NL8700119A - Pyroglutamidederivaten, nootropisch geneesmiddel dat specifieke pyroglutamidederivaten bevat, specifieke pyroglutamidederivaten alsmede werkwijze voor de bereiding van deze laatsten. - Google Patents

Description

V‘ NL 34009-dJ/cs * H .

Pyroglutamidederivaten, nootropisch geneesmiddel dat specifieke pyroglutaraidederivaten bevat, specifieke pyroglutamideder ivaten alsmede werkwijze voor de bereiding van deze laatsten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op pyroglutamideder ivaten en, meer in het bijzonder, op (A) pyroglutamideder ivaten, (B) nootropische geneesmiddel dat specifieke pyroglutamidederivaten bevat, en (C) specifieke pyro-5 glutamidederivaten en hun bereiding.

A'.

Volgens ëén aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op pyroglutamidederivaten en zouten daarvan die geschikt zijn als farmaceutica en, meer in het bijzonder, heeft 10 de uitvinding betrekking op pyroglutamidederivaten die worden voorgesteld door de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin A een cyclische aminogroep met of zonder substituent(en) is en deze cyclische aminogroep behalve het aminostikstofatoom in de ring nog een ander stikstofatoom als heteroatoom kan be-15 vatten.

Als substituent(en) komen de volgende groepen in aanmerking: (1) alkyl, (2) diarylalkyl, (3) aralkyl, (4) aryl, (5) hydroxyalkyl, (6) hydroxy, (7) alkanoyl, (8) aralkylcar-bonyl, (9) aralkyloxycarbonyl, (10) aralkenylcarbonyl, 20 (11) arylcarbonyl (aroyl), (12) heterocyclisch ringcarbonyl, (13) alkoxycarbonyl, (14) aminoalkyl, (15) aminoalkylcarbonyl, (16) aminocarbonyl (carbamoyl), (17) carbamoylalkyl, (18) car-bamoylalkylcarbonyl, (19) oxo, (20) heterocyclische ring, (21) aryloxyalkyl en (22) alkanoylamino.

25 Met het toenemen van het aantal oudere mensen in de totale populatie, ontstond er een opmerkelijk verhoogde belangstelling voor cognitieve problemen die samengaan met de ziekte van Alzheimer en andere ouderdom-gerelateerde stoornissen. In dit opzicht zijn reeds activatoren voor het hersen-30 metabolisme, cerebrale bloedstroomverbeterende middelen, kalmeringsmiddelen, cholinergische middelen, en dergelijke toegepast, maar de werking daarvan is niet zo stabiel en tot op 6700119 V «ι - 2 - heden bestond er geen bevredigend geneesmiddel.

Recentelijk zijn diverse verbindingen, waaronder ani-racetam en pramiracetam, ontwikkeld als nootropische middelen. In de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen 52/125166 en 5 51/115472 zijn TRH (thyrotropin releasing hormone)-achtige verbindingen beschreven.

Door de onderhavige uitvinders is getracht stoffen te ontwikkelen die een uitstekende nootropische werking vertonen, vanuit een geheel nieuw standpunt in afhankelijkheid 10 van de thans vertraagde toestand in de ontwikkeling van farmaceutica voor de therapie van dementia. Een doel van de onderhavige uitvinding is derhalve een nieuw type nootropische middelen te verschaffen.

Na een studie van vele jaren met betrekking tot de 15 synthese van nieuwe verbindingen en het onderzoeken van hun nootropische werking, werd gevonden dat de verbindingen met de algemene formule 1 een uitstekende nootropische werking vertonen bij zoogdieren met een zeer lage toxiciteit.

In de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 20 51/8266 zijn N-piperidinopyroglutamiden en N-pyrrolidinopyro-glutamiden beschreven als tussenproducten voor geneesmiddelen tegen zweren. Deze verbindingen zijn eveneens als materialen beschreven in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 14462/74. Dienovereenkomstig zijn de verbindingen met formule 25 1, waarin A een ongesubstitueerd pyrrolidino of piperidino is, niet nieuw, ofschoon hun farmacologische werking volgens de onderhavige uitvinding niet is gesuggereerd, en bijgevolg worden deze verbindingen uitgesloten van de onderhavige uitvinding.

30 Voorbeelden van de door A in de algemene formule 1 voorgestelde cyclische aminogroep zijn cyclische aminogroepen met 4 tot 8 ringatomen. Specifieke voorbeelden zijn azetidino, pyrrolidino, piperidino, azepino, azocino, piperazino, homo-piperazino en dergelijke.

35 Dergelijke cyclische aminogroepen kunnen één of meer substituent(en) hebben op (een) willekeurige positie(s). Voorbeelden van dergelijke substituenten zijn eerder hierin beschreven als de groepen 1-22. Wanneer deze groepen 1-22 aryl bevatten, kan dit aryl één of meer al dan niet verschillende ' ,· - ....

8700119 ' - 3 - * * alkyl-, alkoxy-, aralkyloxy-, alkanoyl-, alkoxycarbonyl-, halogeen-, haloalkyl-, nitro- en methyleendioxygroepen bevatten.

Wanneer deze substituenten 1-22 een aminogroep bevat-5 ten, kan deze aminogroep een 4-8-ledige ring vormen (in dat geval kan het een extra stikstofatoom, zwavelatoom of zuurstofatoom bevatten als heteroatoom naast het stikstofatoom of kan het slechts ëén stikstofatoom bevatten als heteroatoom) en deze aminogroep kan gesubstitueerd zijn met één of meer al dan niet 10 dezelfde alkylgroep(en). Een dergelijk cyclisch amino kan pyro-lidino, piperidino, azepino, piperazino, morfolino, thiomorfo-lino, enzovoorts, zijn. Voorts kunnen deze aminogroepen gesubstitueerd zijn met één of meer al dan niet dezelfde alkyl-, aralkyl-, aralkyloxycarbonyl- of carbamoylgroepen.

15 Voorbeelden van (een) dergelijke substituent(en) zijn als volgt:

Ten aanzien van alkylgroepen, verdient een lager alkyl met 1-4 koolstofatomen en met een rechte of vertakte keten de voorkeur, bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 20 n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, enzovoorts.

Met betrekking tot een diarylalkylgroep verdient het de voorkeur dat het aantal koolstofatomen in het alkyl 1-4 bedraagt, bijvoorbeeld difenylmethyl, difenylethyl, difenyl-propyl, difenylbutyl, en dergelijke.

25 Aralkylgroepen met 7-12 koolstofatomen verdienen de voorkeur, bijvoorbeeld benzyl, fenethyl, fenylpropyl, naftyl-methyl, naftylethyl en dergelijke.

Voorbeelden van arylgroepen zijn fenyl, alfa-naftyl, beta-naftyl, antryl, bifenyl, en dergelijke.

30 Als hydroxyalkylgroepen verdienen die groepen met 2-4 koolstofatomen de voorkeur en deze kunnen ëén of meerdere hydroxygroep(en) bevatten op een willekeurige positie. Voorbeelden zijn 2-hydroxyethyl, 3-hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 2-hydroxypropyl en dergelijke.

35 Als alkanoylgroepen verdienen die groepen de voorkeur, welke 1-7 koolstofatomen hebben, bijvoorbeeld formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaroyl, hexanoyl, heptanoyl en dergelijke.

De aralkylgroep in aralkylcarbonyl en die in aralkyl- 870 0 1 1 9 ----- - rfl fr * - 4 - oxycarbonyl kan hetzelfde zijn als hierboven vermeld.

Als aralkenylcarbonylgroepen verdienen die groepen de voorkeur, welke 8-10 koolstofatomen hebben, bijvoorbeeld cinnamoyl.

5 De arylgroep in het arylcarbonyl kan hetzelfde zijn als hierboven vermeld.

Als heterocyclische ringen in het heterocyclische ringcarbonyl verdienen de groepen met 4-8 leden, welke één of meer stikstofatomen, zuurstofatomen of zwavelatomen hebben, 10 de voorkeur, bijvoorbeeld 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl, 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, morfolino, thiomorfo-lino en dergelijke.

Het alkoxydeel in alkoxycarbonyl is bij voorkeur een rechte of vertakte groep met 1-5 koolstofatomen, bijvoorbeeld 15 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, enzovoorts.

Als alkylgroepen in aminoalkyl, in aminoalkylcarbonyl, in carbamoylalkyl en in carbamoylalkylcarbonyl, verdienen de groepen met 1-3 koolstofatomen de voorkeur en dit zijn bij-20 voorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl en dergelijke.

Als heterocyclische ringen kunnen die, welke gegeven zijn bij de toelichting op heterocyclisch ringcarbonyl, worden gebruikt.

Als alkoxygroepen verdienen die met 1—5 koolstofato-25 men met een rechte of vertakte ketenstructuur de voorkeur, bijvoorbeeld methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, en dergelijke.

Als halogeenatomen kunnen chloor, broom, fluor en 30 jood worden genoemd.

Met betrekking tot de aralkylgroepen in aralkyloxy, kunnen die worden gebruikt, die eerder zijn beschreven.

Als alkylgroep in haloalkyl kunnen de eerder gegeven groepen worden gebruikt. Een voorbeeld van een haloalkyl is 35 trifluormethyl.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden bereid door de volgende methoden A-E, welke op het reactieschemablad zijn weergegeven door de reactieschema's A-E.

8 7 0 0 1 1 9 - 5 - * f

Methode A

In reactieschema A is de bereiding gegeven van verbindingen met formule 1 door omzetting van diverse aminen met de verbinding met formule 2. Deze amideringsreactie kan wor-5 den uitgevoerd door middel van een op zichzelf bekende methode. Bijvoorbeeld wordt een hoeveelheid amine, welke tenminste equi-molair (bij voorkeur 1,0-1,3 molair) is ten opzichte van de verbinding met formule 2, terwij1 de reactie kan worden uitgevoerd bij ca. 50-160°C en bij voorkeur bij ca. 90-120°C. Het 10 meest doelmatig is de reactie uit te voeren bij. het kookpunt van het gebruikte oplosmiddel.

Voor dit oplosmiddel kan elk oplosmiddel worden gebruikt, in zoverre dat het inert is, bijvoorbeeld oplosmiddelen van het alcoholtype (zoals methanol, ethanol, isopropanol 15 en dergelijke), oplosmiddelen van het gehalogeneerde koolwaterstof type (zoals chloroform, koolstoftetrachloride en dergelijke) , oplosmiddelen van het aromatische koolwaterstoftype (zoals benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke), oplosmiddelen van het ethertype (zoals tetrahydrofuran, dioxan en derge-20 lijke) of niet-protonische polaire oplosmiddelen (zoals N,N--dimethylformamide en dergelijke). De reactie kan ook worden uitgevoerd in afwezigheid van oplosmiddel.

Methode B

In reactieschema B is de bereiding van verbindingen 25 met formule 1 gegeven door omzetting van diverse aminen met de verbinding met formule 3. Deze amideringsreactie kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze. Bij voorbeeld kunnen diverse aminen direct worden gecondenseerd met de verbinding met formule 3 onder gebruikmaking van dicyclohexyΙ-ΒΟ carbodiimide (DCC) of difenylfosforylazide (DDPA); ofwel kunnen reactieve derivaten van de verbinding met formule 3 (zoals bijvoorbeeld een zuuranhydride, imidazolide of een gemengd zuuranhydride - anhydride met methylcarbonaat, anhydride met ethylcarbonaat, anhydride met isobutylcarbonaat, enzovoorts) 35 worden onderworpen aan deze reactie. Een methode waarbij een geactiveerde ester wordt gebruikt, kan eveneens worden toegepast. Wanneer condensatiemiddelen (zoals DCC) worden gebruikt, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een geschikt op- 8700119 (V- * - 6 - losmiddel (bijvoorbeeld gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, enzovoorts, oplosmiddelen van het ethertype zoals tetrahydrofuran, dioxan, enzovoorts, acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamide en dergelijke) bij ca.

