DK166624B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte Download PDFInfo
- Publication number
- DK166624B DK166624B DK490482A DK490482A DK166624B DK 166624 B DK166624 B DK 166624B DK 490482 A DK490482 A DK 490482A DK 490482 A DK490482 A DK 490482A DK 166624 B DK166624 B DK 166624B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- cis
- azabicyclo
- hydrogen
- endo
- phenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- -1 compound compound Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N xi-2-Ethylheptanoic acid Chemical class CCCCCC(CC)C(O)=O DYWSVUBJGFTOQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[5-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrazin-2-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC=1N=CC(=NC=1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 VXZBYIWNGKSFOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N Betaine Natural products C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O N,N,N-trimethylglycinium Chemical compound C[N+](C)(C)CC(O)=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007257 deesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 2
- NHFIFGSTRSPHDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylidene-4-oxo-4-phenylbutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 NHFIFGSTRSPHDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Chemical class 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 2
- OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydrocyclopenta[b]pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C1CCC2NC(C(=O)O)CC21 OQHKEWIEKYQINX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopenten-1-yl)pyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CCCC1 KOFSFYBXUYHNJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150072531 10 gene Proteins 0.000 description 1
- CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydro-1h-indol-1-ium-2-carboxylate Chemical class C1CCCC2NC(C(=O)O)CC21 CQYBNXGHMBNGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JVKRKMWZYMKVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIKSEUHJFHNBU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclooctylazocane-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCCCCCC1C1(C(=O)O)CCCCCCN1 BSIKSEUHJFHNBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 3-oxoprop-2-enoic acid Chemical class OC(=O)C=C=O YCIPHHOEXQJHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopenten-1-yl)morpholine Chemical compound C1CCC=C1N1CCOCC1 VAPOFMGACKUWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1NC(=O)OC1 ZPLCXHWYPWVJDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- HDKNIIWKWHFLIC-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(C=C)=O.C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)OC(C=C)=O.C1=CC=CC=C1 HDKNIIWKWHFLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000165918 Eucalyptus papuana Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000008534 L-alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 150000008062 acetophenones Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001294 alanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000006470 amide elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2,6-diaminohexanoate Chemical class NCCCC[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 XXAYGJGDVLSEML-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-oxoacetate Chemical compound O=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TVWUWTZLQRMAKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-benzoylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(=C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LJYCJYJAOWYANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N glyoxylic acid Chemical class OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-(2-oxocyclopentyl)propanoate Chemical compound COC(=O)C(NC(C)=O)CC1CCCC1=O XUKJQVOYXYEVSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-3-chloropropanoate Chemical compound COC(=O)C(CCl)NC(C)=O IGKDMFMKAAPDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
- C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 166624 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrem-gangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cis,endo--2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer med den almene formel (I) 5 - Y R1 I I i X-C-CHp-CH - NH - CH - CO - N - CH - CH? II, I 3 1 5 I <*> 10 Z C02R2 CH3 CH5 CH2 / \ / \ / HOOC CH2 CH2 hvor hydrogen ved brbhoved-carbonatomerne 1 og 5 er cis-15 -konfigureret til hinanden, og carboxygruppen ved C-atom 3 er orienteret i endostilling til det bicycliske ringsystem, og hvor R1 betyder hydrogen, allyl, vinyl eller en sidekæde i en eventuelt med en af de inden for peptidkemien gængse beskyttelsesgrupper beskyttet, naturligt forekommende a-20 -aminosyre R-^—CH(NH2) -C00H, R2 betyder hydrogen, C1_6-alkyl, C2_6-alkenyl eller aryl-C^-alkyl, Y betyder hydrogen eller hydroxy, Z betyder hydrogen, eller Y og Z tilsammen betyder oxygen, og X betyder C6_i2“aryl, samt deres fysiologisk acceptable salte.
25 Fra DK nr. 159.419-B kendes octahydro-lH-indol-2- -carboxylsyrederivater med en til nitrogenatomet knyttet, substitueret acylsidekæde. I disse kendte forbindelser er cyclohexan- og pyrrolidinring i cis-konfiguration i forhold til hinanden, og carboxylgruppen i 2-stilling er i cis-kon-30 figuration i forhold til den tilkondenserede cyclohexanring. Strukturelt afviger disse kendte forbindelser fra forbindelser med formel (I) ved, at de har cyclohexan tilkondenseret i stedet for cyclopentan i forbindelser med formel (I).
De kendte forbindelser har inhiberende virkning på 35 det angiotensinomdannende enzym (ACE). Deres aktivitet er imidlertid kun ca. 1/3 af den tilsvarende aktivitet af forbindelser med formel (I).
Foretrukne er forbindelser med formel (I), hvor R1 betyder methyl, den eventuelt acylerede sidekæde fra lysin 40 eller den O-alkylerede sidekæde fra tyrosin, R2 betyder 2
DK 166624 B
hydrogen, methyl, ethyl eller benzyl, X betyder phenyl, Y betyder hydrogen eller hydroxy, Z betyder hydrogen, eller Y og Z tilsammen betyder oxygen.
Specielt foretrukne er forbindelser med formel (I), 5 hvor Y og Z begge er hydrogen.
Såfremt R1 er en sidekæde i en beskyttet, naturligt forekommende α-aminosyre, f.eks. beskyttet Ser, Thr, Asp,
Asn, Glu, Gin, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His eller Hyp, foretrækkes som beskyttelsesgrupper de inden for 10 peptidkemien gængse grupper (jf. Houben-Weyl, bind XV/1 og XV/2). Såfremt R1 betyder den beskyttede lysin-sidekæde, foretrækkes de kendte amino-beskyttelsesgrupper, imidlertid især C^.g-alkanoyl. Som o-beskyttelsesgrupper for tyrosin anvendes fortrinsvis methyl og ethyl.
15 Som salte skal især nævnes hydrochloriderne, maleina- terne, tartraterne eller alkalimetal-, Ca-, Mg- og Zn-sal-tene.
Chiralitetscentrene på de med (*) markerede C-atomer i kæden og på C-atom 3 i det bicycliske ringsystem kan have 20 såvel R- som S-konfiguration. Foretrukne er imidlertid forbindelser, i hvilke disse centre foreligger i S-konfiguration. Såfremt -NH-CHfR1)-CO- betyder Cys, foretrækkes derimod R-konfigurationen for dette center.
Den her omhandlede analogifremgangsmåde til fremstil-25 ling af forbindelserne med formel (I) er karakteriseret ved, at en forbindelse med formlen (II) Y R1
I I
30 X-C-CHo-CH - NH - CH - COOH
II- (II) Z COOR2 hvor X, Y, Z, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, 35 idet dog R2 ikke er hydrogen, omsættes med en forbindelse med formlen (Illa) eller (Hib)
DK 166624B
3
H I
ΓίΙ (IHa) eller ~Jj~J (Hib) w°2c hvor W er en carboxyforestrende gruppe, såsom C^-g-alkyl eller C7_g-aralkyl, fortrinsvis tert.butyl eller benzyl, hvorpå produktet hydrogeneres eller behandles med en syre 10 og/eller en base.
Forbindelser med formel (II), hvor X = phenyl, Y = H, z = H, og R2 = CH3 eller C2H5, er kendte (f.eks. fra EP--A nr. 0.037.231) og er tilgængelige på forskellig måde. Benzylestrene (R2 = benzyl) kan fremstilles analogt.
15 Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved
Mannich-reaktion af acetophenoner med formlen (IVa), hvor X har den ovenfor angivne betydning, med glyoxylsyreestre og α-aminosyreestre, hvorved der fås forbindelser med formlen (II), hvor Y og Z tilsammen betyder oxygen (formel IV). I 20 formlen (IV) betyder W en hydrogenolytisk, basisk eller surt fraspaltelig gruppe, fortrinsvis benzyl eller tert.bu-tyl, og X, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger. I tilfælde af benzylesteren (W = benzyl) kan R2 imidlertid ikke være benzyl. Ved hydrogenolyse af disse forbindelser 25 med Pd dannes forbindelser med formlen (II), hvor Y og Z betyder hydrogen.
R1 30 X-CO-CH3 + CHO + H2N-CH~C02W co r2 r1 i 2 i (IVa) C02R2 -> X-C0-CH2-CH-NH-CH-CO2W' (IV) 35 Forbindelser med formlen (II), hvor Y og Z tilsammen bety- o 4
DK 166624 B
der oxygen, kan ligeledes udvindes i høje udbytter ved Michael-addition af tilsvarende keto-acrylsyreestere og a-aminosyreestere. Ved esterspaltning fås de samme produkter som ved Mannich-reaktionen.
5 0 R1
li o I
X-C-CH=dH-C02R“ + NH2 - CH-C02W -<IV) 10
Diastereomererne med den foretrukne S,S-konfigura-tion dannes ved anvendelse af L-alaninestere i overvejende mængde og kan udvindes ved krystallisation eller chromato-grafisk adskillelse af esteren fra (II) på kiselgel.
