 7-12, er egnet, såsom phosphat-, citrateller borat-puffere. Boratpuffere foretrækkes. Pufferen sættes hurtigt til reaktionsblandingen, der derefter omrøres ved stuetemperatur i ca. 15-120 minutter, indtil reduktionsreaktionen for iminen er tilendebragt. Reak-35 tionsforløbet kan følges ved 'H-NMR.
Acetyl- og trimethylsilyl-grupperne fjernes fra forbindelse 4 ved hydrolyse, hvorved vindes netilmicin, forbindelse 5, som vist i nedenstående reaktionsskema.
DK 169343 B1 9
Reaktionsskema D.
NH
OR
5 OH
»aOB “3 >- ho^ck^A-----A ° 4 -*. HN cH3CH2hA^ n2 ch3 3 2 5 10 Før forbindelse 4 deblokeres ved hydrolyse, tilsættes indledningsvis tilstrækkeligt natriumhydroxid til at deaktivere natriumborhydridet, og derefter fjernes opløsningsmidlet fra reaktionsblandingen. Dette skal ske, 15 såsnart reaktionen er tilendebragt. Deblokeringen ved hydrolyse er en konventionel proces. Det har vist sig, at når en base, fortrinsvis 10% natriumhydroxid, derefter tilsættes, og hydrolysereaktionen gennemføres ved tilbagesvaling under nitrogen i ca. 10-20 timer, opnås et 20 tilfredsstilléndé resultat. Reaktionsforløbet kan følges ved 'tyndtlagscbrorratagrafi' , Det resulterende hydrolysat syrnes til pH 6, og netilmicin udvindes i et udbytte på ca. 85-90%.
De følgende processer illustrerer opfindelsen. I 25 eksemplerne betyder HPLC "High Performance Liquid
Chromatography" og NMR betyder "Nuclear Magnetic Resonance" , .
30 35 DK 169343 B1 10
Eksempel 1
Tri-silyleret tri-N-acetyl-sisomicin a) I en 500 ml's 3-halset rundbundet kolbe udstyret med et mekanisk topomrøringsorgan,tilbagesvalingskonden- 5 sator tillukket med et tørrerør, og et termometer ind-førtes 15,0 g (26,2 mmol, renhed 83% ifølge HPLC) 3,2', 6'-tri-N-acetylsisomicin, 0,750 g (1,12 mmol) 3,2', 6'-tri-N-acetylsisomicinsulfat, 150 ml 1,2-dimethoxyethan (DME) og 25 ml hexamethyldisilazan (118,5 mmol). Blandin- 10 gen blev opvarmet til tilbagesvaling i et oliebad (ud- · vendig oliebadstemperatur ved 105°C) i 5 timer, og si-lyleringsforløbet fulgtes ved Ή-NMR. Silyleringsreak-tionen var tilendebragt ved 5-, 2"- og 4"-stillingen i løbet af 3-8 timer.
15 Silyleret l-N-ethyl-3,21, 61-tri-N-acetyl-sisomicin b) 150 ml Methylenchlorid blev sat til den vandfrie reaktionsblanding fra del a) ved stuetemparatur. Blandingen blev afkølet til ca. 15°C forud for tilsætning af 3,0 ml koldt acetaldehyd (53,6 mmol). Omrøring 20 blev fortsat i 30 minutter, og derefter blev der tilsat 1,9 g pulveriseret natriumborhydrid (50,2 mmol). Reaktionsblandingen blev opvarmet til stuetemperatur og henstillet med omrøring i 10-15 minutter for fuldstændigt at eliminere ethvert overskud af acetaldehyd. Derefter 25 blev 30 ml 0,5M vandig boratpuffer (pH 9,75) sat til blandingen ved hurtig tildrypning fra en yderligere tragt, og der blev henstillet med omrøring ved stuetemperatur i 2 timer for at reducere iminen til den tilsvarende ethylamino-substituent.
