DK167207B1 - Farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
Farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167207B1 DK167207B1 DK180290A DK180290A DK167207B1 DK 167207 B1 DK167207 B1 DK 167207B1 DK 180290 A DK180290 A DK 180290A DK 180290 A DK180290 A DK 180290A DK 167207 B1 DK167207 B1 DK 167207B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- minoxidil
- amount
- usp
- gel
- glycol
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 73
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 claims abstract description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 claims description 27
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 10
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N Tetrakis(2-hydroxypropyl)ethylenediamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CCN(CC(C)O)CC(C)O NSOXQYCFHDMMGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N Triisopropanolamine Chemical compound CC(O)CN(CC(C)O)CC(C)O SLINHMUFWFWBMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 claims description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 47
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 2-methylpentane-2,4-diol Chemical compound CC(O)CC(C)(C)O SVTBMSDMJJWYQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 241001142131 Leptidea sinapis Species 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- XQGDCUULTKHHEM-UHFFFAOYSA-N butane-1,3-diol Chemical compound CC(O)CCO.CC(O)CCO XQGDCUULTKHHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N dipropylene glycol Chemical compound OCCCOCCCO SZXQTJUDPRGNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 229940051250 hexylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940042129 topical gel Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
- A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
- A61K8/4953—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom containing pyrimidine ring derivatives, e.g. minoxidil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Birds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
Description
i DK 167207 B1
Den foreliggende opfindelse angår et hidtil ukendt farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpræparat, nemlig en topisk gel til indgivelse af minoxidil, og opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af 5 et sådant enkeltfase-minoxidil-gelpræparat.
Den kemiske betegnelse for minoxidil er 2,4-diamino--6-piperidinylpyrimidin-3-oxid, og denne forbindelse er den aktive bestanddel af Loniten®-tabletter, der markedsføres af The Upjohn Company til brug som et middel mod hyperten-10 sion, jfr. Physician's Desk Reference, 38. udgave, side 2033 (1984). Fremstillingen og den antihypertensive anvendelse af denne forbindelse er beskrevet i US patentskrift nr. 3.461.461. Denne forbindelse kan også anvendes ved topisk påføring til fremme af hårvækst som beskrevet i US patent-15 skrift nr. 4.139.619.
De kendte topiske farmaceutiske præparater af minoxidil er beskrevet i US patentskrift nr. 4.139.619. I dette patentskrift er der beskrevet topiske præparater indeholdende minoxidil og en topisk, farmaceutisk bærer valgt fra 20 gruppen bestående af salver, lotions, pastaer, geler, spraypræparater og aerosoler. Desuden har apotekere i USA fremstillet og forhandlet geler af topisk minoxidil indeholdende carbomer, propylenglycol og alkohol til indgnidning. Ligeledes foreslås det i farmaceutens spalte i "Compounder's 25 Corner", der er trykt i f.eks. "The Missouri Pharmacist", side 35, januar 1987, at der kan fremstilles et præparat af en minoxidilgel indeholdende carbopol, ethanol og vand. Ingen af disse sidstnævnte præparater kan antages at være farmaceutisk fortræffelige.
30 Den foreliggende opfindelse angår således et far maceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpræparat, der er ejendommeligt ved, at det indeholder følgende bestanddele på vægt-til-vægtbasis (% vægt/vægt) 35 DK 167207 B1 2
Bestanddel % vægt/vægt
Vand q.s. 100
Carbomer 0,25-1,5
Minoxidil 0,001-3 5 Farmaceutisk acceptabel glycol 0,01-30
Ethanol eller isopropanol 20-40
Diisopropanolamin, triisopro-panolamin, triethanolamin, 10 monoethanolamin eller Quadrol 0,25-1,5 idet forholdet mellem minoxidil og glycolen er tilstrækkeligt til en mættet opløsning af minoxidil, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af en enkeltfase-minoxi-dil-gel er ejendommelig ved, at man 15 (a) fremstiller de følgede tre blandinger eller dele, hvor hver del indeholder bestanddelene i de angivne områder, beregnet på basis af det færdige gelpræparat, udtrykt som procentmængder på vægt-til-vægtbasis: 20 Del I % vægt/vægt (i) Vand q.s. 100 (ii) Carbomer 0,25-1,5
Del II % vægt/vægt (iii) Minoxidil 0,001-3 25 (iv) En farmaceutisk acceptabel glycol 0,01-30 (V) Ethanol eller isopropanol 12,9-30 (vi) Diisopropanolamin, triiso- propanolamin, triethanolamin, 30 monoethanolamin eller Quadrol 0,25-1,5 hvor forholdet mellem minoxidil og den farmaceutisk acceptable glycol er tilstrækkeligt til en mættet opløsning af minoxidil; 35 DK 167207 B1 3
Del III % vægt/vægt (vii) Ethanol eller isopropanol 27,1-10 (viii) Diisopropanolamin, triisopro-panolamin, triethanolamin, 5 monoethanolamin eller Quadrol 0-0,4, (b) sætter del III til del I og sammenblander og (c) sætter del II til blandingen af del III og I og sammenblander, indtil der fås en ensartet gel.