5 -30 tot ca. 180°C. Het verdient de voorkeur om een eguimolaire hoeveelheid of een geringe overmaat van de verbinding met formule 3 te gebruiken, en DCC, voor elke mol amine.

In het geval van een verbinding waarbij in de algemene formule 1 A een cyclische aminogroep is, waarin (een) 10 verder(e) stikstofato(o)m(en) aanwezig is/zijn als hetero-ato(o)m(en) en dit stikstofatoom gesubstitueerd is, wordt de door de hierboven gegeven methode verkregen verbinding verder gealkyleerd, geacyleerd of geamineerd. Voor dit doel kunnen de methoden C-E worden toegepast.

15 Methode C

In reactieschema C kan de verbinding met formule 1a, worden bereid door alkylering van de verbinding met formule 4, verkregen in methode A of B. In dit schema is R een substituent voor de groep A en stelt X halogeen voor. Deze alkyle-20 ringsreactie kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wij ze.

Als alkyleringsmiddelen kunnen die worden gebruikt, welke in een conventionele alkyleringsreactie worden gebruikt. Bijvoorbeeld kunnen geschikte alkylhaliden (zoals 25 chloride, bromide, jodide en dergelijke), zwavelzuuresters, sulfonzuuresters, en dergelijke worden gebruikt. Wanneer men bijvoorbeeld gebruik maakt van een alkylhalide, wordt de reactie bij voorkeur uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel (bijvoorbeeld alcoholen, zoals methanol, ethanol, enzovoorts; 30 ethers zoals tetrahydrofuran, dioxan, enzovoorts; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleenchloride, chloroform, enzovoorts; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, enzovoorts; niet-protonische polaire oplosmiddelen zoals acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamide, enzovoorts; en mengsels 35 daarvan) bij kamertemperatuur tot aan het kookpunt van het reactieoplosmiddel in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld natriumbicarbonaat, kaliumcarbonaat, pyridine, trialkylamine en dergelijke).

8700119 - 7 - * *

In dat geval verdient het de voorkeur een tenminste equivalente hoeveelheid alkylhalide te gebruiken ten opzichte van de hoeveelheid van de verbinding met formule 4. Teneinde de opbrengst te verhogen en de reactie te versnellen is het 5 mogelijk een katalytische hoeveelheid (0,01-0,1 molequivalen-ten) natriumjodide of kaliumjodide toe te voegen.

Methode D

In reactieschema D is de acylering van de in methode A of B verkregen verbinding met formule 4 onder oplevering 10 van een verbinding met formule 1b,gegeven. Daarbij is COR' een acylresidu dat een substituent is voor groep A. Deze acyle-ringsreactie kan worden uitgevoerd met behulp van een methode, die in wezen hetzelfde is als methode B, terwijl de reactie van het zuurhalide met de verbinding met formule 4 eveneens 15 kan worden toegepast.

Wanneer een zuurhalide wordt gebruikt, wordt de reactie, gewoonlijk, bij voorkeur uitgevoerd in een oplosmiddel (bijvoorbeeld ethers, zoals tetrahydrofuran, dioxan, enzovoorts; gehalogeneerde koolwaterstoffen zoals methyleenchlo-20 ride, chloroform, enzovoorts; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen, enzovoorts; niet-protonische polaire oplosmiddelen zoals acetonitril, Ν,Ν-dimethylformamide, enzovoorts; water; of mengsels daarvan) bij ca. -10 tot ca. 100°C in aanwezigheid van een base (bijvoorbeeld natriumbicarbonaat, 25 kaliumcarbonaat, natriumhydroxide, kaliumhydroxide, pyridine, trialkyamine, enzovoorts).

In dit geval is de hoeveelheid zuurhalide bij voorkeur hetzelfde of groter dan die van de verbinding met formule 4.

30 Methode E

In reactieschema E wordt de verbinding met formule 1c bereid door de acylering van de met methode A of B verkregen verbinding met formule 4, gevolgd door omzetting met

/*N

een amine. Daarbij is } een cyclisch amine of een amine 35 met rechte keten, n een geheel getal van 1-3 en X halogeen.

Een dergelijke reactie kan nagenoeg dezelfde zijn als methode D of E.

8700119 - 8 - ft ♦

Wanneer diaminen zoals piperazine worden omgezet in de hierboven genoemde bereidingsmethode, wordt êën van de aminogroepen beschermd op een bekende wijze, gevolgd door de reactie met de verbinding met formule 2 of 3, waarna de be-5 schermgroep wordt verwijderd onder oplevering van de verbinding met formule 1.

De als uitgangsmaterialen in de bovenstaande methoden gebruikte verbindingen met formule 2 en 3 zijn gemakkelijk commercieel verkrijgbaar. Eveneens zijn de aminen commercieel 10 verkrijgbaar of kunnen worden bereid langs bekende methoden.

De met behulp van de bovenstaande methoden verkregen verbinding met formule 1 kan worden geïsoleerd in de vorm van een vrije base door middel van een op zichzelf bekende werkwijze. Bijvoorbeeld kan de afscheiding/zuivering worden uit-15 gevoerd door concentrering, omzetting van de vloeistofeigenschap, oplossen in een andere fase, extractie met oplosmiddel, kristallisatie, herkristallisatie, fractionele destillatie, chromatografie of dergelijke.

Eveneens is het mogelijk deze verbinding te isoleren 20 in de vorm van een zuuradditiezout.

Elk zuuradditiezout zal voldoen, mits het fysiologisch aanvaardbaar is, bijvoorbeeld een anorganisch zout zoals het hydrochloride, hydrobromide, sulfaat, fosfaat, of dergelijke of een organisch zout, zoals acetaat, maleaat, fuma-25 raat, succinaat, tartraat, citraat, malaat of dergelijke.

De verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule 1 en het is duidelijk, dat het ringkoolstofatoom dat het -COA draagt, asymmetrisch is.

30 Dienovereenkomstig maken de optisch actieve . D- en L-isomeren en elk optisch isomeer en mengsels daarvan uiteraard deel uit van de onderhavige uitvinding.

Deze isomeren kunnen desgewenst afzonderlijk worden bereid.. Wanneer bijvoorbeeld als uitgangsmateriaal een optisch 35 actief isomeer (D- of L-isomeer) van de verbinding met formule 2 of 3 wordt gebruikt, kan het overeenkomstige optisch actieve isomeer (D- of L-isomeer) van de verbinding met formule 1 worden bereid. Wanneer de bereide verbinding met formule 1 een mengsel is van L- en D-isomeren, kan het worden ge-

870 0 1 1S

·£. * - 9 - scheiden in zijn isoineren met behulp van conventionele optische resolutie.

Van de aldus bereide optisch actieve isomeren met formule 1 is bekend, dat in het algemeen de D-isomeer een 5 betere fysiologische werking heeft dan het overeenkomstige L-isomeer.

Het resultaat van een farmacologische studie, die is uitgevoerd om de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding aan te tonen, is hierna gedetailleerd 10 weergegeven.

1. Verbeterende invloed op een geheugenstoornis geïnduceerd door scopolamine.

De testmethode bestond uit: na het verkrijgen van een passieve vermijdingsrespons (PVR) (verwervingssessie), werd 15 0,5 mg/kg scopolamine en testverbinding gelijktijdig N.P. toegediend aan ratten en na 1 uur, werd de passieve vermijdingsrespons (retentietest) herhaald. De hoeveelheid positieve reacties op dat tijdstip (aantal positieve dieren/aantal gebruikte dieren) is vermeld in tabel A. In de bovengenoemde 20 test werd de retentietest uitgevoerd 2 uur na orale toediening van het geneesmiddel.

De minimale effectieve doses, die een significant verbeterende werking hebben bij intraperitoneale en orale toediening van 'aniracetam en de verbindingen van voorbeeld III 25 en LXXII zijn gegeven in kolom 1 van tabel B.

TABEL A

Gebruikt Hoeveelheid positieve reacties (positieve geneesmiddel dieren/gebruikte dieren)

Voorbeeld Dosis (mg/kg intraperitoneaal) 30 No. 0,1 0,3 1 3 10 30 aniracetam - - 3/8 5/8* 5/8* 4/8 III V 3/8 4/8 6/8* 7/8* V 2/8 6/8* 4/8 XXIII - 2/8 6/8* 5/8* 35 LXXII 5/8* 5/8* 7/8** 5/8* *: p<0,05 **: p<0,01 8700119 - 10 -

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een belangrijke werking hebben.

2. Verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd door een elektrische shock.

5 Dezelfde methode als die in de door scopolamine ge ïnduceerde geheugenstoornis werd gebruikt.

Na de verwervingssessie werden de ratten onderworpen aan een elektrische shock en, na het herstel van de stuiptrekkingen, werd het geneesmiddel intraperitoneaal of per os toe-10 gediend. De retentiesessie werd na 1 respectievelijk 3 uur uitgevoerd, waarbij het aantal positieve reacties op dat tijdstip werd gemeten, en de minimale doses die een significant verbeterende werking hebben, zijn vermeld in kolom 2 van tabel B.

3. Geheugenstoornis door een overmaat CC^.

15 Het geneesmiddel werd intraperitoneaal of oraal toe gediend en na 30 respectievelijk 60 min werden de ratten gedurende 12 sec in een met CC^-gas gevulde kamer geplaatst. Na 3 min werden zij overgebracht in een pendelkast met twee compartimenten, onderworpen aan een actieve vermijdingsrespons 20 en ontsnappingsrespons onder gebruikmaking van een zoemer als geconditioneerde stimulatie, en de mate van positiviteit (het aantal positieve dieren/totaal aantal gebruikte dieren) van de responsverwervingstest na zes beproevingen werd gemeten en de minimale effectieve doses, welke een significant verbete-25 rende werking vertonen, zijn opgenomen in kolom 3 van tabel B. De minimale effectieve dosis in tabel B is weergegeven als een effectieve hoeveelheid (mg/kg) die de significant verbeterende . 2 werking heeft bij p<0,05 in de X -test.

TABEL B

30 Gebruikt Toedienings- Minimale effectieve dosis (mg/kg) geneesmiddel weg (1) (2) (3)

Voorbeeld No._ aniracetam i.p. 3 30 30 p.o. 50 50 50 35 III i.p. 3 30 30 p.o. 30 30 30 LXXII i.p. 0,1 10 3 p.o. 3 10 10 87WTTS--- - 11 - '

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een bruikbare werking hebben.

4. Acute toxiciteit.

De verbindingen volgens de uitvinding (voorbeelden 5 III en LXXII) werden intraveneus en oraal toegediend aan mannelijke muizen en over 7 dagen werden de toxiciteitsverschijnse-len waargenomen.

Wanneer 1000 mg/kg intraveneus werd geïnjecteerd, werd voor beide verbindingen geen sterfgeval waargenomen en 10 praktisch geen toxische verschijnselen.

In het geval van orale toediening werd geen sterfgeval waargenomen bij 3000 mg/kg en eveneens geen toxische verschijnselen.

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de on-15 derhavige uitvinding zeer veilig zijn.

Wanneer de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend als farmaceutische middelen, worden de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding als zodanig of als een farmaceutisch preparaat dat 0,1-99,5%, meer bij 20 voorkeur 0,5-90%, van de onderhavige verbindingen bevat in een farmaceutisch aanvaardbare drager, welke niet-toxisch en inert is, toegediend aan dieren, inclusief de mens.