30 Netilmicin 30 ml 10% Vandig natriumhydroxidopløsning blev sat til reaktionsblandingen fra del b) for at deaktivere natriumborhydrid. Opløsningsmiddelblandingen, DME/CH2C12, blev fjernet ved reduceret tryk. Derefter blev der tilri-..
35 sat 200 ml 10% vandig natriumhydroxidopløsning, og bland- DK 169343 B1 11 ingen blev i 20 timer opvarmet til tilbagesvaling i et oliébad (103°C) under en mild strøm af nitrogengas. Forløbet fulgtes ved tyndtlagschromatografi (TLC) ved anvendelse af den nedre fase af 1:1:1 chloroform:methan-5 ol: koncentreret ammoniumhydroxid som fremkaldende opløsningsmiddel .
Hydrolysatet blev afkølet med et isbad, der blev syrnet til pH 6 med 25% vandig svovlsyre, og bundfaldet blev frafiltreret. En aliqout af filtratet blev fortyn-10 det til passende koncentration for HPLC-bestemmelse. Et korrigeret HPLC-udbytte for netilmicin var 88%.
Eksempel 2
Fremstilling af 2",5-disilyl~3,2',6'-tri-N-acetyl-sis-omcin.
15 Til en omrørt suspension af 4,0 g (6,04 ramol, ren hed 86,6% ifølge HPLC) 3,2', 61-tri-N-acetyl-sisomicin og 0,04 g (0,06 mmol) 3,21,6 1 -tri-N-acetyl-sisomicin-sulfat i 40 ml 1,2-dimethoxyethan (DME) blev der sat 4,4 ml hexamethyldisilazan, og blandingen blev opvarmet 20 til tilbagesvaling i et oliebad i 3 timer. Reaktionsblandingen ændredes til en klar homogen opløsning og blev standset på dette trin ('H-NMR viste, at blandingen indeholdt større mængder af 2",5-disilyleret tri-N-acetyl-sisomicin) .
25 Imin-dannelse, reduktion og hydrolyse gennemførtes, som beskrevet i Eksempel 1.
Et korrigeret HPLC-udbytte for netilmicin var på 83%.
Eksempel 3 30 Fremstilling af netilmicin ud fra 3,2',6'r 3"-tetra-N-acetylsisomicin.
Det til denne undersøgelse anvendte rensede 3,2' ,6', 3"-tetra-N-acetylsisomicin vandtes ved acetylering af 3"-aminogruppen af 3,2',61-tri-N-acetylsisomicin med 35 N-acetylimidazol og isolation med silicagelsøjle.
DK 169343 B1 12
Af dette lyofiliserede tetra-N-acetyl-sisomicin blev 4 g suspenderet i 40 ral DEM, og der blev tilsat 4,4 ml HMDS. Blandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 7 timer. Ή-NMR viste, at silyleringsreaktionen 5 var tilendebragt.
Imindannelse, reduktion og hydrolyse gennemførtes på tilsvarende måde, som beskrevet i Eksempel 1. Et korrigeret HPLC-udbytte for netilmicin var på 83,5%.
H-NMR for 3,2^61 -tri-N-acetyl-5,2 , 4 "-trimethyΙ-ΙΟ sisomicin og 3,2',6'-tri-N-acetyl-5,2",4"-l-N-ethyliden-sisomicin er vist i nedenstående Tabel 1.
A. Tri-silvieret tri-N-acetylsisomicin: "H-NMR (CD2C12) β * 0,118 [S, 9H, Si-(CH3)3], 15 0,124 IS, 9H Si-(CH3)3], 0,165 [S, 9H, Si-{CH3)3J, 1;38 (S, 3H, CH3 vedC-4"), 1,93 (S, 3H, CH3-C-N), 1,96 (S, 3H,
O
CH3C-N), 1,98 (S, 3H, CH3-C-N), 2,45 (S, 3H, CH3-N ved O O
2o C—3"), 4,69 (dd, IH, J — 3,29 og. 4,02 Hz, CH ved C—4'), 5,01 (d, IH, J * 2,19 Hz, CH vedC-1"), 5,08 (d, IH, J = 1,82 Hz, CH vedC-1'), 6,03 (d, IH, J » 6,99 Hz, NH-C-),
O
6,47 (dd, IH, J * 5,11 og 6.96 Hz, CH2 NH-C-), og 7,1 A ii '
25 O
DPm (d, IH, J * 9,13 Hz, NH-C-).
