DK166564B1 - Temazepamkomposition og fremgangsmaade til fremstilling af samme - Google Patents

Description

i DK 166564 B1

Opfindelsen angår en temazepam-(3-hydroxydiazepam)~komposition og en fremgangsmåde til fremstilling af samme.

Opfindelsen angår navnlig et væskeformigt temazepampræparat, der er egnet til oral indgivelse. Der kendes allerede kapsler, som 5 indeholder temazepam, til oral indgivelse, og formålet med at udvikle et væskeformigt præparat af medikamentet er at fremme hurtigere absorption og således hurtigere søvnfremkaldelse såvel som at give udøvere og patienter et brugbart valg.

Temazepam er kun svagt opløseligt i vand og er ustabil i vandig 10 opløsning. Ved henstand har temazepam i sig selv og dets sønder del ingsprodukter således en tendens til at udfældes fra den vandige opløsning. På den anden side er ikke-vandige opløsningsmidler almindeligvis uacceptable til human indtagelse.

Det er et formål med opfindelsen at tilvejebringe et væskefor-15 migt temazepampræparat, der er egnet til oral indgivelse og er velsmagende samtidig med, at den besidder en acceptabel opbevaringsstabilitet og viscositet.

Der tilvejebringes følgelig ifølge opfindelsen en temazepam-komposition, der ikke omfatter mere end ca. 0,2% vægt/volumen 20 temazepam, ikke mere end ca. 15% vægt/volumen af mindst en polymer alkohol, ikke mindre end ca. 8% vægt/volumen af en lavtkogende alkohol, fortrinsvis en monovalent alkohol, såsom ethanol eller iso-propanol, fortrinsvis ethanol, ikke mindre end ca. 40% vægt/ volumen glycerol, ikke mere end ca. 45% af en vandig opløsning af mindst en 25 hexavalent alkohol, et sol ubi li seringsmiddel, mindst et smagsstof og mindst én puffer til opretholdelse af kompositionens pH på mellem 7,3 og 8,3 samt en fremgangsmåde til fremstilling af kompositionen.

Temazepamkoncentrationen er fortrinsvis ca. 0,2%, idet dette svarer til en koncentration på 10 mg/5 ml, dvs. én normal dosis pr.

30 teskefuld.

Sol ubi li seringsmidl et anvendes for at stabilisere, dispergere og danne kompleks med temazepam og smagsbestanddel en(-delene) (der almindeligvis er uopløselig i vand) og omfatter fortrinsvis polyvi-nylpyrrolidon (Povidon), som udgør op til mindst ca. 2% vægt/volumen 35 af kompositionen.

Kompositionen omfatter et opløsningsmiddel system, som almindeligvis udgøres af vandfri ethanol, glycerol, en polyethylenglycol og en hexavalent alkohol, såsom mannitol eller sorbitol. Der kræves ethanol som opløsningsmiddel til temazepam for at holde DK 166564 B1 2 kompositionens viskositet på et acceptabelt lavt niveau under fremstilling og anvendelse og som konserveringsmiddel til hæmning af mikrobiel vækst. Ethanol mængden bør fortrinsvis ikke overstige ca.

10%.

5 Polyethylenglycolen kan være polyethylenglycol 100, men er fortrinsvis polyethylenglycol 400. Den hexavalente alkohol er fortrinsvis sorbitol, som er mere lettilgængelig og har en bedre opløselighed i vand end mannitol. Glycerolmængden er fortrinsvis mindst ca. 50% vægt/volumen; denne mængde bør ikke øges for meget, 10 idet dette vil øge kompositionens osmotiske tryk og føre til en "brændende" smag, medens nedsættelse af glycerol indholdet til under ca. 40% vil reducere dets virkning som et konserveringsmiddel.

.Temazepam er følsom over for pH, og dets sønderdeling kan også ændre kompositionens pH med tiden. Der kræves derfor en puffer, og 15 det initielle pH er fortrinsvis ca. 7,8. Egnede puffere indbefatter di natriumhydrogenphosphat (natriumphosphat BP, vandfrit) og citron-syremonohydrat (den tilstedeværende vandmængde i den anvendte lille citronsyremængde er ubetydelig).