Als dragers kunnen éën of meer vaste, halfvaste of vloeibare verdunningsmiddelen, vulstoffen of andere farmaceu-25 tische hulpmiddelen worden gebruikt. Het verdient de voorkeur, dat het farmaceutische preparaat wordt toegediend in de vorm van een eenheidsdosis. Het farmaceutische preparaat, dat een verbinding volgens de onderhavige uitvinding bevat, kan oraal, lokaal, topicaal of rectaal worden toegediend. De voor derge-30 lijke toedieningswegen geschikte preparaatvorm bestaat bijvoorbeeld uit tabletten, granules, poeder, capsules, injecties, suppositoria en dergelijke. Orale toediening verdient speciale voorkeur.

De dosis als nootropisch middel wordt bij voorkeur 35 bepaald door rekening te houden met de toestand van de patiënt, zoals leeftijd en lichaamsgewicht, de toedieningsweg, het type en de ernst van de ziekte, en dergelijke, en bedraagt in het algemeen 1 mg tot 5 g per dag en meer bij voorkeur 8700119 - 12 - 150 mg tdt 3 g per dag. In bepaalde gevallen kan een kleinere hoeveelheid dan hierboven vermeld voldoende zijn, terwijl in sommige andere gevallen hogere doses noodzakelijk kunnen zijn. De dosis kan worden verdeeld en meermaal daags worden toege-5 diend.

De onderhavige uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden, welke de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding beschrijven.

VOORBEELD I (Methode A) 10 4-Benzyl-N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine

Methylpyroglutamaat (4,3 g) en 7,9 g 4-benzylpiperi-dine werden opgelost in 20 ml tolueen en het mengsel werd verhit tot de terugvloeitemperatuur en daarop gehouden gedurende 24 uur onder roeren. De reactieoplossing werd onder-15 worpen aan een silicagelkolomchromatografie onder oplevering van 7,2 g van het product, dat uit diethylether werd geher- kristalliseerd om zo 6,5 g van het gewenste product, dat een smeltpunt van 160-161°C heeft, te geven.

Elem. analyse (C17H22N202^ 2Ö Berekend (%) C: 71,30 H: 7,74 N: 9,78

Gevonden (%) C: 71,50 H: 8,17 N: 9/71 VOORBEELD II (methode B) 1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)p ipera z ine

Pyroglutaminezuur (112,4 g), 147,7 g N-carbobenzoxy-25 piperazine, 179,7 g dicyclohexylcarbodiimide en 6,7 1 acetro-nitril werden verhit onder terugvloeiing gedurende 6 uur, terwijl geroerd werd. De onoplosbare stoffen werden verwijderd door het reactiemengsel te filtreren en het oplosmiddel werd uitgedampt van het filtraat in vacuo.

30 Het residu werd onderworpen aan een silicagelkolom chromatografie, waarbij 190 g olieachtig N-carbobenzoxy-N'--(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine werd verkregen. 30 g hiervan werd opgelost in 450 ml methanol en de oplossing werd onderworpen aan een katalytische reductie onder toepassing van 35 3,0 g 5% palladium-koolstof onder roeren bij kamertemperatuur. De katalysator werd verwijderd door de reactieoplossing te filtreren en het oplosmiddel werd in vacuo uit het filtraat 8700119 - 13 - * gedampt om zo 20 g product te geven. Dit werd geherkristalli-seerd uit een mengsel van methanol en ethylacetaat onder oplevering van 17,5 g van de gewenste verbinding, smeltpunt 162-163°C.

5 Elem. analyse (C^H^N-jO^

Berekend (%) C: 54,81 H: 7,67 N: 21,30

Gevonden (%) C: 54,74 Hi 7,73 N: 21,29.

VOORBEELD III (Methode B) 4-Morforlinocarbonelmethyl - -1- (2-pyrrolidon-5-carbonyl) -10 piperazine.

Pyroglutaminezuur (1,6 g), 2,1 g 1-(morfolinocar-bonylmethyl)piperazine, 2,47 g DCC en 130 ml acetonitril werden gedurende 48 uur onder roeren verhit tot terugvloeiing. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door het reactie-15 mengsel te filtreren en het oplosmiddel werd in vacuo uit het filtraat gedampt. Het residu werd onderworpen aan silicagel-kolomchromatografie, waardoor 3,0 g product werd verkregen.

Dit werd geherkristalliseerd uit een mengsel van ethylacetaat, isopropanol en n-hexaan onder oplevering van 2,6 g gewenst 20 product; sm.p. 167-169°C.

Elem. analyse ici5H24N4°4^

Berekend (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17,27

Gevonden (%) C: 55,31 H: 7,49 N: 17,14.

VOORBEELD IV (Methode C) 25 4-Morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon -5-carbonyl)piperazine.

3,7 g 1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 3,7 g 4-chlooracetylmorfoline, 4,4 g watervrij kaliumcarbonaat en 20 ml Ν,Ν-dimethylformamide werden gedurende 1 uur op 70-75°C geroerd. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd door het 30 reactiemengsel te filtreren, waarna het oplosmiddel uit het -filtraat werd verwijderd door verdamping en het residu werd gezuiverd met behulp van silicagelkolomchromatografie onder oplevering van 5,7 g van het product. Dit werd geherkristalliseerd uit een mengsel van ethanol, ethylacetaat en diethyl-35 ether tot 4,2 g gewenst product? sm.p. 167-169°C.

870 0 1 19

V

- 14 -

Elem. analyse (ci5H24N4°4^

Berekend (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17,27

Gevonden (%) C: 55,36 H: 7,58 Ns 17,23.

VOORBEELD V (Methode D) 5 4-Ethoxycarbonyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine

Een oplossing van 2,1 g 1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, 2,5 g watervrij kaliumcarbonaat en 120 ml aceto-nitril werd gekoeld met ijswater en daaraan werd 1,1 g ethyl-chloorcarbonaat in 10 ml acetonitril toegedruppeld onder roe-10 ren. Na het toedruppelen roerde men het mengsel gedurende de nacht bij kamertemperatuur. Het oplosmiddel werd uit het reac-tiemengsel gedampt in vacuo, waarna methyleenchloride aan het residu werd toegevoegd en het onoplosbare materiaal daaruit werd verwijderd door middel van filtratie. Het oplosmiddel 15 werd in vacuo uit het filtraat gedampt onder oplevering van 2.3 g olieachtig product. Dit werd gekristalliseerd uit ethyl-acetaat en verder geherkristalliseerd, zodat 2,1 g gewenst product werd verkregen; sm.p. 147-148°C.

Elem. analyse (C^9N3°4^ 20 Berekend (%) C: 53,52 H: 7,11 N: 15,60

Gevonden (%) C: 53,36 H; 7,32 N: 15,60.

VOORBEELD VI (Methode E) 4-Morfolinoacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine

Een gemengde oplossing van 2,3 g N-(2-pyrrolidon-5-25 -carbonyl)piperazine, 50 ml methyleenchloride en 2,8 g watervrij kaliumcarbonaat werd gekoeld met ijswater en daarin werd 1.3 g acetylchloride toegedruppeld onder roeren. Na het toedruppelen werd het mengsel gedurende een verder uur bij kamertemperatuur geroerd. Het onoplosbare materiaal werd verwijderd 30 door filtratie en het oplosmiddel werd in vacuo uit het fil-traat gedampt, waardoor 2,3 g olieachtig N-(2-pyrrolidon-5--carbonyD-N'-chlooracetylpiperazine werd verkregen. Dit werd opgelost in 5 ml Ν,Ν-dimethylformamide en daaraan werd 0,8 g morfoline en 2,2 g watervrij kaliumcarbonaat toegevoegd, waar-35 na het mengsel werd verhit op 80°C gedurende 3 uur onder roeren. Het onoplosbare materiaal werd daarvan afgefiltreerd en het oplosmiddel werd in vacuo uit het filtraat gedampt.'Het 8700119 -15 - residu werd gezuiverd door middel van silicagelkolomchromato-grafie, waarbij 2,5 g van het product werd verkregen. Dit werd geherkristalliseerd uit een mengsel van methanol en ethylether onder oplevering van 2,1 g van het gewenste pro-5 duet? sm.p. 204-205°C.

Elem. analyse

Berekend (%) C: 55,54 H: 7,46 N: 17,27

Gevonden (%) C: 55,23 H: 7,87 Ni 17,01.

De in de navolgende voorbeelden gegeven verbindingen 10 werden bereid volgens de in voorbeelden I-VI gegeven methoden.

VOORBEELD Vil 4-Fenyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 201-202°C.

Elem. analyse gN-^C^) 15 Berekend {%) C: 65,91 H: 7,01 N: 15,37

Gevonden {%) C: 65,93 H: 7,08 N: 15,12.

VOORBEELD VIII

4-Benzhydryl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine sm.p. 147-148,5°C.

20 Elem. analyse (C22H25N3°2^

Berekend (%) C; 72,70 H: 6,93 N: 11,56

Gevonden (%) C: 72,53 H: 7,06 N: 11,32.

VOORBEELD IX

4-(2-chloorfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 25 sm.p.ï 185,5-186,5°C.

Elem. analyse (C^H^gClN302)

Berekend {%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13,65

Gevonden (%) C: 58,51 H: 5,92 N: 13,77.

VOORBEELD X

30 4-(2-chloorfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 165-167°C.

Elem. analyse (C^H2gClN3 °2^

Berekend (%) C: 58,54 H: 5,89 Ns 13,65

Gevonden (%) C: 58,41 H: 6,01 Ns 13,60.

8700119 V * ....

- 16 -

VOORBEELD XI

4-(4-chloorfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 244/5-246,5°C.

Elem. analyse (C.jgH.|gClN302) 5 Berekend (%) C: 58,54 H: 5,89 N: 13,65

Gevonden (%) C: 58,57 H: 5,92 N: 13,67.

VOORBEELD XII

4- (4-fluorfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 212-213,5°C.

10 Elem. analyse (C^5H^gPNg02)

Berekend (%) C: 61,84 H: 6,23 N: 14,42

Gevonden (%) C: 61,77 H: 6,34 N: 14,38.

VOORBEELD XIII

4-(2-methylfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 15 sm.p. 212-213°C.

Elem. analyse (c-|gH2lN3°2^

Berekend (%) C: 66,87 H: 7,37 N: 14,62

Gevonden (%) C: 66,70 H: 7,50 N: 14,70.

VOORBEELD XIV

20 L- (-)-4-(2-methylfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 122-123,5°C.

Elem. analyse ^^gÜ2^Ng02)

Berekend (%) C: 66,87 H: 7,37 N: 14,62

Gevonden (%) C: 66,79 H: 7,60 N: 14,55.

25 VOORBEELD XV

1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-(3-trifluormethylfenyl)piperazine, sm.p. 133,5-134,5°C.

Elem. analyse (C^gH1gF3Ng02)

Berekend (%) C: 56,30 H: 5,32 N: 12,31 30 Gevonden (%) C: 56,59 H: 5,41 Ni 12,41.

VOORBEELD XVI

4- (2'-methoxyfenyl) -1 - (2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 157-158°C., 8700119 - 17 - ' '

Elem. analyse (CL^H^N^O^)

Berekend (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13,85

Gevonden (%) C: 63,25 H: 7,07 N: 13,87.

VOORBEELD XVII

5 4-(4-methoxyfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 190-192°C.

Elem. analyse ic-jgH2iN3°3^

Berekend (%) C: 63,35 H: 6,98 N: 13,85

Gevonden (%) C: 63,19 Hï 7,22 N: 13,76.

10 VOORBEELD XVIII

4-(4-acetylfenyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 227,5-229,0°C.

Elem. analyse

Berekend (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32 15 Gevonden (%) C: 64,65 Hï 6,84 N: 13,30.

VOORBEELD XIX

4-Benzyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 139,5-141,5°C.

Elem. analyse (C16H21N3°2^ 20 Berekend (%) C; 66,88 H: 7,37 N: 14,62

Gevonden (%) C: 66,60 H: 7,56 N: 14,60.

VOORBEELD XX

4-(2-chloorbenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 92,5-93,5°C.