7 li
O
30 35 DK 169343 B1 13 B. Silyleret l-N-ethyliden--3,2^61 -tri-N-acetylsismocin; 'H-NMR (CD3CN) δ = 0,08 (S, 9Hf Si-(CH3)3], 0,102 [S, 9H, Si-(CH3)3], 0,140 [S, 9H, Si-(CH3) 31 , 1,5 (S, 3H, CH3 vedC-4"), 1,83 (S, 3H, CH7C-N), 1,86 (S, 3H, * il 5 0 CH3C-N), 1,89 (d, 3H, J = 4,76 Hz, CH,CH=N), 1,93 (S, 3H,
O
CH3 CN), 2,36 (S, 3H, CH-,-Ν vedC-3"), 4,71 (bm, 2H, CH'er O
10 vedC-4' og C-l"), 5,19 (d, IH, J = 1,46 Hz, CH ved C-l'), 6,37 (d, IH, J = 8,04, NH-C), 6,77 (d, IH, J = 8,4 Hz,
O
NH-C-), 6,99 (t, IH, J = 5,48 Hz, CH2-N-C-) og 7,69 ppm 0 H_ O
(g, IH, J = 4,76 Hz CHr,CH=N), 15 * 3 '' 20 CNMR (CD3CN) δ * 162,04 (N = £HCH3) og 22,46 ppm (N=CH-CH3).
25 30 35
Claims (33)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af netilmicin ved 1-N-ethylering af selektivt blokeret sisomicin med acet-aldehyd, kendetegnet ved, at 5 a) et selektivt blokeret sisomicin-derivat med den almene formel: OK· /*’ H2^---- ch3 /R1 15 /2 hvor hvert X er en organosilyl-gruppe Si—R f XR3 12 3 hvor R , R og R uafhængigt er lavere alkyl, phenyl eller phenyl(lavere)alkyl, X* er hydrogen eller en organosilylgruppe som ovenfor define- 20 ret, hvert Y er en amino-blokerende gruppe, og Y' er hydrogen eller en amino-blokerende gruppe# omsættes med aoetaldehyd i et indifferent apro-tisk organisk opløsningsmiddel under vandfrie ^ betingelser ved temperaturer mellem 10°C og ca. 25°C til dannelse af det tilsvarende 1-N-ethy1iden-der ivat, b) ethvert overskud af eller ikke-omsat acetalde- hyd til stede i reaktionsblandingen reduceres 30 ved tilsætning af et metalhydrid-reduktions-middel, c) 1-N-ethyliden-gruppen reduceres til ethylamino-gruppen under vandige eller vandfrie betingelser, d) alle beskyttelsesgrupper X, X', Y og Y' fjernes ved hydrolyse, og DK 169343 B1 e) netilmicin isoleres i fri baseform eller i form af et syreadditionssalt.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1/ kendetegne t ved, at overskud af eller ikke-omsat acetaldehyd 5 reduceres under vandfrie betingelser.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den amino-blokerende gruppe er valgt blandt substituenter bestående af acetyl, formyl, propionyl, aroyl og blandinger deraf.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den amino-blokerende gruppe er acetyl.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at organosilyl-15 gruppen i sisomicin-derivatet med formlen II er indført ved katalytisk silylering i nærvær af en katalysator valgt blandt et sulfatsalt, et ammoniumsalt, svovlsyre, trimethylsilylchlorid og blandinger deraf.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 20 kravene 1-5, kendetegnet ved, at organosilyl-gruppen i sisomicin-derivatet med formlen II er indført ved katalytisk silylering i nærvær af 3,2’,6'-tri-N-acetylsisomicinsulfat.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 12 3 25 kravene 1-6, kendetegnet ved, at R , R og R er lavere alkyler.
8. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af 12 3 kravene 1-7, kendetegnet ved, at R , R og R hver er methyl.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-8, kendetegnet ved, at X' er en or-ganosilylgruppe som defineret ovenfor.
10. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-9, kendetegnet ved, at organosilyl-35 gruppen i sisomicin-derivatet med formlen II er indført ved hjælp af hexamethyldisilazan, bis(trimethylsilyl)-acetamid, mono(trimethylsilyl)acetamid, trimethylchlor-silan og blandinger deraf. DK 169343 B1
11. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-10, kendetegnet ved, at organosilyl-gruppen i sisomicin-derivatet med formlen II er indført ved hjælp af hexamethyldisilazan.
12. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-11, kendetegnet ved, at det apro-tiske opløsningsmiddel vælges blandt 1,2-dimethoxyethan, acetonitril, toluen, hexan, methylenchlorid, tetrahydro-furan og blandinger deraf.
13. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-12, kendetegnet ved, at det aprotis-ke opløsningsmiddel er 1,2-dimethoxyethan.
14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-13, kendetegnet ved, at metalhydrid- 15 reduktionsmidlet vælges blandt natriumborhydrid, aminboraner, lithiumaluminiumhydrid og blandinger deraf.
15. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-14, kendetegnet ved, at overskud af acetaldehyd reduceres ved tilsætning af natriumbor- 20 hydrid.
16. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-15, kendetegnet ved, at der, efter reduktion af overskud af acetaldehyd, tilsættes en vandig puffer til at holde pH inden for området ca. 7-12.
17. Fremgangsmåde ifølge krav 16, kende tegnet ved, at pH holdes inden for området ca. 9,5-10 ved tilsætningen af pufferen.
18. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 16-17, kendetegnet ved, at den vandige 30 puffer vælges blandt borat-, phoshat-, citrat-puffere og blandinger deraf.
9. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 16-17, kendetegnet ved, at pufferen er natriumborat. 35 DK 169343 Bl
20. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-19, kendetegnet ved, at 1-N-ethyliden-gruppen reduceres til ethylaminogruppen ved tilsætning af et reduktionsmiddel valgt blandt natriunibor- 5 hydrid, aminboraner, lithiumaluminumhydrid og blandinger deraf.
21. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-20, kendetegnet ved, at ethyliden-substituenten reduceres til ethylamino-substituenten ved 10 tilsætning af natriumborhydrid.
22. Selektivt blokeret sisomicin-derivat, kendetegnet ved, at det har den almene formel: OX' 15 NY· (II’I ™3 H,tH—-A I J 2 Λ__ CH, 20 « ^HY h Rl hvor: ✓ ' 2 1 2 3 X er en organosilylgruppe Si—R , hvor R , R og R uaf- 25 \^1 hængigt er lavere alkyl, phenyl eller phenyl(lavere)alkyl, X' er hydrogen eller en organosilylgruppe som ovenfor defineret, Y-grupperne er hver en acetyl-, formyl-, pro-^ pionyl- eller aroyl-gruppe, og Y' er hydrogen eller en acetyl-, formyl-, propionyl-eller aroyl-gruppe.
23. Forbindelse ifølge krav 22, kendetegnet ved, at X er trimethylsilyl.
24. Forbindelse ifølge krav 22 eller 23, kendetegnet ved, at Y er acétyl. DK 169343 B1
25. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 22-24, kendetegnet ved, at Y' er hydrogen.