15 Det har endvidere vist sig, at cis,endo-2-azabi- cyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxylsyreestere med formlen (Illa) og (Hib) kan fremstilles ud fra enaminer af cyclopentano-nen med formlen (VI) , hvor X"*- betyder dialkylamino med 2-10 carbonatomer eller en gruppe med formlen (VII), hvor m og 20 o er et helt tal fra 1 til 3 (m + o) ^>.3, og A betyder CH^,
NH, 0 eller S
✓ χ1 ivi) 25 /£*2-7, -Η <VI1) 30 _ / og N-acylerede β-halogen-a-amino-carboxylsyreestere o med formlen (VIII), hvor X betyder en nucleofug gruppe, fortrinsvis chlor eller brom, Y^" betyder alkanoyl med 1-5 35 carbonatomer, aroyl med 7-9 carbonatomer eller andre, inden
O
5
DK 166624 B
for peptidkemien gængse, surt fraspaltelige beskyttelses-2 grupper, og R betyder alkyl med 1-5 carbonatomer eller aralkyl med 7-9 carbonatomer X2 5 \ CH2 (VIII)
CH
10 / \ 1 7 \ 2
Y -HN COOR
1 2 eller med acrylsyreestere med formlen (IX) , hvor Y og R har de ovenfor anførte betydninger, 15 2
COOR
ch2 = C (IX) NH-Y1 20 ved, at man omsætter disse til forbindelser med formlen (X), 2 1 hvor R og Y har de ovenfor anførte betydninger, 25 2
COOR
I-,- CH2 - CH (X) NH-Y1 30 cycliserer disse ved hjælp af stærke syrer under acyl-amid- og esterspaltning til forbindelser med formlen' (Xla) eller (Xlb) 35 o 6
DK 166624 B
COOH
a 5 (XI) j COOH H £ 10 overfører disse ved katalytisk hydrogenering i nærværelse af overgangsmetalkatalysatorer eller ved' reduktion med boran-aminkomplekser eller komplekse borhydrider i lavere alkoholer til forbindelser med formlerne (Illa) eller (Illb), hvor W betyder hydrogen, og eventuelt forestrer 15 til forbindelser med formlerne (Illa) eller (Illb), hvor W betyder alkyl med 1-6 carbonatomer eller aralkyl med 7-8 carbonatomer.
De bicycliske aminosyrer med formlerne (Illa) og (Illb) har cis, .endo-konfiguration, dvs. -C02W-gruppen er 20 vendt mod cyclopentanringen. Også alle yderligere, i den foreliggende beskrivelse anførte 2-azabicyclo-[3.3.O]--octan-3- carboxylsyrederivater foreligger i cis, endo-konfiguration .
Foretrukne enaminer er eksempelvis pyrrolidino-25 cyclopenten og morpholinocyclopenten. Cycliseringen af alkyleringsprodukterne med formlen (X) sker fortrinsvis med vandig hydrogenchloridsyre. Forbindelserne med formlen (III), hvor W = H, kan forestres ved de for aminosyrer gængse metoder (se f.eks. Houben-Weyl, Methoden der orga-30 nischen Chemie, bind VIII (1952)), f.eks. med thionyl- chlorid/benzylalkohol eller isobutylen/svovlsyre. Der fås herved efter tilsvarende oparbejdning forbindelser med formlen (III) i form af den frie base eller et salt.
De her omhandlede forbindelser med formlen (I) har 35 en lanvarig, intensiv blodtryksænkende virkning. De er
O
7
DK 166624 B
kraftigt virkende hæmmende midler på angiotensin-Convert-ing-Enzym (ACE-hæmmere) og kan anvendes til bekæmpelse af forhøjet blodtryk ved helbredelse af forskellige sygdomme. Kombination deraf med andre blodtryksænkende, kar-5 udvidende eller diuretisk virksomme forbindelser er ligeledes mulig. Typiske repræsentanter for disse klasser aktive forbindelser er f.eks. beskrevet i Erhardt-Ruschig, Arzneimittel, 2. oplag, Weinheim, 1972. Anvendelsen kan foretages intravenøst, subcutant eller peroralt. Doserin-10 gen ligger ved oral indgift på 1-100 mg pr. enkeltdosis.
Den kan i svære tilfælde også forøges, der der hidtil ikke er konstateret toksiske egenskaber. Ligeledes er en reduktion af dosis mulig og er først og fremmest relevant, når der samtidig indgives diuretika.
15 De her omhandlede forbindelser kan indgives oralt eller parenteralt i tilsvarende farmaceutiske præparater.
Til oral indgiftsform blandes de aktive forbindelser med de dertil gængse tilsætningsstoffer, såsom bærerstoffer, stabilisatorer eller indifferente fortyndingsmidler, og 20 bringes ved gængse metoder på egnede indgiftsformer, såsom tabletter, dragéer, stikkapsler, vandige alkoholiske eller olieagtige suspensioner eller vandige alkoholiske eller olieagtige opløsninger. Som indifferente bærerstoffer kan f.eks. anvendes gummi arabicum, magnesiumcarbonat, 25 kaliumphosphat, mælkesukker, glucose eller stivelse, især majsstivelse. Her kan præparatet fremstilles som tør- eller fugtegranulat. Som olieagtige bærerstoffer eller opløsningsmiddel kan eksempelvis anvendes vegetabilske eller animalske olier, såsom solsikkeolie eller levertran.
30 Til subcutan eller intravenøs anvendelse bringes de aktive forbindelser eller deres fysiologisk acceptable salte, eventuelt med de dertil gængse stoffer som opløselig-gørende midler, emulgatorer eller yderligere hjælpestoffer, i opløsning, suspensioner eller emulsioner. Som opløsnings-35 midler for de hidtil ukendte aktive forbindelser og de til- o 8
DK 166624 B
svarende fysiologisk acceptable salte kan f.eks. anvendes: vand, fysiologiske kogsaltopløsninger eller alkoholer, f.eks. ethanol, propandiol eller glycerin, desuden også sukkeropløsninger, såsom glucose- eller mannitolopløsnin-5 ger, eller også en blanding af de forskellige nævnte opløsningsmidler .
Den overordentligt stærke virkning af forbindelserne med formlen (I) - også ved oral indgift, fremgår af de efterfølgende farmakologiske data.
10 1. Intravenøs indgift til narkotiseret rotte, 50%'s hæm
ning af den ved hjælp af 310 ng Angiotensin I udløste pressorreaktion 30 minutter efter indgift i dosis ...ED^Q
x_y_z__ed5q fogAg)
CgH5 Η H CH3 C2H5 8,3 15 CgH5 Η H CH3 H 2,7 2. Intraduodenal indgift til narkotiseret rotte X_Y_Z_R^_R^_ED5q (pq/kq)
CgH5 Η H CH3 C2H5 50 20 C6H5 Η H CH3 H 600
CgH5 - 0 CH3 CH3 350
CgH5 - 0 CH3 C2H5 280 25 ——— -
CgH5 - 0 CH3 H 720
CcHc - 0 CH0 C-EL 250 6 5 3 7 7
CgH5 H OH CH3 C2H5 380 30 p-Cl-CgH4 Η H CH3 C2H5 55 p-Cl-CgH4 - 0 CH3 H 780 35
O
9
DK 166624 B
3. Ved oral indgift til en vågen rotte viser der sig ved dosering af 1 mg/kg ved f.eks. forbindelsen med formlen (I), hvor X = phenyl, Y og Z hver især = H, 1 2 R = CH^f og R = ethyl, en i 6 timer vedvarende, over 5 90%'s hæmning af den ved intravenøs indgivet
Angiotensin I udløste pressorreaktion.
Fremgangsmåderne ifølge opfindelsen belyses nærmere i de efterfølgende, ikke-begrænsende eksempler.
Eksempel 1 10 N-(l-S-carboethoxy-3-phenyl-propyl) -S-alanyl-2-cis,endo- -azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre_ 1) 2-Acetylamino-3- (2-oxo-cyclopentyl) -propionsyre--methylester ?_ 269 g 3-Chlor-2-acetyl-amino-propionsyremethylester 15 og 257 g cyclopentenopyrrolidin holdes i 1,5 1 DMF i 24 timer ved stuetemperatur. Der inddampes i vakuum, remanensen optages i lidt vand, pH-værdien indstilles på 2 med koncentreret saltsyre, og der ekstraheres 2 gange med portioner på hver 4 1 ethylacetat. Ved inddampning af den or-20 ganiske fase fås en lysegul olie.
Udbytte: 290 g NMR: 2,02 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,4-4,8 (m, IH) (CDC13>
Analyse: C % Η % N % 25 Beregnet: 58,1 7,54 6,16
Fundet: 58,5 7,2 6,15 2) cis,endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxyl-syre-hydrochlorid_ 270 g af det under 1) fremstillede acetylamino-derivat 30 koges i 1,5 1 2 N saltsyre i 45 minutter under tilbagesvaling. Der inddampes i vakuum, remanensen optages i iseddike, der tilsættes 5 g Pt/C (10% Pt) og hydrogener es ved 5 bar.
Efter filtrering inddampes der, og remanensen krystalliseres af chloroform/diisopropylether.
35 Smp. 205-209°C. Udbytte: 150 g o 10
DK 166624 B
3) cis,endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxyl- syrebenzylester-hydrochlorid_ 40 g af den under 2) fremstillede carboxylsyre sættes til en iskold blanding af 390 g benzylalkohol og 65 g thio-5 nylchlorid og henstilles ved stuetemperatur i 24 timer.
Efter inddampning i vakuum udkrystalliserer 47 g benzyl-ester af chloroform/isopropanol. Smp. 175°C (hydrochlorid).
4) N-(2-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,-endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-earboxylsyrebenzylester 10 14 g af den ifølge 3) fremstillede benzylester omsæt tes med 6,7 g HOBt, 13,8 g N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-pro-pyl)-S-alanin og 10,2 g dicyclohexylcarbodiimid i 200 ml dimethylformamid. Efter 3 timers omrøring ved stuetemperatur fraskilles fra udfældet dicyclohexylurinstof ved sugning, de.r 15 inddampes, optages i 1 liter ethylacetat og udrystes med 3 x 500 ml 5%'s NaHCO^-opløsning. Den organiske fase inddampes og chromatograferes med ethylacetat/petroleumsether i forholdet 2:1 over en søjle af 1 kg kiselgel. Den først eluerede isomere udgør S,S,S-forbindelsen, et senere eluat 20 giver efter inddampning S,S,R-forbindelsen.
Der fås 8,0 g produkt i form af en olie.
NMR: for S,S,S-forbindelsen: karakteristiske signaler: 1,20 (d, 3H), 1,27 (t, 2H), 4,17 (q, 3H), 5,13 (s, 2H), 7,18 (s, 5H), 7,32 (s, 5H) (CDC13) 25 Analyse for C3oH28N2°5 C % Η % N %
Beregnet: 71,1 7,56 5,53
Fundet: 70,8 7,8 5,7 5) N-(l-S-Carboethoxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-30 -cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre 8,0 g af den under 4) fremstillede L,L,L-benzylester opløses i 100 ml ethanol og debenzyleres hydrogenolisk under tilsætning af 0,5 g 10%'s Pd/C ved normaltryk. Denne reaktion kan også gennemføres under tryk ved samtidig for-35 kortelse af reaktionstiden. Efter optagelse af den beregnede o 11
DK 166624 B
mængde hydrogen frafiltreres katalysatoren, og der inddampes i vakuum. Zwitterionen krystalliserer i næsten kvantitativt udbytte fra ether: Snip. 110-112°C (sønderdeling) .
5 Ved tilsætning af en ækvivalent mængde saltsyre kan der fås et hydrochlorid (fra 120°C sønderdeling) eller ved tilsætning af vandige zinksalte til en koncentreret methanolisk opløsning af den ovenstående forbindelse et termisk særdeles stabilt zink-komplekssalt (sønderdeling 10 over 160°C) .
Analyse for C23H32N2°5: C % Η % N %
Beregnet: 66,3 7,7 6,73
Fundet: 66,1 7,8 6,6 15 De fremkomne NMR- og massespektre er i overensstem melse med den angivne struktur.
[a]^ = +15,6° (c = 1, methanol).
Eksempel 2 1) cis,endo-2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxyl- 2o syr e-tert, -buty lester_ 25 g Azabicyclo-[3.3.0]-octancarboxylsyre-hydrochlo-rid ifølge eksempel 12) i 250 ml dioxan omsættes med 250 ml isobutylen og 25 ml koncentreret svovlsyre. Efter 14 timer ved stuetemperatur stilles der alkalisk med natriumhydroxid-25 opløsning, der inddampes i vakuum, tilsættes 100 ml vand, og esteren udethereres. Efter afdampning af etheren fås 15 g farveløs olie.
Analyse for ci2h21N02 C % Η % N % 30 Beregnet: 68,2 10,2 6,63
Fundet: 67,9 10,1 6,3 2) N-(l-S-Carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S- -alanin-tert.-butylester_ 12,0 g Acetophenon, 17 g glyoxylsyrebenzylester og 35 31,7 g alanin-tert.-butylester-toluensulfonat opvarmes i
O
12
DK 166624 B
200 ml iseddike til 45-50°C i 24-48 timer. Reaktionen følges ved tyndtlagschromatografi og afbrydes ved det optimale omsætningspunkt. Der inddampes godt i vakuum, Blandingen indstilles basisk med vandig hydrogencarbonat-5 opløsning, og der ekstraheres med ethylacetat. Den organiske fase inddampes så meget som muligt, og den S,S-iso-mere krystalliseres af cyclohexan/petroleumsether. R,S--Forbindelsen forbliver i vidt omfang i opløsning. Til dannelse af podekrystaller anbefales det at chromatografere 10 den rå blanding på kiselgel i et system af cyclohexan/ethyl-acetat (2:1), som tilsættes 0,1% triethylamin. S,S-Forbin-delsen elueres som den anden af de to diastereomere og fås i større mængde. Udbytte: 9 g.
Analyse for C24H2gNOg: 15 C_% Η % N %
Beregnet: 70,1 7,1 3,4
Fundet: 70,0 6,9 3,5 3) N-(l-S-Carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S- -alanin-trifluoracetat_ 20 8 g af Mannich-kondensationsproduktet ifølge 2) opløses i 25 ml vandfri trifluoreddikesyre og henstilles i 1 time ved stuetemperatur. Der inddampes i vakuum, tilsættes diisopropylether og fældes med petroleumsether.
Der fås 7,2 g amorf substans.
25 Analyse for C^H^NO^F^ : C % Η % N %
Beregnet: 56,3 4,7 3,0
Fundet: 56,0 4,8 3,1 Molvægt: 469 4) N-(l-S-Carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-30 -alanyl-2-cis,endo-azabicyclo[3.3.0]-octan-3-carboxyl- syre-tert.-butylester_ 35,5 g af den N-substituerede alanin ifølge 3) reagerer ifølge eksempel 2 1) med 21,1 g azabicyclooctan-carboxylsyre-tert.-butylester analogt med eksempel 1 4).
35 Der fås efter chromatografi over kiselgel 20,3 g af den ønskede forbindelse.
O
13
DK 166624 B
Analyse for C32H4oN2°6: C_% H__% N_%
Beregnet: 70,04 7,35 5,10
Fundet: 69,6 7,4 5,3 5 5) N-(l-S-Carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S- -alanyl-2-cis,endo-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxylsyre 20 g af tert.-butylesteren ifølge 4) opløses i 100 ml TFA og henstilles i 1 time ved stuetemperatur. Der inddampes i vakuum, den resterende harpiks optages i ethylacetat, og 10 der neutraliseres med vandigt hydrogencarbonat. Af ethyl-acetatfasen udvindes der 14 g af den ønskede forbindelse.
Analyse for C28H32N2°6: C % H % N_%
Beregnet: 68,27 6,55 5,69 15 Fundet: 68,1 6,4 5,7 6) N-(l-S-Carboxy-3-R,S-hydroxy-3-phenyl-propyl)-S--alanyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxylsyre 1 g N-(l-S-Carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S--alanyl-cis-endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxylsyre 20 opløses i 50 ml ethanol, der tilsættes 150 mg Pd/BaSO^ og hydrogeneres ved normaltryk. Efter optagelse af den beregnede hydrogenmængde filtreres der, inddampes og chromato-graferes over kiselgel i opløsningsmidlet CHC^/CH^OH/CH^COOH (50:20:5). Udbytte: 0,6 g.
25 7) N- (l-S-Carbobenzyloxy-3-R,S-hydroxy-3-phenyl-pro- pyl)-S-alanyl-cis,endo-2-azabicyclo- [3.3.0]-octan-3-carbo- xylsyre________ 1 g N-(l-S-Carbobenzyloxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S--alanyl-2-cis,endo-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxylsyre 30 opløses i 50 ml af en blanding af acetonitril og vand og reduceres med 150 mg NaBH^. Efter 12 timer inddampes der til tørhed, indstilles neutral med fortyndet saltsyre hvorefter den ønskede forbindelse ekstraheres med ethylacetat. Til fjernelse af borsyre og andre forurenin-35 ger chromatograferes der over kiselgel i opløsningsmidlet CHCl3/CH3OH/CH3COOH (50:10:5).
DK 166624 B
O
14
Analyse for ^28H34^2^6: C % Η % N %
Beregnet: 67,99 6,93 5,66
Fundet: 67,7 6,6 5,3 5 Eksempel 3
Almen metode: Esterforsæbning til fremstilling af forbin- 2 delser med formlen (I), hvor R = H_ 10 g af den tilsvarende ethyl eller benzylester med formlen (I) opløses i 200 ml dimethoxyethan. Der tilsættes 10 en dråbe af en fortyndet indikatoropløsning, f.eks. brom-thymolblåt, og tilsættes under kraftig omrøring i løbet af 5 minutter en ækvivalent mængde 4 N KOH (vandig), således at indikatoren ved endt omsætning viser en pH-værdi på 9-10. Derpå indstilles der på pH-værdi 4 med saltsyre, ind-15 dampes til tørhed i vakuum, optages i 250 ml ethylacetat og filtreres. Ved inddampning af ethylacetatet fås di-carboxylsyrerne som faste, krystallinske eller amorfe forbindelser.
Udbytterne ligger mellem 80 og 95%.
20 Eksempel 3 a N-(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-cis,endo- -2-azabicyclo-[3.3.O]-octan-3-S-carboxylsyre_ 1 g N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl) ^-S-alanyl--2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre ifølge eksem-25 pel 1 5) forsæbes som beskrevet i eksempel 3 (1 time) og oparbejdes.
Udbytte: 0,85 g. m/e: 388.
Eksempel 4 N-(l-S-Carbethoxy~3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin- 30 -benzylester_ 65,7 g 4-Phenyl-4-oxo-buten-2-carboxylsyreethylester (benzoylacrylsyreethylester) opløses.i 225 ml ethanol, og der tilsættes 1 ml triethylamin. Til denne opløsning dryppes hurtigt ved stuetemperatur en opløsning af 70 g S-alanin-35 benzylester i 90 ml ethanol. Der omrøres i 2 timer ved stue-
O
15
DK 166624 B
temperatur, hvorefter opløsningen afkøles. Den S,S-isomere udkrystalliserer.
Udbytte: 94,3 g. Smp. : 83-7 4°C. [a]^ = + 17,8° (c = 1, CH3OH) .
5 Eksempel 5 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin 0,5 g af Forbindelsen ifølge eksempel 4 opløses i 40 ml ethanol, tilsættes 0,1 g Pd/C (10 %'s) og hydrogeneres ved stuetemperatur og normaltryk.
10 Udbytte: 300 mg. Smp.: 210-220°C
1H-NMR (DMSO-d,): 1,0-1,4 (t, 6H), 3,2-5,0 (m, 8H),
O
7.2- 8,2 (m, 5H)
Eksempel 6 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl-15 -cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carbosylsyre- -benzylester_
Forbindelsen fremstilles ud fra cis,endo-2-azabicyc- lo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyrebenzylester-hydrochlorid og N-(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanin iføl-20 ge eksempel 5 ved den i eksempel 1 4) beskrevne fremgangsmåde.
Eksempel 7 N-(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-S-alanyl--cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre 25 1 g af benzylesteren ifølge eksempel 6 opløses i 30 ml ethanol og hydrogeneres med 100 mg Pd/C (10%'s) ved stuetemperatur under normaltryk. Efter optagelse af ét molækvivalent hydrogen afbrydes hydrogeneringen. Katalysatoren fraskilles ved sugning, og opløsningen inddampes.
30 Udbytte: 600 mg olie.
1H-NMR (DMSO-dg): 1,0-3,0 (m, 15H), 3,3-5,0 (m, 10H), 7.2- 8,1 (m, 5H).
Eksempel 8 N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo-
QC
-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre-dihydrochlorid
DK 166624 B
O
16 1) N -(l-S-Carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-Nf - (X ^ -benzyloxycarbonyl-S-lysinbenzylester_ 10 g 4-Phenyl-4-oxo-buten-2-carboxylsyreethylester opløses i 100 ml ethanol. Dertil sættes 19,1 g N^-benzyl-5 oxycarbonyl-S-lysinbenzylester og 0,2 g triethylamin. Opløsningen omrøres i 3 timer ved stuetemperatur og inddampes derpå i vakuum. Den olieagtige remanens (31 g) opløses, i isopropanol/diisopropylether og afkøles. Der udkrystalliseres 13 g N -(l-S-carbethoxy-3-oxo-3-phenyl-propyl)-10 -Ng-benzyloxycarbonyl-S-lysinbenzylester. a^° =3,5° (c = 1, CH30H) 1H-NMR (CDC13: 1,0-1,4 (tr., 3H), 1,0-2,0 (m, 9H), 2,0-2,6 (bred s, IH), 2,9-3,9 (m, 6H), 3,9-4,4 (quadr. 2H), 4,6-4,9 (bred s., IH), 15 5,0-5,2 (dobbelt s., 4 H), 7,1-8,1 (m, 15H).
2) N - (l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyI)-N£ -benzyloxy- carbonyl-S-lysin__ 4,0 g af det ifølge eksempel 8 1) fremstillede lysin-benzylesterderivat opløses i 50 ml iseddike, hvorpå der til-20 sættes 0,6 g Pd/C (10%'s) og 0,6 g koncentreret svovlsyre.
Der hydrogeneres i 6 timer ved stuetemperatur og under normaltryk. Derpå fraskilles katalysatoren ved sugning, og den ethanoliske opløsning omrøres med 1,4 g fast natrium-hydrogencarbonat. Opløsningen centrifugeres, og remanensen 25 opløses i vand. Den vandige fase ekstraheres med ethylace-tat og methylenchlorid. De organiske faser kastes bort, og den vandige fase inddampes i vakuum til tørhed. Remanensen udrøres med methanol. Efter afdampning af methano-len fås en olieagtig remanens, som ved behandling med di-30 isopropylether bliver fast. Udbytte af N -(1-S-carbethoxy--3-phenyl-propyl)-S-lysin: 2,0 g.
1H-NMR (D20): 1,0-1,4(tr., 3H), 1,0-2,5 (m, 9H), 2.5- 4,4 (m, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4.5- 5,0 (m, IH), 7,1-7,6 (m, 5H) .
35 m/e: 336
O
17
DK 166624 B
3,4 g N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysin
Ot q opløses i 30 ml methylenchlorid og afkøles til 0 C. Der tilsættes under isafkøling 2,1 g triethylamin og derpå dråbevis 1,9 g chlormyresyrebenzylester. Der omrøres i 1 time ved 5 0°C, hvorefter blandingen får lov at antage stuetempera tur. Methylenchloridopløsningen udrystes successivt med vand, natriumcarbonatopløsning og vand. Efter tørring inddampes der, og den olieagtige remanens chromatografe-res over kiselgel med methylenchlorid/methanol. Der fås 10 2,0 g Nq-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-benzyloxy-carbonyl-S-lysin.
1H-NMR (D20): 1,0-1,4 (tr., 3H), 1,0-2,5 (m, 9H), 2.5- 4,4 (m, 9H), 3,9-4,4 (q, 2H), 4.5- 5,0 (m, IH), 5,1 (s, 2H), 15 7,1-7,5 (m, 10H) 3) N^-d-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxy-carbonyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3--S-carboxylsyrebenzylester_ a) 560 mg 2-Azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-carboxylsyre-20 benzylester-hydrochlorid, fremstillet ifølge eksempel 1 3), omsættes med 940 mg N^-d-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)--N£-benzyloxycarbonyl-S-lysin, fremstillet ifølge eksempel 8 2), analogt med den i eksempel 14) beskrevne fremgangsmåde. Der fås efter oparbejdning 1,5 g olie, som er en 25 blanding af to diastereomere forbindelser.
Diastereomerblandingen adskilles i enkeltkomponenterne ved søjlechromatografi-med kiselgel og cyclohexan/ethyl-acetat (2:1) som elueringsmiddel. Den først eluerede isomere udgør den ovenfor anførte forbindelse. Der fås 0,6 g 30 olie.
^H-NMR (CDC13): 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,5 (m, 8H), (efter H/D-ombytning 4,6-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dobbelt s., med D20) 4H), 7,1-7,6 (m, 15H) .
b) Det senere eluat giver 0,4 g Na-.(l-S-carbethoxy-35 -3-phenyl-propyl)-N^-benzyloxycarbonyl-S-lysyl-cis,endo- -2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-R-carboxylsyrebenzylester.
DK 166624 B
O
18 1H-NMR (CDC13): 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H), (efter H/D ombyt- 4,5-5,0 (m, 2H), 5,1-5,3 (dobbelt s, ning med D20) 4H), 7,1-7,5 (m, 15H).
4) N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis, 5 endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre-dihydro- chlorid_ 500 mg Na~(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-N^-benz-yloxycarbonyl-S-lysyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan--3-S-carboxylsyrebenzylester ifølge eksempel 8 3a) opløses 10 i 20 ml ethanol og debenzyleres hydrogenolytisk under tilsætning af 0,1 g 10%'s Pd/C ved normaltryk. Efter endt hydrogenoptagelse frafiltreres katalysatoren, den ethano-liske opløsning tilsættes ethanolisk hydrogenchloridopløs-ning til pH-værdi 1, og ethanolen afdampes i vakuum.
15 Remanensen tilsættes diisopropylether, hvorved produktet bliver fast. Der fås 200 mg.
1H-NMR for betain 1,0-2,5 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H) (CDCl^, efter H/D-om- 4,4-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) bytning med D20): 20 Eksempel 9 N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo--2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-R-carboxylsyre-dihydrochlorid 0,3 mg af den tilsvarende Benzylester ifølge eksempel 8 3b) omsættes analogt med den i eksempel 8 4) beskrev-25 ne fremgangsmåde og oparbejdes. Der fås 110 g carboxylsyre som dihydrochlorid.
1H-NMR for betain 1,0-2,6 (m, 20H), 2,6-4,4 (m, 8H) (CDC13, efter H/D om- 4,1-5,1 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) bytning med D20): 30 Eksempel 10 N -(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo--2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre-hydrochlorid 0,5 g N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl--cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-S-carboxylsyredehy-35 drochlorid ifølge eksempel 8 4) suspenderes i 20 ml dimeth- 19
DK 166624 B
o oxyethan. Der tilsættes vandig 4 N KOH, indtil pH-værdien er 9-10. Der omrøres i 1/2 time. Derpå indstilles pH-vær-dien på 4 med saltsyre, der inddampes i vakuum til tørhed, remanensen optages i ethylacetat og filtreres. Ethylace-5 tatopløsningen indampes, remanensen udrives med diisopro-pylether, hvorved den bliver fast.
Udbytte: 0,35 g 1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (m, 6H) 4.5- 5,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H).
10 Eksempel 11 N -(l-S-Carboxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl-cis,endo--2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-R-carboxylsyre-hydrochlorid 500 mg N -(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-S-lysyl--cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-R-carboxylsyre-15 -dihydrochlorid ifølge eksempel 9 forsæbes analogt med den i eksempel 10 beskrevne fremgangsmåde og oparbejdes.
Udbytte: 0,32 g 1H-NMR (D20): 1,2-2,5 (m, 17H), 2,5-4,5 (m, 6H), 4.5- (5,0 (m, 2H), 7,2 (s, 5H) 20 Eksempel 12 N-(l-S-carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-S-tyro-syl-cis,endo-2-a2abicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre 1) N-(1-R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl-0-ethyl-S- -tyrosin-benzylester_ 25 24 g Benzenacrylsyre-ethylester i 100 ml ethanol omsættes analogt med den i eksempel 4 beskrevne fremgangsmåde med 30 g O-ethyl-S-tyrosin-benzylester i nærværelse af 0,5 ml triethylamin, og efter inddampning af opløsningen og digerering af remanensen med diethylether/petrole-30 umsether (1:1) og tørring i vakuum fås 42 g af RS,S-forbin-delsen.
2) N-(R,S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-ethyl-S- -tyrosin_ 40 g af den ifølge 1) fremstillede forbindelse hydro-35 generes i 800 ml eddikesyre med 4 g Pd/C (10%'s) ved 100 0 20
DK 166624 B
bar og stuetemperatur. Udbytte efter chromatografi på kiselgel i opløsningsmidlet ethylacetat/cyclohexan (1:3) og tørring af inddampningsremanensen: 25 g tyndtlagschro-matografisk næsten ensartet Ønsket forbindelse, smp.
5 203-213°C
Analyse for C23H29N05 (399,5) C_% Η % N %
Beregnet: 69,15 7,31 3,50
Fundet: 69,5 7,4 3,3 10 3) N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-O-ethyl-S- -tyrosyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxyl-syre_
Analogt med den i eksempel 1 4) beskrevne fremgangsmåde omsættes 5 g af den ifølge eksempel 13) og udrystning 15 af den med diethylether af alkalisk opløsning fremkomne fri benzylester med 8 g af den ifølge 2) fremstillede forbindelse ved hjælp af 4,4 g dicyclohexylcarbodiimid i nærværelse af 2,7 g 1-hydroxybenzotriazol. Efter gennemførelse af den under eksempel 1 4) beskrevne chromatografi fås 20 2,9 g olieagtig benzylester som mellemprodukt.
^H-NMR- og massespektrene er i overensstemmelse med den angivne struktur.
Benzylesteren hydrogeneres katalytisk i 50 ml ethanol under normaltryk på Pd/C. Efter frafiltrering af kata-25 lysatoren og afdestillation af opløsningsmidlet fås en fast remanens, som digereres med diethylether/petroleumsether og tørres. Udbytte 2,2 g 1H-NMR (CDC13): 1,2-3,0 (m, 15H), 1,27 (t, 3H), 1,4 (t, 3H), 3,0-4,3 (m, 4H), 3,8-4,2 (m, 4H) , 6,5-7,1 30 (2d, 4H) , 7,3 (s, 5H) .
Eksempel 13 .
N-(l-S-Carbethoxy-3-phenyl-propyl)-0-meth.yl-S--tyrosyl-cis,endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octan-3-S-carboxylsyre
Der arbejdes som beskrevet i eksempel 12, idet der dog 35 i det med 1) analoge trin anvendes O-ethyl-S-tyrosin-benzyl-
O
21
DK 166624 B
ester, hvorved fås den ønskede forbindelse, hvis ^H--NMR-spektrum er i overensstemmelse med den angivne struktur.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af cis,endo~ -2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer med den almene formel (I) 5 Y R1 I I 1 X-C-CHo-CH - NH - CH - CO - N - CH - CH, II, I , I . I (I)
10. C02R2 CH3 CH5 CH2 /\/ \ / H00C CH2 CH2 hvor hydrogen ved brohoved-carbonatomerne 1 og 5 er cis-15 -konfigureret til hinanden, og carboxygruppen ved C-atom 3 er orienteret i endostilling til det bicycliske ringsystem, og hvor R1 betyder hydrogen, allyl, vinyl eller en sidekæde i en eventuelt med en af de inden for peptidkemien gængse beskyttelsesgrupper beskyttet, naturligt forekommende a-20 -aminosyre R1-CH(NH2)-COOH, R2 betyder hydrogen, C^-g-alkyl, C2_6-alkenyl eller aryl-C1_4-alkyl, Y betyder hydrogen eller hydroxy, Z betyder hydrogen, eller Y og Z tilsammen betyder oxygen, og X betyder C6_12-aryl, samt deres fysiologisk acceptable salte, kendetegnet ved, at en forbin-25 delse med formlen (II) Y R1 I I X-C-CHo-CH - NH - CH - COOH
30. I (II) z COOR2 hvor X, Y, Z, R1 og R2 har de ovenfor angivne betydninger, idet dog R2 ikke er hydrogen, omsættes med en forbindelse med 35 formlen (Illa) eller (Hib) Tb ,i“·’ — xb ,m“ W02C g 40 DK 166624B 23 hvor W er en carboxyforestrende gruppe, hvorpå produktet hydrogeneres eller behandles med en syre og/eller en base.
2. Analogifremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der fremstilles en forbindelse, hvor Y 5 og Z begge er hydrogen.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3143946 | 1981-11-05 | ||
| DE3226768 | 1982-07-17 | ||
| DE19823226768 DE3226768A1 (de) | 1981-11-05 | 1982-07-17 | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK490482A DK490482A (da) | 1983-05-06 |
| DK166624B true DK166624B (da) | 1993-06-21 |
| DK166624C DK166624C (da) | 1993-11-08 |
Family
ID=25797115
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK490482A DK166624C (da) | 1981-11-05 | 1982-11-04 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte |
| DK199201144A DK172751B1 (da) | 1981-11-05 | 1992-09-17 | Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK199201144A DK172751B1 (da) | 1981-11-05 | 1992-09-17 | Cis,endo-2-azabicyclo[3,3,0]octan-3-carboxylsyrer og estere deraf samt salte deraf og fremgangsmåde til deres fremstilling |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US4727160A (da) |
| EP (2) | EP0150263B1 (da) |
| JP (3) | JPH02104573A (da) |
| KR (1) | KR890000007B1 (da) |
| AR (1) | AR240675A1 (da) |
| AU (3) | AU565200B2 (da) |
| BG (1) | BG60532B2 (da) |
| CA (1) | CA1187087A (da) |
| CS (1) | CS247159B2 (da) |
| CZ (1) | CZ416291A3 (da) |
| DD (2) | DD203047A5 (da) |
| DE (3) | DE3226768A1 (da) |
| DK (2) | DK166624C (da) |
| DZ (1) | DZ473A1 (da) |
| ES (3) | ES8307746A1 (da) |
| FI (1) | FI81087C (da) |
| GR (1) | GR77381B (da) |
| HK (1) | HK74889A (da) |
| HU (2) | HU186594B (da) |
| IE (1) | IE56476B1 (da) |
| IL (1) | IL67172A (da) |
| JO (1) | JO1224B1 (da) |
| LU (1) | LU88260I2 (da) |
| MA (1) | MA19639A1 (da) |
| NL (1) | NL930039I2 (da) |
| NO (2) | NO156940C (da) |
| NZ (1) | NZ202378A (da) |
| PH (2) | PH22417A (da) |
| PT (1) | PT75792A (da) |
| SG (1) | SG1189G (da) |
| SU (1) | SU1277895A3 (da) |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IE55867B1 (en) * | 1981-12-29 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | New derivatives of bicyclic aminoacids,processes for their preparation,agents containing these compounds and their use,and new bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5175306A (en) * | 1983-01-31 | 1992-12-29 | Hoechst Aktiengesellschaft | Process for the resolution of racemates of optically active bicyclic imino-α-carboxylic esters |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3303344A1 (de) | 1983-02-02 | 1984-08-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminosaeuren und deren estern |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3333454A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3333455A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung n-alkylierter dipeptide und deren estern |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| DE3413710A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur behandlung der herzinsuffizienz |
| US5684016A (en) * | 1984-04-12 | 1997-11-04 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method of treating cardiac insufficiency |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| DE3431541A1 (de) * | 1984-08-28 | 1986-03-06 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cis,endo-2-azabicycloalkan-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung, deren verwendung sowie zwischenprodukte bei deren herstellung |
| US4925969A (en) * | 1985-02-04 | 1990-05-15 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-amino-gamma-oxo-gamma-phenybutyrate derivatives |
| EP0190687B1 (en) * | 1985-02-04 | 1988-10-05 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing ethyl-alpha-(1-carboxyethyl)-amino-gamma-oxo-gamma-phenylbutyrate |
| US4762821A (en) * | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
| DE3518514A1 (de) * | 1985-05-23 | 1986-11-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US5231080A (en) * | 1985-10-15 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for the treatment of atherosclerosis, thrombosis, and peripheral vessel disease |
| US5231084A (en) * | 1986-03-27 | 1993-07-27 | Hoechst Aktiengesellschaft | Compounds having a cognition adjuvant action, agents containing them, and the use thereof for the treatment and prophylaxis of cognitive dysfuncitons |
| ES2028812T3 (es) * | 1986-03-27 | 1992-07-16 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de n2-(1-carboxi-3-oxo-3-fenilpropil)-l-lisina. |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| EP0566157A1 (en) | 1986-06-20 | 1993-10-20 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| DE3633496A1 (de) * | 1986-10-02 | 1988-04-14 | Hoechst Ag | Kombination von angiotensin-converting-enzyme-hemmern mit calciumantagonisten sowie deren verwendung in arzneimitteln |
| DE3639879A1 (de) * | 1986-11-21 | 1988-06-01 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens sowie ein verfahren zu deren herstellung |
| DE3641451A1 (de) * | 1986-12-04 | 1988-06-16 | Hoechst Ag | Derivate bicyclischer aminocarbonsaeuren, verfahren und zwischenprodukte zu deren herstellung sowie deren verwendung |
| US5262436A (en) * | 1987-03-27 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Acylamino acid antihypertensives in the treatment of congestive heart failure |
| DE3722007A1 (de) * | 1987-07-03 | 1989-01-12 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung bicyclischer aminocarbonsaeuren, zwischenprodukte dieses verfahrens und deren verwendung |
| DE3731085A1 (de) * | 1987-09-16 | 1989-04-06 | Hoechst Ag | Neue aminosaeureester, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| FR2620703B1 (fr) * | 1987-09-17 | 1991-10-04 | Adir | Procede de synthese industrielle de l'acide perhydroindole carboxylique - 2(2s, 3as, 7as). application a la synthese de carboxyalkyl dipeptides |
| DE3739690A1 (de) * | 1987-11-24 | 1989-06-08 | Hoechst Ag | Stabilisierte arzneistoffe, verfahren zu ihrer herstellung sowie stabile arzneizubereitungen |
| HU904967D0 (en) * | 1988-04-22 | 1991-01-28 | Hoechst Ag | Process for producing new azabicyclo(3.3.o)octane-3-carboxylic acid-octylesther derivatives |
| DE3839127A1 (de) * | 1988-11-19 | 1990-05-23 | Hoechst Ag | Pyrrolidon-2-carbonsaeure-derivate mit psychotroper wirkung |
| DD284030A5 (de) | 1988-11-24 | 1990-10-31 | Hoechst Ag,De | Verfahren zur herstellung von peptiden mit bradykinin-antagonistischer wirkung |
| ZA902661B (en) * | 1989-04-10 | 1991-01-30 | Schering Corp | Mercapto-acyl amino acids |
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5389610A (en) * | 1989-11-21 | 1995-02-14 | Schering Corporation | Carboxyalkylcarbonyl aminoacid endopeptidase inhibitors |
| US5075302A (en) * | 1990-03-09 | 1991-12-24 | Schering Corporation | Mercaptoacyl aminolactam endopeptidase inhibitors |
| US5173506A (en) * | 1990-08-16 | 1992-12-22 | Schering Corporation | N-(mercaptoalkyl)ureas and carbamates |
| TW197945B (da) * | 1990-11-27 | 1993-01-11 | Hoechst Ag | |
| CN1047384C (zh) * | 1994-07-28 | 1999-12-15 | 北京大学 | 雷米普利的合成方法 |
| RU2235541C2 (ru) * | 1994-10-04 | 2004-09-10 | Эмори Юниверсити | Лечение атеросклероза и других сердечно-сосудистых и воспалительных заболеваний |
| EP0796855B1 (de) | 1996-03-20 | 2002-02-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten |
| FR2746394B1 (fr) | 1996-03-20 | 1998-05-29 | Roussel Uclaf | Nouveaux composes tricycliques, leur procede de preparation, et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| UA66767C2 (uk) | 1996-10-18 | 2004-06-15 | Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед | Інгібітори серин-протеаз, фармацевтична композиція, спосіб інгібування активності та спосіб лікування або профілактики вірусної інфекції гепатиту с |
| DE19653647A1 (de) | 1996-12-20 | 1998-06-25 | Hoechst Ag | Vitronectin - Rezeptorantagonisten, deren Herstellung sowie deren Verwendung |
| JP3847934B2 (ja) * | 1997-02-14 | 2006-11-22 | 株式会社カネカ | γ−オキソ−ホモフェニルアラニン誘導体及びそれを還元してなるホモフェニルアラニン誘導体の製造方法 |
| DE19741235A1 (de) | 1997-09-18 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19741873A1 (de) * | 1997-09-23 | 1999-03-25 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Neue 5-Ring-Heterocyclen, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE19751251A1 (de) | 1997-11-19 | 1999-05-20 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Substituierte Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmezeutische Präparate |
| DE19821483A1 (de) | 1998-05-14 | 1999-11-18 | Hoechst Marion Roussel De Gmbh | Imidazolidinderivate, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate |
| SE9903028D0 (sv) * | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| EP1611886A3 (en) * | 1999-08-30 | 2008-06-04 | Sanofi-Aventis Deutschland GmbH | Inhibitors of the renin-angiotensin system for the prevention of cardiovascular disorders |
| DK1216038T3 (da) * | 1999-08-30 | 2005-12-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Anvendelse af inhibitorer af reninangiotensinsystemet ved forebyggelsen af cardiovaskulære hændelser |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| SV2003000617A (es) | 2000-08-31 | 2003-01-13 | Lilly Co Eli | Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m |
| KR20040100835A (ko) | 2001-02-15 | 2004-12-02 | 킹 파머슈티칼스 리서치 앤드 디벨로프먼트 아이엔씨 | 안정된 제약및 갑상선 내분비 호르몬 구성물 및 그제조방법 |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030198671A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties |
| US7101569B2 (en) * | 2001-08-14 | 2006-09-05 | Franz G Andrew | Methods of administering levothyroxine pharmaceutical compositions |
| US20030175337A1 (en) * | 2001-10-29 | 2003-09-18 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| US6984645B2 (en) | 2001-11-16 | 2006-01-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of adipocyte fatty acid binding protein and keratinocyte fatty acid binding protein |
| US6407262B1 (en) | 2001-11-21 | 2002-06-18 | Brantford Chemicals Inc. | Process for the preparation of Ramipril |
| US6812355B2 (en) | 2002-10-22 | 2004-11-02 | Sekhsaria Chemicals Limited | Process for the manufacture of citalopram hydrobromide from 5-bromophthalide |
| WO2004092134A1 (en) * | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Warner-Lambert Company Llc | [c]-fused bicyclic proline derivatives and their use for treating arthritic conditions |
| MXPA05011168A (es) * | 2003-04-15 | 2005-12-14 | Warner Lambert Co | Derivados de prolina biciclicos [b]-condensados y sus usos para tratar afecciones artriticas. |
| US7459474B2 (en) | 2003-06-11 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Modulators of the glucocorticoid receptor and method |
| PL1635792T3 (pl) * | 2003-06-26 | 2009-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Stabilne kompozycje farmaceutyczne pochodnych kwasu 2-aza-bicyklo[3.3.0]-oktano-3-karboksylowego |
| AR045141A1 (es) * | 2003-07-31 | 2005-10-19 | Neurosearch As | Sales de tartrato de 2- metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo (3,2,1) octano. composiciones farmaceuticas que los contienen y usos de las mismas. |
| AR045596A1 (es) | 2003-09-05 | 2005-11-02 | Vertex Pharma | Inhibidores de proteasas de serina en particular proteasa ns3-ns4a del vhc |
| DE10347873B4 (de) * | 2003-10-10 | 2005-08-04 | Wirtgen Gmbh | Straßenfräsmaschine mit Lenkeinrichtung |
| WO2005049568A1 (en) * | 2003-11-24 | 2005-06-02 | Potluri Ramesh Babu | A process for industrially viable preparation of (s,s,s) phenylmethyl-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylate tosylate |
| US7732620B2 (en) * | 2004-01-19 | 2010-06-08 | Lupin Limited | Process for crystallization of Ramipril and preparation of a hydrated form thereof |
| US20080234353A1 (en) * | 2004-03-24 | 2008-09-25 | Reynir Eyjolfsson | Formulations of Ramipril |
| PL367931A1 (en) * | 2004-05-12 | 2005-11-14 | Instytut Farmaceutyczny | Method for manufacture of 2-[n-[(s)-1- etoxycarbonyl-3-phenyl propyl]-(s)-alanyl] -(1s,3s,5s)-2-azabicyclo [3.3.0] octane-3-carboxylic acid |
| CZ296860B6 (cs) * | 2004-06-08 | 2006-07-12 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby ramiprilu |
| WO2006052968A2 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-18 | King Pharmaceuticals Research & Development, Inc. | Stabilized ramipril compositions and methods of making |
| DE102005012771A1 (de) * | 2005-03-19 | 2006-09-21 | Degussa Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Azabicyclo(3.3.0)octan-3-carbonsäurederivaten |
| US8399615B2 (en) * | 2005-08-19 | 2013-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Processes and intermediates |
| AR055395A1 (es) | 2005-08-26 | 2007-08-22 | Vertex Pharma | Compuestos inhibidores de la actividad de la serina proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c |
| US7964624B1 (en) | 2005-08-26 | 2011-06-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| GB0518129D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulation |
| US8080579B2 (en) | 2005-10-03 | 2011-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for treatment of inflammatory bowel disease |
| CN100376556C (zh) * | 2005-10-14 | 2008-03-26 | 浙江工业大学 | 2-氮杂双环[3,3,0]辛烷-3-羧酸盐酸盐的制备方法 |
| US20070098782A1 (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-03 | Selamine Limited | Ramipril Formulation |
| GB2431579A (en) * | 2005-10-28 | 2007-05-02 | Arrow Int Ltd | Ramipril formulations |
| US7592461B2 (en) | 2005-12-21 | 2009-09-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof |
| DE102005061756B4 (de) * | 2005-12-21 | 2008-01-03 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Ramipril |
| CN101489557B (zh) | 2006-02-27 | 2013-12-18 | 弗特克斯药品有限公司 | 包含vx-950的共晶体和包含所述共晶体的药物组合物 |
| KR20080112303A (ko) * | 2006-03-16 | 2008-12-24 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제 |
| US20070232680A1 (en) * | 2006-04-04 | 2007-10-04 | Vijayabhaskar Bolugoddu | Preparation of ramipril and stable pharmaceutical compositions |
| CA2647705A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable pharmaceutical compositions of 2-aza-bicyclo[3.3.0]-octane-3-carboxylic acid derivatives |
| AU2007291602B2 (en) * | 2006-08-28 | 2012-09-06 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Methods of lowering glucose levels |
| US20080096863A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Stable pharmaceutical compositions of calcium channel blocker and an ACE inhibitor |
| WO2008057857A1 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | MODULATORS OF GLUCOCORTICOID RECEPTOR, AP-1, AND/OR NF-ϰB ACTIVITY AND USE THEREOF |
| EP2089355A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Brystol-Myers Squibb Company | Modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf- kappa b activity and use thereof |
| GB0624090D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amine salts |
| GB0624084D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril amino acid salts |
| GB0624087D0 (en) * | 2006-12-01 | 2007-01-10 | Selamine Ltd | Ramipril combination salt |
| EP2102353A2 (en) * | 2006-12-04 | 2009-09-23 | DSM IP Assets B.V. | Whole-cell catalytic system comprising a hydantoinase, a racemase and a carbamoylase |
| WO2008106151A2 (en) | 2007-02-27 | 2008-09-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US8575208B2 (en) | 2007-02-27 | 2013-11-05 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2008157288A2 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Wayne State University Board Of Governors | A baclofen solution for low-volume therapeutic delivery |
| CA2721135A1 (en) | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Wayne State University Board Of Governors | A zwitterion solution for low-volume therapeutic delivery |
| CA2704284A1 (en) | 2007-08-30 | 2009-03-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US20090076119A1 (en) * | 2007-09-19 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ramipril |
| JP2011503085A (ja) * | 2007-11-07 | 2011-01-27 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | アンギオテンシン変換酵素阻害剤及びバソプレッシン受容体拮抗薬を含む複合治療 |
| WO2009122433A2 (en) * | 2008-03-13 | 2009-10-08 | Ipca Laboratories Limited | A process for preparation of ramipril |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2009158380A1 (en) | 2008-06-24 | 2009-12-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa b activity and use thereof |
| EP2682388B1 (en) | 2008-06-24 | 2018-01-10 | Mylan Laboratories Limited | Novel polymorphic forms of perindopril (l)-arginine and process for the preparation thereof |
| CA2730603C (en) | 2008-07-16 | 2019-09-24 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| EP2344455A1 (en) * | 2008-10-30 | 2011-07-20 | DSM IP Assets B.V. | Method for the synthesis of a ramipril intermediate |
| TR200906322A2 (tr) | 2009-08-17 | 2011-07-21 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | Çözünürlük ve stabilite özellikleri geliştirilmiş granüller. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| MX370647B (es) | 2012-02-17 | 2019-12-19 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Formulación farmacéutica que tiene estabilidad mejorada. |
| WO2014151200A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014274812B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-09-27 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
| HUP1300496A2 (hu) | 2013-08-16 | 2015-03-02 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Stabil kombinációs gyógyszerkészítmény |
| US9593113B2 (en) | 2013-08-22 | 2017-03-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor |
| US10112973B2 (en) | 2014-06-11 | 2018-10-30 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Process for the preparation of ramipril |
| KR101648973B1 (ko) | 2016-04-28 | 2016-08-18 | 한전원자력연료 주식회사 | 6불화우라늄(uf6) 실린더 세척공정에서 발생한 세척폐액의 처리공정에 의한 우라늄(u) 회수방법 |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
Family Cites Families (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR31741E (fr) * | 1926-03-29 | 1927-06-10 | Essuie-glace | |
| BE758462A (fr) * | 1969-11-04 | 1971-05-04 | Basf Ag | Procede pour l'obtention de composes carbonyles beta-hydroxy etalpha-non satures |
| AT343125B (de) * | 1976-03-24 | 1978-05-10 | Chemie Linz Ag | Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazon- (6) |
| SU761462A1 (en) * | 1978-07-31 | 1980-09-07 | Inst Orch Khim An Armyanskoj S | Method of preparing trans-cyclopentano-2,3-pyrrolidine |
| JPS5572169A (en) * | 1978-11-27 | 1980-05-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Isoquinoline derivative and its preparation |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4294832A (en) * | 1979-04-28 | 1981-10-13 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Tetrahydroisoquinoline compounds and a pharmaceutical composition thereof |
| FR2487829A2 (fr) * | 1979-12-07 | 1982-02-05 | Science Union & Cie | Nouveaux imino acides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| US4508729A (en) * | 1979-12-07 | 1985-04-02 | Adir | Substituted iminodiacids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2503155A2 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-10-08 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| FR2491469A1 (fr) * | 1980-10-02 | 1982-04-09 | Science Union & Cie | Nouveaux imino diacides substitues, leurs procedes de preparation et leur emploi comme inhibiteur d'enzyme |
| JPS56112359A (en) * | 1980-02-08 | 1981-09-04 | Fuji Electric Co Ltd | Centralized cooling device for car electric apparatus |
| IE52663B1 (en) * | 1980-04-02 | 1988-01-20 | Warner Lambert Co | Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-indole-2-carboxylic acids |
| US4350704A (en) * | 1980-10-06 | 1982-09-21 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids |
| DE3177311D1 (de) * | 1980-08-30 | 1994-06-09 | Hoechst Ag | Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung. |
| DE3032709A1 (de) * | 1980-08-30 | 1982-04-29 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| IL63813A0 (en) * | 1980-09-17 | 1981-12-31 | Univ Miami | Carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides,antihypertensive compositions and methods for their use |
| US4344949A (en) * | 1980-10-03 | 1982-08-17 | Warner-Lambert Company | Substituted acyl derivatives of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acids |
| EP0050800B2 (en) * | 1980-10-23 | 1995-06-07 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4470972A (en) * | 1981-04-28 | 1984-09-11 | Schering Corporation | 7-Carboxyalkylaminoacyl-1,4-dithia-7-azaspiro[4.4]-nonane-8-carboxylic acids |
| GB2086390B (en) * | 1980-11-03 | 1984-06-06 | Ciba Geigy Ag | 1-carboxy-azaalkanoylindoline-2-carboxylic acids process for their manufacture pharmaceutical preparations containing these compounds and their therapeutic application |
| US4820729A (en) * | 1981-03-30 | 1989-04-11 | Rorer Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3226768A1 (de) * | 1981-11-05 | 1983-05-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE3210496A1 (de) * | 1982-03-23 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3211397A1 (de) * | 1982-03-27 | 1983-11-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Spiro (4.(3+n))-2-aza-3-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung |
| DE3211676A1 (de) * | 1982-03-30 | 1983-10-06 | Hoechst Ag | Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| US4490386A (en) * | 1982-09-23 | 1984-12-25 | Warner-Lambert Company | Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof |
| DE3242151A1 (de) * | 1982-11-13 | 1984-05-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue derivate tricyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung, sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung |
| DE3246503A1 (de) * | 1982-12-16 | 1984-06-20 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der cis, endo-2-azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| US4468396A (en) * | 1982-12-20 | 1984-08-28 | Schering Corporation | Antihypertensive benzothiadiazines |
| DE3300316A1 (de) * | 1983-01-07 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Disubstituierte prolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3300774A1 (de) * | 1983-01-12 | 1984-07-12 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Neue spirocyclische aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue spirocyclische aminosaeuren als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| DE3303112A1 (de) * | 1983-01-31 | 1984-08-09 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racemattrennung optisch aktiver bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeuren |
| DE3315464A1 (de) * | 1983-04-28 | 1984-10-31 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern |
| DE3322530A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur herstellung von mono-, bi- und tricyclischen aminosaeuren |
| DE3324263A1 (de) * | 1983-07-06 | 1985-01-17 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Derivate der 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-3-carbonsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie 2-azabicyclo(3.1.0)hexan-derivate als zwischenprodukte und verfahren zu deren herstellung |
| US4542234A (en) * | 1983-10-06 | 1985-09-17 | Usv Pharmaceutical Corp. | Process for the separation of (S,S) diastereoisomers |
| US4535177A (en) * | 1983-11-14 | 1985-08-13 | Usv Pharmaceutical Corp. | N-substituted amino acid derivatives |
| US4559340A (en) * | 1983-11-25 | 1985-12-17 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
| DE3345355A1 (de) * | 1983-12-15 | 1985-06-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verfahren zur racematspaltung bicyclischer imino-(alpha)-carbonsaeureester |
| EP0190224A1 (en) * | 1984-07-30 | 1986-08-13 | Schering Corporation | PROCESS FOR THE PREPARATION OF CIS, ENDOOCTAHYDROCYCLOPENTA [b] PYRROLE-2-CARBOXYLATE |
| JPH074338B2 (ja) * | 1987-02-27 | 1995-01-25 | オリンパス光学工業株式会社 | 内視鏡 |
-
1982
- 1982-07-17 DE DE19823226768 patent/DE3226768A1/de not_active Withdrawn
- 1982-10-03 DZ DZ826703A patent/DZ473A1/fr active
- 1982-11-02 LU LU88260C patent/LU88260I2/xx unknown
- 1982-11-02 DE DE8484111056T patent/DE3280196D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 DE DE8282110070T patent/DE3269875D1/de not_active Expired
- 1982-11-02 EP EP84111056A patent/EP0150263B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1982-11-02 EP EP82110070A patent/EP0079022B1/de not_active Expired
- 1982-11-03 ES ES517066A patent/ES8307746A1/es not_active Expired
- 1982-11-03 PT PT75792A patent/PT75792A/pt unknown
- 1982-11-03 GR GR69702A patent/GR77381B/el unknown
- 1982-11-03 IL IL67172A patent/IL67172A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-11-03 KR KR8204953A patent/KR890000007B1/ko not_active Expired
- 1982-11-03 DD DD82244533A patent/DD203047A5/de unknown
- 1982-11-03 AR AR82291182A patent/AR240675A1/es active
- 1982-11-03 DD DD82257322A patent/DD219480A5/de unknown
- 1982-11-03 NZ NZ202378A patent/NZ202378A/en unknown
- 1982-11-03 FI FI823757A patent/FI81087C/fi not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 DK DK490482A patent/DK166624C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 IE IE2636/82A patent/IE56476B1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 1982-11-04 NO NO823674A patent/NO156940C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-11-04 CS CS827874A patent/CS247159B2/cs unknown
- 1982-11-04 HU HU823551A patent/HU186594B/hu unknown
- 1982-11-04 AU AU90145/82A patent/AU565200B2/en not_active Expired
- 1982-11-04 CA CA000414858A patent/CA1187087A/en not_active Expired
- 1982-11-04 HU HU832908A patent/HU186339B/hu unknown
- 1982-11-05 MA MA19851A patent/MA19639A1/fr unknown
- 1982-11-06 JO JO19821224A patent/JO1224B1/en active
- 1982-12-13 ES ES518132A patent/ES518132A0/es active Granted
- 1982-12-13 ES ES518133A patent/ES8308542A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-04-05 PH PH28735A patent/PH22417A/en unknown
- 1983-12-22 SU SU833679915A patent/SU1277895A3/ru active
-
1984
- 1984-10-09 US US06/658,902 patent/US4727160A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-11-12 PH PH31435A patent/PH21175A/en unknown
-
1987
- 1987-02-04 AU AU68509/87A patent/AU586316B2/en not_active Expired
- 1987-02-04 AU AU68510/87A patent/AU585429B2/en not_active Expired
-
1988
- 1988-11-02 US US07/267,753 patent/US4879403A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-07 SG SG11/89A patent/SG1189G/en unknown
- 1989-01-12 US US07/296,513 patent/US5061722A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-02-28 US US07/318,519 patent/US5053519A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-14 JP JP1207997A patent/JPH02104573A/ja active Granted
- 1989-08-14 JP JP1207998A patent/JPH02104526A/ja active Granted
- 1989-09-14 HK HK748/89A patent/HK74889A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-03-18 JP JP3077209A patent/JPH0694443B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-30 CZ CS914162A patent/CZ416291A3/cs unknown
-
1992
- 1992-09-17 DK DK199201144A patent/DK172751B1/da not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-19 NL NL930039C patent/NL930039I2/nl unknown
-
1994
- 1994-02-23 BG BG098537A patent/BG60532B2/bg unknown
-
1995
- 1995-03-03 NO NO1995001C patent/NO1995001I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166624B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cis,endo-2-azabicyclo-oe3.3.0aa-octan-3-carboxylsyrer samt deres fysiologisk acceptable salte | |
| US4714708A (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo[5.3.0]decane-3-carboxylic acid, and their use for treating hypertension | |
| EP0109020B1 (de) | Neue Derivate tricyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung, sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0119161B1 (de) | Gewisse Benzazocinon- und Benzazoninon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen, sowie ihre therapeutische Verwendung | |
| JPH0774187B2 (ja) | 興奮性アミノ酸神経伝達物質の拮抗物質として、および／またはカルシウムチャンネルの遮断剤として有用なポリアミン類 | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| EP0116276B1 (de) | Neue spirocyclische Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue spirocyclische Aminosäuren als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0105102A1 (de) | Neue Derivate der 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Aza-bicyclo(2.2.2)octan-3-carbonsäure als Zwischenstufe und Verfahren zu deren Herstellung | |
| JPH0559105B2 (da) | ||
| KR910001438B1 (ko) | 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법 | |
| EP0113880A2 (de) | Neue 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie 2-Azabicyclo(2.2.1)heptan-Derivate als Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung | |
| EP0203450B1 (de) | Neue Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| DE3151690A1 (de) | "neue derivate bicyclischer aminosaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung" | |
| EP0170775B2 (de) | Derivate bicyclischer Aminosäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung sowie neue bicyclische Aminosäuren als Zwischenstufen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE3303139A1 (de) | Verfahren zur herstellung von carboxyalkyldipeptiden |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00061, 931210 |
|
| CTFF | Application for supplementary protection certificate (spc) filed |
Free format text: CA 1993 00061, 931216 |
|
| PUP | Patent expired |