25 Elem. analyse (C.jgH20ClN2O2)

Berekend (%) C: 59,72 H: 6,26 N: 13,06

Gevonden (%) C; 59,72 H: 6,32 N.· 13,17.

VOORBEELD XXI

4- (4-ciiloorbenzyl) -1 - (2-pyrrolidon-5-carbonyl) piperazine, 30 sm.p. 163-165°C.

Elem. analyse (C-jgH^ClN^Oj)

Berekend (%) Ci 59,72 H: 6,26 N: 13,06

Gevonden (%) C: 59,44 H: 6,39 N; 12,80.

8700 1 19 - 18 - *r Λ

VOORBEELD XXII

4-(4-fluorbenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl) piperazine, sm.p. 142-143°C.

Elem. analyse (C^gH2QFN202) 5 Berekend (%) C: 62,94 H: 6,60 N: 13,76

Gevonden (%) C: 62,81 H: 6,79 N: 13,57.

VOORBEELD XXIII

4- (4-methylbenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 144,5-145,5°C.

10 Elem. analyse

Berekend (%) C: 67,75 H: 7,69 N: 13,94

Gevonden (%) C: 67,71 H: 7,88 N: 13,94.

VOORBEELD XXIV

1- (2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-(2-trifluormethylbenzyl)-15 piperazine-hemifumaraat, sm.p. 133,5-135,5°C.

Elem. analyse (0.^1^^1^02. JC^H^O^)

Berekend (%) C: 55,20 H: 5,36 N: 10,16

Gevonden (%) C: 55,06 H: 5,38 N: 10,12.

VOORBEELD XXV

20 4-(4-methoxybenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 145-147°C.

Elem. analyse (C.j

Berekend (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13,24

Gevonden (%) C: 64,29 H: 7,68 N: 13,21

25 VOORBEELD XXVI

4- (3,4-methyleendioxybenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 109-111°C.

Elem. analyse (C.j yE^-jN^O^)

Berekend (%) C: 61,62 H: 6,39 N: 12,68 30 Gevonden (%) C: 61,67 H; 6,55 N: 12,63.

8700119 - 19 - '

VOORBEELD XXVII

4-Benzoyl-l-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 173-174°C.

Elem. analyse (Ο-^Η^Ν^Ο^) 5 Berekend (%) C: 63,77 H: 6,35 N: 13,94

Gevonden (%) Cï 63,59 H: 6,49 N: 13,98.

VOORBEELD XXVIII

L-(-)-4-benzoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, smp. 113,5-115,5°C.

10 Elem. analyse (ci6HigN3°3)

Berekend {%) C: 63,77 H: 6,35 N; 13,94

Gevonden (%) C: 63,70 H: 6,82 N: 13,95.

VOORBEELD XXIX

4-(2-methylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 15 sm.p. 206-207°C.

Elem. analyse {(^γΗ^Ν.^)

Berekend (%) C: 64,74 Hi 6,71 N: 13,32

Gevonden (%) C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09.

VOORBEELD XXX

20 4- (3-methylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 175-176,5°C.

Elem. analyse (C17H21N3°3^

Berekend (%) Ci 64,74 Ei 6,71 N: 13,32

Gevonden (%> C: 64,49 H: 6,94 N: 13,09.

25 VOORBEELD XXXI

4-(4-methylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 162-164°C.

Elem. analyse (C^H^N^O^)

Berekend (%) C: 64,74 Hi 6,71 N: 13,32 30 Gevonden (%) C: 64,41 H: 6,80 N: 13,24.

8700119 * * - 20 -'

VOORBEELD XXXII

4- (2,4-dimethylbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 213-215 °C.

Elem. analyse (C^g H23N3°3> 5 Berekend (%) C: 65,63 H: 7,04 N: 12,76

Gevonden (%) C: 65,57 H: 7,26 N: 12,77.

VOORBEELD XXXIII

4- (4-methoxybenzoyl)-T- (2-pyrrdLidon-5-carbonyl) piperazine, sm.p, 180,5-182,5°C.

10 Elem. analyse (C.j ^H^NgO^)

Berekend (%) C: 61,61 H: 6,39 N: 12,68

Gevonden (%) C: 61,70 H: 6,56 N: 12,72

VOORBEELD XXXIV

1-(2-pyrrólidon-5-carbonyl)-4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-15 piperazine, sm.p. 170-172°C.

Elem. analyse (c-j9H25N3°6^

Berekend (%) C: 58,30 H: 6,44 N: 10,74

Gevonden (%) C: 58,27 H: 6,59 N: 10,75.

VOORBEELD XXXV

20 4- (4-nitrobenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 205,5-207,5°C.

Elem. analyse (C^H^g^Og)

Berekend (%) C: 55,49 H: 5,24 N: 16,18

Gevonden (%) C: 55,33 H: 5,34 N: 16,23.

25 VOORBEELD XXXVI

4-(4-fluorbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 195,5-197,5°C (ontleding).

Elem. analyse (C^gH^gFNgOg)

Berekend (%) C: 60,18 H: 5,68 N: 13,16 30 Gevonden (%) C: 60,20 H: 5,71 N: 13,20.

8700119

- 21 - ' VOORBEELD XXXVIX

4-(2-chloorbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 175-177 °C.

Elem. analyse (C.jgH.jgClN202) 5 Berekend (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12,51

Gevonden (%) C: 57,21 Et: 5,46 N: 12,43.

VOORBEELD XXXVIII

4-(4-chloorbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 179-181°C.

10 Elem. analyse (C^glljgCl^Og)

Berekend (%) C: 57,23 H: 5,40 N: 12,51

Gevonden (%) C: 56,94 H: 5,54 N: 12,45.

VOORBEELD XXXIX

4-(2,4-dichloorbenzoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 15 sm.p. 206-208°C.

Elem. analyse (C-jgH-iyC^^Og)

Berekend (%) C: 51,91 H: 4,63 N: 11,35

Gevonden (%) C: 52,00 H: 4,63 N: 11,31.

VOORBEELD XL

20 4-fenylacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 150,5-152,0°C.

Elem. analyse (C^ 7H21N3°3 ^

Berekend (%) C: 64,74 H: 6,71 N: 13,32

Gevonden (%) C: 64,37 H: 6,89 N: 13,28.

25 VOORBEELD XLI

4-(4-methoxyfenylacetyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 148,5-149,5°C.

Elem. analyse (cisH23N304)

Berekend (%) Cs 62,59 H: 6,71 N: 12,17 30 Gevonden (%) C: 62,55 H: 6,90 Ni 12,22.

8700113 > * - 22 -

VOORBEELD XLII

4- (4-chloorfenylacetyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 185-187°C.

Elem. analyse (C.j 5 Berekend (%) C: 58,37 H: 5,76 N: 12,01

Gevonden (%) C: 58,50 H: 5,84 N: 12,09.

VOORBEELD XLIII

4-Methyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 129-131°C.

10 Elem. analyse (C^qH^N^Oj)

Berekend (%) Cs 56,85 H: 8,11 N: 19,89

Gevonden (%) Cï 56,85 H: 7,96 N: 19,37.

VOORBEELD XLIV

4-Acetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 15 sm.p. 118-!23°C.

Elem. analyse (C^H^^^02.1/6 H2O)

Berekend (%) C: 54,53 H: 7,21 N: 17,34

Gevonden (%) C: 54,55 H: 7,82 N: 17,37.

VOORBEELD XLV

20 4-Propanoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p., 138-1 39 °C.

Elem. analyse (C^H-jglS^O^

Berekend (%) Cs 56,90 H: 7,56 N: 16,59

Gevonden (%) C: 56,76 Hs 7,78 Ns 16,53.

25 VOORBEELD XLVI

4-Carbobenzoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 162-164°C.

Elem. analyse (C17H21N304)

Berekend (%) C: 61,62 H: 6,39 N: 12,68 30 Gevonden (%) C: 61,46 H: 6,46 N: 12,56.

870 0 1 19 - 23 -

VOORBEELD XLVII

4-Cinnamoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 229-233°C (ontleding).

Elem. analyse (C18H21N3°3^ 5 Berekend (%) C: 66,04 H: 6,47 N: 12,84

Gevonden (%) C: 65,83 H: 6,61 N: 13,12.

VOORBEELD XLVIII

4-(4-methylcinnamoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 253,5-255,5°C (ontleding).

10 Elem. analyse (c-| gH23N303^

Berekend (%) C: 66,84 H: 6,79 N: 12,31

Gevonden (%) C: 66,73 H: 6,91 N: 12,26.

VOORBEELD IL

4-(4-methoxycinnamoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 15 sm.p. 204-231°C.

Elem. analyse (c19h23n304)

Berekend (%) C: 63,85 Hï 6,49 N: 11,76

Gevonden (%) C: 63,94 H: 6,59 N: 11,76.

VOORBEELD L

20 4- (Ν,Ν-dimethylcarbamoyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 178,5-179,5°C.

Elem. analyse (C12H2QN4°3^

Berekend (%) C: 53,72 H: 7,51 N: 20,88

Gevonden (%) C: 53,61 H: 7,79 N: 20,71.

25 VOORBEELD LI

4-Isopropylaminocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 125-127°C.

Elem. analyse (C^H^NjO^

Berekend (%) C: 56,74 H: 8,16 N: 18,90 30 Gevonden (S) C: 56,54 H: 8,43 N: 18,76.

8700119 A * - 24 - VOORBEELD Lil 4-Nicotinoyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 199,5-201,5°C.

Elera. analyse (C^ H18N4°3> 5 Berekend (%) C: 59,59 H: 6,00 N: 18,53

Gevonden (%) C: 59,31 H: 6,01 N: 18,32.

VOORBEELD LUI

1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-(2-thienoyl)piperazine, sm.p. 170,5-172,5°C.

10 Elem. analyse (C^H^ yN^O^S)

Berekend (%) C: 54,71 H: 5,57 N: 13,67

Gevonden (%) C: 54,62 H: 5,56 N: 13,80.

VOORBEELD LIV

4-(2-pyridyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, 15 sm.p. 211-212,5°C.

Elem. analyse (C-|4H18N4°2^

Berekend (%) Cs 61,30 H; 6,61 N: 20,42

Gevonden (%) C: 61,25 H: 6,73 N: 20,38.

VOORBEELD LV

20 4-Methyl-N-(2-pyrrblidon-5-carbonyl)piperidine, sm.p. 107-109°C.

Elem. analyse (C11H^gN2o2)

Berekend (%) C: 62,83 H: 8,63 N: 13,32

Gevonden (%) C: 62,40 Hs 8,90 N: 13,17.

25 VOORBEELD LVI

4-Fenyl-N-(2pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, sm.p. 198-199°C.

Elem. analyse (C^g h20n2°2)

Berekend (%) Cs 70,56 Hs 7,40 N: 10,29 30 Gevonden (%) C: 70,68 H: 7,66 N: 10,15.

8700119 - 25 - . *

VOORBEELD LVXI

4-Ethoxycarbonyl-N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperidine, sm.p. 158/0-159,5 °C.

Elem. analyse (C^ 3H20N2°4 > 5 Berekend (%) C: 58,19 H: 7,51 N: 10,44

Gevonden (%) C: 58,18 Hs 7,82 Ni 10,44.

VOORBEELD LVIII

4-Carbamoyl-N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine-hemihydraat, sm.p. 172-173°C.

10 Elem. analyse (C^H^N^O^· èËkjO)

Berekend (%) C: 53,22 H: 7,31 N: 16,92

Gevonden (%) C: 53,67 H: 7,79 N: 16,76

VOORBEELD LIX

4-Hydroxy-N- (2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, 15 sm.p. 147,0-148,5°C.

Elem. analyse (Ο^Η^^Ο^)

Berekend (%) Ct 56,59 H: 7,60 N: 13,20

Gevonden (%) C: 56,71 H: 7,94 Ns 13,12.

VOORBEELD LX

20 N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)hexamethyleenimine, sm.p.: 87-89°C.

Elem. analyse (Ο^Η^^Ο^)

Berekend (%) C; 62,83 H; 8,63 N: 13,32 .

Gevonden (%) C: 62,84 H: 8,92 N: 13,39.

25 VOORBEELD LXI

4-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-2-ketopiperazine, sm.p. 198-200°C.

Elem. analyse (CgH^N^^)

Berekend (%) C: 51,28 H: 6,20 N: 19,89 30 Gevonden (%) C: 51,21 H: 6,20 N: 19,80.

870 0 1 19 - 26 -

VOORBEELD LXII

L- (-)-4- (morfolinocarbonylmethyl)-l-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine-maleaat, sm.p. 201-202,5°C.

Elem. analyse (C^5H14N404 . C4H404) 5 Berekend (%) C: 51,81 H: 6,41 N: 12,72

Gevonden (%) C: 51,61 H: 6,67 N: 12,73.

VOORBEELD LXIII

4-Pyrrolidinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 179-180°C.

10 Elem. analyse (C15H24N4°3)

Berekend (%) C: 58,42 H: 7,84 N: 18,17

Gevonden (%) C: 58,26 H: 8,02 N: 18,06.

VOORBEELD LXIV

4-Piperidinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-15 piperazine, sm.p. 181-183eC.

Elem. analyse (C.j gl^g^Og)

Berekend (%) C: 59,61 H: 8,13 N: 17,38

Gevonden (%) C: 59,46 H: 8,48 N: 17,23.

VOORBEELD LXV

20 4-Hexyliminocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 143-144°C.

Elem. analyse (C^^g^O^)

Berekend (%) C: 60,69 H: 8,39 N: 16,65

Gevonden (%) C: 60,42 H: 8,45 N: 16,45.

25 VOORBEELD LXVI

4-Diisopropylaminocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 189-190,5°C.

Elem. analyse (C^HgQ^Og)

Berekend (%) C: 60,33 H: 8,93 N: 16,55 30 Gevonden (%) C: 60,03 H: 9,24 N: 16,55.

8700118- 3 - 27 - ’

VOORBEELD LXVII

4-Morfolinoethyl-1 - (2-pyrrolidon-5-carbonyl) piperazine-maleaat, sm.p. 179-181°C.

Elem. analyse (C^ .2C^H^0^ §H20) 5 Berekend (%) C: 50,09 H: 6,40 N: 10,16

Gevonden (%) C: 49,99 H: 6,74 N: 10,22.

VOORBEELD LXVIII

4-Pyrrolidinoethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine--maleaat, sm.p. 169-170°C.

10 Elem- analyse (C^H2gN402.2C^H^O^ ,^Η20)

Berekend (%) C: 51,58 H: 6,59 N: 10,46

Gevonden (%) C: 51,60 H: 6,90 N: 10,29.

VOORBEELD LXIX

4-Piperidinoethy1-1- (2-pyrrolidon-5-carbonyl) piperazine, 15 sm.p. 131-133°C.

Elem. analyse (c-]gH28N4°2^

Berekend {%) C: 62,31 H: 9,15 Ns 18,17

Gevonden (%) C: 61,83 H: 9,16 Ns 18,08.

VOORBEELD LXX

20 4-Pyrrolidinoacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl) piperazine, sm.p. 166,5-168,0°C.

Elem. analyse (C-|5H24N403^

Berekend (%) C: 57,58 H: 7,89 Ns 17,91

Gevonden (%) C: 57,55 H: 8,04 N: 17,99.

25 VOORBEELD LXXI

4-Piperidinoacetyl-1-{2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 195-196°C.

Elem. analyse (C19H2gN403)

Berekend (%) C: 59,61 H: 8,13 Ns 17,38 30 Gevonden (%) Ci 59,16 H: 8,42 N: 17,43.

67 0 0 1 19 - 28 -

VOORBEELD LXXII

D-(+)-4-morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine-maleaat, sm.p. 199-201°C.

Elem. analyse (C^5H24N4°4' C4H4°4^ 5 Berekend (%) C: 51,81 H: 6,41 N: 12,72~...... ......

Gevonden (%) C: 51,75 H: 6,29 N: 12,76.

VOORBEELD LXXIII

D- ( + )-4-ethoxycarbonyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 71-73°C.

10 Elem. analyse (^i2H19N304 '

Berekend (%) C: 52,64 H: 7,18 N: 15,35

Gevonden (%) C: 52,69 H: 7,26 N: 15,46.

VOORBEELD LXXIV

D-( + )-4-morfolinoacety1-1-(2-pyrrolidon-5-carbony1) piperazine, 15 sm.p. 139-141°C.

Elem. analyse ^c·] 5H24N4°4 * έ^Ο)

Berekend (%) C: 54,78 H: 7,51 N: 17,04

Gevonden (%) C: 54,88 H: 7,66 N: 17,12.

VOORBEELD LXXV

20 4-(2-fenoxyethyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 131,5-133,0°C.

Elem. analyse (C.j ^ΕΕ,-^Ν^Ο^)

Berekend (%) C: 64,33 H: 7,30 N: 13,24

Gevonden (%) C: 64,38 H: 7,28 N: 13,29.

25 VOORBEELD LXXVI

4- [2- (4-methylfenoxy) ethyl] -1- (2-pyrrolidon-5-carbonyl) -piperazine, sm.p. 146-147,5°G.

Elem. analyse (C18H25N3°3^

Berekend (%) C: 65,24 H: 7,60 N: 12,68 30 Gevonden (%) C: 65,26 H: 7,60 N: 12,70.

8700119 - 29 - ‘ '

VOORBEELD LXXVII

4-£2-(2-chloorfenoxy)ethyl]-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 133-134°C.

Elem. analyse (C^ 5 Berekend (%) C: 58,04 H: 6,30 N: 11,94

Gevonden (%) C: 57,95 H: 6,30 N: 11,90.

VOORBEELD LXXVIII

D-(+)-4-(4-methylbenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 71-73aC.

10 Elem. analyse (C^ ^2^^02 . H20)

Berekend (%) C: 63,93 H: 7,89 M: 13,16

Gevonden (%) C: 63,88 H: 7,92 N: 13,25.

VOORBEELD LXXIX

D- (-) -5- (2-carbamoyl-L-pyrrcLidinocarbonyl) -2-pyrrolidon, 15 sm.p. 210-211,5°C.

Elem. analyse (Ο^Η^Ν^Ο.^)

Berekend (%) C: 53,32 H: 6,71 Ms 18,66

Gevonden (%) C: 53,40 Hi 6,76 N: 18,74.

VOORBEELD LXXX

20 1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-4-thiomorfolinocarbonylmethyl-piperazine, sm.p. 194-195°C.

Elem. analyse (C-jg^^N^O·^)

Berekend (%) C: 52,92 H: 7,11 N: 16,46

Gevonden (%) C: 52,91 H: 7,10 N: 16,44.

25 VOORBEELD LXXXI

4-(4-methoxycarbonylbenzyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 113,5-115,5°C.

Elem. analyse (C^gH23N304)

Berekend (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12,17 30 Gevonden {%) Cï 62,37 H: 6,85- N: 12,15.

8700119 - 30 -

VOORBEELD LXXXII

4- (2-hydroxyethy1)-1-(2-pyrrolidon-5-carbony1) piperazine, sm.p. 129-131°C.

Elem. analyse (C^H^N^O^) 5 Berekend (%) C: 54,76 H: 7,94 N: 17,41

Gevonden (%) C: 54,67 H: 8,06 N: 17,48.

VOORBEELD LXXXIII

4- (2-morfolinocarbonylethyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 135-136,5°C.

10 Elem. analyse (C^^gN^O^)

Berekend (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 16,56

Gevonden (%) C: 56,59 H: 7,89 N: 16,42.

VOORBEELD LXXXIV

4-(3-(4-methylfenoxy)propyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-15 piperazine, sm.p. 107-108,5°C.

Elem. analyse (C^H^yN^O^)

Berekend (%) C: 66,06 H: 7,88 N: 12,16

Gevonden (%) C: 65,94 H: 7,96 N: 11,92.

VOORBEELD LXXXV

20 4- [2-(4-methoxycarbonylfenoxy)ethyl]-1-(2-pyrrolidon-5--carbonyl)piperazine, sm.p. 127-129°C.

Elem. analyse (C.j ^ï^gN^Og)

Berekend (%) C: 60,79 H: 6,71 N: 11,19

Gevonden (%) C: 60,62 H: 6,82 N: 11,02.

25 VOORBEELD LXXXVI

4- Qb- (4-methoxycarbonylfenoxy)propyl]|-1- (2-pyrrolidon-5--carbonyl)piperazine, sm.p. 141-142,5°C.

Elem. analyse (C2QH2yN20g)

Berekend (%) 0:61,68 H: 7,00 N: 10,79 30 Gevonden (%) C: 61,60 H: 7,13 N: 10,71.

8700119 - 31 - ... ‘ '

VOORBEELD LXXXVII

4- [2-(4-benzyloxyfenoxy)ethyl]-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 110-112°C.

Elem. analyse (C24H29N3°4^ 5 Berekend (%) C: 68,07 H; 6,90 N: 9,92

Gevonden (%) C: 68,00 H: 7,00 N: 9,96.

VOORBEELD LXXXVIII

4-(3-morfolinopropionyl)-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 184-185°C.

10 Elem. analyse (C^g H26H4°4 * iH2°>

Berekend (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13

Gevonden (%) C: 55,65 H: 7,94 N: 16,08.

VOORBEELD LXXXIX

4-Morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-15 homopiperazine. Olieachtige stof.

Elem. analyse (cigH26N404^

Berekend (%) C: 56,79 H: 7,74 N: 16,56

Gevonden (%) C: 56,83 H: 7,62 N: 16,57.

VOORBEELD XC

20 N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinoline, sm.p. 153-155°C.

Elem. analyse ic-j4HigN202^

Berekend (%) C: 68,83 H: 6,60 N: 11,47

Gevonden (%) C: 68,96 H: 6,56 N: 11,53.

25 VOORBEELD XCI

N-aceetamido-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 234,5-236°C.

Elem. analyse . (G^H^N^O^)

Berekend (%) C: 56,90 H: 7,56 N: 16,59 30 Gevonden (·%) C: 56,76 H: 7,74 N: 16,63.

870 0 119 #· - 32 -

VOORBEELD XCII

4- (4-benzyloxycarbonylpiperazinocarbonylmethyl)-1-(2-pyrroli-don-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 171-174°C.

Elem. analyse (C23H3ÏN5°5) 5 Berekend (%) C: 60,38 H: 6,83 N: 15,31

Gevonden (%) C: 60,14 H: 7,12 N: 15,09.

VOORBEELD XCIII

4-Piperazinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine-maleaat, sm.p. 142-144°C.

10 Elem. analyse (C-]5H2 5N503 * C8H8°8 * 1/4H20)

Berekend (%) C: 49,33 H: 5,98 N: 12,51

Gevonden (%) C: 49,28 H: 5,99 N: 12,46.

VOORBEELD XCIV

4- [ (4-methylbenzyl) piperazinocarbonylmethyl] “1“(2-pyrrolidon-15 -5-carbonyl)piperazine, sm.p. 168-170,5°C.

Elem. analyse (C23H 33'"N5°3^

Berekend (%) C: 64,61 H: 7,78 N: 16,38

Gevonden (%) C: 64,55 H: 7,87 N: 16,24.

VOORBEELD XCV

20 4- [3-(4-methylfenyl)propyl]-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 74-76°C.

Elem. analyse (C^gH^ï^O^

Berekend (%) C: 69,27 H: 8,26 N: 12,75

Gevonden (%) C: 69,31 H: 8,14 N: 12,76.