26. Forbindelse ifølge krav 22, kendete g-5 net ved, at Y' er en acetyl-, formyl-, propionyl- eller aroyl-gruppe.
27. Forbindelse ifølge krav 26, kendetegnet ved, at Y og Y1 er en acetylgruppe.
28. Forbindelse ifølge krav 26 eller 27, kende-10 tegnet ved, at X er en trimethylsilylgruppe.
29. Selektivt blokeret sisomicin-derivat, kendetegnet ved, at det har- den almene formel: / H2lT^ NHY NHY
20 CH3 hvor: R1 / 2 X-grupperne hver er en organosilylgruppe Si—R , hvor ^R3 12 3
25 R , R og R uafhængigt er lavere alkyl, phenyl eller phenyl(lavere)alkyl, Y-grupperne hver er en acetyl-, formyl-, propionyl-eller aroyl-gruppe, og Y' er hydrogen eller en acetyl-, formyl-, propionyl-30 eller aroyl-gruppe.
30. Forbindelse ifølge krav 29, kendetegne t ved, at X er trimethylsilyl.
31. Forbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 29-30, kendet egnet ved, at Y er 35 acetyl.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78719385A | 1985-10-15 | 1985-10-15 | |
| US78719385 | 1985-10-15 | ||
| US8602122 | 1986-10-14 | ||
| PCT/US1986/002122 WO1987002365A2 (en) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | Process for preparing netilmicin |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK299587A DK299587A (da) | 1987-06-12 |
| DK299587D0 DK299587D0 (da) | 1987-06-12 |
| DK169343B1 true DK169343B1 (da) | 1994-10-10 |
Family
ID=25140700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK299587A DK169343B1 (da) | 1985-10-15 | 1987-06-12 | Fremgangsmåde til fremstilling af netilmicin samt selektivt blokerede sisomicin-derivater |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0242385B1 (da) |
| JP (2) | JPH0649716B2 (da) |
| KR (1) | KR930003493B1 (da) |
| AR (1) | AR242396A1 (da) |
| AU (1) | AU597285B2 (da) |
| BG (1) | BG51252A3 (da) |
| CA (1) | CA1290751C (da) |
| DK (1) | DK169343B1 (da) |
| ES (1) | ES2030395T3 (da) |
| FI (1) | FI84486C (da) |
| GR (1) | GR3002670T3 (da) |
| HU (1) | HU199498B (da) |
| IE (1) | IE59481B1 (da) |
| IL (1) | IL80299A (da) |
| NZ (1) | NZ217918A (da) |
| PH (1) | PH24737A (da) |
| PL (1) | PL149511B1 (da) |
| PT (1) | PT83533B (da) |
| SU (1) | SU1630614A3 (da) |
| WO (1) | WO1987002365A2 (da) |
| ZA (1) | ZA867785B (da) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0139021B1 (ko) * | 1995-02-09 | 1998-04-30 | 김은영 | 1-엔(n)-에틸시소마이신의 제조방법 |
| GB2478990A (en) | 2010-03-26 | 2011-09-28 | E2V Tech | Magnetron with high gfrequency cathode heater power supply |
| CN102796150A (zh) * | 2012-08-31 | 2012-11-28 | 无锡福祈制药有限公司 | 一种高纯度西索霉素的分离纯化方法 |
| CN105503972B (zh) * | 2015-12-09 | 2018-05-29 | 无锡济民可信山禾药业股份有限公司 | 一种以杂多酸为催化剂合成1-N-乙基庆大霉素C1a的方法 |
| CN106866756A (zh) * | 2017-01-10 | 2017-06-20 | 苏利制药科技江阴有限公司 | 一种合成1‑n‑乙基西索米星的方法 |
| CN110885350A (zh) * | 2019-08-28 | 2020-03-17 | 山东安信制药有限公司 | 一种普拉佐米星的制备方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1034573A (en) * | 1974-08-01 | 1978-07-11 | Peter J.L. Daniels | Preparation of 1-n-substituted 4,6-di-(aminoglycosyl)-1,3-diaminocyclitols |
| US4230847A (en) * | 1976-06-17 | 1980-10-28 | Schering Corporation | Aminoglycoside antibiotic compounds |
| DE2712160A1 (de) * | 1977-03-19 | 1978-09-28 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE2924659A1 (de) * | 1979-06-19 | 1981-01-22 | Bayer Ag | Pseudotrisaccharide, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
-
1986
