DK167186B1 - 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents
8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK167186B1 DK167186B1 DK104792A DK104792A DK167186B1 DK 167186 B1 DK167186 B1 DK 167186B1 DK 104792 A DK104792 A DK 104792A DK 104792 A DK104792 A DK 104792A DK 167186 B1 DK167186 B1 DK 167186B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- methoxyphenyl
- chloro
- hydroxy
- cis
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- JQNJUZUDWVHVHJ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1,5-benzothiazepine Chemical class N1=CC=CSC2=CC(Cl)=CC=C21 JQNJUZUDWVHVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 113
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 32
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1S TYRZAGMAVZESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N glycidic acid Chemical compound OC(=O)C1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 5
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- OHCCMXQWYXDUMD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-amino-5-chlorophenyl)sulfanyl-2-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(C(O)C(O)=O)SC1=CC(Cl)=CC=C1N OHCCMXQWYXDUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 17
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 48
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 16
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 10
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 9
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 7
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 6
- KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N (2s,3s)-8-chloro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 KAANMZCKNKVSAA-CABCVRRESA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 5
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 5
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RQEQBGNHQNCKCS-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-nitrobenzenethiol Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)C=C1S RQEQBGNHQNCKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N [(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 GYKFWCDBQAFCLJ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002385 vertebral artery Anatomy 0.000 description 4
- DSGMJUZNGAFMQX-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-2-[2-(dimethylamino)ethyl]-3,5-dihydro-2H-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound CN(CCC1SC2=C(NC(C1)=O)C=CC(=C2)Cl)C DSGMJUZNGAFMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 3
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVPKLGXLTQAQPT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-methyl-2H-pyridine hydroiodide Chemical compound I.CN1C=CC=CC1Br VVPKLGXLTQAQPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229940085242 benzothiazepine derivative selective calcium channel blockers with direct cardiac effects Drugs 0.000 description 2
- 150000007657 benzothiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZBDOFWNZVHVGR-QMMMGPOBSA-N methyl (2s)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 2
- HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N p-cymene Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1 HFPZCAJZSCWRBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 2
- 239000010414 supernatant solution Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KAANMZCKNKVSAA-GJZGRUSLSA-N (2s,3r)-8-chloro-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@H](O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 KAANMZCKNKVSAA-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- DWOKUCFPFUCSID-MOPGFXCFSA-N (2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 DWOKUCFPFUCSID-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- ZJTDCIZEZMJDEN-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl) propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=C(OC)C=C1 ZJTDCIZEZMJDEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKFHSRBCBJTDIW-UHFFFAOYSA-N (8-chloro-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl) acetate Chemical compound N1C(=O)C(OC(=O)C)CSC2=CC(Cl)=CC=C21 QKFHSRBCBJTDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1Cl HSQFVBWFPBKHEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 KBDLTYNZHQRMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIRNOFKNYWUXLE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C(Cl)CC(=O)NC2=CC=CC=C21 NIRNOFKNYWUXLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPQXADXGECUTFI-UHFFFAOYSA-N 5h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C=CC(=O)NC2=CC=CC=C21 PPQXADXGECUTFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UINRCHSSGCCNDO-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC(Cl)=CC=C21 UINRCHSSGCCNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWKPNIAGOEYTD-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound N1C(=O)CCSC2=CC(Cl)=CC=C21 WYWKPNIAGOEYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- XTFAVUZSYQOKAU-UHFFFAOYSA-N CN1C=CC=NC1Cl.I Chemical compound CN1C=CC=NC1Cl.I XTFAVUZSYQOKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 101000932768 Conus catus Alpha-conotoxin CIC Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N L-lysine hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCC[C@H](N)C(O)=O BVHLGVCQOALMSV-JEDNCBNOSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKJIITMEIPMVQE-SJORKVTESA-N [(2s,3s)-8-chloro-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-3-yl] acetate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2S1 IKJIITMEIPMVQE-SJORKVTESA-N 0.000 description 1
- VWJOIQMPGNLVCM-UXHICEINSA-N [(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] formate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=C(Cl)C=C2S1 VWJOIQMPGNLVCM-UXHICEINSA-N 0.000 description 1
- SQAITJCZIBVCSB-NSLUPJTDSA-N [(2s,3s)-8-chloro-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-(4-methoxyphenyl)-4-oxo-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-3-yl] propanoate;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1([C@H]2[C@H](C(N(CCN(C)C)C3=CC=C(Cl)C=C3S2)=O)OC(=O)CC)=CC=C(OC)C=C1 SQAITJCZIBVCSB-NSLUPJTDSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000000702 aorta abdominal Anatomy 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N formic anhydride Chemical compound O=COC=O VGGRCVDNFAQIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N methoxyethyne Chemical group COC#C QRNDDJXJUHBGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical class COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 SZBDOFWNZVHVGR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- UYCKVJUNDXPDJH-DDWIOCJRSA-N methyl (2r)-2-amino-2-(4-hydroxyphenyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)C1=CC=C(O)C=C1 UYCKVJUNDXPDJH-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- DKLZRLRMFNWRFB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyanilino)acetate Chemical compound COC(=O)CNC1=CC=C(O)C=C1 DKLZRLRMFNWRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 1
- CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M potassium;methanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OC CASUWPDYGGAUQV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- C09J—ADHESIVES; NON-MECHANICAL ASPECTS OF ADHESIVE PROCESSES IN GENERAL; ADHESIVE PROCESSES NOT PROVIDED FOR ELSEWHERE; USE OF MATERIALS AS ADHESIVES
- C09J123/00—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers
- C09J123/02—Adhesives based on homopolymers or copolymers of unsaturated aliphatic hydrocarbons having only one carbon-to-carbon double bond; Adhesives based on derivatives of such polymers not modified by chemical after-treatment
- C09J123/04—Homopolymers or copolymers of ethene
- C09J123/08—Copolymers of ethene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
i DK 167186 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 8-chlor-l,5-ben-zothiazepinderivater og fremgangsmåder til fremstilling deraf. Mere præcist angår opfindelsen forbindelser med den almene formel: 5 ,— // y-am C1'XjC >or5 (II) 10 hvori R5 er hydrogen eller en gruppe med formlen: R4C0-, og R4 er hydrogen eller Cj 5 al kyl eller et salt deraf.
USA patentskrift nr. 3.562.257 omhandler forskellige benzo-15 thiazepinderivater incl. 7-chlor-l,5-benzothiazepinderivater såsom 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy (eller acetoxy)-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on. Nævnte USA patentskrift omtaler også, at disse benzothiazepinderivater viser antidepressiv, beroligende og/eller koronar vasodilatorisk aktivitet.
20 Som et resultat af forskellige undersøgelser har det nu vist sig, at forbindelserne (II) ifølge den foreliggende opfindelse eller et salt deraf er nyttige som mellemprodukter ved fremstilling af 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater med kraftig hypotensiv og/eller cerebral eller koronar vasodilaterende aktivitet.
25 Repræsentative eksempler på forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse omfatter sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er hydrogen eller en gruppe med formel: R4C0- (hvori R4 er hydrogen eller lavere al kyl med 1 til 5 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl eller pentyl). Blandt forbindelserne ifølge opfindelsen er en 30 foretrukket undergruppe sådanne med den almene formel -(II), hvori R1 er hydrogen, formyl, acetyl, propionyl, butyryl eller valeryl. En mere foretrukket undergruppe er sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er hydrogen, formyl, acetyl eller propionyl. Andre foretrukne undergrupper er sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er 35 hydrogen, eller hvori R1 er en gruppe med formlen: R4C0- (hvori R4 er hydrogen eller Chalky!). Endnu andre foretrukne undergrupper er sådanne med den almene formel (II), hvori R1 er acetyl eller propionyl.
På den anden side omfatter passende eksempler på salte af 2 DK 167186 B1 forbindelsen (II) fx alkalimetalsalte (fx natrium- eller kaliumsalte), og jordal kalimetal sal te (fx calcium- eller bariumsalte). Sådanne salte kan let opnås ved at behandle forbindelsen (II) med fx al kalimetal -hydroxid eller jordal kalimetal hydroxid i et opløsningsmiddel.
5 Da forbindelser (II) ifølge den foreliggende opfindelse kan optræde i form af to stereoisomere (dv.s. cis- og trans- isomere) eller fire optiske isomere (dvs. (+)-cis-, (-)cis-, (+)-trans- (-)-trans-isomerene) på grund af de heri involverede to asymmetriske carbonatomer falder alle disse optiske isomere eller en blanding heraf inden for opfindelsens 10 rammer.
Udgangsforbindelsen (II) ifølge opfindelsen, hvori R1 er hydrogen, er hidtil ukendt og kan fremstilles i overensstemmelse med de fremgangsmåder, som er vist i følgende reaktionsskema: (Fremgangsmåde A) 15
Cl-^T^SH r—\ yO\ η _ II + CH .0-(/ 7-CH—CH-COOR -> 2 (VII) 20 (VI) H N0 25 (H-a) (Fremgangsmåde B) 30 . I + CH 0-(7 7~CH—CH-COOR7 -^ , (VII) 35 (VI) 3 DK 167186 B1
yH-ocH
. ΧΓΚ -y— XTr (VIII) / (IX) /a-°cH3 - —
H O
(Il-a) 15 (Fremgangsmåde C) /-\ /0\ η il + CH O-v \>-CH—CH-COOR -“> 3 '—' 20 ^ 2 (X) <VII> ^-och3 C1 s__yØ-0CH3 «ν=γ—<oy _, ΥΥ Γ* -,
25 ^Άθ, COOR7 ^^NO COOH
2 ^ (XI) <XII) 30 T^VOCH, /<^0CH3 — X£r 35 ti ti 2 COOH H % (IX) (II_a) 4 DK 167186 B1 hvori R7 er 1avere al kyl.
I overensstemmelse med fremgangsmåde A, kan forbindelse (Il-a) fremstilles ved, at man omsætter 2-amino-5-chlor-thiophenol (VI) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII).
5 På den anden side kan forbindelse (Il-a) fremstilles i overens stemmelse med fremgangsmåde B ved, at man (i) omsætter 2-amino-5-chlorthiophenol (VI) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII) til dannelse af propionatforbindelse (VIII), (ii) eventuelt hydrolyserer forbindelse (VIII) til dannelse af propionsyreforbindel sen (IX) og (iii) underkaster 10 forbindelse (VIII) eller (IX) intramolekylær cyklisering.
Desuden kan forbindelse (Il-a) fremstilles i overenstemmelse med fremgangsmåde (C) ved, at man (i) omsætter 2-nitro-5-chlor-Othiophenol (X) med 3-(p-methoxyphenyl)glycidat (VII) til dannelse af propionatforbindelse (XI), (ii) hydrolyserer forbindelse (XI) til 15 dannelse af forbindelse (XII), (iii) reducerer forbindelse (XII) til dannelse af forbindelse (IX) og (iv) underkaster forbindelse (IX) intramolekylær cyklisering.
Reaktionen ifølge fremgangsmåde A, dvs. omsætningen af forbindelse (VI) med forbindelse (VII), kan udføres ved at opvarme en blanding af 20 forbindelse (VI) og forbindelse (VII) til en temperatur på 150° til 160eC. Reaktionen kan udføres enten i et opløsningsmiddel (fx xylen, diphenyl ether, p-cymol) eller uden opløsningsmiddel. Når forbindelse (Il-a) dannes i form af en blanding af to stereoisomere (dvs. cis- og trans-isomere) kan de adskilles fra hinanden ved hjælp af forskellen 25 mellem deres opløselighed i et opløsningsmiddel såsom lavere alkanol (fx ethanol) eller søjlekromatografi.
Det første trin af fremgangsmåde B, dvs. omsætningen af forbindelse (VI) med forbindelse (VII) kan udføres ved, at man opvarmer en blanding af forbindelserne (VI) og (VII) i et opløsningsmidlet til en temperatur 30 mellem 40“ og 110°C, især mellem 60° og 100eC. Toluen,-benzen, aceto-nitril og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Når udgangsforbindelsen (VII) er lavere alkyl-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, opnås threo-isomeren af forbindelse (VIII).
Den eventuelt efterfølgende hydrolyse af forbindelse (VIII) kan 35 udføres ved, at man behandler nævnte forbindelse med et basisk middel i et opløsningsmiddel. Basiske midler omfatter fx kaliumhydroxid, natriumhydroxid, kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Alkanol (fx methanol, ethanol) og en blanding af vand og nævnte alkanol er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur 5 DK 167186 B1 mellem 0° og 100°C, især mellem 25° og 100°C.
Om nødvendigt kan den således opnåede forbindelse (IX) opspaltes til optisk aktive enantiomere under anvendelse af et optisk aktivt opspaltningsmiddel,· såsom en optisk aktiv isomer af p-hydroxyphenyl-5 glycinester eller cinchonidin. For eksempel kan optisk opspaltning af (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre udføres ved de trin, at man omsætter nævnte forbindelse med en optisk aktiv p-hydroxyphenylglycinmethylester til dannelse af de diastereoisomere salte deraf og skiller de diastereoisomere salte fra 10 hinanden ved selektiv krystallisation. Ved nævnte selektive krystallisation opnås det mindre opløselige diastereoisomere salt som krystaller fra opløsningen, og det mere opløselige forbliver opløst i opløsningen.
Til nærmere belysning af dette danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløselige 15 diastereoisomere salt, hvis L-p-hydroxyphenylglycinmethylester anvendes som opspaltningsmiddel, mens (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre danner det mindre opløselige diastereoisomere salt, hvis D-p-hydroxyphenylglycinmethyl-ester anvendes som opspaltningsmiddel. Selektiv krystallisation 20 udføres ved at omkrystallisere de diastereoisomere salte fra et opløsningsmiddel, såsom lavere alkanol (fx methanol, ethanol).
Efter den optiske opspaltning kan den optisk aktive forbindelse (IX) på fri form regenereres ved at behandle det således opnåede diastereoisomere salt med en syre (fx saltsyre).
25 Den intramolekylære cyklisering af den således opnåede race-miske eller optisk aktive forbindelse (VIII) eller (IX) kan udføres ved, at man opvarmer den enten i et opløsningsmiddel eller uden et opløsningsmiddel. Xylen, toluen, diphenylether, p-cymol og eddikesyre er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre 30 reaktionen ved en temperatur mellem 110° og 160eC, især under tilbagesvaling. Alternativt kan den intramolekylære cyklisering af forbindelse (VIII) udføres ved 0* til 50*C i nærværelse af methyl-sulfinylcarbanioner (CHgSOCl·^’) (fremstillet ud fra dimethyl sul foxid og natriumhydrid) i dimethyl sul foxid. Desuden kan den intramole-35 kylære cyklisering også udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af et kondenseringsmiddel. Dicyklohexylcarbodiimid anvendes alene som kondenseringsmiddel eller kombineret med 1-hydroxybenzotriazol, 4-dimethylaminopyridin, N-hydroxyphthalimid, N-hydroxysuccinimid, trichlorphenol, p-nitrophenol eller 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro- 6 DK 167186 B1 1,2,3-benzotriazin. Carbonyldiimidazol, ethoxyacetylen og l-methyl-2-halogenpyridinhalogenid (fx 1-methyl-2-chlorpyrimidiniodid, 1-methyl-2-brompyridiniodid) anvendes også som kondenseringsmiddel. Kondenseringsmidlerne l-methyl-2-halogenpyridinhalogenid kan 5 anvendes kombineret med en base såsom tri ethylamin eller tri butylamin. Chloroform, dimethyl formamid, carbontetrachlorid, dichlormethan, 1,2-dichlorethan, ethyl acetat, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem -10° og 70°C.
10 Det første trin i fremgangsmåde C, dvs. omsætningen af forbindelse (X) med forbindelse (VII) kan udføres i opløsningsmiddel eller uden opløsningsmiddel. Katalysatorer omfatter fx Lewissyrer såsom zinkacetat, zinkiodid, zinkchlorid, stannochlorid, stannoocty-lat, stannichlorid, stannioctylat, stannostearat, bortri fluorid, svovl-15 syre og perch!orsyre. Andre Lewissyrer, som er beskrevet i Europa-patentskrift nr. 0 059 335 kan også anvendes som katalysatorer.
Toluen, benzen, xylen, dioxan, tetrahydrofuran, acetonitril, carbontetrachlorid, chloroform og ether er egnede som opløsningsmidlet.
Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20" 20 og 100eC, især mellem 25° og 60°C. Når udgangsforbindelsen er lavere al kyl trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, opnås threo-isomeren af forbindelse (XI).
Hydrolysen af forbindelse (XI) kan udføres ved, at man behandler nævnte forbindelse med et basisk middel i et opløsningsmiddel. Det 25 basiske middel omfatter f. eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumkarbonat og kaliumkarbonat. En blanding af vand og lavere alkanol (fx methanol, ethanol, propanol), dimethyl sulfoxid eller dimethyl formamid er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 40*C.
30 Om nødvendigt kan den således opnåede forbindelse (XII) op- spaltes til optisk aktive enantiomere under anvendelse af et optisk aktivt opspaltningsmiddel, såsom optisk aktiv isomer af lysin. For eksempel kan optisk opspaltning af (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre udføres ved, at 35 man omsætter nævnte forbindelse med en optisk aktiv lysin til dannelse af de diastereoisomere salte deraf og skille de diastereo-isomere salte fra hinanden ved selektiv krystallisation. Hvis L-lysin anvendes som opspaltningsmiddel, danner (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro- 5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre det mindre opløselige 7 DK 167186 B1 diastereoisomere salt, og hvis D-lysin anvendes som opspaltningsmiddel, danner (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionsyre det mindre opløselige diastereoisomere salt. Selektiv krystallisation udføres ved, at man omkrystalliserer de diastereoisomere 5 salte fra et opløsningsmiddel såsom dimethyl formamid eller lavere alkanol (fx methanol). Efter den optiske opspaltning kan den optiske aktive forbindelse (XII) i fri form regenereres ved at behandle det således opnåede diastereoisomere salt med en syre (fx saltsyre, svovlsyre).
10 Reduktionen af den således opnåede racemi ske eller optisk aktive forbindelse (XII) kan udføres ved, at man underkaster den katalytisk hydrogenering eller ved, at man behandler den med et metal eller et metalsalt og en syre. Den katalytiske hydrogenering af forbindelse (XII) udføres i nærværelse af en katalysator i hydro-15 gengasatmosfære i et opløsningsmiddel. Katalysatorerne omfatter fx palladium-trækul, palladium sort, Raney nikkel og Raney kobolt. En lavere alkanol (fx methanol, ethanol, propanol) eddikesyre, tetrahydrofuran, dioxan og en blanding deraf er egnet som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en 20 temperatur mellem 20° og 50°C under 1 til 20 atmosfære tryk. På den anden side kan behandlingen af forbindelse (XII) med et metal eller et metalsalt og syre udføres i et opløsningsmiddel. Metallet eller metalsaltet omfatter fx tin, zink, jern, stannochlorid og ferrosulfat. Syren omfatter fx saltsyre, hydrogenbromidsyre, eddike-25 syre og propionsyre. Vand, methanol, ethanol, eddikesyre, ether, tetrahydrofuran og en blanding deraf er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 80eC.
Den intramolekylære cykl i sering af den således opnåede forbindelse (IX) kan udføres på samme måde som beskrevet for fremgangsmåde B.
30 Udgangsforbindelserne med formel (II), hvori R1 er en gruppe med formlen: R4C0- (hvori R4 er som ovenfor defineret) er også hidtil ukendte, og de kan fremstilles ved, at man kondenserer en forbindelse med formlen (Il-a) eller et salt deraf med en forbindelse med formlen: 35 R4C00H (IV) hvori R4 er som ovenfor defineret, eller et reaktivt derivat deraf.
Kondensationen af forbindelse (II-a) eller et salt deraf med et 8 DK 167186 B1 reaktivt derivat af forbindelse (IV) kan udføres i et opløsningsmiddel med eller uden en syreacceptor. Eksempler på salte af forbindelse (Il-a) omfatter syreadditionsalte deraf, såsom hydrogenchlorid, hydrogenbromid etc. De reaktive derivater af forbindelse (IV) omfatter fx blandet syre-5 anhydrid (fx syreanhydrid af myre- og eddikesyre), lavere alkansyrean-hydrid (fx eddike-, propionsyre-anhydrid) og lavere alkanoylhalogenid (fx acetyl-, propionyl-, butyryl- og valerylchlorid). Syreacceptorer omfatter fx pyridin, tri ethylamin, N-methylpiperidin, N-methylmorpholin, N-methylpyrrolidin og N-ethyl-N,N-diisopropylamin. Eddikesyre, chloro-10 form, dichlormethan, dimethyl formamid og tetrahydrofuran er egnede som opløsningsmidlet. Når der som reaktivt derivat af forbindelse (IV) anvendes et overskud af eddikesyreanhydrid, er det ikke altid nødvendigt at anvende et opløsningsmiddel, da eddikesyreanhydridet virker som opløsningsmiddel. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur 15 mellem -10° og 140°C, dvs. såfremt et lavere alkansyreanhydrid anvendes som reaktivt derivat af forbindelse (IV), foretrækkes det at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 20° og 140°C, eller hvis et blandet syreanhydrid eller et lavere alkansyrehalogenid anvendes som det reaktive derivat, ved en temperatur mellem -10° og 100°C.
20 Når, på den anden side, forbindelse (IV) anvendes i form af en fri syre, kan kondensation deraf med forbindelse (Il-a) eller et salt deraf udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af et kondenseringsmiddel. Kondenseringsmidler omfatter fx dicyklohexylcarbodiimid, N,N'-carbonyldiimidazol, l-methyl-2-halogenpyridiniodid (fx 1-methyl-2-brom-25 pyridiniodid), methoxyacetylen og (CgH5)3P-CCl4. Methylenchlorid, 1,2-dichlorethan, chloroform, benzen, toluen, tetrahydrofuran og dioxan er egnede som opløsningsmidlet. Det foretrækkes at udføre reaktionen ved en temperatur mellem 0° og 0eC, især mellem 0° og 25eC.
Udgangsforbindelsen (VIII) og (XI) ifølge opfindelsen involverer 30 fire optiske isomerer på grund af de to asymmetriske carbonatomer ved 2-og 3-sti11 i ngen af propionsyreforbindel sen med formel (VIII) og (XI). Da ovennævnte reaktioner ifølge opfindelsen kan udføres uden racemi sering, kan forbindelsen (II) ifølge opfindelsen i en optisk aktiv form let opnås fra den tilsvarende optisk aktive isomer af forbindelsen (VIII) og 35 (XI).
Forbindelsen (II) ifølge opfindelsen er nyttig som mellemprodukt ved fremstilling af 5-alkyl-8-chlor-l,5-benzothiazepinderivater med formlen 9 DK 167186 B1
y-ocH
“TT Vor1 (I) 5 i Vr2 C8 CH NCf .
2 2 ^R3 hvori R1 er hydrogen, Cj_5 al kyl eller en gruppe med formlen: R4C0-, 10 og R4 er som ovenfor defineret, hver af R2 og R3 er Cj_5 alkyl.
Forbindelsen (I), hvori R1 er hydrogen eller en gruppe med formlen R4C0-, (hvori R4 har ovennævnte betydning) kan fremstilles ud fra forbindelsen (II) ifølge opfindelsen, fx ved at kondensere forbindelsen (II) eller et salt deraf med en aminoal kyl forbindel se med 15 formlen R2
/R
X-CHCHNQ 3 (III)
20 R
hvori X er halogen, og R2 og R3 er som ovenfor defineret, eller et salt deraf (fx hydrochloridet eller hydrobromidet) i nærvær eller fravær af 25 alkali, såsom al kalimetal hydroxid (fx kalium- eller natriumhydroxid), alkalimetalcarbonat (fx kalium - eller natriumcarbonat) og alkalimetalhydrid (fx natriumhydrid ) i et opløsningsmiddel (fx acetone, ethylacetat, dimethyl sul foxid, dimethyl formamid, acetonitril, dioxan eller tetrahydrofuran) og om ønsket, når R1 er hydrogen, kondensere det 30 resulterende produkt med forbindelsen med formel (IV) eller et reaktivt derivat deraf på samme måde som kondensationen af forbindelsen (Il-a) med forbindelsen (IV) eller et reaktivt derivat deraf.
På den anden side kan forbindelsen (I), hvori R1 er lavere al kyl, fremstilles ved at omsætte forbindelsen (I), hvori R1 er hydrogen, med 35 et di-lavere alkylsulfat (fx dimethyl sul fat), eller er et lavere al kyl hal ogenid (fx methyliodid, ethyliodid), i nærvær af en syreacceptor (fx natriumhydrid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, kaliumcarbonat, natriumcarbonat) i et opløsningsmiddel (fx benzen, toluen, tetrahydrofuran, dioxan, dimethyl formamid, dimethyl sul foxid).
10 DK 167186 B1
Ovennævnte reaktioner kan udføres uden racemi sering.
Den således opnåede forbindelse (I) har en kraftig, hypotensiv aktivitet, en kraftig cerebral eller koronar vasodilatorisk aktivitet og en kraftig inhiberende virkning over for blodpladeaggregering. Forbin-5 del se (I) er derfor nyttig til behandling eller bedring eller profylakse af hypertension, cerebrale sygdomme, såsom cerebral vasospasme eller cerebral infarktion samt hjertesygdomme såsom angina pectoris, arrhytmi eller koronar eller kardi al infarktion i varmblodede dyr og mennesker.
Især da forbindelserne (I) viser kraftigere og længerevarende terapeu-10 tiske virkninger (dvs. hypotensiv aktivitet, cerebral og koronar vasodilatorisk aktivitet) og på samme tid er mindre toksiske end 7-chlor-deri-vaterne (fx (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl ami no)-ethyl]-7-chloi—2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on) ifølge USA patentskrift nr. 3.562.257, er forbindelserne (I) langt mere nyttige som 15 hypotensive midler eller cerebrale eller koronare vasodilatorer end de ovennævnte 7-chlor-derivater.
Praktisk anvendelige og i dag foretrukne udførelsesformer af opfindelsen belyses nærmere i det følgende. Overalt i beskrivelsen og kravene henviser udtrykkene "lavere al kyl", "lavere alkanoyl" og "lavere alkan-20 syre" til henholdsvis forgrenet eller ligekædet alkyl med 1 til 5 car-bonatomer, forgrenet eller ligekædet alkanoyl med 2 til 6 carbonatomer og forgrenet eller ligekædet alkansyre med 2 til 6 carbonatomer.
Ligeledes betyder udtrykket "threo" overalt i beskrivelsen og kravene, at hydroxygruppen og 2-amino-5-chlor-phenylthio (eller 2-nitro-5-25 chlor-phenylthio)-gruppen, som er substitueret i 2- og 3-stillingerne i propionsyren har threo-type konfiguration (dvs. at de to nævnte grupper er placeret på hver sin side af den centrale binding i Fishers projektionsformel).
30 Forsøg 1
Hypotensiv aktivitet
En testforbindelse (dosis: 30 mg/kg) opløst eller suspenderet i vand administreredes oralt til spontant hypertensive rotter (SHR) (en gruppe: 3 rotter), som havde fastet natten over. Rotternes systoliske 35 blodtryk måltes ved hjælp af haleplethysmografi teknikken ("The Journal of Laboratory and Clinical Medicine" 78 (1971), s. 957). Testforbindelsernes hypertensive aktivitet vurderedes 1 time eller 4 timer efter doseringen og udtryktes som hvis blodtrykssænkningen var mindre end 10 mm Hg, "+" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 10 11 DK 167186 B1 mm Hg, men mindre end 20 mm Hg, "++" hvis bl odtrykssænkningen var større end eller lig med 20 mm Hg, men mindre end 40 mm Hg, "+++" hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig med 40 mm Hg, men mindre end 60 mm Hg, eller "++++", hvis blodtrykssænkningen var større end eller lig 5 med 60 mm Hg.
Resultaterne vises i den følgende tabel I.
Tabel I
Hypotensiv aktivitet 10 Tidsforløb efter dosering
Testforbindelser 1 time 4 timer (Forbindelser med formel I) 15 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++++ ++++ maleat 20 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ ++++ hydrochlorid 25 _ (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-ethylami no)ethyl]-8- chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- +++ +++ 30 4(5H)-on, hydrochlorid (kendt forbindelse) (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl-3-acetoxy-5-35 [2-(dimethylamino)ethyl]-7-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)- - ++ on, hydrochlorid 12 DK 167186 B1
Forsøg 2
Cerebral vasodilatorisk aktivitet
Hanhunde, som vejede 10 til 20 kg, anæstetiseredes med natrium-pentobarbital (30 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de ver-5 tebrale arterier måltes kontinuert ved hjælp af en elektromagnetisk blodstrømmåler under kunstig respiration. En testforbindelse opløst i vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i vertebral arterien. Testforbindelsernes cerebrale vasodilatoriske aktivitet vurderedes udtrykt som styrkeforholdet mellem forbindelsen og papaverin, som beregnedes fra 10 dosisresponskurverne deraf.
Resultaterne vises i den følgende tabel II
Tabel II
Cerebral vasodilatorisk 15 Testforbindelser aktivitet (styrkeforhold) (Forbindelser med formel I) (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-20 [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- di hydro-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on, 25 hydrochlorid 25 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-propi onyloxy- -5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-di hydro-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on, 23,7 oxalat 30 (kendt forbindelse) (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-7-chlor- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4 (5H)- 5 35 on,hydrochlorid (positiv kontrol) papaverin --1 13 DK 167186 B1
Forsøg 3
Hanhunde, som vejede 20 - 24 kg (en gruppe: 2 hunde) anæstetiseredes med natriumpentobarbital (35 mg/kg, intravenøs injektion). Blodstrømmen i de vertebrale arterier måltes ved hjælp af en elektromagne-5 tisk blodstrømsmåler under kunstig respiration. En testforbindelse (dvs.
(+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl ]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid) opløst i fysiologisk saltvand injiceredes i femoralvenen i en dosis på 200 Mg/kg. Testforbindelsens cerebrale vasodilatoriske aktivitet beregnedes udtrykt 10 i forøgelse (åml/minut) af blodstrømmen i vertebralarterien, som beregnedes ved at trække "blodstrømmen målt umiddelbart før injektionen af testforbindelsen" fra "blodstrømmen målt i en tid efter injektionen af testforbindelsen".
Resultaterne vises i den efterfølgende tabel III.
15
Tabel III
Tidsforløb efter injek- Forøgelse i vertebral 20 ti on af testforbindelse arteriebi odstrøm (minut) (Aml/minut) 1 58 25 3 53 5 52 10 38 20 21 30 14 30 _^_
Forsøg 4
Koronar vasodilatorisk aktivitet
Langendorff's metode anvendtes for at teste virkningen på den koro-35 nare blodstrøm fra hjerter isoleret fra marsvin (ca. 280 g). De isolerede hjerter perfuseredes med Locke Ringer-opløsning indeholdende 2% de-fibrineret kaninblod, som var blevet mættet med en gasblanding (95% Og og 5 % C0g, 30’C). Perfusionstrykket holdtes på 40 cm -H-gO. En opløsning af en testforbindelse i en vandig 5% glucoseopløsning injiceredes i per- 14 DK 167186 B1 fusionsopløsningen i et volumen på 0,1 ml pr. hjerte. Perfusatudstømnin-gen måltes ved hjælp af en dråbetæller.
Testforbindelsernes koronare vasodilator!ske aktvitet udtryktes som "±", hvis forøgelsen i den koronare blodstrøm var mindre end 0,5 ml/mi-5 nut ved en dosis på 100 /tg/hjerte, "+" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 100 øg/hjerte; "++" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis på 30 pg/hjerte, og "+++" hvis forøgelsen var større end eller lig med 0,5 ml/minut ved en dosis mindre end eller lig med 10 /ig/hjerte.
10 Resultaterne vises i den efterfølgende tabel IV.
Tabel IV
Koronar vasodilatorisk
Testforbindelser aktivitet 15 _____ (Forbindelser med formel I) (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-20 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++++ hydrochlorid (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-25 [2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, +++ hydrochlorid 30 (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylami no)ethyl]- 8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- +++ 4(5H)-on, oxalat 35 (positiv kontrol)
Papaverin + 15 DK 167186 B1
Forsøg 5
Inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering
Blod opsaml edes fra abdominalaortaen i Sprague-Dawley rotter af hankøn, som var blevet anæstetiseret med ether. Ni rumfang rotte-5 blod blandedes med et rumfang af en vandig tri natriumcitratopløsning, og blandingen centrifugeredes til dannelse af en blodpladerig plasma ("PPR") som supernatantopløsning. Det nederste lag centrifugeredes yderligere og gav en blodpladefattig plasma ("PPP") som supernatantopløsning. Antallet af blodplader i PRP justeredes til 0,8 - 1 x 10 106/mm3 ved fortynding ved PPP. Efter omrøring i 2 minutter ved 37°C af en blanding af 200 μΐ fortyndet PRP og 25 μΐ testforbindel seopløsning (slutkoncentration: 100 /zg/ml) tilsattes 25 μΐ kollagenopløsning [Biochim.Biophys.Acta, 186, s.254(1969)]. Blodpladeaggregeringsgra-den vurderedes ved hjælp af Born's metode [Nature, 194, s. 927(1962)], 15 og den procentvise i nhi bering af bl odpiadeaggre beregnedes heraf. Testforbindelsens inhi bitori ske aktivitet over for pladeaggregering udtryktes som (-), hvis testforbindelsen viste mindre end 10% inhibering af blodpladeaggregeringen, (+) hvis testforbindelsen viste mindst 10% inhibering af blodpladeaggregering, men hvor den procentvise inhibering var 20 mindre end acetyl salicyl syres (100 jtfg/ml), eller (++) hvis testforbindelsen viste en inhibitorisk aktivitet over for blodpladeaggregering, der var mindst lige så stor som acetyl salicyl syres (100 øg/ml).
Resultaterne vises i den følgende tabel V.
DK 167186 B1 5 16
Tabel V
Inhibitorisk aktivitet
Testforbindel ser over for pladeaggregering (Forbindelser med formel I) (±)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- di hydro-1,5-benzothi azepi n-4(5H)-on, ++ 10 hydrochlorid (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-15 dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-20 5-[2-diethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat 25 (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy- 5-[2-(N-methyl-N-n-propylamino)ethyl ]- 8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H) ++ on, oxalat 30 (+)-ci s-2-(4-methoxyphenyl)-3-propi onyloxy- 5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, ++ oxalat 35 17 DK 167186 B1
Fremstilling af forbindelser med formel I Eksempel 1
En blanding af 6,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5 8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 3,02 g 2-(dimethyl-amino)ethylchlorid, hydrochlorid, 6,1 g kaliumkarbonat og 150 ml acetone tilbagesvales i 20 timer. Efter fuldført omsætning fjernes uopløselige materialer ved filtrering og vaskes med ethanol. Vaskevæskerne sættes til filtratet, og den samlede opløsning inddampes under 10 reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethyl acetat, og opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes derefter til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ethylacetat og n-hexan. 7,13 g (+)-cis-2-(4-me-thoxyphenyl)-3-hydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihy-15 dro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved som farveløse nåle. smp. 122 - 124°C (dekomp.) [a]2° + 144,6° (C= 0,85, methanol)
Oxalat: smp. 201 - 203°C (dekomp.) (omkrystalliseret fra en 20 blanding af chloroform, ethanol og ether) [α]2ρ + 78,4° (C=0,74, dimethyl formamid)
Eksempel 2
En blanding af 6,4 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-5-25 [2-(dimethyl ami no)ethyl]-8-chloi—2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on, 65 ml eddikesyreanhydrid og 0,7 ml pyridin omrøres ved 110°C i 3 timer. Efter fuldført omsætning inddampes reaktionsblandingen til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og 30 ethanol. 4,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl -amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
smp. 127 - 131°C (dekomp.) 0]2p + 92,2° (C= 0,796, ethanol)
35 Analyse. Beregnet for C22H25°4N2SC1,^C1,1/2 HgO
C, 53,44; H, 5,50; N, 5,67; Cl, 14,34 Fundet: C, 53,11; H, 5,38; N, 5,60; Cl, 13,98
Maleat: Nåle (omkrystalliseret fra ethanol) 18 DK 167186 B1
snip. 158 - 160°C
[a]2p + 75,4“ (01,0, methanol)
Fumarat: Nåle (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether) 5 smp. 199 - 201°C (dekomp.)
Methansulfonat: Prismer (omkrystalliseret fra en blanding af ethanol og ether) smp. 147 - 149°c
Analyse. Beregnet for C23H29°7N2S2C1,H2° 10 C, 49,05; H, 5,55; N, 4,62; S, 11,38; Cl, 6,29
Fundet: C, 48,88; H, 5,42; N. 5,03; S, 11,38; Cl, 6,38
Eksempel 3
En blanding af 3,4 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-15 chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 1,5 g (dimethyl amino)-ethylchlorid, hydrochlorid, 3,23 g kaliumkarbonat og 80 ml acetone behandles på samme måde som beskrevet i eksempel 1. Det således opnåede produkt omdannes til hydrochlorid og omkrystalliseres fra en blanding af acetone og ethanol. 3,75 g (+)-cis-2-(4-methoxyphe-20 nyl)-3-acetoxy-5-[2-(dimethyl amino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås derved.
smp. 127 - 131°C (dekomp.) [a]2p + 92,4° (C= 0,81, ethanol) 25 Eksempel 4
En blanding af 0,8 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy--5-[2-(dimethylamino)ethyl-]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 9 ml myresyre, 3 ml eddikesyreanhydrid og 1 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 3 dage. Reaktionsblandingen inddam-30 pes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til oxalat deraf og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og ether. 0,725 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-formyloxy- 5-[2-(dimethyl ami no)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås.
35 smp. 180 - 183°C (dekomp.) [a]2p + 117,8° (C= 1,0, dimethyl formamid)
Eksempel 5
En blanding af 1 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-4iydroxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin- 19 DK 167186 B1 4(5H)-on, 0,47 g propionylchlorid og 20 ml pyridin omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omdannes til oxalat deraf og omkrystalliseres fra acetone. 0,947 g (+)-cis- 5 2-(4-methoxyphenyl)-3-propionyloxy-5-[2-(dimethylamino)ethyl]-8-chlor- 2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on, oxalat opnås, snip. 130°C (dekomp.) [a]^j + 85,82° (C= 1, dimethyl formamid) 10 Eksempel 6
En blanding af 1,5 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl^-hydroxys'[2-(dimethyl amino) ethyl ]-8-chlor-2,3-di hydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on, 0,22 g natriumhydrid (62,2% oliedispersion) og 45 ml benzen tilbagesvales 1 time. Efter afkøling sættes 0,53 g dimethyl sul fat 15 til blandingen, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 68 timer. Blandingen omrøres yderligere ved 50°C i 3 timer. Reaktionsblandingen vaskes successivt med en vandig 10% natriumhydroxidopløsning og vand. Den vaskede opløsning tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses 20 ved silicagelkromatografi (opløsningsmiddel, chloroform : ethanol (9 : 1), omdannes til hydrochlorid deraf og omkrystalliseres derefter fra en blanding af fra ethanol og ether. 0,7 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl )-3-methoxy-5-[2-(dimethyl ami no)ethyl)-8-chlor-2,3-di hydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on, hydrochlorid opnås.
25 smp. 212 - 216°C
[aj^p + 89,16° (C=l,0, dimethylformid).
Eksempel 7-20 30 Efterfølgende forbindelser vist i tabel VI er opnået ud fra tilsvarende udgangsforbindelser på samme måde som beskrevet i eksempel 1-5.
35 20 DK 167186 B1
Tabel VI
• /^>-och3 S C1^VS—V0-*1 (I> —<r 2
CH CH nQ 3 2 2 \RJ
10 -
Ref.* Forbindelse (XI) - fysiske egenskaber
Nr. R1 R2 R3 OA** salt 15 smp. 121-123°C (dekomp.) (omkrystalliseret fra ethyl 20 fri acetat-n-hexane) [a] ^ - 142,7° (C = 1,04 methanol) 7 H CH3 CH3 -- 20 smp. 202-204°C (dekomp.) (omkrystal!i seret fra chloro- 20 form-ethanol-ether) [a] q oxalat - 78,4° (C = 0,88 dimethyl formamid) 25 - 8 H CH3 CH3 ± HC1 smp. 136-139eC (omkrystal!i- 0 seret fra ethanol) 9 H CH3 C2H5 + HC104 smp. 197-201eC (omkrystalli- 30 seret fra methanol) 1 2 H CH3 C2H5 ± HC1 smp. 132-135°C (dekomp.) * C2H50H (omkrystalliseret fra ethanol-ether) 35 - 2 H CH3 n-C3H^ ± HBr smp. 82-83°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra ethanol-ether) 21 DK 167186 B1 12 H CgHjj CgHg + fumarat smp. 146-147,5eC (omkrystal liseret fra ethanol) 5 [α]2° +91,00 (c = i,o, methanol) 13 COCH3 CH3 CH3 - HC1 smp. 128-132°C (dekomp.) (om- ' ^20 krystalliseret fra acetone) 10 [a]2° -93,3° (C = 0,872, ethanol) 14 C0CH3 CH3 CH3 ± HC1 smp. 159-161°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra chloroform- 15 ethanol-ether) 15 C0CH3 CH3 C^Hg + L-tertrat smp. 128-133°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra ethanol) [a]2J5 +84,00 (C = 1,0, 20 methanol) 16 C0CH3 CH3 C2H5 + HC1 smp. 229-232°C (dekomp.) (om- ' ½H20 krystalliseret fra ethanol - ether) 25 -:- 17 C0CH3 CH n-CjHy + oxalat smp. 197-198°C (dekomp.) (om- krystalliseret fra chloroform-ether) 30 18 C0CH3 C2Hg C2Hg + oxalat smp. 183-184,5°C (dekomp) (om krystalliseret fra ethanol) [<*]2p +86,6“ (C = 1,0, methanol) 35 19 C0-n-C3H7 CH3 CH3 + oxalat smp. 140-142°C (omkrystalli seret fra ethanol) [α]2° +61,28° (C = 0,320, methanol) - 22 DK 167186 B1 20 C0C4Hg CH3 CH3 + oxalat smp. 167-169'C (omkrystalli - seret fra ethanol) [α]2° +56,4° (C = 0,328, 5 methanol) *: "Ref. Nr." betyder reference eksempel nr.
**: "OA" betyder optiske aktiviteter.
10 Præparation 1
En blanding af 20,3 g 2-amino-5-chlorthiophenol og 26,4 g methyl -(±)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat omrøres ved 160eC i 16 timer under argonatmosfære. Efter afkøling sættes ethanol til reaktionsblandingen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering og vaskes med etha-15 nol. 11,3 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved. Smp. 230-232°C. Omkrystallisation af produktet fra dimethyl formamid giver krystaller (nåle), smp. 230-232eC.
Moderluden (ethanolopløsning) inddampes under reduceret tryk til 20 fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen opløses i ethylacetat, og opløsningen vaskes successivt med 10% eddikesyre, vand, en vandig mættet natriumbikarbonatopløsning og vand. Derefter tørres opløsningen og inddampes til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen renses ved silica-gelkromatografi (opløsningsmiddel: chloroform). 0,8 g (±)-cis-2-(4-me-25 thoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (cis-isomer) henholdsvis 1,5 g (±)-trans-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on (trans-isomer) opnås. Cis-isomer:
Smp. 230-232°C.
30 Trans-isomer: Nåle (omkrystalli seret fra en blanding af ethylacetat og n-hexan) smp. 183-185eC.
Præparation 2 (1) En blanding af 63,1 g 2-amino-5-chlorthiophenol, 90,4 g 35 methyl-(+)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat og 600 ml toluen omrøres ved 65 - 70 °C i 40 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. 71,7 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat -opnås derved.
Smp. 131-132°C. Omkrystallisation af produktet fra en blanding af 23 DK 167186 B1 ethylacetat og n-hexan giver krystaller (nåle) smp. 131-132°C.
(2) En blanding af 23,5 g methyl-(+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 150 ml af en vandig 5% natriumhydroxidopløsning og 150 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 5 2 timer. Reaktionsblandingen indstilles til pH 4 med fortyndet saltsyre, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes med vand og omkrystalliseres fra en blanding af dimethyl formamid og ethanol. 17,5 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-me-thoxyphenyl)propionsyre opnås derved som nåle. Smp. 189-191eC (dekomp).
10 (3) En blanding af 2 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-phe- nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 150 ml xylen tilbagesvales i 25 timer, mens det resulterende vand fjernes ved hjælp af et dehydrati-seringsapparat. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering og omkrystalliseres fra dimethyl formamid. 1,6 g (±)-ci s-2-(4-15 methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås derved. Smp. 230-232#C (dekomp).
Præparation 3 450 mg methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl-thio)-3-20 (4-methoxyphenyl)propionat opløses i 1,5 ml dimethyl sul foxid, og opløsningen sættes til en methyl sulfinylcarbanionopløsning (fremstillet af 3 ml dimethyl sul foxid og 103 mg 60% natriumhydrid i oliedispersion) ved en temperatur under 15°C. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 40 minutter. Derefter hældes blandingen på 190 mg eddikesyre og is. Krystallinsk 25 bundfald opsamles ved filtrering, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres derefter fra dimethyl formamid. 300 mg (±)-cis-2-(4-metoxy-phenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on opnås.
De fysisk-kemi ske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået i præparation 2-(3).
30
Præparation 4 (1) 30,5 g L-p-hydroxyphenylglycinmethylester, hydrochlorid, opløses i 600 ml methanol, og en opløsning af 7,85 g kaliumhydroxid i 150 ml methanol sættes dertil. Uopløselige materialer fjernes ved 35 filtrering. En opløsning af 24,7 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre i 900 ml methanol sættes til filtratet, og blandingen inddampes ved en temperatur under 60°C under reduceret tryk til fjernelse af methanol. Remanensen opløses i 500 ml ethanol, og uopløselige materialer fjernes ved filtrering.
24 DK 167186 B1
Filtratet henstilles ved stuetemperatur natten over, og uopløselige materialer fjernes ved filtrering. Filtratet inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalli seres fra ethanol (der refereres herefter til moderluden som "moderlud (I)".
5 De således opnåede krystaller omkrystalliseres yderligere fra ethanol.
14,3 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyp-henyl)propionsyre, L-p-hydroxyphenylglycinmethylestersalt opnås derved, smp. 169 - 172° (dekomp.) [a]2g + 316,7“ (C= 1,14, dimethyl formamid) 10 Det ovenfor opnåede produkt (14,3 g) gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre, og den vandige blanding inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Vand sættes til remanensen, og de udfældede krystaller opsamles ved filtrering, vaskes med vand og tørres derefter. 7,8 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenyl-15 thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås derved, smp. 173 - 175° (dekomp.) [a]2§ + 325,0° (C= 0,73, lN.NaOH)
Den ovenfor opnåede moderlud (I) inddampes under reduceret tryk. Remanensen gøres sur ved tilsætning af 10% saltsyre, og vand sættes der-20 til. De udfældede krystaller opsamles ved filtrering. De således opnåede krystaller (15,5 g), 4,92 kaliumhydroxid og 19,1 g D-p-hydroxyphenylgly-cinmethylester, hydrochlorid behandles på samme måde som beskrevet ovenfor. 13,9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-me-thoxyphenyl)propionsyre, D-p-hydroxyphenylglycinmethylestersalt opnås 25 derved.
smp. 168 - 171° (dekomp.) [a]2g + 316,5° (C= 1,342, dimethyl formamid)
Det ovenfor opnåede produkt (13,9 g) omdannes til dets frie syre under anvendelse af 10% saltsyre på samme måde som beskrevet ovenfor.
30 7,3 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionsyre opnås derved, smp. 172 - 174° (dekomp.) [a]2p - 323,4° (C= 0,93, N-NaOH) (2-a) En blanding af 10 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-35 5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 600 ml xylen tilbagesvales i 20 timer. Efter afkøling opsamles de udfældede krystaller ved filtrering. 6,9 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H) opnås derved, smp. 236 - 239°C (dekomp.) 25 DK 167186 B1 ?n [a] p + 92,1° (C=l,02, di methylformamid) (2-b) En blanding af 9 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre og 500 ml xylen behandles på samme måde som i beskrevet i afsnit (2-a). 6,5 g (-)-cis-2-(4-5 methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H) opnås derved.
smp. 235 - 237°C (dekomp.) ?o [a] q - 92,0° (C=l,06, dimethyl formamid) 10 Præparation 5 (1-a) 19,75 g 2-nitro-5-chlorthiophenol og 27,6 g methyl (+)-trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat suspenderes i 200 ml toluen, og 500 g zinkacetat,dihydrat sættes dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen inddampes under reduceret tryk til 15 fjernelse af opløsningsmidlet. Isopropyl ether sættes til remanensen, og krystallinsk bundfald opsamles derfra. Krystallerne vaskes med vand og isopropyl ether og omkrystalliseres fra en blanding af benzen og isopropyl ether. 27,66 g methyl-(±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås derved som nåle.
20 smp. 141 - 143°C
(1-b) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl-(i)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 17 ml toluen og 0,05 ml vandfri stannichlorid behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (1-a), hvorved 2,21 g methyl-(+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlor-25 phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143°C
(1-c) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl (±)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 17 ml toluen og 30 mg stan-nochlorid behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (1-a), 30 hvorved 1,933 g methyl+(+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143°C
(1-d) 1,7 g 2-nitro-5-chlorthiophenol, 2,38 g methyl (+)- trans-3-(4-methoxyphenyl)glycidat, 20 ml toluen og 0,05 ml stanno-35 octylat behandles på samme måde som beskrevet i afsnit (1-a), hvorved 2,14 g methyl (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat opnås.
smp. 141 - 143°C
(2) En blanding af 22,0 g methyl-(+)-threo-2-hydroxy-3- 26 DK 167186 B1 (2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionat, 120 ml 10% natriumhydroxid og 400 ml methanol omrøres ved stuetemperatur i 5 timer. Reaktionsblandingen gøres sur med koncentreret saltsyre, og krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering. Krystallerne vaskes 5 med vand, tørres og omkrystalliseres fra methanol. 17,49 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre opnås som plader.
smp. 179 - 182°C
(3) 350 mg (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenyl- 10 thio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i en blanding af 5 ml ethanol og 5 ml eddikesyre, og 40 mg 10% palladium-trækul sættes dertil. Blandingen omrystes ved stuetemperatur i hydrogengasatmosfære i 6 timer under atmosfærisk tryk. Efter fuldført omsætning frafil-treres uopløselige materialer. Filtratet inddampes under reduceret tryk 15 til fjernelse af opløsningsmidlet, og remanensen omkrystalli seres fra en blanding af dimethyl formamid og ethanol. 269 mg (±)-threo-2-hydroxy- 3-(2-ami no-5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propi onsyre opnås.
De fysisk-kemi ske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 2-(2).
20
Præparation 6 (1) 8,04 g (±)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opløses i 110 ml methanol, og 3,85 g L-lysin, hydrochlorid sættes dertil. 21 ml IN kaliumhydroxid-methanol sættes til 25 blandingen under isafkøling, og blandingen henstilles ved stuetemperatur. Krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering (der refereres herefter til moderluden som "moderlud (I)"). Krystallerne (10,56 g) omkrystalliseres tre gange fra en blanding af dimethyl formamid og vand (1 : 1) (der refereres herefter til moder!uderne som "moderlud (II)"). 4,29 g 30 (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)-propionsyre, L-lysinsalt opnås.
Smp. 244 - 246“C (dekomp.)
Det ovenfor opnåede produkt suspenderes i vand, og suspensionen gøres sur med fortyndet saltsyre og ekstraheres derefter med 35 chloroform. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes under redeuceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystall i seres fra isopropanol. 3,36 g (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-ni tro-5-chlorphenylthi o)-3-(4-methoxyphenyl)propi onsyre opnås.
smp. 93 - 97°C
90 27 DK 167186 B1 [α] q + 138,7’ (C= 0,623, chloroform)
Analyse. Beregnet for C^H^OgNSCl ,C3H70H
C, 51,41; H, 4,99; N, 3,16; S, 7,22; Cl, 7,99 Fundet C, 51,25; H, 4,81; N, 3,30; S, 7,21; Cl, 7,87 5
De ovenfor opnåede moderi ude (I) og (II) samles og koncentreres under reduceret tryk. Krystallinsk bundfald opsamles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding af ethanol og vand (1 : 1). 3,61 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphenylthio)-3-10 (4-methoxyphenyl)propionsyre, L-lysinsalt opnås.
smp. 229 - 231°C (dekomp.)
Det således opneåde salt (3,61 g) omdannes til dets fri syre under anvendelse af fortyndet saltsyre og omkrystalli seres derefter fra isopropanol. 2,80 g (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe-15 nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
smp. 92 - 97°C
[a]2p - 120,2’ (C= 0,323, chloroform)
Analyse. Beregnet for CjgHj^OgNSCl,Ο^Η^ΟΗ C, 51,41; H, 4,99; N, 3,16; S, 7,22; Cl, 7,99 20 Fundet C, 51,12; H, 4,64; N, 3,68; S, 7,63; Cl, 8,32 (2-a) 362 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorphe- nylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på samme måde som beskrevet i præparation 5-(3), og det rå produkt omkrystalliseres fra methanol. 301 mg (+)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlor-25 phenylthio)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber af dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 4-(l).
(2-b) 350 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-nitro-5-chlorthiophenol)-3-(4-methoxyphenyl)propionsyre behandles på samme måde som beskrevet i 30 fremstilling 5-(3), og det rå produkt omkrystalliseres-fra methanol. 260 mg (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(4-methoxy-phenyl)propionsyre opnås.
De fysisk-kemiske egenskaber hos dette produkt er identiske med egenskaberne af produktet opnået ifølge præparation 4-(l).
35
Præparation 7 1,87 g (±)-c is-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-di-hydro-1, 5-benzothiazepin-4(5H)-on opløses i 10 ml pyridin, og 0,52 g acetyl-chlorid sættes dråbevis dertil. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 28 DK 167186 B1 1 time. Efter fuldendt omsætning sættes chloroform til blandingen, og denne blanding vaskes med 10% saltsyre, tørres og inddampes under reduceret tryk til fjernelse af opløsningsmidlet. Remanensen omkrystallise-res fra chloroform, hvorved der opnås 1,4 g (±)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-5 3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on som farveløse nåle.
smp. 220 - 223*C
Præparation 8 10 3 g (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-l,5- benzothiazepin-4(5H)-on, 0,77 g acetylchlorid og 20 ml pyridin behandles på samme måde som beskrevet i præparation 7. Det rå produkt omkrystalli-seres fra en blanding af ether og n-hexan. 1,6 g (+)-cis-2-(4-methoxy-phenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothi azepin-4(5H)-on opnås 15 derved som farveløse nåle.
smp. 120 - 122°C
[a]2° + 58,7° (01,0, methanol)
Claims (8)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at Rl er hydrogen.
- 3. Forbindelse ifølge krav 1, KENDETEGNET ved, at R1 er en gruppe med formlen R4C0-, hvori R4 er hydrogen eller Cj^-alkyl.
- 4. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, at den er en cis-isomer.
- 5. Forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-3, KENDETEGNET ved, at den er en (+)-cis-isomer.
- 6. Forbindelse ifølge krav 2, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-25 2-(4-methoxyphenyl)-3-hydroxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin- 4(5H)-on eller et salt deraf.
- 7. Forbindelse ifølge krav 3, KENDETEGNET ved, at den er (+)-cis-2-(4-methoxyphenyl)-3-acetoxy-8-chlor-2,3-dihydro-1,5-benzothiazepin-4(5H)-on eller et salt deraf.
- 8. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 1 og med den almene formel (II) 35 /0^3 clYV~~>i (II) Η U DK 167186 B1 hvori R5 er hydrogen eller en gruppe med formlen: R4C0-, og R4 er hydrogen eller Cj_g al kyl, eller et salt deraf, KENDETEGNET ved, at man (1) -a) omsætter 2-amino-5-chlorthiophenol med et lavere al kyl 3-(p-methoxyphenyl)glycidat til opnåelse af forbindelsen med formlen (Ila) 5 · /v-y och3 CYi>r's V. (IIa) H O 10 eller b) underkaster 2-hydroxy-3-(2-amino-5-chlorphenylthio)-3-(p-methoxyphenyl)propionsyre eller en lavere alkylester deraf intramolekylær ringslutning til opnåelse af forbindelsen med formlen (Ha), 15 (2) og, om ønsket, kondenserer forbindelsen med formlen (Il-a) eller et salt deraf med en forbindelse med formlen (IV) R4C00H (IV) 20 hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, eller et reaktivt derivat deraf, til opnåelse af en forbindelse med formlen (Il-b) C1 /^0CH3
- 25 XXn )~ocor4 (II'b) H O hvori R4 har den ovenfor anførte betydning, (3) og, om ønsket, yderligere omdanner den resulterende forbindelse 30 til et salt deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8315364 | 1983-06-03 | ||
| GB838315364A GB8315364D0 (en) | 1983-06-03 | 1983-06-03 | 8-chloro-1 5-benzothiazepine derivatives |
| GB8400983 | 1984-01-14 | ||
| GB848400983A GB8400983D0 (en) | 1984-01-14 | 1984-01-14 | 8-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK104792D0 DK104792D0 (da) | 1992-08-24 |
| DK104792A DK104792A (da) | 1992-08-24 |
| DK167186B1 true DK167186B1 (da) | 1993-09-13 |
Family
ID=26286299
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK272884A DK167185B1 (da) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater |
| DK104792A DK167186B1 (da) | 1983-06-03 | 1992-08-24 | 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK272884A DK167185B1 (da) | 1983-06-03 | 1984-06-01 | 5-alkyl-8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater, fremgangsmaader til fremstilling deraf samt et farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567175A (da) |
| EP (1) | EP0127882B1 (da) |
| KR (1) | KR900005697B1 (da) |
| AT (1) | ATE22889T1 (da) |
| AU (1) | AU563093B2 (da) |
| BG (2) | BG41130A3 (da) |
| CA (2) | CA1237719A (da) |
| DD (1) | DD218619A5 (da) |
| DE (1) | DE3460972D1 (da) |
| DK (2) | DK167185B1 (da) |
| ES (2) | ES533009A0 (da) |
| HK (1) | HK81888A (da) |
| HU (2) | HU191933B (da) |
| MY (1) | MY101748A (da) |
| NO (2) | NO162518C (da) |
| PH (1) | PH21627A (da) |
| PT (1) | PT78682B (da) |
| SU (2) | SU1299508A3 (da) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4585768A (en) * | 1984-04-10 | 1986-04-29 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same |
| GB2167063A (en) * | 1984-11-17 | 1986-05-21 | Tanabe Seiyaku Co | 6 or 9-chloro-1, 5-benzothiazepine derivatives |
| US4584131A (en) * | 1985-06-20 | 1986-04-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| USRE33072E (en) * | 1985-06-20 | 1989-09-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzothiazepine derivatives |
| JPS62161776A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-17 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | １，５−ベンゾチアゼピン誘導体の製法 |
| US4652561A (en) * | 1986-02-26 | 1987-03-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b]-1,4-thiazepinones |
| IL81954A0 (en) * | 1986-03-24 | 1987-10-20 | Hoffmann La Roche | Naphthothiazocinones,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
| US4778791A (en) * | 1986-05-16 | 1988-10-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for improving constitution of lipids in blood |
| JPS63107925A (ja) * | 1986-05-23 | 1988-05-12 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 動脈硬化症予防・治療剤 |
| EP0256888B1 (en) * | 1986-08-20 | 1991-07-03 | McNeilab, Inc. | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution |
| IL85257A (en) * | 1987-02-10 | 1993-02-21 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical compositions containing 2-(4-methoxyphenyl) 3-acetoxy-5-- (2-(dimethylamino) ethyl) -8-chloro-2,3- dihydro-1,5-benzothiazepin -4 (5h)-one having renal function-improving effect and diuretic effect |
| JPS6450872A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| JPS6445376A (en) * | 1987-08-12 | 1989-02-17 | Tanabe Seiyaku Co | Production of 1,5-benzothiazepine derivative |
| AT389446B (de) * | 1987-10-08 | 1989-12-11 | Tanabe Seiyaku Co | Verwendung eines 8-chlorobenzothiazepins zur herstellung eines arzneimittels |
| US4808580A (en) * | 1987-12-17 | 1989-02-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Naphtho[1,2-b][1,4]thiazepin-4(5H)-ones and use thereof in treatment of ischemia and blood pressure lowering |
| US4908469A (en) * | 1988-05-18 | 1990-03-13 | Marion Laboratories, Inc. | 2-Hydroxy-propanoic acid acyclic alkyl esters for benzothiazepines |
| US4963545A (en) * | 1988-05-24 | 1990-10-16 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepine anti-seizure method |
| US4879289A (en) * | 1988-05-24 | 1989-11-07 | Marion Laboratories, Inc. | Method of ameliorating epileptic seizures |
| US4902684A (en) * | 1988-06-20 | 1990-02-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| US5002942A (en) * | 1988-07-25 | 1991-03-26 | Sankyo Company, Limited | 1,5-benzothiazepine derivatives, their preparation and their use in the treatment of cardiovascular disorders |
| IT1226301B (it) * | 1988-07-26 | 1990-12-27 | Zambon Spa | Processo per la preparazione di intermedi per la sintesi del diltiazem. |
| FR2637285B1 (fr) * | 1988-10-03 | 1991-04-12 | Synthelabo | Procede de preparation de derives de l'acide propionique et produits obtenus |
| US4952692A (en) * | 1989-04-04 | 1990-08-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine derivatives |
| US4946840A (en) * | 1989-04-06 | 1990-08-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Benzazepine and benzothiazepine derivatives |
| IT1230057B (it) * | 1989-04-13 | 1991-09-27 | Zambon Spa | Processo di risoluzione di intermedi utili per la preparazione di 1,5-benzotiazepine |
| US5128469A (en) * | 1989-04-28 | 1992-07-07 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| ATE116643T1 (de) * | 1989-04-28 | 1995-01-15 | Tanabe Seiyaku Co | Verfahren zur herstellung von 1,5- benzothiazepinderivaten. |
| US5250680A (en) * | 1989-08-31 | 1993-10-05 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| ZA906810B (en) * | 1989-08-31 | 1991-10-30 | Marion Merrell Dow Inc | Heterogeneous synthesis of azepinones from esters |
| US5244803A (en) * | 1989-09-13 | 1993-09-14 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-phenylglycidic acid esters |
| CA2030159A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Anti-cancer drug potentiators |
| US5001236A (en) * | 1989-11-22 | 1991-03-19 | Marion Laboratories, Inc. | Benzothiazepines |
| CA2030160A1 (en) * | 1989-11-22 | 1991-05-23 | Nahed K. Ahmed | Benzothiazepine metastasis treatment |
| US5112969A (en) * | 1990-04-02 | 1992-05-12 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cyano esters and azepinones |
| US5055575A (en) * | 1990-04-12 | 1991-10-08 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivatives |
| IT1240651B (it) * | 1990-05-17 | 1993-12-17 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione di derivati glicidici |
| CA2049655C (en) * | 1990-09-17 | 1996-11-12 | Akio Odawara | Pharmaceutical composition for inhibiting platelet aggregation |
| JP3426230B2 (ja) * | 1991-05-20 | 2003-07-14 | アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド | 複数層の制御放出処方剤 |
| US5378698A (en) * | 1991-10-21 | 1995-01-03 | Shionogi & Co., Ltd. | Benzothiazepine derivatives |
| JP2712144B2 (ja) * | 1992-02-06 | 1998-02-10 | 田辺製薬株式会社 | 血小板凝集抑制組成物 |
| KR950003279A (ko) * | 1993-07-29 | 1995-02-16 | 고사이 아끼오 | 플루오로알칸 카르복사미드 유도체의 제조방법 |
| DE778272T1 (de) * | 1995-12-05 | 1997-11-20 | Tanabe Seiyaku Co | Optisch aktive Benzothiazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5705638A (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-06 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Process for preparing optically active 3-hydroxy-1,5-benzothiazepine derivative and intermediate therefor |
| SG50796A1 (en) * | 1996-02-23 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Process for preparing 1,5-benzothiazepine derivative |
| IT1302261B1 (it) | 1998-09-24 | 2000-09-05 | Zambon Spa | Processo per la risoluzione cinetica enzimatica di 3-fenilglicidatiper transesterificazione con amminoalcoli |
| BR0313593A (pt) | 2002-08-19 | 2005-07-12 | Pfizer Prod Inc | Terapia de combinação para doenças hiperproliferativas |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| KR20070054644A (ko) * | 2004-07-26 | 2007-05-29 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 |
| CA2590533C (en) * | 2004-11-23 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| ATE547394T1 (de) | 2006-12-01 | 2012-03-15 | Bristol Myers Squibb Co | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| CA2909442A1 (en) | 2013-04-17 | 2014-10-23 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| HUE069590T2 (hu) | 2019-01-18 | 2025-03-28 | Astrazeneca Ab | PCSK9-gátló 6'-[[(1s,3s)-3-[[5-(difluormetoxi)-2-pirimidinil]amino]ciklopentil]amino][1(2h ),3'-bipiridin]-2-on és alkalmazására szolgáló eljárások |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3562257A (en) * | 1967-10-28 | 1971-02-09 | Tanabe Seiyaku Co | Benzothiazepine derivatives |
| BR6915295D0 (pt) * | 1969-01-25 | 1973-04-12 | Tanabe Seiyaku Co | Indicador cronologico de evento em transmissao televisada |
-
1984
- 1984-05-16 US US06/610,856 patent/US4567175A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-05-29 CA CA000455370A patent/CA1237719A/en not_active Expired
- 1984-05-30 BG BG069785A patent/BG41130A3/xx unknown
- 1984-05-30 AT AT84106187T patent/ATE22889T1/de active
- 1984-05-30 EP EP84106187A patent/EP0127882B1/en not_active Expired
- 1984-05-30 BG BG065689A patent/BG40964A3/xx unknown
- 1984-05-30 DE DE8484106187T patent/DE3460972D1/de not_active Expired
- 1984-05-31 AU AU28873/84A patent/AU563093B2/en not_active Ceased
- 1984-05-31 PH PH30744A patent/PH21627A/en unknown
- 1984-05-31 ES ES533009A patent/ES533009A0/es active Granted
- 1984-06-01 PT PT78682A patent/PT78682B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 HU HU842144A patent/HU191933B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 DD DD84263713A patent/DD218619A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 SU SU843749937A patent/SU1299508A3/ru active
- 1984-06-01 NO NO842203A patent/NO162518C/no unknown
- 1984-06-01 DK DK272884A patent/DK167185B1/da active
- 1984-06-01 HU HU863905A patent/HU193865B/hu unknown
- 1984-06-02 KR KR1019840003088A patent/KR900005697B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-02-25 SU SU853856852A patent/SU1362401A3/ru active
- 1985-03-25 ES ES541557A patent/ES541557A0/es active Granted
-
1986
- 1986-09-25 NO NO863823A patent/NO163566C/no unknown
- 1986-11-27 CA CA000524033A patent/CA1231097A/en not_active Expired
-
1987
- 1987-06-24 MY MYPI87000877A patent/MY101748A/en unknown
-
1988
- 1988-10-06 HK HK818/88A patent/HK81888A/en not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-08-24 DK DK104792A patent/DK167186B1/da active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK167186B1 (da) | 8-chlor-1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf | |
| US5661129A (en) | Organic nitrates containing a disulfide group as cardiovascular agents | |
| EP0154838B1 (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| DK172257B1 (da) | 1,5-benzothiazepinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling | |
| US4665068A (en) | Novel 9-chloro-1,5-benzothiazepine derivatives and their pharmaceutical use | |
| JPH0228594B2 (ja) | 1*55benzochiazepinjudotai | |
| JPS6313994B2 (da) | ||
| KR900005680B1 (ko) | 1,5-벤조티아제핀 유도체의 제조방법 | |
| BE861454A (fr) | Derives d'acides thiazolidinecarboxyliques, leur preparation et leur utilisation | |
| EP0302379B1 (en) | Naphthothiazepine derivatives and a process for preparing the same | |
| HU201922B (en) | Process for producing 1,5-benzoxathiepin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU215387B (hu) | Vizelet-visszatartási képtelenség kezelésére alkalmas kinolonszármazék, eljárás előállítására, és a vegyület alkalmazása gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4640930A (en) | Naphtho(1,8-bc)-1,5-thiazocinones | |
| JPH0421668B2 (da) | ||
| JPS6313966B2 (da) | ||
| JPH02289558A (ja) | ８位置換１，５―ベンゾチアゼピン誘導体 | |
| GB2154578A (en) | Novel 1,5-benzothiazepine derivatives and processes for preparing the same | |
| KR940011457B1 (ko) | 티오락탐-n-아세트산유도체 및 그의 용도 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A0 | Application filed |