25 VOORBEELD XCVI

N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazin-4-on, sm.p. 1537155°C.

Elem. analyse (C^qH^N203)

Berekend (%) C: 57,13 H: 6,71 N: 13,32 30 Gevonden (%) C: 56,94 H; 6,61 N: 13,03.

870 0 1 19 - 33 - ’

VOORBEELD XCVII

D-(+)-4-morfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5-earbonyl)-piperazine, sm.p. 129-129,5°C.

Elem. analyse (ci5H24N404 * èC2H^OH) 5 Berekend (%) C: 55,32 H: 7,83 N: 16,13

Gevonden (%) C: 55,48 H: 7,80 N: 16,26.

VOORBEELD XCVIII

4-Benzyloxycarbonyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbony1)-homo-piperazine, sm.p. 111-113°C.

10 Elem. analyse (c-jgH23N3°4^

Berekend (%) C: 62,59 H: 6,71 N: 12,17

Gevonden (%) C: 62,57 H: 6,75 N: 12,20.

VOORBEELD IC

4-Morfolinoacetyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)homopiperazine-15 -fumaraat, sm.p. 148-150°C.

Elem. analyse (c-igH26N4°4 * C4H4°4 * ^H20^

Berekend (%) C: 52,34 H: 6,70 N: 12,21

Gevonden (%) C: 52,26 H: 6,68 N: 11,99.

VOORBEELD C

20 4-Morfolinocarbony1-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 183-185°C.

Elem. analyse (C.j ^22^0^)

Berekend (%) C: 54,18 H: 7,14 N: 18,05

Gevonden (%) C: 54,07 H: 7,25 N; 17,76.

25 VOORBEELD Cl 2-[4-(2-L-carbamoylpyrrolidinocarbonylmethyl)piperazino-carbonylJ-D-pyrrolidin-5-on, sm.p. 239-242°C.

Elem. analyse icigH25N5°4 ’ ^CH30H)

Berekend (%) C: 53,94 H: 7,41 N: 19,06 30 Gevonden (%) C: 54,33 H: 7,41 Ni 19,11.

n?üsné * * - 34 -

VOORBEELD ClI

4-Piperidino-1- (2-pyrrolidon-5-carbony1) piperidine, sm.p. 147-150°C.

Elem. analyse (C^5H25N3°2^ 5 Berekend (%) C: 64,49 H: 9,02 N: 15,04

Gevonden (%) C: 64,33 H: 8,98 N: 14,97.

VOORBEELD ClII

D- (+)-4-benzyloxycarbonyl-1-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-piperazine, sm.p. 49-52°C.

10 Elem. analyse (C^I^N-^O^

Berekend (%) C: 61,46 H: 6,46 N: 12,56

Gevonden (%) C: 61,30 H: 6,12 N: 12,63.

VOORBEELD CIV

N- (2-pyrrolidon-5-carbonyl)-2,6-cis-dimethylpiperidine, 15 sm.p. 177-181°C.

Elem. analyse (C12H20N2°2^

Berekend (%) C: 64,26 H: 8,99 N: 12,49

Gevonden (%) C: 64,11 H: 9,11 N; 12,47.

VOORBEELD CV

20 D- (+)-4—thiomorfolinocarbonylmethyl-1-(2-pyrrolidon-5--carbonyl) piperazine-maleaat, sm.p. 159-161°C.

Elem» analyse (C-|5H24N4°3S * C4H4°4)

Berekend (%) C: 49,99 H: 6,18 N: 12,27

Gevonden (%) C: 49,84 H: 6,20 N: 12,28.

25 VOORBEELD CVI

1- (4-aminobutanoyl)-4-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperazine, sm.p. 101-102°C.

Elem. analyse fc<]3H22N4°3 *

Berekend (%) C: 53,59 H: 7,96 N: 19,22 30 Gevonden (%) C: 53,75 H: 7,73 . N: 18,97.

8 7 ö 0 j 1 § - 35 - 4

VOORBEELD CVII

1-[4-(N-benzyloxycarbonylamino)butanoylj-4-(2-pyrrolidon~5--carbonyl)piperazine, sm.p. 157-159/5°C.

Elem. analyse (C21H28N4°5^ 5 Berekend (%) C: 60,56 H: 6,78 N: 13,45

Gevonden (%) C: 60,58 H: 6,70 N; 13,42.

Uit het bovenstaande zal het duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een nootro-pische werking hebben bij zoogdieren, inclusief de mens, ge-10 paard gaande aan een geringe toxiciteit. Dienovereenkomstig zijn zij geschikt als remedie voor dementia. Derhalve kunnen zij worden gebruikt als geneesmiddel voor dementia, veroorzaakt door seniele dementia, vertraagde mentale groei, nawerking van encefalitis, cerebrale palsy, cerebrale apoplexie, 15 cerebrale arteriosclerosis en hoofdverwondingen.

Volgens een tweede aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op nootropische middelen die bepaalde pyro-glutamidederivaten als hoofdbestanddelen bevatten. De pyro-20 glutamidederivaten van de onderhavige uitvinding worden voor- Λ gesteld door de algemene formule 1a, waarin A pyrrolidino, piperidino of morfolino is.

Met het toenemen van het aantal oudere mensen in de totale populatie ontstond er een verhoogde belangstelling voor 25 cognitieve problemen die samengaan met de ziekte van Alzheimer en andere ouderdom-verwante aandoeningen. Er zijn reeds hersen-metabolismeactivatoren, cerebrale bloedstroom-bevorderende middelen, kalmeringsmiddelen, cholinergische middelen enzovoorts toegepast, maar de werking daarvan is niet stabiel en 30 er bestond derhalve geen bevredigend geneesmiddel.

Recentelijk zijn diverse geneesmiddelen, waaronder aniracetam en pramiracetam, ontwikkeld als nootropische middelen. Bovendien zijn TRH (thyrotropin releasing hormone)-achtige verbindingen beschreven in de ter inzage gelegde 35 Japanse octrooiaanvragen 52/125166 en 51/115472.

Onder dergelijke vertragingsomstandigheden in de ontwikkeling van farmaceutica voor de therapie van dementia 8700119 - 36 - hebben de onderhavige uitvinders getracht stoffen te bereiden met een uitstekende nootropische werking vanuit een geheel nieuw standpunt. Dienovereenkomstig is een doel van de onderhavige uitvinding het verschaffen van een nieuw type nootro-5 pische middelen.

Gedurende vele jaren hebben de uitvinders nieuwe verbindingen gesynthetiseerd en hun nootropische werking onderzocht. Toevallig vonden zij, dat de verbindingen voorgesteld door de algemene formule 1a, een uitstekende nootropische wer-10 king vertonen bij zoogdieren en een zeer lage toxiciteit hebben.

In de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 51/8256 zijn N-piperidinopyroglutamide, N-pyrrolidinopyro-glutamide en N-morfolinopyroglutamide beschreven als tussen-15 producten voor de bereiding van geneesmiddelen tegen zweren. Deze verbindingen werden eveneens beschreven, als materialen, in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 49/14462. Dienovereenkomstig zijn de door de algemene formule 1a voorgestelde verbindingen niet nieuw.

20 Er is echter geen literatuurplaats die suggereert dat deze verbindingen de farmacologische werking van de onderhavige uitvinding uitoefenen. Deze farmacologische werking werd het eerst gevonden door de onderhavige uitvinders en is dienovereenkomstig een karakteristieke eigenschap voor de 25 onderhavige uitvinding.

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding, voorgesteld door de algemene formule 1a, een asymmetrisch koolstofatoom hebben: namelijk het ringkool-stofatoom, dat het COA draagt.

30 Derhalve bestaan er optisch actieve stoffen van D- en L-isomeren en het zal duidelijk zijn, dat zowel de afzonderlijke optisch actieve isomeren als ook een mengsel daarvan onder de onderhavige uitvinding vallen.

Hieronder zijn de resultaten weergegeven van farmaco-35 logische proeven, die de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding aantonen.

1. Verbeterende werking op een door Scopolamine geïnduceerde geheugenstoornis.

Inde testmethode werd na het verkrijgen van een 8700119 - 37 - passieve vermijdingsrespons (PVR) (verwervingssessie) 0,5 mg/ kg scopolamine en de testverbinding intraperitoneaal toegediend aan ratten en, na 1 uur, werd de passieve vermijdingsrespons (retentiesessie) wederom bepaald. Het aantal posi-5 tieve reacties op dat tijdstip is vermeld in tabel C als het aantal positieve dieren/aantal gebruikte dieren.

Wanneer in de bovengenoemde test het testgeneesmiddel oraal werd toegediend, werd de retentiesessie uitgevoerd 2 uur na de toediening.

10 Als testverbindingen werden N-(2-pyrrolidon-5-carbo- nyl)piperidine (A in tabel C), N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-pyrrolidon (B in tabel C) en N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)mor-foline (C in tabel C) gebruikt. De minimale effectieve doses, die een significant verbeterende werking hebben langs intra-15 peritoneale en orale toediening, zijn opgenomen in kolom 2 van tabel D.

TABEL C

Gebruikte Aantal positieve reacties (positieve verbinding dieren/alle dieren) 20 Dosis (mg/kg, i.p.) _ 0,3 1_3_10_30_

Aniracetam - 3/8 5/8* 5/8* 4/8 (A) DL-verbinding 3/8 4/8* 6/8* 8/8** 4/8 D-verbinding 5/8* 6/8** 3/8 25 (B) DL-verbinding - - 2/7 4/8 (C) DL-verbinding - - 1/4 2/4 L-verbinding 1/4 1/4 2/3 2/4 *: p<0,05 **: p<0,01.

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de on-30 derhavige uitvinding een aanzienlijke werking.hebben.

2. Verbeterende werking op een door een elektrisch shock geïnduceerde geheugenstoornis.

Dezelfde methode, als bij de door scopolamine geïnduceerde geheugenstoornis, werd toegepast. Na de verwervings-35 sessie werden ratten onderworpen aan een elektrisch shock en, nadat zij hersteld waren van de stuiptrekkingen, werd het testgeneesmiddel intraperitoneaal of oraal toegediend. De retentie- 8700 1 f9 - 38 - sessie werd uitgevoerd 1 respectievelijk 3 uur daarna en de effectieve doses, welke een significant verbeterende werking hebben, zijn opgenomen in kolom 2 van tabel D.

3. Geheugenstoornis geïnduceerd door een overmaat CC^.

5 Het testgeneesmiddel werd intraperitoneaal of oraal toegediend en na 30 respectievelijk 60 min werden de ratten gedurende 12 sec geplaatst in een met CO2 gevulde kamer. Na 3 min werden zij overgebracht in een pendelkast met twee compartimenten, onderworpen aan een actieve vermijdingsrespons 10 en ontsnappingsrespons onder gebruikmaking van een zoemer als een geconditioneerde stimulatie, waarna de mate van positivi-teit na 6 maal de responsverwervingstesten te hebben ondergaan (aantal positieve dieren/aantal gebruikte dieren) gemeten, en de minimale doses met een significant verbeterende werking 15 zijn vermeld in kolom 3 van tabel D.

De minimale effectieve dosis in tabel D is gegeven als een effectieve dosis (mg/kg) die een significant verbete- 2 rende werking vertoont bij p<0,05 in de X -test. Het in de test gebruikte geneesmiddel was N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)-20 piperidine.

TABEL· D

Gebruikt Toedienings- Minimale effectieve dosis (mg/kg) geneesmiddel weg (1) (2) (3) aniracetam i.p. 3 30 30 25 p.o. 50 50 50 DL-verbinding i.p. 1 10 30 p.o. 30 10 30 D-verbinding i.p. 0,3 10 3 p.o. 10 10 10 30 De kolommen (1), (2) en (3) in tabel D geven de ver beterende werkingen op een geheugenstoornis veroorzaakt door respectievelijk scopolamine, elektrische shock en een overmaat C02·

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de on-35 derhavige uitvinding een bruikbare werking hebben.

8700119 - 39 - 4. Acute toxiciteit.

N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine werd intraperi-toneaal en oraal toegediend aan mannelijke muizen en de toxische symptomen werden gedurende 7 dagen geobserveerd.

5 Na de intraperitoneale injectie van 1000 mg/kg was geen van de dieren gestorven en werden nagenoeg geen toxische symptomen waargenomen.

Na een orale toediening van 3000 mg/kg was geen van de dieren gestorven en werd geen toxisch symptoom waargenomen. 10 Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de on derhavige uitvinding veilig zijn.

Wanneer'de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding worden toegediend als farmaceutica kunnen zij als zodanig worden toegediend of als een farmaceutisch preparaat dat 15 0,1-99,5%, meer bij voorkeur 0,5-90%, van de verbinding bevat in een farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische en inerte drager, aan dieren, inclusief de mens,

Als dragers kunnen één of meer vaste, halfvaste of vloeibare verdunningsmiddelen, vulstoffen of andere hulpmidde-20 len voor farmaceutische voorschriften worden gebruikt. Het farmaceutische preparaat wordt bij voorkeur toegediend in de vorm van een eenheidsdosis. De farmaceutische preparaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen oraal, lokaal, topicaal of rectaal worden toegediend. Preparaatvormen die geschikt 25 zijn voor de betreffende toedieningsweg zijn bijvoorbeeld tabletten, granules, poeder, capsules, injecties, suppositoria en dergelijke. Orale toediening verdient speciale voorkeur.

Het is gewenst, dat de dosis van nootropische geneesmiddelen wordt bepaald door rekening te houden met de status 30 van de patiënt (leeftijd, lichaamsgewicht, enzovoorts), toedieningsweg, en het type en de ernst van de aandoening. Gewoonlijk wordt 1 mg tót 5 g, meer bij voorkeur 150 mg tot 3 g, van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding per dag gegeven. In sommige gevallen zal een kleinere dosis voldoende 35 zijn en in bepaalde andere gevallen kan een grotere dosis noodzakelijk zijn. De dosis kan worden verdeeld en meermaal daags worden toegediend.

De onderhavige uitvinding wordt nader toegelicht door de volgende voorbeelden, die betrekking hebben op voorschrif- 5700119 - 40 - ten voor de onderhavige uitvinding.

VOORBEELD CVIII

N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine werd opgelost in een fysiologische zoutoplossing onder vorming van een 5% 5 (w/v) oplossing. De oplossing werd gefiltreerd met een mem-braanfilter, gevuld in ampullen van bijvoorbeeld 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml of 20 ml en gesteriliseerd in een autoclaaf. Aldus worden injecteerbare preparaten bereid.

VOORBEELD CIX

10 N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine (D-isomeer) werd opgelost in een fysiologische zoutoplossing onder vorming van een 5% (w/v) oplossing. Deze werd gefiltreerd met een membraanfilter, gevuld in ampullen van bijvoorbeeld 1 ml, 2 ml, 5 ml, 10 ml of 20 ml, en gesteriliseerd in een autoclaaf ter 15 bereiding van injecteerbare preparaten.

VOORBEELD CX

250 mg N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, 181,2 mg lactose, 77,6 mg zetmeel, 40,0 mg kristallijne cellulose, 17,1 mg methylcellulose, 2,9 mg waterbevattend siliciumdioxide en 20 1,2 mg magnesiumstearaat werden vermengd en op conventionele wijze getabletteerd.

VOORBEELD CXI

500 mg N-(2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine (D-isomeer), 124,0 mg lactose, 1,3 mg waterbevattend siliciumdioxide, 25 12,8 mg polyvinylalcohol en 1,9 mg magnesiumstearaat werden gemengd en gevormd tot harde capsulepreparaten op conventionele wijze.

Volgens een laatste aspect heeft de onderhavige uit-30 vinding betrekking op D-pyroglutamidederivaten die geschikt zijn als farmaceutica alsmede op een werkwijze voor de bereiding daarvan.

Pyroglutamidederivaten volgens de onderhavige uitvinding worden voorgesteld door de algemene formule 1b, waarin 8700119 2 - 41 - A pyrrolidino, piperidine», morfolino of thiomorfolino voor-stelt.

Door een toenemend aantal oudere mensen in de totale populatie ontstond er een verhoogde belangstelling voor cogni-5 tieve problemen die gepaard gaan met de ziekte van Alzheimer en met andere ouderdamsverwante aandoeningen. Voor dit doel zijn hersenmetabolismeactivatoren, cerebrale bloedstroom-bevorderende middelen, kalmeringsmiddelen, cholinergische middelen en dergelijke reeds toegepast, maar de werking daar-10 van is niet zo stabiel en derhalve was er tot op heden nog geen bevredigend geneesmiddel.

Recentelijk zijn diverse verbindingen, waaronder anir-acetam en pramiracetam, ontwikkeld als nootropische middelen. Bovendien zijn TRH (thyrotropin releasing hormone)-achtige 15 verbindingen beschreven in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvragen 52/125166 en 51/115472.

Bij een dergelijke vertraging in de ontwikkeling van farmaceutica voor de therapie van dementia, zoals hierboven beschreven, hebben de onderhavige uitvinders pogingen onder-20 nomen verbindingen te ontwikkelen met een uitstekende nootropische werking vanuit een geheel nieuw standpunt. Dienovereenkomstig is een doel van de onderhavige uitvinding het verschaffen van een nieuw type nootropische middelen.

Gedurende vele jaren hebben de onderhavige uitvinders 25 de nootropische werking van diverse verbindingen onderzocht en toevalligerwijs hebben zij een reeks verbindingen gevonden die een uitstekende nootropische werking hebben bij zoogdieren, terwijl zij minder toxisch zijn.

De ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 51/8266 30 beschrijft DL-N-piperidinopyroglutamide, DL-N-pyrrolidinopyro-glutamide en DL-N-morfolinopyroglutamide als tussenproducten in de bereiding van geneesmidde£erf*zweren. Deze verbindingen werden eveneens beschreven als materialen in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 49/14462. Dienovereenkomstig 35 zijn de onder de algemene formule 1b vallende racemische mengsels (DL-isomeren) niet nieuw.

Nergens in de genoemde literatuurplaatsen is echter de farmacologische werking van de onderhavige uitvinding gesuggereerd voor die verbindingen.

8700119 ** ~~ - 42 -

Het is duidelijk, dat de verbindingen met de algemene formule 1b een asymmetrisch koolstofatoom hebben; en wel het ringkoolstofatoom, dat het -COA draagt.

In de conventionele bereidingswijze (vergelijk de ter 5 inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 52/125166) is er gedurende de bereidingsfase, naast het D-isomeer, een vervuiling aan L-isomeer, zelfs wanneer het D-isomeer wordt gebruikt als uitgangsmateriaal. Derhalve is het onvermijdelijk deze te scheiden door middel van optische resolutie en dienovereenkom-10 stig is een dergelijke werkwijze niet geschikt vanuit industrieel oogpunt.

De onderhavige uitvinders hebben gevonden, dat wanneer het D-isomeer van de verbinding met formule 3 van het reactieschemablad of een reactief derivaat daarvan wordt ge- 2

15 bruikt en wordt omgezet met een amine met de formule A -H

2 (waarin A dezelfde betekenis heeft als eerder vermeld), slechts het overeenkomstige D-isomeer wordt verkregen in een hoge opbrengst en met een hoge zuiverheid. Tevens werd verrassenderwijs gevonden dat slechts het D-isomeer van de ver-20 kregen verbinding een uitstekende nootropische werking vertoont.

De verbinding volgens de uitvinding met de algemene formule 1b kan bijvoorbeeld worden bereid met de op het reactieschemablad in schema F gegeven methode.

25 De verbinding met formule 3 wordt tot reactie ge bracht met diverse aminen onder vorming van de overeenkomstige verbinding met formule 1b. Deze amideringsreactie kan bijvoorbeeld als volgt worden uitgevoerd. Aldus wordt de verbinding met formule 3 direct omgezet met diverse aminen in aanwezig-30 heid van dicyclohexylcarbodiimide (DCC) of difenylfosforyl-azide (DDPA). Ook kan een reactief derivaat van de verbinding met formule 3 worden toegepast, zoals een zuuranhydride, imi-dazolide of een gemengd zuuranhydride (zuuranhydride met methylcarbonaat, zuuranhydride met ethylcarbonaat, zuuranhy-35 dride met isobutylcarbonaat, enzovoorts). Eveneens kan een geactiveerde ester worden gebruikt.

Wanneer gebruik wordt gemaakt van een condensatie-middel (zoals DCC), wordt de reactie bijvoorbeeld uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel (zoals gehalogeneerde koolwater- 8 7 0 0 1 19 -43-. * * stoffen, bijvoorbeeld methyleenchloride, chloroform, enzovoorts? oplosmiddelen van het ethertype zoals tetrahydro-furan, dioxan, enzovoorts; acetonitril; Ν,Ν-dimethylformamide, enzovoorts) bij ca. -30*C tot ca. 30°C. Het verdient de voor-5 keur om equimolaire hoeveelheden of een geringe overmaat van de verbinding met formule 3 en DCC te gebruiken voor 1 mol amine.

De verbinding met formule 1b kan eveneens worden bereid door de omzetting van een verbinding met formule 2 met 2 2 10 een amine met formule A -H (waarin A hetzelfde is gedefinieerd als hierboven); deze reactie is weergegeven in schema G van het reactieschemablad.

Deze amideringsreactie kan worden uitgevoerd op een op zichzelf bekende wijze. Aldus wordt bijvoorbeeld een hoe-15 veelheid amine gebruikt die tenminste equimolair is (bij voorkeur 1,0-1,3 molair) ten opzichte van de verbinding met formule 2 en de reactie wordt uitgevoerd bij kamertemperatuur (20-30 °C).

In dat geval kan als oplosmiddel worden gebruikt elk 20 oplosmiddel mits het inert is, bijvoorbeeld een oplosmiddel van het alcoholtype (zoals methanol, ethanol, isopropanol, enzovoorts), een gehalogeneerd koolwaterstofoplosmiddel (zoals chloroform, koolstoftetrachloride, enzovoorts), een aromatisch koolwaterstofoplosmiddel (zoals benzeen, tolueen, xyleen, en-25 zovoorts), een oplosmiddel van het ethertype (zoals tetra-hydrofuran, dioxan, enzovoorts) of een niet-protonisch en polair oplosmiddel (zoals Ν,Ν-dimethylformamide). Het is eveneens aanvaardbaar wanneer geen oplosmiddel wordt gebruikt.

De als uitgangsmaterialen gebruikte verbindingen met 30 formule 2 en 3 in de bovenstaande bereidingswijzen kunnen gemakkelijk worden verkregen met behulp van bekende methoden.

De aminen zijn eveneens verkrijgbaar in de handel of kunnen door bekende methoden worden bereid.

Wanneer een racemisch mengsel (DL-isomeren) wordt ge-35 bruikt als uitgangsmateriaal, wordt de beoogde verbinding verkregen als een mengsel van D- en L-isomeren die kunnen worden gescheiden, en het D-isomeer wordt verkregen in zuivere vorm door een conventionele optische resolutie.

De aldus verkregen verbinding kan worden afgezonderd ..$7.00119 - 44.- en gezuiverd met behulp van op zichzelf bekende methoden zoals concentrering, omzetting van vloeistofeigenschap, oplossen in een andere fase, extractie met een oplosmiddel, kristallisatie, herkristallisatie, fractionele destillatie, chro-5 matografie en dergelijke.

Hieronder zijn de resultaten van de farmacologische proeven, welke de bruikbaarheid van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding aantonen, vermeld.

1. Verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd 10 door scopolamine.

Om de testmethode werd na de verkrijging van een passieve vermijdingsrespons (PVR) (verwervingssessie) 0,5 mg/kg scopolamine en het testgeneesmiddel gelijktijdig intraperito-neaal toegediend aan ratten en, na 1 uur, werden deze onder-15 worpen aan een passieve vermijdingsrespons (retentiesessie). Het aantal positieve reacties op dat tijdstip (aantal positieve dieren/aantal gebruikte dieren) is opgenomen in tabel E.

Wanneer het testgeneesmiddel oraal werd toegediend in de bovengenoemde test, werd de retentiesessie 2 uur na de ge-20 neesmiddeltoediening uitgevoerd.

Als testgeneesmiddel werd N-(5-oxo-L-prolyl)piperidine gebruikt, terwijl als referentiegeneesmiddel aniracetam werd gebruikt. De minimale effectieve dosis voor intraperito-neale en orale toediening, welke een significant verbeterende 25 werking geeft, is opgenomen in kolom 1 van tabel F.

TABEL E

Gebruikt Aantal positieve reacties (positieve geneesmiddel dieren/aantal gebruikte dieren)

Dosis (mg/kg; i.p.) 30 0,3 1 3 10 30 aniracetam - 3/8 5/8* 5/8* 4/8 D-isomeer 5/8* 6/8** 3/8 - *; p<0,05; **: p<0,01.

Het is duidelijk, dat de verbindingen volgens de on-35 derhavige uitvinding een opmerkelijke werking vertonen.

8700 1 19 - - 45 - 2. Verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd door een elektrische shock»

Dezelfde methode als in de hierboven genoemde scopo-1amine-methode werd toegepast.

5 Na het verwerven van de respons, werden de ratten onderworpen aan een elektrische shock en, nadat zij hersteld waren van de stuiptrekkingen, werd het testgeneesmiddel intra-peritoneaal en oraal toegediend. Na respectievelijk 1 en 3 uur werd de retentiesessie gehouden, waarbij het aantal po si-10 tieve reacties werd gemeten, en de minimale effectieve dosis, welke de significant verbeterende werking vertoont, is opgenomen in kolom (2) van tabel F.

3. Verbeterende werking op een geheugenstoornis veroorzaakt door een overmaat C02.

15 Op een tijdstip van 30 respectievelijk 60 min na de intraperitoneale of orale toedieningen van het testgeneesmiddel werden de ratten geplaatst in een met C02-gas gevulde kamer gedurende 12 sec, en 3 min daarna werden zij overgebracht in een pendelkast met twee compartimenten, vervolgens 20 onderworpen aan een actieve vermijdingsrespons en ontsnappings-respons onder toepassing van een zoemer als een geconditioneerde stimulatie en, na zes beproevingen, werd het aantal positieve reacties van de ontsnappingsrespons-verwervingsproeven (aantal positieve dieren/aantal gebruikte dieren) gemeten. De 25 minimale effectieve dosis, welke een significant verbeterde werking heeft, is opgenomen in kolom (3) van tabel F.

Alle minimale effectieve doses in tabel F zijn gegeven als effectieve dosis (mg/kg), waarbij een significant verbeterde werking is aangetoond bij p<0,05 met behulp van de 30 X -test. Het gebruikte geneesmiddel was N-(5-oxo-D-prolyl)-piperidine.

8700118 * ^ τ* - 46 -

TABEL F

Gebruikt Toedienings- Minimale effectieve dosis (mg/kg) geneesmiddel weg Testwaarden (1) (2) (3) 5 aniracetam i.p'. 3 30 30 p.o. 50 50 50 D-isomeer i.p. 0,3 10 3 p.o. 10 10 10

De testwaarden in tabel F stellen voor: 10 (1) verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd door scopolamine; (2) verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd door een elektrische shock; en (3) verbeterende werking op een geheugenstoornis geïnduceerd 15 door een overmaat C02.

Het zal duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een nuttige werking vertonen.

4. Acute toxiciteit N-(5-oxo-D-prolyl)piperidine werd intraveneus en 20 oraal toegediend aan mannelijke muizen en gedurende 7 dagen werden de toxische symptomen geregistreerd. Geen van de dieren stierf na: een intraveneuze toediening van 1000 mg/kg en er trad nagenoeg geen toxisch symptoom op.

Na orale toediening stierf er geen enkel dier en werd 25 er geen toxisch symptoom waargenomen bij een dosis van 3000 mg/ kg.

Het zal duidelijk zijn, dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding veilig zijn.

Wanneer de verbindingen volgens de onderhavige uit-30 vinding worden toegediend als farmaceutica, kunnen zij aan dieren, inclusief de mens, worden toegediend als zodanig of als een farmaceutisch preparaat dat 0,1-99,5% of, meer bij voorkeur 0,5-90%, van de verbinding volgens de uitvinding bevat in farmaceutisch aanvaardbare, niet-toxische en inerte 35 dragers.

Als dragers kunnen één of meer vaste, halfvaste of 8700 1 19 - 47 - % , vloeibare verdunningsmiddelen, vulstoffen of andere hulpmiddelen voor farmaceutische voorschriften worden toegepast. Het farmaceutische preparaat wordt bij, voorkeur gegeven in de vorm van een eenheidsdosis. De farmaceutische preparaten vol-5 gens de onderhavige uitvinding kunnen oraal, lokaal, topicaal of rectaal worden toegediend. De preparaatvormen die geschikt zijn voor deze toedieningswegen zijn bijvoorbeeld tabletten, granules, poeder, capsules,injecties, suppositoria, en dergelijke. De orale toediening verdient speciale voorkeur.

10 Het is gewenst, dat de dosis van nootropische ge neesmiddelen wordt vastgesteld door rekening te houden met de status van de patiënt (leeftijd, lichaamsgewicht, enzovoorts) , toedieningsweg en het type en de ernst van de ziekte.

In het algemeen wordt 1 mg tot 5 g, meer bij voorkeur 150 mg 15 tot 3 g van de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding per dag geprefereerd. In bepaalde gevallen zal een kleinere dosis voldoende zijn, terwijl in sommige andere gevallen een hogere dosis nodig kan zijn. De dosis kan worden verdeeld en meermaal daags worden toegediend.

20 De onderhavige uitvinding wordt nader toegelicht met behulp van de volgende voorbeelden.

VOORBEELD CXII

Synthese van N-(5-oxo-D-prolyl)piperidine.

Een 45,0 g D-pyroglutaminezuur, 450 ml acetonitril 25 een 22,8 g piperidine bevattende oplossing werd gekoeld met. ij swater en daaraan werd 71,9 g dicyclohexylcarbodiimide onder roeren toegevoegd, terwijl de temperatuur niet hoger was dan 1G°C. Men liet het mengsel verder reageren bij kamertemperatuur gedurende een extra 5 uur. De onoplosbare materialen 30 werden uit het reactiemengsel verwijderd door filtratie en het oplosmiddel werd in vacuo uit het filtraat gedampt.

Het residu werd onderworpen aan silicagelkolomchroma-tografie ter zuivering, waardoor 60,0 g olieachtig product werd verkregen. Dit werd gekristalliseerd uit een gemengd op-35 losmiddel van ethylacetaat en diethylether onder oplevering van 44,7 g N-(D-2-pyrrolidon-5-carbonyl)piperidine, sm.p.

94,0-95,0°C.

Optische rotatie: [off^ +48,32° (water, c = 1) 8700119 •Ϋ *- - 48 -

Elementaire analyse berekend als

Berekend (%) C: 61,20 H: 8,22 N: 14,27

Gevonden (%) C: 61,16 H: 8,17 N: 14,30.

Op soortgelijke wijze werden de volgende verbindin-5 gen bereid: N- (5-oxo-D-prolyl)pyrrolidine; N-(5-oxo-D-prolyl)morfoline; en N-(5-oxo-D-prolyl)thiomorfoline.

üit de bovenstaande resultaten zal duidelijk zijn, 10 dat de verbindingen volgens de onderhavige uitvinding een nootropische werking hebben in zoogdieren, waaronder de méns, en zij zijn, vanwege hun lage toxiciteit, geschikt als geneesmiddel tegen dementia. Derhalve kunnen zij worden gebruikt als therapeutische middelen tegen seniele dementia en dementia 15 veroorzaakt door een vertraagde mentale groei, nawerking van encefalitis, cerebrale convulsie, cerebrale apoplexie, cerebrale arteriosclerosis en hersenverwondingen.

870 0 1 1!!

Claims (4)

1 I 15 derivaat met de algemene .formule 1a, waarin A is pyrrolidino, I piperidino of morfolino, bevat alsmede een geschikte farmaceu- I tisch aanvaardbare drager.

4. D-pyroglytamidederivaat met de algemene formule 1b, I

2 I waarin A pyrrolidino, piperidino, morfolino of thiomorfolino 20 voorstelt.

5. Werkwijze voor de bereiding van een D-pyroglutamide-

2 I derivaat met de algemene formule 1b, waarin A pyrrolidino, piperidino, morfolino of thiomorfolino is, m e t h e t I kenmerk, dat een reactief derivaat van pyroglutamine-25 zuur tot reactie wordt gebracht met een amine met de formule

1. Pyroglutamidederivaat met de algemene formule 1 alsmede fysiologisch aanvaardbare zouten daarvan, waarbij A een cyclische aminogroep voorstelt welke (a) in de ring verdere stikstofatomen kan bevatten als hetero-5 atoom naast het stikstofatoom of slechts één stikstofatoom bevat als heteroatoom; (by noch een ongesubstitueerd pyrrolidino noch een ongesubstitueerd piperidino is. I

2. Nootropisch geneesmiddel, methetken- 10 me r k, dat het als werkzaam bestanddeel een verbinding vol- I gens conclusie 1 bevat alsmede een geschikte farmaceutisch aan- I vaardbare drager. · I

3. Nootropisch geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als werkzaam bestanddeel een pyroglutamide-

2. I A -H, waarin A de hierboven gegeven definitie heeft. 87 0 0 1 19 NL 34009-dJ/cs Behoort bij O.A, t.n.v. Nippon Shinyaku Co., Ltd. te Kyoto, Japan. FORMULEBLAD m [ CO — A A (Ία) Γ N^^CO-A1 A llb> CTL o^^n^^co-a2 H 8700159 ' * NL 34009-dJ/cs Behoort bij O.A. t.n.v. Nippon Shinyaku Co», Ltd. te Kyoto, Japan. REACTiESCHEMABLAD 1 amine 0<#!>^N'^SxC00CH3 o^^n-^^coa (2) H schema A (1) H amine -;- O^^N^^COOH

(3) H schemaB (1) H I RX I -=► /k v^N <sJ^kSs Cr N XON NH Cr N ^CON NR I W i

^ (4) H schemaC da’)H I-1 zuurhalids of -- carbonzuur ,DCC /k "7S Vs. /\ ΛΝ / O N nCON NH N ^CON^NCOR (4) H schemaD (1b*) H 7 t1 7 -s i ?i v j v \j j | a * NL 34009-dJ/cs Behoort bij O.A. t.n.v. Nippon Shinyaku Co., Ltd. te Kyoto, Japan. REACTIESCHEMABLAD 2 neag"·.................................................. ..... _ gghaloggnggrd _ zuurhalide 1 1 O^^^N^^CON^NH 0^s*N‘^Vs‘CONOCO I w I w I (4) H H (CH2)n-X aming A. N ^CON NCO (CHJ — N ) | c. Π s./ He) H schema E aming - N’^S'COOH 0<#^SsN'/Ns'CO — A2 (3) H schema F Ob) H - 2 - A — H -> o^xn''^xcooch3 co—A2 121. schemajj llb> A S 7 o 0 1 19