- 1986-10-14 HU HU865468A patent/HU199498B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 AU AU64744/86A patent/AU597285B2/en not_active Ceased
- 1986-10-14 CA CA000520424A patent/CA1290751C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 JP JP61505496A patent/JPH0649716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 PH PH34364A patent/PH24737A/en unknown
- 1986-10-14 ES ES198686906216T patent/ES2030395T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 WO PCT/US1986/002122 patent/WO1987002365A2/en not_active Ceased
- 1986-10-14 NZ NZ217918A patent/NZ217918A/en unknown
- 1986-10-14 EP EP86906216A patent/EP0242385B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 IL IL80299A patent/IL80299A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 PL PL1986261846A patent/PL149511B1/pl unknown
- 1986-10-14 IE IE270686A patent/IE59481B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 KR KR1019870700501A patent/KR930003493B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-14 PT PT83533A patent/PT83533B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 AR AR86305570A patent/AR242396A1/es active
- 1986-10-14 ZA ZA867785A patent/ZA867785B/xx unknown
- 1986-10-14 EP EP86114196A patent/EP0219093A3/en active Pending
-
1987
- 1987-06-12 BG BG080149A patent/BG51252A3/bg unknown
- 1987-06-12 DK DK299587A patent/DK169343B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-06-12 SU SU874202675A patent/SU1630614A3/ru active
- 1987-06-12 FI FI872621A patent/FI84486C/fi active IP Right Grant
-
1991
- 1991-09-10 GR GR91401281T patent/GR3002670T3/el unknown
-
1993
- 1993-12-09 JP JP5309048A patent/JPH0735394B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113121438A (zh) | 一种异喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| DK169343B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af netilmicin samt selektivt blokerede sisomicin-derivater | |
| KR20210005071A (ko) | (티오)니코틴아미드 리보푸라노사이드 염 및 이의 조성물, 제조 방법, 및 용도 | |
| AU603042B2 (en) | Process for the production of o2,2' -anhydro-1-(beta-d- arabinofuranosyl)thymine | |
| CN109232694A (zh) | 制备坎格雷洛中间体的方法 | |
| US4831123A (en) | Process for preparing netilmicin | |
| CN119504830A (zh) | 一种莫奈太尔关键中间体及其拆分方法 | |
| JPH0959292A (ja) | ４−アミノピリミジンヌクレオシドの製造法 | |
| US5532349A (en) | Process for producing 1-(2'-deoxy-β-D-erythro-pentofuranosyl)-5-trifluoromethyluracil derivatives | |
| US4740598A (en) | Conversion of aristeromycin into cyclaradine | |
| EP1186612B1 (en) | Process for the preparation of cytidine derivatives | |
| US5585488A (en) | Process for producing indolocarbazole derivatives | |
| CN1982301B (zh) | 2',2'-二氟核苷及其中间体的制备方法 | |
| NZ230733A (en) | A selectively blocked sisomicin derivative | |
| CN111377982B (zh) | 一种固体酸催化合成地西他滨关键中间体的方法 | |
| KR100485364B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 새로운 할로겐화 방법 | |
| HK137493A (en) | Process for preparing netilmicin | |
| EP0062068A1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
| HU208020B (en) | Process for producing selective protected sisomycin intermediates | |
| JPH01313471A (ja) | Ｎ−スルフアモイルアミジン化合物の製造法 | |
| EP1897878A1 (en) | Stable crystal of protected pseudouridine | |
| JPS637200B2 (da) | ||
| JPH03264582A (ja) | ２’，３’―ジデオキシ―２’，３’―ジ置換―ヌクレオシド類とその製造方法 | |
| CA2209102A1 (en) | Production method of optically active trans-vinylsulfide alcohol | |
| JPH0567623B2 (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |