[go: up one dir, main page]

DK166821B1 - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxyquinolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxyquinolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK166821B1
DK166821B1 DK337383A DK337383A DK166821B1 DK 166821 B1 DK166821 B1 DK 166821B1 DK 337383 A DK337383 A DK 337383A DK 337383 A DK337383 A DK 337383A DK 166821 B1 DK166821 B1 DK 166821B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
formula
compound
alkyl
group
defined above
Prior art date
Application number
DK337383A
Other languages
English (en)
Other versions
DK337383A (da
DK337383D0 (da
Inventor
Simon Fraser Campbell
John David Hardstone
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK337383D0 publication Critical patent/DK337383D0/da
Publication of DK337383A publication Critical patent/DK337383A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166821B1 publication Critical patent/DK166821B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

i DK 166821 B1
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 4-amino-6,7-dimethoxyquinolin-derivater med den i krav 1' s indledning angivne almene formel (I) eller farmaceutisk acceptable syreadditions-5 salte deraf. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i krav 1's kendetegnende del angivne.
De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser er anvendelige som regulerende midler for 10 det cardiovaskulære system og især til behandling af hypertension.
6,7-Dimethoxy-4-aminoquinazolinderivater med formlen “’fYT" — nh2 20 hvori R° repræsenterer en række forskellige substituerede aminogrupper, inklusive cykliske aminogrupper, er kendte som antihypertensive midler, som angivet i US patent-25 skrifterne nr. 3 511 836, 3 635 979, 3 663 706, 4 001 237, 4 026 894, 4 112 097, 4 060 615, 4 101 548 og 4 115 565, GB patentskrift nr. 1 530 768 og FR patentskrift nr. 221 890. Tilsvarende 6,7,8-trialkoxy-4-aminoquinazolinderivater er kendte som antihypertensive 30 midler fra US patent skrifterne nr. 3 669 968 og 3 769 286.
Isoquinolinderivater med formlen 35 , ^*'r1 (R ]rn —ί" I \_4CH ) ---(B) R2 DK 166821 B1 2 13 2
hvori R og R har mange forskellige betydninger, men R
kun kan være hydrogen eller alkyl, er også kendte som antihypertensive midler fra EP offentliggørelsesskrift nr. 47923.
5
Selv om der ved første blik kan synes at være et nært strukturelt slægtskab mellem quinolinerne ifølge den foreliggende ansøgning og quinazolineme ifølge den kendte teknik, var det på ingen måde nærliggende for en fagio mand, at derivater af 2,4-diaminoquinoliner ville bevare den exceptionelle antihypertensive aktivitet, som indehaves af derivater af 2,4-diaminoquinazoliner, og især den selektive post-j unctionelle a^-adrenoceptor-antagonist-aktivitet hos de kendte 2,4-diaminoquinazoliner, som gør 15 dem særlig nyttige som antihypertensive midler.
Der er ingen kendt teknik, som angiver ækvivalens af 2,4-diaminoquinoliner og 2,4-diaminoquinazoliner som antihy-pertensive midler, og slet ikke som selektive postjunc-20 tionelle β^-adrenoceptor-antagonister. Det ovennævnte EP 0 047 923 angiver kun mono-3-amino-isoquinoliner som an-tihypertensive midler.
Det har ifølge opfindelsen vist sig, at de quinolin-ana-25 loge til 2,4-diamino-quinazolinerne har de sidstnævntes fordelagtige selektive post-junctionelle α ^-adrenorecep-tor-antagonist-aktivitet, mens de analoge isoquinoliner ikke har en sådan aktivitet. Bevis for denne forskel leveres af de senere i denne beskrivelse anførte forsøgs-30 data, som viser resultaterne af sammenligningsprøvninger af tilsvarende quinolin-, isoquinolin- og quinazolinderi-vater. Disse viser klart, at det analoge guinolinderivat bevarer den tilsvarende quinazolinforbindelses -adrenoceptor- affinitet og antihypertensive aktivitet, mens det 35 analoge isoquinolinderivat ikke gør det.
3 DK 166821 B1 Således tilvejebringer den foreliggende opfindelse uventet en yderligere og hidtil ukendt klasse af antihypertensive midler med kraftig antihypertensiv aktivitet, og specielt selektiv post-junctional «^-adrenoceptor-antago-5 nistaktivitet.
I formel (I) betyder "halogen" F, Cl, Br eller I, og al-kyl-, alkoxy- og alkenylgrupperne kan være ligekædede eller forgrenede. Foretrukne alkylgrupper indeholder 1-4 10 carbonatomer.
Farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (X) er sådanne, der dannes med syrer, som danner ikke-toxiske syreadditionssalte indeholdende 15 farmaceutisk acceptable anioner, såsom hydrochlorider, hydrobromider, sulfater eller hydrogensulfater, phospha-ter eller hydrogenphosphater, acetater, maleater, fumara-ter, succinater, lactater, tartrater, citrater, glucona-ter og p-toluensulfonater.
20
Eksempler på inkluderer
- O
03.-00 .ry. rj-~, 30 phenyl, p-fluorphenyl, methyl, cyclopropylmethyl, cyclo-pentyl, styryl, 2-naphthyl og 2-quinolyl.
2 35 Eksempler på R inkluderer phenyl, cyclopropylmethyl, benzyl, n-propyl og allyl.
3 4 DK 166821 B1
Eksempler på R inkluderer -CH0CHQ, -CH0CH(CH_) -CH2C(CH3)2(OH), cyclopropylmethyl, p-fluorphenyl, benzyl og -CH2-C(CH3)=CH2.
5 Forbindelserne med formlen (I) fremstilles på følgende måde: (1) Man cyclicerer en N-(1-R-substitueret ethyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin med formlen (II) til dan-10 nelse af det tilsvarende substituerede 4-amino-6,7- dimethoxyquinolinderivat (I): ir CH30>V^N^N5^ CH N r I !l T cyclisering .< Π Ί
15 ΛΛ J
CH30 ^ CN. 3 CH30 NH„ (II) (I) 2 20 hvori R er som defineret i krav l’s indledning.
Cycliceringen gennemføres under anvendelse af en Lewis-syre, f.eks. zinkchlorid, eller en base, f.eks. lithium-25 diisopropylamid (LDA). Zinkchlorid foretrækkes, når R er en 6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl-grup-pe eller en 4-N-Ar-(C1~C^)alkylpiperazin-l-yl-gruppe. Reaktionen med zinkchlorid gennemføres typisk ved opvarmning af reaktanterne, fortrinsvis under tilbagesvaling i 30 et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. dimethyl-acetamid, i op til ca. 4 timer. Reaktionen med LDA gennemføres typisk ved lav temperatur (f.eks. -70 °C) i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, hvorpå reaktionsblandingen får lov at opvarmes til stue-35 temperatur. I nogle tilfælde, når man anvender LDA, kan opvarmning være nødvendig for at fuldføre reaktionen. Produktet kan derpå isoleres og renses på konventionel 5 DK 166821 B1 måde.
Forbindelserne med formlen (II) kan fremstilles på konventionel måde, som belyst i de følgende præparationer.
5 Typiske metoder kan skematisk anføres som følger: (a) For forbindelser med formlen (II), hvori R er som defineret i krav l's indledning med undtagelse af usubsti-tueret piperazinyl (Y = H): 10 CE3°'y^\^ m2 R'COCH3/POCl3 I I ......... ..y* Forbindelse (II') CN opvarmning under (II, R=R') \ tilbagesvaling i CHCl-j y* / R'H, / / H®. cl50°C.