Smagsstoffet(-stofferne) kan omfatte pebermynteolie BP og/eller 20 citronolie. Citronolien er fortrinsvis fri for terpener for at forbedre dets vandbiandbarhed.

Kompositionen omfatter almindeligvis yderligere et farvestof, såsom chlorophyl, for at forbedre det æstetiske udseende.

Den rækkefølge, hvori kompositionens bestanddele blandes, er 25 uvæsentlig. Fremgangsmåden omfatter fortrinsvis, at den vandige opløsning og mindst noget af pufferen (pufferne) kombineres til opnåelse af en første opløsning A, af mindst nogle af al kohol bestanddelene, sol ubil i seringsmidlet og temazepam kombineres til opnåelse af en anden opløsning B, at opløsningerne A og B kombine-30 res, og at smagsstoffet(-stofferne) tilsættes.

Opfindelsen vil nu blive beskrevet i form af et eksempel.

Eksempel

Der fremstilles en komposition i overensstemmelse med opfin-35 del sen ud fra de bestanddele, som er anført i nedenstående tabel.

5 DK 166564 B1 3

Tabel % vægt/vol urnen mg/5 ml (g/100ml)

Temazepam 0,206 10

Povidon (Kollidon 25) BP 2,000 100

Polyethylenglycol 400 BP 5,000 250

Ethanol, absolut (vandfrit) BP 8,800 440 10 Glycerol BP 50,000 2500

Natriumphosphat (vandfrit) BP 2,500 125

Citronsyre 0,125 6,25

ChlorophyT 'JJ' 0,012 0,60

Sorbitolopløsning (70%) BP 45,000 2250 15 Pebermynteolie BP 0,035 1,75

Citronsmag Supara SL 2300 0,060 3

Glycerol BP Op til 100.000 volumer/5 ml *

Der inkluderes et overskud på 3%. Beslutningen om at inkludere 20 dette er baseret på analyseresultater fra partier fremstillet ved pilotforsøg, hvor der forekom tab på mellem 2 og 7%. Det menes, at tabene skyldes den høje viscositet af temazepamopløsningen, som tilsættes glycerolen.

25 Sorbitol sirup udhældes i en beholder af rustfrit stål og opvarmes til 60°C. Der tilsættes vandfrit natriumphosphat, og der blandes med et blandeapparat med høj forskydning indtil opløsning. Blandingen får lov til at afkøle til ca. 40°C, og der tilsættes citronsyre og blandes med et blandeapparat med høj forskydning, 30 indtil det er opløst. Der tilsættes Chlorophyll JJ, og der blandes med et bl andeapparat med høj forskydning, indtil der opnås en ensartet grøn opløsning. Blandingen får lov til at afkøle til stuetemperatur (dvs. ca. 20°C) i løbet af ca. 24 timer til opnåelse af opløsning A.

35 I en anden beholder af rustfrit stål afvejes glycerolen, og polyethylenglycol 400 og 90% af ethanol en tilsættes og blandes med et blandeapparat med høj forskydning. Under fortsat blanding blev povidon langsomt tilsat, og der blev blandet indtil det var opløst.

Der blev tilsat temazepam, og der blev blandet, indtil det var DK 166564 B1 4 opløst, til opnåelse af opløsning B.

Den afkølede opløsning A blev langsomt sat til opløsning B ved blanding med en rørerarm. Der blev derpå tilsat og iblandet pebermynte- og citronsmagsstoffer. Beholderne til smagsstoffet blev 5 skyllet med resten af ethanol en, og skylleopløsningerne blev sat til præparationen og blandet. Præparationen blev tilsat glycerol op til volumen og blandet, og pH blev justeret til mellem 7,6 og 8,0 under anvendelse af citronsyre eller koncentreret natriumhydroxidopiøsing.

Det opnåede produkt var en klar, lys, viskøs, grøn væske med en 10 lugt og smag af citron og pebermynte. pH var på fra 7,3 til 8,3 ved 20°C, og vægten pr. ml var fra 1,20 til 1,26 g ved 20°C. Absorpti-onsspektrummet viste tilstedeværelse af temazepam og chlorophyl, og HPLC viste tilstedeværelse af fra 1,96 til 2,2 mg/ml (fra 98 til 110%) temazepam. HPLC og spectrophotofluorometrisk analyse viste 15 tilstedeværelse af ikke mere end 2,5% organiske urenheder, herunder ikke mere end 0,5% 2-methylamino-5-chlorbenzophenon og fluorescerende nedbrydningsprodukter under ét. GLC viste, at ethanol indholdet var fra 7,4 til 9% vægt/volumen.

Ved henstand forblev produktets specifikation som anført oven 20 for med undtagelse af, at temazepamindholdet faldt til ikke under 1,8 mg/ml (90%), og andelen af organiske urenheder steg til ikke over 5%, herunder ikke mere end 2,5% 2-methylamino-5-chlorbenzophe-non og ikke mere end 1,5% fluorescerende nedbrydningsprodukter. Produktet forblev inden for disse (acceptable) grænser i ikke under t\ 25 år.

Produktet viste sig ydermere at besidde en acceptabel smag og at fremme hurtig absorption, idet de terapeutiske plasmaniveauer af temazepam blev nået ca. 15 min efter indgivelse i sammenligning med de tidligere opnåede 30 min med kapsler.

30 35

Claims (14)

1. Temazepamkomposition, kendetegnet ved, at den indeholder ikke mere end ca. 0,2% vægt/volumen temazepam, ikke mere 5 end ca. 15% vægt/volumen af mindst en polymer alkohol, ikke mindre end ca. 8% vægt/volumen af en lavtkogende alkohol, ikke mindre end ca. 40% vægt/vol umen glycerol, ikke mere end ca. 45% af en vandig opløsning af mindst en hexavalent alkohol, et sol ubiliseringsmiddel, mindst et smagsstof og mindst en puffer til opretholdelse af kompo-10 sitionens pH på fra 7,3 til 8,3.

2. Komposition ifølge krav 1, kendetegnet ved, at sol ubil i seringsmidlet er polyvinyl pyrrol idon og udgør mindst ca. 2% vægt/volumen af kompositionen.

3. Komposition ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 15 ved, at den polymere alkohol er opnået ved polymerisering af en glycol.

4. Komposition ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at den omfatter fra 5% til 15% vægt/volumen af mindst en polymer alkohol.

5. Komposition ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at den omfatter fra 8 til 10% ethanol.

6. Komposition ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, den vandige opløsning er en 70% 25 opløsning af sorbitol.

7. Komposition ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at kompositionens initielle pH er på fra 7,5 til 8.

8. Komposition ifølge et hvilket som helst af de foregående 30 krav, kendetegnet ved, at mindst en af pufferne omfatter natriumphosphat og/eller citronsyre.

9. Komposition ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter et farvestof.

10. Fremgangsmåde til fremstilling af en temazepamkomposition, kendetegnet ved, at ikke mere end ca. 0,2% vægt/vol umen temazepam, ikke mere end ca. 15% vægt/volumen af mindst en polymer alkohol, ikke mindre end ca. 8% vægt/volumen ethanol, ikke mindre end ca. 40% vægt/volumen glycerol, ikke mere end ca. 45% af en DK 166564 B1 vandig opløsning af mindst en hexavalent alkohol, et sol ubil i seri ngsmiddel, mindst et smagsstof og mindst en puffer til opretholdelse af kompositionens pH fra 7,3 til 8,3 blandes.

11. Fremgangsmåde ifølge krav 10, kendetegnet ved, 5 at den vandige opløsning og mindst noget af pufferen (pufferne) blandes til opnåelse af en første opløsning A, at mindst noget af al kohol bestanddel ene, sol ubili seringsmidl et og temazepam blandes til opnåelse af en anden opløsning B, at opløsningerne A og B blandes, og at smagsstoffet(-stofferne) tilsættes.

12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at den vandige opløsning opvarmes før tilsætning af pufferen (pufferne), og at opløsning A afkøles til stuetemperatur før blanding af opløsningerne A og B.

13. Fremgangsmåde ifølge krav 12, kendetegnet ved, 15 at mindst et farvestof sættes til opløsning A, medens temperaturen af opløsning A er over stuetemperatur.

14. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 10-13, kendetegnet ved, at den yderligere omfatter, at kompositionens pH justeres til fra 7,6 til 8,0. 20 . 25 30 35