10 Med den foreliggende opfindelse tilvejebringes der således et nyt, farmaceutisk fortræffeligt enkeltfase-gel-præparat til topisk indgivelse af minoxidil.
Farmaceutisk acceptable geler af minoxidil er ikke tidligere blevet beskrevet.
15 Geler er halvfaste systemer, der består af enten suspensioner, der udgøres af små uorganiske partikler, eller af store organiske molekyler, der er interpenetreret af en væske.
Enkeltfase-geler som her beskrevet består af organiske 20 makromolekyler, der er ensartet fordelt i en væske på en sådan måde, at der ikke eksisterer nogen tilsyneladende grænseflader mellem de dispergerede makromolekyler og væsken. Enkeltfase-geler kan fremstilles ud fra syntetiske makromolekyler, f.eks. carbomer, eller ud fra naturlige gummiarter, 25 f.eks. tragacanth.
Den her omhandlede gel er en enkeltfase-gel fremstillet ud fra en klasse af syntetiske makromolekyler, der betegnes carbomere. En carbomer en syntetisk, højmolekylær, tværbundet polymer af acrylsyre. Foretrukken til anvendelse 30 i forbindelse med den foreliggende opfindelse er Carbopol® 934P, der er et produkt af farmaceutisk kvalitet, der forhandles af B.F. Goodrich Company. Carbopol® 934P har en omtrentlig molekylvægt på 3 x 106. Carbomere er velkendte for fagfolk inden for det farmaceutiske område.
35 Forsøg på fremstilling af farmaceutisk fortræffelige carbomer-geler af minoxidil ad konventionel vej hindres af tre fremstillingsmæssige vanskeligheder: DK 167207 B1 4 (1) den ringe opløselighed af minoxidil, (2) vanskeligheder ved opnåelse af virksom og effektiv carbomer-dispersion og opretholdelse af en polymeropløsning samt 5 (3) fældning af et lægemiddel-carbomer-kompleks.
På overraskende og uventet måde fås der ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse en farmaceutisk acceptabel enkeltfase-gel indeholdende minoxidil, hvilken gel er farmaceutisk fortræffelig og bevirker, at de tre 10 ovenfor angivne problemer undgås.
Konventionelle carbomer-gelpræparationer omfatter blanding i rækkefølge af et opløsningsmiddel, en polymer og et neutralisationsmiddel. Lægemidlet tilsættes, inden neutralisationsmidlet tilsættes. Denne rækkefølge foretrækkes 15 i almindelighed ved fremstillingen af geler.
Minoxidil kan imidlertid ikke anvendes til fremstilling af et præparat i en carbomergel ved hjælp af sådanne konventionelle metoder. Tilsætning af bestanddelene på den konventionelle måde fører til dannelsen af en hvid udfæld-20 ning, der menes at være et minoxidil-carbomer-kompleks. Isolering og analyse af fældningen viser tilstedeværelsen af både carbomer og minoxidil.
I FR patentskrift nr. 2.602.424 er der beskrevet forskellige minoxidil-præparater, der indeholder de samme 25 bestanddele som det her omhandlede præparat, idet dog ifølge det franske skrift mængden af opløsningsmiddel skal være mindre end 20%, og idet opløsningsmidlet er enten en glycol eller en alkohol. Ydermere beskrives der i modsætning til den foreliggende opfindelse suspensioner af minoxidil, hvor-30 imod gelen ifølge opfindelsen indeholder minoxidil i opløst tilstand; der består således en signifikant forskel med hensyn til præpaternes frigivelsesegenskaber og farmaceutiske velegnethed, og der forefindes intet incitament for fagmanden til at ændre det kendte suspensionspræparat til gelpræparatet 35 ifølge opfindelsen.
I EP offentliggørelsesskrift nr. 188.793 er der be- DK 167207 B1 5 skrevet minoxidil-præparater, der omfatter de samme bestanddele som det her omhandlede præparat, dog med undtagelse af en vand- og alkoholopløselig amin; der er imidlertid ikke tale om eller antydning af gelpræparater af den ifølge op-5 findelsen omhandlede art med disses særligt fordelagtige egenskaber, j f. ovenfor.
I GB offentliggørelsesskrift nr. 2.023.000 er der beskrevet et gelpræparat indeholdende indomethacin og med en sammensætning i øvrigt, der stort set svarer til sammen-10 sætningen af præparatet ifølge den foreliggende opfindelse.
Med indomethacin som aktivt stof eksisterer der imidlertid ikke de problemer, som forefindes med minoxidil som aktivt stof; minoxidil og indomethacin har helt forskellige egenskaber med hensyn til pH og ionisationspotentiale, og min-15 oxidil kræver basiske medier og ioniserer et surt medium og forårsager således en udfældning i carbomeren ved surt pH. Indomethacin har imidlertid ikke denne ionisations/pH-ufor-enelighed, og fagmanden havde således ingen anledning til at anvende en indomethacin-gelsammensætning til en minoxidil-20 gelsammensætning.
Endelig bemærkes, at det er overraskende og uventet, at når ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse alle de øvrige bestanddele er sammenblandet, og blandingen af amin og minoxidil tilsættes i det sidste trin, undgås 25 det uønskede hvide bundfald, der ellers fremkommer.
Ved udtrykket "farmaceutisk acceptabel glycol" skal der forstås glycol, der er ikke-toksisk og ikke irriterer huden ved de her omhandlede koncentrationer. Egnede glycoler omfatter propylenglycol, 1,3-butylenglycol, propylenglycol 30 200 (PEG 200) , polyethylenglycol 400 (PEG 400) , hexylenglycol og dipropylenglycol. Propylenglycol foretrækkes.
Den fremgangsmåde, der anvendes til fremstilling af den her omhandlede gel, udføres på følgende måde:
De tre bestanddele fremstilles særskilt og blandes 35 som beskrevet i det følgende. Del I indeholder carbomer (beskrevet i National Formulary (NF)XI på side 1216 (1980 DK 167207 B1 6 udgave) og kommercielt tilgængelig som Carbopol®) og vand, fortrinsvis renset. Denne del kan fremstilles direkte ud fra carbomer og vand eller ud fra en i forvejen fremstillet dispersion. Der fremstilles en anden del indeholdende min-5 oxidil i op til 3% på vægt-til-vægtbasis, propylenglycol og/eller 1,3-butylenglycol (1,3-butandiol) og/eller en anden egnet glycol i en mængde på ca. 10 gange mængden af minoxidil for propylenglycols vedkommende eller en ækvivalent mættet mængde for andre glycoler, en alkohol (ethanol eller isopro-10 panol) i området fra 12,9 til 30% og en amin, der er både vand- og alkoholopløselig, og er valgt blandt diisopropanol-amin (DIPA), triisopropanolamin, trolamin (triethanolamin), monoethanolamin og en polyamin såsom Quadrol. DIPA, ethanol og propylenglycol foretrækkes. Aminen bør være til stede 15 i blandingen i området fra ca. 0,25 til ca. 1,5%. Der fremstilles en tredje del indeholdende den ovenfor beskrevne alkohol i området fra 10% til 27,1%. En ringe mængde af aminen kan også være til stede i denne tredje del, dvs. op til 0,4% på vægt-til-vægtbasis. Det foretrækkes imidlertid, 20 at der ikke er nogen amin til stede i del III. Alle procentmængder er udtrykt på vægt-til-vægtbasis.
Del III blandes derefter med del I på konventionel måde. Efter at der er opnået en ensartet blanding, tilsættes dernæst del II. Det foretrækkes at anvende en planetblan-25 dingsmetode under vakuum.
På overraskende og uventet måde har det vist sig, at denne tilsætningsrækkefølge bevirker, at der fremstilles en farmaceutisk fortræffelig gel, der ikke kan fås på konventionel måde. Såfremt bestanddelene tilsættes på den konven-30 tionelle måde, dannes der en hvid udfældning. Nøgleelementet i fremgangsmåden er blandingen af aminen med minoxidil i del II. Udfældningsproblemet under fremgangsmåden undgås herved. Fremstillingen af del I og III giver en anvendelig carbomerdispersion og medvirker til at opretholde polymer-35 opløsningen, hvorved man sikrer en acceptabel gelviskositet og -klarhed.
DK 167207 B1 7
Til fremstilling og opretholdelse af lægemiddeloplø-selighed ved fremstillingen af del II skal forholdet mellem lægemiddel og propylenglycolen være af størrelsesorden ca.
1:10 eller en ækvivalent mættet mængde i tilfælde af andre 5 glycoler. En minimal mængde alkohol, der bestemmes af den totale lægemiddelkoncentration, er også påkrævet. Såfremt minoxidil ikke tilsættes samtidig med diisopropanolaminen, (DIPA) eller en lignende amin til carbomerdispersionen, dannes der en trævlet, hvid fældning. Tilsætningen af DIPA 10 eller en lignende amin til del II •’maskerer" således effektivt minoxidil og carbopol på en sådan måde, at disse ellers uforenelige bestanddele kan kombineres uden vanskeligheder.
En gel fremstillet under anvendelse af denne fremgangsmåde i stedet for konventionelle metoder bevirker, at 15 man undgår problemet med ringe minoxidil-opløselighed, og der opnås tillige en kombination af ellers uforenelige bestanddele, og endvidere lettes carbomerdispersions-fremstillingen.
En maksimal koncentration af alkohol på 40% foretræk-20 kes til opnåelse af tilfredsstillende geler. Denne mængde alkohol foretrækkes til opretholdelse af fluiditeten af del I-dispersionen, eftersom der ved højere minoxidilkoncentra-tioner, der nødvendiggør et højere glycolindhold, ved yderligere reduktioner af væskerumfanget af del I ville resultere 25 en ikke-ensartet, "dejagtig" masse under fremstillingsprocessen. En alternativ grund til begrænsning af alkoholen i præparatet til 40% er den, at gelviskositeten formindskes, og at uklarhed forøges som respons på carbomerens reaktion på et ufavorabelt, potentielt instabilt opløsningsmiddel-30 miljø.
Egnede farvende midler, parfumer eller lignende farmaceutiske strækkemidler kan sættes til gelen til opnåelse af farmaceutisk fortræffelighed.
Overraskende og uventet har det vist sig, at de her 35 beskrevne sammensætningsparametre bevirker, at der dannes en gel med klarhed og acceptabel viskositet.
8 DK 167207 B1
Minoxidil er velkendt og kan fremstilles på kendt måde, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 3.461.461, hvortil der henvises. Minoxidil-gelerne ifølge den foreliggende opfindelse kan anvendes som beskrevet i US patent-5 skrift nr. 4.139.619.
Opfindelsen illustreres nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 10 Fremstilling af minoxidil-geler.
Farmaceutisk fortræffelige 1, 2 og 3%'s minoxidil--geler fremstilles ved blanding af de nedenfor beskrevne blandinger bestående af 3 dele: A. Topisk minoxidil-gel 1%.
15 Del I % vægt/væat
Renset vand USP Q.S. 100
Carbopol® 934P 0,45
Del II
Minoxidil 1,0 20 Propylenglycol USP 10
Alkohol USP 13
Diisopropanolamin NF 0,45
Del III
Alkohol USP 27 25 B. Topisk minoxidil-gel 2%.
Del I % vægt/vægt
Renset vand USP q.s. 100
Carbopol 934P 0,5
Del II
30 Propylenglycol USP 20
Alkohol USP 13
Minoxidil 2
Diisopropanolamin NF 0,5 35 DK 167207 B1 9
Del III
Alkohol USP 27 C. Topisk minoxidil-gel 3%.
Del I % vægt/vægt 5 Renset vand USP q.s. 100
Carbopol 934P 0,5
Del II
Minoxidil 3,0
Propylenglycol U.S.P. 30 10 Alkohol USP 13
Diisopropanolamin NF 0,5
Del III
Alkohol USP 27 I hvert af de ovennævnte tilfælde fremstilles delene 15 I, II og III særskilt. Del III blandes derefter med del I.
Når der er opnået en ensartet blanding, tilsættes dernæst del II under anvendelse af planetblanding under vakuum, indtil der opnås en ensartet gel.
20 Eksempel 2
Topisk minoxidil-letgel 2%.
82,5 kg minoxidil-gel fremstilles som ovenfor beskrevet under anvendelse af de følgende mængder i hver del: % væat/væcrt Del I Mængde 25 0,5% Carbopol® 934P 412,500 g
Renset vand USP 30937,500 g
Del II
20% Propylenglycol USP 16500 g (2%) Minoxidil, formalet (1650 g)* 30 13% Alkohol USP 10725 g 0,5% Diisopropanolamin NF 412,500 g
Alkohol USP q.s. tilsættes om nødvendigt af hensyn til 35 fordampning 29287,500 g DK 167207 B1 10
Del III
27% Alkohol USP 22275 g
Alkohol USP q.s. til 82500 g 5 * beregnet ved analyse.
Præparat 1
Vandig carbomerdispersion.
En 1,604%'s carbomerdispersion fremstilles ved blan-10 ding af følgende bestanddele: Mængde
Renset vand, USP 73000 g
Carbopol® 934P 1103 g
Renset vand, USP q.s. til 75000 g 15 Sammenblandingen udføres i en Nauta-blander under vakuum. Der fås en uigennemsigtig, glat dispersion.
Eksempel 3 Minoxidil-gel 2%.
20 En 2%'s minoxidil-gel fremstilles ved blanding af de følgende tre dele som beskrevet nedenfor:
% vægt/væat Del I
Renset vand USP 6320 g 1,604 Carbopol-dispersion 25 (præparat 1) 31170 g
Del II
20 Propylenglycol USP 20000 g 13 Alkohol USP 13000 g 30 2 Minoxidil, formalet, analyse 99,4% 2012 g 0,5 DIPA 500 g
Del III
27 Alkohol USP 27000 g 35 Alkohol USP q.s. til 100000 g
Del I og del III blandes i en Nauta-blander under vakuum. Når der er opnået en ensartet blanding, tilsættes DK 167207 B1 11 bestanddelen del II, og blandingen fortsættes under vakuum, indtil der fås en ensartet gel. Produktet har en pH-værdi på 8,04 og en viskositet på 7980 centipoise ved en forskydningshastighed på 7,61 sek."1.
5
Claims (17)
1. Farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidil-gelpræparat, kendetegnet ved, at det indeholder 5 følgende bestanddele på vægt-til-vægtbasis (% vægt/vægt/): Bestanddel % vægt/vægt Vand g.s. 100 Carbomer 0,25-1,5 Minoxidil 0,001-3
10 Farmaceutisk acceptabel glycol 0,01-30 Ethanol eller isopropanol 20-40 Diisopropanolamin, triiso-propanolamin, triethanolamin, 15 monoethanolamin eller Quadrol 0,25-1,5 idet forholdet mellem minoxidil og glycolen er tilstrækkeligt til en mættet opløsning af minoxidil.
2. Gel ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 aminen er diisopropanolamin (DIPA), alkoholen er ethanol, vandet er renset, og glycolen er propylenglycol.
3. Gel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mængden af minoxidil er 1,0% vægt/vægt, mængden af carbomer 25 er 0,45% vægt/vægt, mængden af propylenglycol er 10% vægt/-vægt, mængden af ethanol er 40% vægt/vægt, og mængden af DIPA er 0,45% vægt/vægt.