20 H ‘ 25 R’ i formlerne ovenfor har samme betydning som R undtagen / \
-N NH
\_y 30 (b) For forbindelser med formlen (II), hvori R er usub- stitueret piperazinyl: 35 i 6 DK 166821 B1 /-\ /-v CH3° ^3^^ ^c/ * ^N-COCF3
ch.o^J^ ^ Γ | I
3 CN opvarmning under1 CH-0CH
tilbagesvaling i CHCl^ ® ^ 5
NaOH/C^OH, stuetemperatur γγγΟ" CH30 \Λβ CH3 /—V, 15 (2) Forbindelsen med formlen (I), hvori R er. 1 uh v_/ kan ligeledes fremstilles ved debenzylering af den tilsvarende 4-benzylpiperazin-l-yl-forbindelse, der kan 20 fremstilles ved den ovenfor beskrevne syntesevej (1). De-benzyleringen kan gennemføres på konventionel måde under anvendelse af f.eks. H2 over en Pd/C katalysator.
ΓΛ γ (3) Forbindelser med formlen (I), hvori R er -H “ ' 25 N-7 og Y er -C0r\ kan fremstilles på følgende måde:
/ ^ / V
CH3° ^ . Nv /N NH CH Q / N 1
3 \_/ 1 CH3°vv^\s/N<^^-Nv NCOR
— r co.q yr ^ γ \_f
30 ceoAJkJ -* i IJ
NH? VTTT
2 nh2 35 I formlerne ovenfor er Q en let afgående gruppe, fortrinsvis Cl, og R1 er som defineret i krav l's indledning.
7 DK 166821 B1
Reaktionen kan gennemføres på konventionel måde. Når Q er Cl, er tilstedeværelsen af en tertiær amin-syreacceptor, såsom triethylamin, ønskværdig. Opvarmning er i almindelighed unødvendig. Man rører typisk reaktionskomponenter-5 ne sammen i et passende organisk opløsningsmiddel, f.eks. chloroform, ved 5-10 °C i 1-2 timer. Reaktionsblandingen kan derpå henstå indtil den opnår stuetemperatur, og reaktionsproduktet kan isoleres på konventionel måde.
10 (4) Man kan fremstille forbindelserne med formlen (I), 2 hvori Y er -CONHR , på følgende måde: j—V _ °^° T CH ° s'^N-CCSHR2 ,c I I J R2.»» 3γΎ·γ\_/
15 00,0^5;/^^ -—-^ I II J
I eller ch30 m2 r2.nhcoci 2 20 Ri formlerne ovenfor er som defineret i krav 1' s indledning .
Reaktionen kan, når man anvender et isocyanat med formlen 2 2 R -NCO, hvor R er som defineret i krav 1' s indledning, 25 igen gennemføres på konventionel måde, f.eks. ved, at man rører reaktionskomponenterne sammen i nogle få timer (f.eks. 3-6 timer), i et egnet organisk opløsningsmiddel, f.eks. chloroform. Her igen er opvarmning unødvendig, reaktionsproduktet kan isoleres rutinemæssigt.
30 2 Når man anvender et carbamoylchlorid med formlen R -2 NHC0C1, hvor R er som defineret i krav l’s indledning, kan dette dannes in situ ved indvirkning af phosgen på en 2 2 amin med formlen R -NH2, hvor R har samme betydning, i 35 form af dennes hydrogenchloridsalt i nærvær af en syreac-ceptor, såsom triethylamin, i et tørt, afkølet organisk opløsningsmiddel, såsom chloroform ved -40 °C. Efter at 8 DK 166821 B1 man har tilladt dette at varme op til omgivelsernes temperatur og fjernet overskydende phosgen, tilsættes langsomt i det samme opløsningsmiddel en opløsning af pipera-zinoquinolinen under afkøling, og reaktionsblandingen om-5 røres, indtil reaktionen er fuldført, hvorpå reaktionsproduktet isoleres rutinemæssigt.
3 (5) Forbindelser med formlen (I), hvori Y er -COOR , og 3 R er som defineret i krav l's indledning, kan fremstil-10 les på følgende måde: r~\ choaaJ _> nTws
15 CH3° I
NH J * 2 NE2 I formlerne ovenfor er Q en let afgående gruppe, for- 3 20 trinsvis Cl, og R er som defineret i krav l's indledning.
Reaktionen gennemføres typisk ved, at man rører reaktionskomponenterne sammen i nogle få timer i et egnet or-25 ganisk opløsningsmiddel, såsom chloroform, fortrinsvis, når Q betegner Cl, i nærvær af en syreacceptor såsom tri-ethylamin. Opvarmning er i almindelighed ikke nødvendig, og produktet kan isoleres rutinemæssigt.
30 Visse af de omhandlede forbindelser kan omdannes til andre af de omhandlede forbindelser på konventionel måde, 3 f.eks. kan man omdanne en alkenyl-methylgruppe R til en hydroxyalkyl-methylgruppe ved behandling med koncentreret svovlsyre, således som det er velkendt for fagmanden.
35
De farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formlen (I) kan fremstilles ved konventio- 9 DK 166821 B1 nelle procedurer, f.eks. ved at man omsætter den frie base med den passende syre i et inært organisk opløsningsmiddel og opsamler det derved fremkomne bundfald af saltet ved filtrering eller ved inddampning af reaktions-5 blandingen. Reaktionsproduktet kan derpå om nødvendigt omkrystalliseres til rensning.
Når forbindelserne indeholder et asymmetrisk center, omfatter fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillingen 10 af racemiske blandinger og optisk aktive former deraf. Adskillelse i optisk aktive isomere kan gennemføres ved konventionelle fremgangsmåder inden for kendt teknik.
Den antihypertensive aktivitet af forbindelserne med 15 formlen (I) vises ved deres evne til at sænke blodtrykket hos ved bevidsthed værende, spontant hypertensive rotter og ved bevidsthed værende, renalt hypertensive hunde, når de indgives oralt i doser på op til 5 mg/kg.
20 Prøvning for antihypertensiv aktivitet
Der anvendes grupper på 5 spontant hypertensive Okamoto hanrotter med systoliske blodtryk på over 200 mmHg (sammenlignet med 130 mmHg hos normale rotter). Blodtryk blev 25 målt ved hjælp af en oppumpelig halemanchet og en transducer med variabel kapacitans til at detektere den systoliske trykpuls; dyrene blev anbragt i en opvarmet kasse ved 33 “C i 20-30 min før blodtrykmålingen for at lette nøjagtig detektion af pulsen. Efter kontrolregistreringer 30 af blodtryk og hjertehastighed modtog dyrene forbindelserne oralt i et dosisniveau på 3 mg/kg, og blodtrykket blev målt 1,5 time og 4 timer efter doseringen.
Resultaterne udtrykkes som det maksimalt registrerede 35 procentiske fald i blodtryk baseret på de 5 rotters gennemsnitlige blodtryk før doseringen.
10 DK 166821 B1
Resultaterne er anført i den følgende tabel:
Forbindelse fra eks. nr. % fald i blodtryk 5 1 24 2 32 3 12 4 14 5 10 10 6 42 7 32 8 19 10 25 12 9 15 13 9 14 10 15 13 16 16 17 21 20 18 23 19 15 20 19 21 21 22 15 25 23 13 25 28 a^-adrenoceptor-affinitet og antihypertensiv aktivitet af repræsentative quinolin-, isoquinolin- og quinazolin-30 derivater Følgende forbindelser blev afprøvet til sammenligning: A. Forbindelsen fra det efterfølgende eksempel 2 35 11 DK 166821 B1 /-“\ (i i! CH.O ✓Tv N _ CO-JJ y γγγ\_/ α3θΛ^Τ 5 B: Det tilsvarende isoquinolin-derivat, fremstillet i ansøgerens laboratorium ch3°^.^y yy -æ jyj nh2 15 C: Det tilsvarende quinazolin-derivat ifølge US patent skrift nr. 3 511 836; generisk navn prazosin 20 CH3°N^Y^ N \ '00
ch3oAJVL W
nh2 25 Forbindelse a.-adrenoceptor- % reduktion i *· a b _ bindingsaffinitet, Ki rotteblodtryk A 2 x 10"11 32c B 3,4 x 10~7 6d
30 C 2 x 10"10 24C
a α ^ - adrenoceptorer i et rottehj ernehindepræparat blev mærket med tritieret prazosin, og prøveforbindelsens evne til at fortrænge radioliganden blev målt. Resul-35 taterne udtrykkes som den tilsyneladende inhiberings- konstant (Ki), som er direkte relateret til den molære koncentration af prøveforbindelsen, som er nødvendig 12 DK 166821 B1 til at fortrænge 50% af radioliganden.
Målt som ved den ovenstående prøvning.
5 c Dosisniveau 3 mg/kg.
Dosisniveau 10 mg/kg.
Forbindelserne med formlen (I) og saltene deraf kan ind-10 gives alene; men de vil i almindelighed blive indgivet i sammenblanding med et farmaceutisk bærestof valgt med henblik på den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. De kan f.eks. indgives oralt i form af tabletter indeholdende sådanne excipienter som stivelse 15 eller lactose, eller i kapsler enten alene eller i sammenblanding med excipienter, eller i form af eliksirer eller suspensioner indeholdende smagsgivende eller farvende midler. De kan injiceres parenteralt, f.eks. intra-muskulært, intravenøst eller subcutant. Til parenteral 20 indgivning anvendes de bedst i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste bestanddele, f.eks. tilstrækkeligt salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
25 Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen finder således anvendelse i farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt deraf sammen med et farmaceutisk acceptabelt fortyndingsmiddel eller bærestof.
30
Forbindelserne med formlen (I) og saltene deraf kan indgives til mennesker ved behandling af hypertension enten peroralt eller parenteralt, og de kan indgives peroralt i doseringsniveauer inden for området 1-50 mg/dag for en 35 gennemsnitlig voksen patient (70 kg), indgivet i en enkelt dosis eller i op til 3 opdelte doser. Intravenøse doseringsniveauer vil være fra 1/5 til en 1/10 af den 13 DK 166821 B1 daglige perorale dosis. For en gennemsnitlig voksen patient vil den individuelle perorale dosis i tabletform eller kapselform tilnærmelsesvis være i området fra 1 til 25 mg af den aktive forbindelse. Det bør imidlertid anfø-5 res, at variationer nødvendigvis vil forekomme, afhængigt af det behandlede individs vægt og tilstand og af den bestemte valgte indgivningsvej, som det vil være velkendt for fagfolk.
10 Forbindelserne med formlen (I) kan således anvendes ved en fremgangsmåde til behandling af et menneske, som lider af hypertension, hvorved dette menneske indgives en anti-hypertensiv mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, 15 eller et farmaceutisk præparat som defineret ovenfor.
De efterfølgende eksempler belyser fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
20 EKSEMPEL 1 '®φΚ>·-γ£® —- 3 m2 30 *
En opløsning af 1,4-benzodioxan-2-carbonylchlorid (0,75 g) i chloroform blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 4-amino-6,7~dimethoxy-2-(piperazin-l-y)-quinolin (1,0 g) i chloroform (50 ml) med triethylamin (1,06 g) ved 5- 35 10 °C. Reaktionsblandingen blev omrørt ved 5-10 °C i en time og fik derpå lov til at opnå stuetemperatur og blev omrørt natten over. Blandingen blev derpå inddampet under 14 DK 166821 B1 vakuum, og inddampningsresten blev fordelt imellem chloroform (50 ml) og natriumcarbonatopløsning (10%, 50 ml). Chloroformlaget blev skilt fra, den vandige fase blev ekstraheret med chloroform (2 x 50 ml), ekstrakterne 5 blev forenet, vasket med saltvand, tørret (Na2S04) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev derpå opløst i chloroform og chromatograferet over silica (Merck 9385, 60 g), idet man eluerede med chloroform/methanol (100:0 -» 97:3). En opløsning af det rensende produkt i 10 chloroform blev behandlet med hydrogenchlorid i ether, inddampet under vakuum, og inddampningsresten blev omkrystalliseret fra isopropylalkohol, hvilket gav 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl)piperazin-l-yl]-6,7-di-methoxyquinolin, hydrogenchloridsalt med 1 molekyle vand 15 (0,28 g) smeltepunkt 201 °C.
Grundstofanalyse %: fundet: C: 56,7; H: 5,4; N: 11,0; 20 beregnet for C24H26N4°5'HC1'H20: C: 57'1; H: 5'8 N: H/1· EKSEMPEL 2 til 11 25 De i den følgende tabel 1 anførte forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 1, idet man gik ud fra den samme quinolin og det tilsvarende syrechlorid, som anført. Efter chromatografi blev produktet krystalliseret fra det i hvert enkelt tilfælde anførte opløsningsmiddel.
30
ayA-V
35 <m2 is DK 166821 B1
O
m S P-. » ~ cs «π «η ° 3 en cn n n ht 5 2 2 2 2 _ .-1.-1 r—i M r-i r-1 rHrH r-f 1—1
CO
0)
•G
0\0 G
<D
E&h “i ». --°. .* r- O <* °- J
§.h ·" " " ° rT vT 10 10
G
fO M 4-1 CO
0 -H
G G
^ S r- r* c4tn —. co °1 ® 2» 3§ U « ίΓ cT o' cT γ-Γ σ' σ' 22 G G tritn vovo m m \ ccS (0 _ G g _r 5 _ i 4-1 4-C 2 " _T Si -G 5 I *H T3 TJ Q μ o
OG ti 'H ‘G G OM G
30) ° t! £ W <3 Ή ·· w G 7* o ° d G-T », GQ) ·£ Ώ Ti 2ra g o h 0) CO go r. -c s o CHS ;>.
rH-H Ti tf4 “ ^ o o α >>o ΟΌ HH O £ Τ' Τ' G S S C «J £ Ή W η -η ” -h ** o o S ca μ
G G tl^i ° G C O
» CO G Pc? N X O G*<J C G
1 R I CU O) ° roww O OM 0'S
S G ^2 ΛΣ ww O O M
Pl< M
> t I j· 3·
Φ MO 2 Μ ®0 M <N G
m 2 ° g: o ion o σ> «η sr §°u s s ^ 3s ._i w *σ<Γ *tJ r-lr-l * . ^ §" o i4 (G co ____________ ! - Q° 9= Lo Q ^ 0 = 0 I ' 0=0 u=o 1 I / M' _j 0) *G Q. * _ ε G C4 m <r en 0 GI <u c W co ca * < ^ ____ EH _ ------—— ---“ — 16 DK 166821 B1 /—V ,—* --- ^ vom ov oo om co m 2 Λ*’** 4* ** «- *· ** —
i—I i—i CO o*l t—1 1—i N CM
'T'· i-Ht—I r-i r-f r-1 i—1 Γ—1 <—I
tfl 0)
ΛJ
<λ° d 0) d) μ W(0 CO CO -4- CO -3--3- t~-.=r -OiS-iif3 «*»» ·>«· »-*· *· *- tn m mm mm mm
G
(0 Λί y-ι to Q Ή -μ +j CO tt) CO O CO CS CS CO m r-t 3 « o - - ~ ιέ: ft vr-a- enen c--. c-- eo en fflC, vovo mm mm mm W \*/ W S-/ w 'jc? d μ μ i
4-14-1 "□ >H
•H 5 >- C
Ό-μ . , (-i1-1 O c co
2 0) _L J, o ·· 0) N X
μ r* iN^r-i »s co +JQ) >» Λ >. -C _ -* cd .n tt) en 9°, o >> -° ,—1 -r-4 JiC4 Cl—1 O O (4 ·>
i—I .3 *2_»0 u >- “ C Ό O -D
*H rH C Ή H r-lcs O *H D-H
4J(C ο- μ --- o o •'χ μ j-ι i—i f-ι -ic CO 4J does ene (Do 4- O ril
S CO C «Η o *h μ O Crl I HH
7 (D >-t I C il 3 CO U -H.C Q.JT H
1 μ μ es u s crow w u o
I fri X
I__...._____
Jj· * * g °cs °cs °cs ¢1 *** hr- H-* + *“ w en rs«.
nn m o m co m o o e~- mo · O · es ·οο S3 cvj .¾ — O co Η I O ! y «· CO #*0
g. r-i A r-1 CO ι-H O
Q, O O CS U CO
Og s W S3
fri CO
f~\ f~\ /S h . o q ή () \s0 U=0 0=0 ^=0 - / / / f cd en •μ μ o m ------- r—\ . <D- «π α · j se r— 00 en o
Cq Φ 1-1 S g E-i _____ DK 166821 B1 CM Ή ^ s - r· CD 'i ri
0) *P
4J
<X> β <L> 0) p CD (Ti >ta _ r-ι cn cm m -η pr c in M3 δ u-ι cd O -P -P +j CD 0)
Ό P
2 o P Q) VO r*.
P ·+> <P - r-(
O'—· σι οι O
mm ,β ^ ·§ » ————»t——^· wi i^w». r—l ro [O |0 P P ^ &
^«« t S
T3 -P o n
p φ H O
ft I js g •p φ CM O Ή CD CD I i-M ,,
r—I -p β ^"l SI
i—li—I id . β j
•r-j r—j SO
-P (ti ΟΛ* cg -P μ u < h S cp β flft j.
9J >1 O O H *
P P
λ: *
P
ω
o — O <N
ioo CMQ
-P *— w W
** I
C · Η H
D Q. O m
O & K <N
!P CD
( O
>< \ / ? /’° co
CO
p ft o ep ____ rH.
ι-l ω J S P 1-4
ω en C
ra < ^
Eh_____J
EKSEMPEL 12 18 DK 166821 B1 ♦ c6h5kco ->·
^3° NH2 --v H
10 \
Man satte phenylisocyanat (1,1 g) til en omrørt suspension af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-l-yl)-quinolin 15 (0,72 g) i chloroform (25 ml) ved stuetemperatur, og re aktionsblandingen blev omrørt i 4 timer. Blandingen blev inddampet under vakuum, inddampningsresten blev opløst i methanol-chloroform og behandlet med hydrogenchlorid i ether. Det rå produkt blev renset ved chromatografi over 20 silicagel, idet man eluerede med methylenchlorid efterfulgt af chloroform/methanol og derpå omkrystalliserede fra methanol/ether, hvilket gav 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(N-phenylcarbamoyl )piperazin-l-yl]quinolin, dihydro-genchlorid (0,18 g) smp. 235 °C.
25
Grundstofanalyse % fundet: C: 55,1; H: 5,7; N: 14,7; beregnet for 30 C22H25N503,2HC1: C: 55,0; H: 5,7; N: 14,6.
EKSEMPEL 13 til 15
De i den følgende tabel 2 anførte forbindelser blev frem- 35 stillet analogt med eksempel 12 under anvendelse af det 2 tilsvarende isocyanat R -NCO som anført, og reaktionspro-duket blev krystalliseret fra det opløsningsmiddel, der 2 19 DK 166821 B1 er anført i hvert tilfælde.
N N-CONHR
5 CH3° Y^Y "Y" ^ m2 10 I eksempel 13 var chromatografi ikke nødvendig, medens man i eksemplerne 14 og 15 rensede reaktionsblandingerne analogt med eksempel 16, dvs., at de blev chromatografe-15 ret som den frie base og i tilfældet eksempel 14 derpå omdannet til hydrogenchloridsalt.
20 25 30 35 20 DK 166821 B1
/-s /“X
ολ n co O
x *- ~ '
VO VO nT , in Γ— CO
' I—I 1 i »—i T—I tH T—1 tn Φ -P dP c;
(U Φ M
jflai co O r-i cm r- o Λ B) g *“«· m r· ** Λ r~i , vo r·» \o o Ό r-
(0 -H
C*
(d rM
^ cn o Ή 4-) 4-1 tn φ ovn co co co vo § Μ o - «* *· *“
Hij «3-·<Γ σ\ o ooco Λ 3 try W) mvo mm V-/ >»/ ^ - c
S S g I
iu lu C ·* r. m to -*j jj jr m jj ^ co co \
O Φ £ c c CM
P o to ro_i
4J tu w >- >.CJ
ø cn ·Η ° u cm
r—i *r4 r1 Q o O X
HH >ρ fM to cn o -H rH g--P ‘Η -H \
4J (C o bJ C Ή O
tn 4-> p. >^<
g m Q-X N -Mi HO
m >L i o co< rH jj £ L C 0 (D H CO Lui
fe ,¾ 21 .O
t"' " * *’" 1 *' 1~~' ' ~ "" I
> tu
P
js~ o O U afi- .¾ m ro o <-f H · v-' r- co
g. H CM rH
ry * * 1 ** I
r-i p rH O *—i <ΤΊ O CO r—N
g; m o o o \o or- ro ^ J c: CM X CM Kriv cn cm
X S
o in o CM CM X 11
X X vO X
O O o
CM CM CM
X X X
V V V
<N o. .
J |g S 3 a
M CO
S
< ω
Em ____ 21 DK 166821 B1 EKSEMPEL 16 a C0C1 _ å Λ } Γ Λ
5 caci .NHCOCI
'3 . "VyyO-
Ma2 _ o CH.O /\ " 15 3 VSi\^NWN/ N—Cx «S Y Y \_y «Λγ7 -^ H v ^2 20 (Aminomethyl)cyclopropan, hydrochlorid (0,25 g) og tri-ethylamin (0,61 g) i chloroform (15 ml), som forinden var tørret over P^, blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af phosgen i toluen (12,5%, 2,6 ml) ved -40 °C.
25 Reaktionsblandingen fik lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt i 0,5 timer. Overskydende phosgen blev fjernet i en strøm af nitrogen, og derpå tilsattes dråbevis ved 10 °C en opløsning af 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-l-yl)quinolin (0,3 g) i chloroform (30 ml), 30 der for inden var tørret over P2°5' og reaktionsblandingen blev omrørt ved stuetemperatur i 1,5 timer. Derpå tilsatte man natriumcarbonatopløsning (10%, 10 ml), og chloroformlaget blev skilt fra.
35 Den vandige fase blev ekstraheret med chloroform, de organiske faser blev forenet, vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten
MhL—I_a— 22 DK 166821 B1 blev derpå opløst i methylenchlorid og chromatograferet over silica (Merck 9385, 85 g), idet man eluerede med me-thylenchlorid/methanol (100:0 -* 85:15). En opløsning af det rensede produkt i methylenchlorid blev behandlet med 5 hydrogenchlorid i ether, inddampet under vakuum, og ind-dampningsresten blev krystalliseret fra isopropylalkohol, hvilket gav 4-amino-2- [4- ( N-cyclopropylmethylcarbamoyl) -piperazin-l-yl]-6,7-dimethoxyquinolin, hydrochlorid, he-mihydrat (165 mg) smp. 220-223 °C (d).
10
Grundstofanalyse % fundet: C: 55,6; H: 6,5; N: 16,4; beregnet for 15 C20H27N5°3' hc1'0'5 H20: C: 55'7'* H, 6'8' N: 16,3.
EKSEMPEL 17 CH3° „ ^ .H . lDA .
;©(XW
CH30 CN
25 NH2 30 N- [1- (4-phenylpiperazin-l-yl )ethyliden] -2-cyano-4,5-di-methoxyanilin (2,5 g) i tetrahydrofuran (35 ml) blev sat til en omrørt opløsning af lithiumdiisopropylamid [fra n-butyllithium 1,3M i hexan (6,44 ml) og diisopropylamin 35 (1,44 ml)] i tetrahydrofuran (5 ml) ved -70 °C. Den der ved fremkomne opløsning blev omrørt ved -50 °C i 4 timer og fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur natten 23 DK 166821 B1 over. Blandingen blev hældt ud i isvand (100 ml), ekstraheret med chloroform (3 x 200 ml), de samlede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev opløst i chloroform/-5 methanol, behandlet med hydrogenchlorid i ether og krystalliseret fra methanol, hvilket gav 4-amino-6,7-dimeth-oxy-2- [ 4-phenylpiperazin-l-yl] quinolin, dihydrochlorid, hemihydrat (0,82 g) smp. 288-290 °C.
10 Grundstofanalyse % fundet: C: 56,9; H: 6,0; N: 12,7; beregnet for C21H24N4°22HCL' 1^2H20: C: 56'5; H' 6'1; N; 12,6.
15 EKSEMPEL 18-20
De i den følgende tabel 3 anførte forbindelser blev fremstillet ad den samme almene syntesevej, som beskrevet i 20 eksempel 17, idet man anvendte den tilsvarende ethyliden-forbindelse med formlen (II), med undtagelse af at reaktionen i eksempel 19 blev afsluttet med opvarmning på dampbad. I eksemplerne 18 og 20 blev det rå produkt renset ved søjlechromatografi.
25
CH 0 N R
:@dj Μ3° j 30 "«2 35 TABEL 3 24 DK 166821 B1
Eksem- r Form isoleret Grundstofanalyse % smp. (°C) (teoretisk i parentes)
5 nr- C Η N
18 /-y HCl, 58,9 6,9 . 13,1 \_/ 272-275° (59,3 6,9 13,0) 10 19 ^CH3 HCI.JsHjO 53,8 6,3 14,6 -N 285-288° (53,3 6,5 14,4) ch3 15 20 / \ 2HCl.%H-0 47,8 6,0 15,1
-N NH
\_/ 260° (47,5 6,4 14,8) 20 25 EKSEMPEL 21 CH,0 NCH,C,H, -->
30 Rif T T
ch3o ;n 3 /~\ ch3o \_JCE2ceE5 ch3o 7^ nh2 35 25 DK 166821 B1 N-[l-(4-benzylpiperazin-l-yl)ethyliden]-2-cyano-4,5-di-methoxyanilin (13,5 g) og zinkchlorid (4,86 g) i di-methylacetamid (90 ml) blev omrørt under tilbagesvaling i 2 1/2 time. Yderligere zinkchlorid (0,5, 0,2 g) blev til-5 sat efter henholdsvis 1/2 og 1 1/2 time. Blandingen blev afkølet, behandlet med ether (700 ml, 2 x 100 ml), og su-pernatanten blev smidt væk hver gang. Den resterende tjære blev derpå behandlet med natriumhydroxiopløsning (2N, 100 ml) og methylenchlorid (100 ml), og blandingen blev 10 omrørt ved stuetemperatur i 5 minutter. Det organiske lag blev skilt fra, den vandige fase blev ekstraheret med methylenchlorid, og de samlede organiske ekstrakter blev vasket med vand. De tørrede (Na2S0^) ekstrakter blev inddampet under vakuum, og den brune inddampningsrest (ca.
15 13 g) blev renset ved chromatografi over silicagel (Merck 9385, 250), idet man eluerede med chloroform-methanol (100:0 -» 88:12). En prøve af det rå produkt (6,95 g) blev opløst i ethanol, behandlet med hydrogenchlorid i ether og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev kry-20 stalliseret fra methanol, hvilket gav 4-amino-6,7-dimeth-oxy-2(4-benzylpiperazin-l-yl)quinolin, dihydrochlorid, sesquihydrat smp. 260-263 °C.
Grundstofanalyse % 25 fundet: C: 54,9; H: 5,9; N: 11,5; beregnet for C22H26N4°2'2HC1'11/2H20: C: 55'2? H: 6'5; N: n'7* 30 EKSEMPEL 22 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahy-droisoquinol-2-yl]quinolin, smp. 226-227 °C, blev fremstillet på samme almene måde som i det forudgående eksem-35 pel under anvendelse af den tilsvarende l-[6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl] ethylidenforbindelse, med undtagelse af at det rå produkt i form af inddamp- 26 DK 166821 B1 ningsresten blev krystalliseret fra isopropylalkohol. Grundstofanalyse % 5 fundet: C: 66,0; H: 6,3; N: 10,9; beregnet for C22H25N3°4* C: 66'8; H: 6'4; N: 10^· EKSEMPEL 23 10 , ^ 0 N NH „ J n_( + ci-c.och2ch(gh3)2 15 NH2 /-^ / nh2 20
En opløsning af isobutylchlorformiat (0,11 g) i chloroform (5 ml) blev dråbevis sat til en omrørt opløsning af 4-amino-6,7-dimethoxy-2- [piperazin-l-yl]guinolin (0,21 g) 25 i chloroform (15 ml) med triethylamin (0,22 g) ved 10 °C. Opløsningen blev derpå omrørt ved stuetemperatur i 1 time, og man tilsatte natriumcarbonatopløsning (10%, 10 ml). Den organiske fase blev skilt fra, den vandige opløsning blev ekstraheret med chloroform (2 x 15 ml), og 30 de kombinerede ekstrakter blev tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev renset ved chromatografi over silicagel (Merck 9385, 25 g), idet man eluerede med methylenchlorid-methanol (100:0 -» 93:7), efterfulgt af behandling af reaktionsproduktet med hydro-35 genchlorid i ether og omkrystallisation fra isopropylalkohol, hvilket gav 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[4-isobutoxy-carbonyl)-piperazin-l-yl]-guinolin, hydrochlorid, sesgui- hydrat, smp. 254-256 °C (0,065 g).
27 DK 166821 B1
Grundstofanalyse % 5 fundet: C: 52,8; H: 6,9; N: 12,2; beregnet for C20H28N4°4'HC1/11/2H20; C: 53'2; H: 7'1; N; 12'4· EKSEMPEL 24-27 10
De i den følgende tabel 4 anførte forbindelser blev fremstillet analogt med eksempel 23, idet man anvendte det tilsvarende chlorformiat CICOORg som anført, og idet produktet blev krystalliseret fra det opløsningsmiddel, der 15 er anført i hvert enkelt tilfælde. Forbindelsen i eksempel 26 blev opnået i form af biprodukt fra eksempel 25, idet ethylchlorformiat var blevet dannet in situ på grund af spor af ethanol i det som opløsningsmiddel for reaktionen anvendte chloroform.
20 “3° ^HCOC® 25 NH2 30 35 28 DK 166821 B1
/N
η. H COCO i—I i—t O LO
tn X ·>%«* ^ *% *% -> »·
(D N N m cn CN CN CM H
-P i—li—I H i—I »—I i—I H !—I
0\° £ Q) 0) P tn m >t a
H
(0 Ή C S cm m cn m n m cocs to a; i* a «· «» „«- «-!<* ™ m m mm tn m m m
U *H
•p +j t n d)
Ό P
go >- 3 tu ,¾ + com men σ\ h cm ca '-' u — r- _ «* n -.
<r <r enen me··» r·» m ni mm mm mm mm y
W W V-/ W
---- __ Ai \ , <e ^ -P i-1 J8 tC - to
ρ p -h S
++ +-) Η E 0
^ ,, I — O I X P
Ό -P —i O i—I i o Qi 3 Ο CX-P +- >s-0 R <0 0 ,.p i i to o ecu b ε tn •P Φ *—1 -H R (0 *H i—I -r+ <v cn toe o * jz ε x:-
Ι—ΙΉ 1-1(-1 Ή< Q-(-i 0-0 II
ι-i r-t >» O -CpLt (-lO i—I CO
•HH -C +- OH O +~ >,-H «C
HtO -OR H OR NE dl
ω+J (DO* >· - HOX C R H
E tn e *—i i^l x * » tt— (—i o to o p >1 txAj -o cn uxto m d- * pp cm ο h <ο -αοΣ IP A!
\ H A
P ο o
P CM CM
P X « s Φ · · H in rr OmS- men uco m m · O U CM-· = · x cm - o Q.
5° s CM S O CM H CM E ~3 •H w I m I 10-0
-- H sy -r-ι H CO Η NT A H
r· o <r on. ϋο ® tn XCM X CM SCM 3 c ip cn ή -o r———————-----I—- - - —...... to c c
CO
XJ
CM
'—f to ^ cn oj
en X X cn U. U
* “ δ Vj 5 s" T x~ '3
CM Ο O
XI I C
•4J
<D •—I rH
. Ή
-U
_ __ _____________ W
. ω "Tj u* ^ Q. +- ^ +"> m t" _ PI ω ^ 01 cn oj C- W CD · 3 tn -ah < ω c ε* ______ 29 DK 166821 B1 EKSEMPEL 28
Man satte 2-methylallyl-4-[4-amino-6,7-dimethoxyquinolin- 2-yl]piperazin-l-carboxylat (0,21 g) til en omrørt opløs-5 ning af koncentreret svovlsyre (2 ml) og vand (2 ml) ved 10-15 °C, og omrøring blev opretholdt ved 10-15 °C i 3 timer. Reaktionsblandingen blev gjort basisk med natriumhydroxidopløsning (5N), medens temperaturen blev holdt under 15 °C og derpå ekstraheret med methylenchlorid. De 10 samlede ekstrakter blev vasket med vand, tørret (MgSO^) og inddampet under vakuum. Chromatografi over silica (Merck 9385, 100 g), idet man eluerede med methylenchlo-rid/methanol (100:0 -* 85:15), efterfulgt af behandling af produktet med hydrogenchlorid i ether og omkrystallisa-15 tion fra isopropylalkohol gav 2-methyl-2-hydroxypropyl-4- [4-amino-6,7-dimethoxyquinolin-2-yl] piperazin-l-carboxy-lat, hydrochlorid, hemihydrat (0,05 g), smp. 280 °C.
Grundstofanalyse % 20 fundet: C: 53,6; H: 6,6; N: 12,7; beregnet for C20H28N4°5'HC1/0'5 H20: C: 53'4; H: 6'7; N: 12'5* 25 EKSEMPEL 29 / \
Hv / N n.ch,cébl 300^
30 CH3O
“2 / \ 35 NH2 30 DK 166821 B1 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(4-benzylpiperazin-l-yl)quinolin (6,2 g) i ethanol (300 ml) med 5% Pd/C katalysator blev omrørt ved 50 °C under en atmosfære af hydrogen (345 kPa) i 20 timer. Blandingen blev afkølet, man tilsatte chloro-5 form (100 ml), og opløsningen blev filtreret igennem "Solkafloc". Det faste stof blev vasket med chloroform-methanol (1:1, 4 x 100 ml), og de forenede filtrater blev inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev fordelt imellem chloroform og natriumcarbonatopløsning (10%), det 10 organiske lag blev fjernet, den vandige fase blev mættet med salt og yderligere ekstraheret med chloroform. De samlede organiske ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum, hvilket gav 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(piperazin-l-yl)quinolin (2,42 g).
15 Spektroskopi viste, at dette produkt var det samme, som det der blev opnået i eksempel 20.
I de efterfølgende præparationer belyses fremstillingen af visse udgangsmaterialer.
20
Præparation 1 CH0 HH, CCH^NCOCHj/POClj
25 3 tX —-* Y
30
Man satte phosphoroxychlorid (1,0 ml) til en omrørt opløsning af dimethylacetamid (2,8 ml) i chloroform (10 ml) ved stuetemperatur. Blandingen blev omrørt i 5 minutter, man tilsatte 2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (1,78 g), og 35 reaktionsblandingen blev omrørt under tilbagesvaling i 4 timer.
31 DK 166821 B1
Blandingen blev afkølet, hældt ud over is og ekstraheret med chloroform, og den organiske fase blev smidt væk. Det vandige lag blev gjort basisk (fast NaOH), og ekstraheret med chloroform, og de forenede ekstrakter blev vasket med 5 vand, tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum. En prøve af inddampningsresten i form af en brun olie (2 g) blev krystalliseret fra diisopropylether, hvilket gav N,N-dimethyl-N' -(2-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)acetamidin, smp.
94-96 °C.
10
Grundstofanalyse % fundet: C: 63,3; H: 6,9; N: 17,2; beregnet for 15 C13H17N3°2; C: 63/1; H: 6,9; N: 17/0*
De i den følgende tabel 5 anførte forbindelser blev fremstillet ved den samme almene fremgangsmåde som præparation 1, idet man gik ud fra det tilsvarende acetylderivat 20 med formlen R-COCHg. I præparation 2 blev det rå produkt renset ved søjlechromatografi.
CH,0
Wr* 25 CH^O CN CH3 30 35 32 DK 166821 B1
^ /N
cn vo in 'O
Z · · * in m <r <r o o U] i—1 iH rH r-t tH r—1 ti +J .
o'P C 'ti ti (L) ti M >
SjQ, -p r-~ o o o cn <r rH Z ti · ♦ · rC-H S-ι -H vom <r m ιοο C ti Ch ti X tng l·) (Il -η λ; O -h 5-i cn +J +1 d)p cn ti -H 5-j
Ό M -P
§0 ti ,¾ CM CM O r—1 O CO
QJ u 5-iti ·· — - ··
Sh +i tipi cn cn cg cn o io O —- -¾ tn loo m <n \ovo v-v __J__J__
j O
cm i fa <r o cn o i -er O cn I Z <r 2 I i—t *«· - Z in (D cm cn cm
Ξ » r-c Z
C-l rH z CM
O cm r— cm
<*- O rH O
u cn
•H
ε ω z i "> 0 s ti cn co' S m a\ -Q o n to <·
Γ-ί^-N. °? tH »H i _Q iH
oo p ti 1 2 I i co o ’Γ] co tivo (Den •H w £ o -° cn t* sr
- . ^ -H H
5 & £ ,Ρ 6
Cn cn j i i -i li i cn n
S3 Z
U O
Il m cn O o li 23 fa il ό o \_/ o 6 o ft fa I I I \ /
\-Z
c o
♦H
-P
CO
Lj · in co ^ o <r m az j æ M C-l m °- <
Em _____ 33 DK 166821 B1
Præparation 6
,-- NaOH
CH O / \ 3 N;vN\ nn^cf3 -Τ'
» JQlYvjT
CH30 CN CH3 0 io CH3
En opløsning af N-[l-(4-trifluoracetylpiperazin-l-yl)-ethyliden]-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (29,5 g) i metha-15 nol (400 ml) og natriumhydroxid (2N, 100 ml) blev omrørt ved stuetemperatur i 3 timer. Blandingen blev derpå inddampet under vakuum, inddampningsresten blev opløst i chloroform (350 ml), vasket med vand og tørret (NagSO^). Opløsningen blev inddampet under vakuum, og det rå N-(l-20 [piperazin-l-yl]ethyliden)-2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (23 g), blev anvendt uden yderligere rensning.
Præparation 7 25 0830
CHjO CN
30 2-cyano-4,5-dimethoxyanilin (20 g), en spormængde af det tilsvarende hydrogenchloridsalt (200 mg) og triethyl-orthoacetat (40 ml) blev omrørt ved 150 °C i 1 time, idet 35 man fjernede ethanol ved afdestillation. Blandingen blev derpå inddampet under vakuum, og den rå inddampningsrest af ethyl N-(2-cyano-4,5-dimethoxyphenyl)acetimidat (27,95 34 DK 166821 B1 g) blev anvendt direkte.
Præparation 8 + -* 10 ΟΗ3Ο^0^·Η Y {_/®2C6H3 CH 0 CM 3 15
Det rå produkt (26,9 g) fra den forudgående præparation, N-benzylpiperazin (21 g) og p-toluensulfonsyre (100 mg) blev omrørt sammen ved 150 °C i 2 timer under et svagt undertryk. Inddampningsresten blev efter afkøling opløst 20 i methylenchlorid og ekstraheret med fortyndet saltsyre (2N, 2 x 200 ml). Det sure lag blev reguleret til pH 4 (5N NaOH), ekstraheret med methylenchlorid (2 x 200 ml), og de samlede ekstrakter smidt væk. Den vandige fase blev derpå gjort basisk til pH 9, ekstraheret med methylen-25 chlorid (3 x 200 ml), og de samlede ekstrakter blev vasket med saltvand, tørret (Na2S0^) og inddampet under vakuum. Inddampningsresten blev renset ved søjlechromato-grafi (Merck 9385 silica, 400 g), idet man eluerede med methylenchlorid/methanol (100:0 ·+ 98,2), og en prøve af 30 produktet (11,68 g) blev opløst i ethylacetat/methanol og behandlet med hydrogenchlorid i ether. Det opnåede faste stof blev behandlet med ether og tørret, hvilket gav N-[ 1- (4-benzylpiperazin-l-ylethyliden) -2-cyano-4,5-di-methoxyanilin, dihydrochlorid, hydrat, smp. 181-182 °C.
35 35 DK 166821 B1
Grundstofanalyse % fundet: C: 56,6; H: 6,7; N: 11,9; beregnet for 5 C22H26N4022HC1,H20: C: 56,3; H: 6,4; N: 11,9.
10 15 20 25 30 35

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4-amino-6,7-5 dimethoxy-quinolinderivater med formlen: CS3° CH30 10 nh2 hvori R er -N (-Chalky1)2, piperidino, 6,7-dimethoxy- 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl eller en gruppe med formlen 15 . -N N-Y \~J hvor Y er H, (C^-Cg)alkyl, Ar, eller Ar-(C^-C^)alkyl, el-20 ler Y er valgt blandt: (a) -COR·*·, hvor R1 er (C^-Cg)alkyl, Ar- (C^-C^) alkyl, (C3-Cg)cycloalkyl, (Cø-Cg cycloalkyl) methyl, Ar, styryl, 2-furyl, 2-tetrahydrofuryl, 2-benzo-l,4-di- 25 oxanyl, 2-chromanyl, 5-methylthio-2-(l,3,4-oxadiazo- lyl) eller 2-quinolyl, (b) -CONHR^, hvor R^ er (C^-Cg)alkyl, Ar, Ar-(C^-C^)alkyl, (C2~C^alkenyl)methyl, (C^-Cg)cycloalkyl eller 30 (C^-Cg cycloalkyl)methyl, og (c) -COOR^, hvor R^ er (C^-Cg)alkyl, Ar-(C^-C^)alkyl, (C2~Cg)hydroxyalkyl med hydroxygruppen på andet end α-carbonatomet, (C^-Cg)cycloalkyl, (C^-Cg cycloal- 35 kyl)methyl, alkenyl)methyl eller Ar, idet Ar overalt betyder phenyl eller naphthyl eller phe- DK 166821 B1 nyl substitueret med 1 eller 2 substituenter, der hver for sig er valgt blandt halogen, CFg, (C1~C^)alkyl og (C^-C^)alkoxy, eller med en enkelt methylendioxygruppe, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, 5 kendetegnet ved, at man cycliserer en forbindelse med formlen: CH3° YR {ll) 10 ^ CH30 CN hvori R er som defineret ovenfor, i nærvær af en Lewis-syre eller en base, og derpå, om ønsket, gennemfører en 15 eller flere af følgende bireaktioner: (i) debenzylerer en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er 4-benzylpiperazin-l-yl til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R er piperazino, 20 (ii) acylerer en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er piperazino, med en forbindelse med form- 1. len R COQ, hvori Q er en let afgående gruppe, og R er som defineret ovenfor, til dannelse af den til- 25 svarende forbindelse, hvori R er Y ‘ 1. __m N—COR , \_/ 30 og R1 er som defineret ovenfor, 35 (iii) omsætter en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er piperazino, med et isocyanat med formlen
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ud fra en forbindelse med formlen (II), hvori R er piperazino eller 4-benzylpiperazin-l-yl, fremstilles en forbindelse med formlen (I), hvori R er en 4-(2-furoyl)piperazin-l-yl-gruppe. 10
2. R -NC0 eller et carbamoylchlorid med formlen R - 2 DK 166821 B1 NHCOCl, hvor R er som defineret ovenfor til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R er r~\ 2 -N NCONHU ; 5 w 2 og R er som defineret ovenfor, 10 (iv) omsætter en dannet forbindelse med formlen (I), hvori R er piperazino, med en forbindelse med form- 3 o len R OCOQ, hvori Q er en let afgående gruppe og R° er som defineret ovenfor til dannelse af den tilsvarende forbindelse, hvori R er 15 / \ 3 -N NC00R ; Λ_ζ/ - 20 3 og R er som defineret ovenfor, (v) omsætter en dannet forbindelse med formlen (I), 25 hvori R er ΓΛ 3 -N NC005. ; w 30 3 hvor R er en (C^-C^alkenyljmethylgruppe, med koncentreret svovlsyre til dannelse af den tilsvarende 3 forbindelse, hvori R er en (C^-Cg)hydroxyalkyl-gruppe med hydroxygriippen på andet end a-carbon-35 atomet, DK 166821 B1 (vi) omdanner den opnåede forbindelse med formlen (I) til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der ud fra en forbindelse med formlen (II), hvori R er piperazino eller 4-benzylpiperazin-l-yl, fremstilles en forbindelse med formlen (I), hvori R er en 4-(benzo- 15 1,4-dioxan-2-yl-carbonyl)piperazin-l-yl-gruppe.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse med formlen (I), hvori R er en 6,7-dimethoxy-l,2,3/4-tetrahydroisoguino- 20 1in-2-yl-gruppe. 25 30 35
DK337383A 1982-07-24 1983-07-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxyquinolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf DK166821B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8221457 1982-07-24
GB8221457 1982-07-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK337383D0 DK337383D0 (da) 1983-07-22
DK337383A DK337383A (da) 1984-01-25
DK166821B1 true DK166821B1 (da) 1993-07-19

Family

ID=10531886

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK337383A DK166821B1 (da) 1982-07-24 1983-07-22 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxyquinolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf

Country Status (26)

Country Link
US (3) US4656174A (da)
EP (1) EP0100200B1 (da)
JP (1) JPS5933264A (da)
KR (1) KR880001315B1 (da)
AU (1) AU548036B2 (da)
CA (1) CA1255670A (da)
CS (1) CS247073B2 (da)
DD (1) DD211555A5 (da)
DE (1) DE3371336D1 (da)
DK (1) DK166821B1 (da)
ES (1) ES8504131A1 (da)
FI (1) FI78296C (da)
GR (1) GR79603B (da)
HK (1) HK32289A (da)
HU (1) HU190907B (da)
IE (1) IE55798B1 (da)
IL (1) IL69311A (da)
NO (1) NO171594C (da)
NZ (1) NZ204996A (da)
PH (1) PH19424A (da)
PL (1) PL139498B1 (da)
PT (1) PT77082B (da)
SG (1) SG6489G (da)
SU (2) SU1251801A3 (da)
YU (1) YU42628B (da)
ZA (1) ZA835355B (da)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
GB8716972D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Pfizer Ltd Treatment of cardiac arrhythmias
GB8719378D0 (en) * 1987-08-15 1987-09-23 Pfizer Ltd Antiarrythmic agents
US4882337A (en) * 1988-08-12 1989-11-21 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline antiarrhythmic agents
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
US5270323A (en) * 1990-05-31 1993-12-14 Pfizer Inc. Method of treating impotence
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
TW304945B (da) * 1992-06-27 1997-05-11 Hoechst Ag
RU2118322C1 (ru) * 1993-07-05 1998-08-27 Дюфар Интернэшнл Рисерч Б.В. 2,3-дигидро-1,4-бензодиокси-5-ил-пиперазиновые производные или их соли
US6143746A (en) * 1994-01-21 2000-11-07 Icos Corporation Tetracyclic cyclic GMP-specific phosphodiesterase inhibitors, process of preparation and use
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514464D0 (en) 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
GB9514473D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
SK154498A3 (en) 1996-05-10 2000-01-18 Icos Corp Carboline derivatives, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing same and use of mentioned derivatives as drugs
TW403745B (en) * 1996-05-30 2000-09-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Novel substituted -amidinobenzene derivative and pharmaceutical compositions thereof
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
BR0112631A (pt) 2000-07-20 2003-09-23 Neurogen Corp Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, pacote, métodos de reduzir a condutáncia de cálcio de um receptor de capsaicina e de tratar um mamìfero e uso de um composto
DE10035928A1 (de) * 2000-07-21 2002-03-07 Asta Medica Ag Neue Heteroaryl-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1178036A1 (en) * 2000-08-04 2002-02-06 Aventis Cropscience S.A. Fungicidal phenylimidate derivatives
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
KR100420663B1 (ko) * 2001-01-09 2004-03-02 주식회사 켐온 퀴놀린 유도체, 그의 제조방법 및 그를 포함하는 약학적조성물
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
US7084156B2 (en) * 2001-11-27 2006-08-01 Merck & Co., Inc. 2-Aminoquinoline compounds
AU2013211455B2 (en) * 2005-09-19 2017-12-07 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
AU2006292256B2 (en) * 2005-09-19 2013-05-02 Neuronascent, Inc. Methods and compositions for stimulating neurogenesis and inhibiting neuronal degeneration
CA2671904C (en) * 2006-12-06 2012-07-03 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
US9452990B2 (en) 2012-06-20 2016-09-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
TWI649308B (zh) * 2013-07-24 2019-02-01 小野藥品工業股份有限公司 喹啉衍生物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB890533A (en) * 1959-11-09 1962-03-07 Allen & Hanburys Ltd Improvements in or relating to heterocyclic quaternary ammonium salts
CH414637A (de) * 1962-08-31 1966-06-15 Geigy Ag J R Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten
US3272824A (en) * 1962-12-06 1966-09-13 Norwich Pharma Co 4-amino-6, 7-di(lower) alkoxyquinolines
US3542785A (en) * 1967-05-15 1970-11-24 Ciba Geigy Corp 2-hydroxy-4-aryl-quinolines
US3517005A (en) * 1967-10-26 1970-06-23 Pfizer & Co C Certain 2- and 4-substituted quinazolines
US3511836A (en) * 1967-12-13 1970-05-12 Pfizer & Co C 2,4,6,7-tetra substituted quinazolines
US3629418A (en) * 1969-02-14 1971-12-21 Miles Lab Process for producing an anti-depressant effect with piperazine quinolines
GB1383409A (en) * 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US4035367A (en) * 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
US4188390A (en) * 1977-11-05 1980-02-12 Pfizer Inc. Antihypertensive 4-amino-2-[4-(1,4-benzodioxan-2-carbonyl) piperazin-1-yl or homopiperazin-1-yl]quinazolines
JPS54125688A (en) * 1978-02-27 1979-09-29 Mitsubishi Yuka Yakuhin Kk Novel quinazoline derivative*its manufacture and antihypertensive drug
JPS5480372A (en) * 1977-12-12 1979-06-27 Toray Ind Inc Production of fishing rod made of carbon fiber-reinforced resin
JPS54122283A (en) * 1978-03-13 1979-09-21 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
JPS54128588A (en) * 1978-03-29 1979-10-05 Dainippon Pharmaceut Co Ltd Antidepressive drugs consisting mainly of 2-(1-piperazinyl)- 4-phenylquinoline
JPS54128582A (en) * 1978-03-30 1979-10-05 Sumitomo Chem Co Ltd Novel quinazoline derivative and its preparation
US4287341A (en) * 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DE3034001A1 (de) * 1980-09-10 1982-04-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Isochinolinderivate, verfahren zu ihrer hersellung, sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ204996A (en) 1986-05-09
KR880001315B1 (ko) 1988-07-23
EP0100200B1 (en) 1987-05-06
PL139498B1 (en) 1987-01-31
NO171594B (no) 1992-12-28
IL69311A (en) 1987-01-30
CA1255670A (en) 1989-06-13
PH19424A (en) 1986-04-15
FI832658A0 (fi) 1983-07-21
IE831730L (en) 1984-01-24
HU190907B (en) 1986-12-28
CS247073B2 (en) 1986-11-13
GR79603B (da) 1984-10-31
NO832688L (no) 1984-01-25
SU1251801A3 (ru) 1986-08-15
ES524320A0 (es) 1985-04-16
AU548036B2 (en) 1985-11-21
SG6489G (en) 1989-06-09
JPS5933264A (ja) 1984-02-23
DD211555A5 (de) 1984-07-18
US4686228A (en) 1987-08-11
US4656174A (en) 1987-04-07
PL243131A1 (en) 1984-12-17
YU42628B (en) 1988-10-31
HK32289A (en) 1989-04-28
KR840005428A (ko) 1984-11-12
AU1722283A (en) 1984-01-26
DE3371336D1 (en) 1987-06-11
IL69311A0 (en) 1983-11-30
US4758568A (en) 1988-07-19
FI78296B (fi) 1989-03-31
EP0100200A1 (en) 1984-02-08
FI78296C (fi) 1989-07-10
DK337383A (da) 1984-01-25
ZA835355B (en) 1984-05-30
NO171594C (no) 1993-04-07
FI832658L (fi) 1984-01-25
ES8504131A1 (es) 1985-04-16
PT77082B (en) 1986-04-11
SU1340589A3 (ru) 1987-09-23
DK337383D0 (da) 1983-07-22
JPH0219112B2 (da) 1990-04-27
PT77082A (en) 1983-08-01
YU157283A (en) 1986-02-28
IE55798B1 (en) 1991-01-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166821B1 (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-amino-6,7-dimethoxyquinolinderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
US20040242589A1 (en) 3-arylsulfonyl-7-piperzinyl-indoles-benzofurans and -benzothiophenes with 5-ht6 receptor affinity for treating cns disorders
JP2766672B2 (ja) ４―アミノ―３―カルボキシキノリン類およびナフチリジン類、製法および医薬用途
JPH0314563A (ja) 新規４―フルオロ安息香酸誘導体
EP1025097A1 (en) 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d 4? receptor subtype ligands
JP2945064B2 (ja) ピリジン誘導体
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
PT85688B (pt) Processo para a preparacao de novos naftilderivados, e de composicoes farmaceuticas que os contenham
JP2004507530A (ja) Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシフェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド
HU182070B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives
KR20190015305A (ko) 신장 외수질 칼륨 채널 억제제로서 약학적으로 허용 가능한 염
US6331629B1 (en) Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines; dopamine receptor subtype specific ligands
RU2296757C2 (ru) Производные хиназолина
DK169948B1 (da) Mellemprodukter til brug ved fremstilling af pyrimido[4,5-g]quinolin-derivater eller salte deraf
JPH02193996A (ja) １，２，３，４―テトラヒドロアクリジンの縮合複素環状誘導体
CA1234112A (en) Pyrimido(4,5-g)quinolines and intermediates
US6166205A (en) 2-Aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl)methylimidazoles: dopamine . D.sub4 receptor subtype ligands
HUP0400953A2 (en) Piperazine derivatives of alkyl-oxindoles, pharmaceutical compositions containing them, process for producing them and their use
WO2000012500A2 (en) 2-aryl-4-(1-[4-heteroaryl]piperazin-1-yl) methylimidazoles: dopamine d4 receptor subtype ligands
JPH05213885A (ja) デカヒドロキノリンの新規な誘導体、それらの製造法、製造中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する組成物
JPH0570464A (ja) オキサジノベンズアゾール化合物
JPH04261121A (ja) 肺高血圧症の予防または治療剤
NO900130L (no) Aromatiske carboxylsyrederivater.

Legal Events

Date Code Title Description
B1 Patent granted (law 1993)
PUP Patent expired