4. Gel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at 30 mængden af minoxidil er 2,0% vægt/vægt, mængden af carbomer er 0,5% vægt/vægt, mængden af propylenglycol er 20% vægt/-vægt, mængden af ethanol er 40% vægt/vægt, og mængden af DIPA er 0,5% vægt/vægt.
5. Gel ifølge krav 2, kendetegnet ved, at mængden af minoxidil er 3% vægt/vægt, mængden af carbomer er 0,5% vægt/vægt, mængden af propylenglycol er 30% vægt/- DK 167207 B1 vægt, mængden af ethanol er 40% vægt/vægt, og mængden af DIPA er 0,5% vægt/vægt.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af en enkeltfase-5 -minoxidil-gel, kendetegnet ved, at man (a) fremstiller de følgende tre blandinger eller dele, hvor hver del indeholder bestanddelene i de angivne områder, beregnet på basis af den færdige gelsammensætning, udtrykt som procentmængder på vægt-til-vægtbasis:
10 Del I % vægt/vægt (i) Vand q.s. 100 (ii) Carbomer 0,25-1,5 Del II % vægt/vægt (iii) Minoxidil 0,001-3 15 (iv) En farmaceutisk acceptabel glycol 0,01-30 (v) Ethanol eller isopropanol 12,9-30 (vi) Diisopropanolamin, triiso-propanolamin, triethanolamin, 20 monoethanolamin eller Quadrol 0,25-1,5 hvor forholdet mellem minoxidil og den farmaceutisk acceptable glycol er tilstrækkeligt til en mættet opløsning af minoxidil; Del III % væat/væat 25 (vii) Ethanol eller isopropanol 27,1-10 (viii) Diisopropanolamin, triiso- propanolamin, triethanolamin, monoethanolamin eller Quadrol 0-0,4, (b) sætter del III til del I og sammenblander og 30 (c) sætter del II til blandingen af del III og del I og sammenblander, indtil der opnås en ensartet gel.
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at aminen er diisopropanolamin (DIPA), alkoholen 35 er ethanol, vandet er renset, og glycolen er propylenglycol. 1 Fremgangsmåde ifølge krav 7, kendetegnet ved, at der sammenblandes følgende tre dele: DK 167207 B1 Del I % vægt/vægt Renset vand USP q.s. 100 Carbopol 934P 0,5 Del II
5 Propylenglycol USP 20 Alkohol USP 13 Minoxidil 2 Diisopropanolamin NF 0,5 Del III
10 Alkohol USP 27.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at der sammenblandes de følgende tre dele: Del I % vægt/vægt
15 Renset vand USP q.s. 100 Carbopol® 934P 0,45 Del II Minoxidil 1,0 Propylenglycol USP 10
20 Alkohol USP 13 Diisopropanolamin NF 0,45 Del III Alkohol USP 27.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendeteg net ved, at der sammenblandes de følgende tre dele: Del I % vægt/vægt Renset vand USP q.s. 100 Carbopol 934P 0,5
30 Del II Minoxidil 3,0 Propylenglycol U.S.P. 30 Alkohol USP 13 Diisopropanolamin NF 0,5
35 Del III Alkohol USP 27.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1988/000403 WO1989007436A1 (en) | 1988-02-18 | 1988-02-18 | Minoxidil gel |
| US8800403 | 1988-02-18 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK180290D0 DK180290D0 (da) | 1990-07-27 |
| DK180290A DK180290A (da) | 1990-07-27 |
| DK167207B1 true DK167207B1 (da) | 1993-09-20 |
Family
ID=22208534
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK180290A DK167207B1 (da) | 1988-02-18 | 1990-07-27 | Farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0417075B1 (da) |
| AT (1) | ATE90195T1 (da) |
| AU (1) | AU615901B2 (da) |
| DK (1) | DK167207B1 (da) |
| FI (1) | FI96742C (da) |
| NO (1) | NO178782C (da) |
| WO (1) | WO1989007436A1 (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPP310798A0 (en) | 1998-04-22 | 1998-05-14 | Soltec Research Pty Ltd | Vehicle system for a composition comprising a piperidinopyrimidine derivative |
| US20050196450A1 (en) | 2004-03-04 | 2005-09-08 | Elka Touitou | Method and composition for burned skin |
| WO2006079896A2 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Stable polyol formulations of oxazolidinone antibacterial agents |
| CN115025237B (zh) * | 2022-08-03 | 2023-08-18 | 山东理工大学 | 一种用于治疗脱发的米诺地尔超分子水凝胶及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2023000B (en) * | 1978-06-17 | 1982-10-13 | Kowa Co | Antinflammatory analgesic gelled ointments |
| JPS5948413A (ja) * | 1982-09-14 | 1984-03-19 | Grelan Pharmaceut Co Ltd | クリダナクを含有する消炎鎮痛外用剤 |
| NZ214397A (en) * | 1984-12-21 | 1989-04-26 | Richardson Vicks Inc | Minoxidil and acrylate polymer topical compositions |
| FR2590897B1 (fr) * | 1985-12-06 | 1988-02-19 | Kemyos Bio Medical Research Sr | Nouveaux derives de 6 amino 1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-pyrimidine, leur procede de preparation et compositions cosmetiques les renfermant |
| LU86547A1 (fr) * | 1986-08-07 | 1988-03-02 | Oreal | Suspension pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute a base de derives de la pyrimidine |
-
1988
- 1988-02-18 WO PCT/US1988/000403 patent/WO1989007436A1/en not_active Ceased
- 1988-02-18 AT AT88902308T patent/ATE90195T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-18 AU AU13684/88A patent/AU615901B2/en not_active Expired
- 1988-02-18 EP EP88902308A patent/EP0417075B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-07-27 DK DK180290A patent/DK167207B1/da not_active IP Right Cessation
- 1990-08-15 NO NO903599A patent/NO178782C/no unknown
- 1990-08-17 FI FI904077A patent/FI96742C/fi active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO178782B (no) | 1996-02-26 |
| AU1368488A (en) | 1989-09-06 |
| DK180290D0 (da) | 1990-07-27 |
| NO178782C (no) | 1996-06-05 |
| ATE90195T1 (de) | 1993-06-15 |
| NO903599L (no) | 1990-08-15 |
| WO1989007436A1 (en) | 1989-08-24 |
| DK180290A (da) | 1990-07-27 |
| FI904077A0 (fi) | 1990-08-17 |
| EP0417075A1 (en) | 1991-03-20 |
| AU615901B2 (en) | 1991-10-17 |
| FI96742B (fi) | 1996-05-15 |
| FI96742C (fi) | 1996-08-26 |
| NO903599D0 (no) | 1990-08-15 |
| EP0417075B1 (en) | 1993-06-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225189A (en) | Minoxidil gel | |
| KR860001801B1 (ko) | 국소용 소염조성물의 제조방법 | |
| US5990100A (en) | Composition and method for treatment of psoriasis | |
| JPH09506865A (ja) | 新規組成物 | |
| EP0368339B1 (en) | Pharmaceutical preparation for percutaneous administration containing bunazosin or its salt | |
| TWI317639B (da) | ||
| CA2093349A1 (en) | Composition containing steroid derivatives | |
| US5436241A (en) | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam | |
| DK167207B1 (da) | Farmaceutisk acceptabelt enkeltfase-minoxidilgelpraeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| JP2675111B2 (ja) | ミノキシジルゲル | |
| US5128135A (en) | Percutaneous or trans-mucosal absorption enhancers, preparations containing the enhancers, and a method of preparing thereof | |
| AU643975B2 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| JPH0421646B2 (da) | ||
| DE3881707T2 (de) | Minoxidil-gel. | |
| EP0021847B1 (en) | Long acting sulfonamide injectable compositions | |
| JP2726913B2 (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH0769859A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| WO1993017687A1 (en) | Topical compositions containing steroids | |
| JPH0672847A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPH0680549A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| JPS6399014A (ja) | 乾癬治療用油脂性軟膏剤 | |
| JPH07179341A (ja) | 安定なミコフェノール酸含有皮膚外用剤 | |
| JPH0672846A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| HK29296A (en) | Chemical compositions | |
| JPH07165556A (ja) | 皮膚外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |