JPH07116039B2 - 安定な塩酸トリメトキノール内用液剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はＳ−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−（3,4,5−ト
リメトキシベンジル）−6,7−イソキノリンジオール塩
酸塩（以下、塩酸トリメトキノールという）を含有する
内用液剤、とくに通常の保存で長期安定な内用液剤に関
する。本発明の内用液剤は、一般用鎮咳去痰薬として用
いられうる。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］ 塩酸トリメトキノールは、第11改正日本薬局方より収載
された交感神経興奮、気管支拡張薬で、現在医療用とし
て内用液剤（シロップ剤）が使用されているが、貯法が
冷所保存で、使用期限の表示がされている。また、一般
用としては、固型製剤が市販されているが、内用液剤は
現在市販されていない。

塩酸トリメトキノールの製剤は、本医薬の一般用として
の使用範囲が鎮咳去痰薬であり、効能効果がせき、ぜん
そくおよびたんとされているため、患者の服用の面から
固型製剤よりも内用液剤が望まれるところである。しか
しながら、通常の内用液剤の製法により内用液剤（シロ
ップ剤）を製造し、塩酸トリメトキノールの含量を経時
的に測定する試験に供したところ、40℃保存２箇月で試
験開始時の含量に対して約10％の有効成分の含量低下が
見られ、さらに、室温保存６箇月では約７％、40℃保存
６箇月では約28％の含量低下と同時に着色が見られた
（後記参考例および第１表参照）。

このように、内用液剤に関して、有効成分として含有さ
れている塩酸トリメトキノールは非常に不安定で、とく
に温度の影響をうけやすく、経時的にその含量低下が起
こるというなどの問題点を有している。

また、一般用医薬品においては流通上、冷所保存の規制
または使用期限の表示などは好ましくなく、通常の保存
で性状の変化がなく、長期安定な内用液剤の提供が望ま
れていた。

本発明者らは、かかる実情に鑑み塩酸トリメトキノール
を含有する内用液剤について鋭意研究を行なった結果、
クエン酸によるpH調整を行なうことにより、内用液剤の
有効成分の含量低下の速度が異なることを見出し、本発
明を完成するに至った。

［課題を解決するための手段］ すなわち、本発明は、有効成分として塩酸トリメトキノ
ールおよびpH調整剤としてクエン酸を含有し、pHが2.5
〜4.5の範囲にあることを特徴とする塩酸トリメトキノ
ール内用液剤（以下、単に内用液剤という）に関する。

［実施例］ 本発明の内用液剤は、有効成分として塩酸トリメトキノ
ールを含有する。その含有量については「医薬品製造指
針（財団法人日本公定書協会編、1987年発行、（株）薬
業時報社）」の第２章医薬品の製造承認（４）鎮咳去痰
薬（261〜268頁）が参照される。

また、本発明の内用液剤は、本発明の目的を達成するた
めに、pH調整剤としてクエン酸を含有し、該クエン酸
は、該内用液剤の通常保存における性状の無変化、かつ
有効成分である塩酸トリメトキノールの経時的な含量低
下量の減少による長期安定化という効果を示すために必
須成分として用いられる。すなわち、本発明の内用液剤
は、クエン酸によりpHを2.5〜4.5に調整されてなる。pH
が2.5未満のばあいは、酸味が強すぎるために服用上適
当でなく、4.5より大きければ、経時的に性状の変化お
よび分解が起こり、冷所保存などの規制が必要となると
いう問題がある。したがって、本発明の内用液剤におい
て、クエン酸の含有量は、内用液剤が上記pHの範囲内に
あるように決定される。

また、本発明の内用液剤には上記必須成分に加えて必要
に応じ、たとえば、リン酸ジヒドロコデイン、臭化水素
酸デキストロメトルフェンなどの鎮咳剤、グアヤコール
スルホン酸カリウムなどの去痰剤、マレイン酸クロルフ
ェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、キキョウエキス、セ
ネガエキスなどの生薬類のような薬効成分、ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油60などの界面活性剤、安息香酸ナ
トリウム、パラオキシ安息香酸ブチルなどの保存剤、白
糖、Ｄ−ソルビトールなどの矯味剤、チェリーフレーバ
ー、プラムフレーバー、ストロベリーフレーバーなどの
香料、β−シクロデキストリン、エタノール、ポリオキ
シエチレン硬化ヒマシ油60などの溶解補助剤または食用
赤色102号などの着色剤を適宜、組合せて使用してもよ
い。その配合量は、上記本発明の必須成分が本発明の目
的を逸しない程度を用いればよい。

さらに、各種添加剤を研究した結果、アスコルビン酸、
エリソルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、塩酸システイ
ンなどが、有効成分の含量低下の速度を促進させるのに
対して、エデト酸ナトリウム、ヒドロキソアニソールな
どは、該速度を減少させることがわかった。

添加剤のなかでも、とくにエデト酸ナトリウムは、効果
的に有効成分の含量低下の速度を減少させるために、本
発明の内用液剤の安定剤として有効であり、該エデト酸
ナトリウムの含有量は、とくに制限されないが１日あた
り約３〜6mg（経口投与）となるように用いるのが好ま
しい。

本発明の内用液剤の製剤形態としては、内用しうる状態
のものであればとくに限定されないが、シロップ剤が好
ましい。

本発明の内用液剤の調製法としては、たとえば、有効成
分として塩酸トリメトキノール、pH調整剤としてクエン
酸、さらに所望により、安定剤としてエデト酸ナトリウ
ムに精製水を加え加温して溶かし、それに別に矯味剤、
保存剤、溶解補助剤、または必要に応じて他の薬効成分
にそれぞれ精製水を加え加温などして溶かしたものを混
合撹拌したのち、適宜着色剤、香料などを加え、精製水
で規定量とする方法があげられるが、とくに限定される
ものではなく、あらゆる内用液剤の製剤形態に適した通
常の方法を用いることができる。

具体的には、たとえば、まず白糖120kgに精製水200を
加え加熱して溶かし、これにＤ−ソルビトール200kgを
加えＡ液をうる。ついで、塩酸トリメトキノール60g、
クエン酸1kg、エデト酸ナトリウム300gに精製水20を
加え加温して溶かしＢ液をえ、たとえばマレイン酸クロ
ルフェニラミンなど他の薬効成分に精製水20を加え必
要ならば加温して溶かしＣ液をえ、パラオキシ安息香酸
ブチルなどの保存剤に精製水、または必要ならばエタノ
ールなどの溶解補助剤を加え溶かしてＤ液をうる。つぎ
に、Ａ液にＢ液、Ｃ液、Ｄ液を撹拌しながら加え、食用
赤色102号などの着色剤とチェリーフレーバーなどの香
料を加え全量を精製水で600として、pH3.5の本発明の
内用液剤をうる。

なお、前記調製法にしたがって調製された本発明の内用
液剤は、後記加速試験（実施例５）の結果から、室温で
の通常保存において３年以上もの長期にわたり性状の変
化はなく、しかも有効成分である塩酸トリメトキノール
の含量が、たとえば室温保存３年でわずかに数％程度の
減少しかみられないと判断され、一般用医薬品として広
く供給されうる。

本発明の内用液剤を鎮咳去痰薬として、せき、ぜんそく
およびたんの治療に用いるばあいには、患者の年齢、性
別、体重および症状によっても異なるが、たとえば、ヒ
ト（15才以上）に対する有効投与量（３〜6mg/日）を１
日３〜６回に分けて１回あたり10mlを服用することがで
きる。該内用液剤の保存方法および使用期限について
は、とくに規制されない。

つぎに実施例にもとづいて本発明をさらに詳しく説明す
るが、本発明はもとよりこれらに限定されるものではな
い。

参考例 シロップ剤の調製 塩酸トリメトキノール含有シロップ剤（pH5.1）を下記
の処方にしたがって調製した（仲井由宣他、「製剤工学
ハンドブック」、昭和58年９月30日発行、地人書館参
照）のち、滅菌済かっ色30ml容ガラス瓶に充填し、密栓
した。そののち、室温および40℃の恒温器に放置し、性
状の変化および塩酸トリメトキノールの経時的含量変化
を測定した。

（処 方） 塩酸トリメトキノール 96mg クエン酸 1500mg クエン酸ナトリウム 3000mg 白 糖 150 g Ｄ−ソルビトール液 360ml パラオキシ安息香酸ブチル 適 量 安息香酸ナトリウム 適 量 プラムフレーバー 適 量 精製水 全量 900ml なお、前記処方にしたがって調製されたシロップ剤の性
状は無色澄明な液であり、塩酸トリメトキノールの含量
は、後記塩酸トリメトキノールの定量法にしたがって測
定した。

２、４および６箇月後の室温または40℃におけるシロッ
プ剤の性状ならびに塩酸トリメトキノールの含量および
残存率を第１表に示す。

なお、第１表において、性状について変化がみられなか
ったものは「−」であらわし、含量は、前記シロップ剤
の塩酸トリメトキノール表示量に対する塩酸トリメトキ
ノール測定時の含有量（％）および残存率は、該塩酸ト
リメトキノールの前記シロップ剤試験開始時における含
量（初期値）に対する測定時の含量（％）をそれぞれあ
らわしている。

第１表より、40℃において、４箇月後に性状の変化がす
でにみられ、含量も４箇月後で約20％、６箇月後では約
28％減少していることがわかる。

実施例１ 0.1W/V％クエン酸水溶液および0.1N水酸化ナトリウム水
溶液を用いて、pHが2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、6.
0、7.0および8.0のpH溶液をそれぞれ調整してサンプル
番号１〜９の溶液としたのち、一定量の塩酸トリメトキ
ノールを該pH溶液に加え、同pHで規定量とした。そのの
ち、滅菌済かっ色アンプルに充填、熔封し、70〜75℃の
水浴中19時間および26時間放置したものについて性状お
よび塩酸トリメトキノールの含量の測定（後記塩酸トリ
メトキノールの定量法参照）を行なった。その結果を第
２表に示す。

なお、対照として、一定量の塩酸トリメトキノールを精
製水で希釈して前記サンプルと同濃度にしたのち、冷所
（２〜５℃）に保存したものを用い、前記pH溶液（サン
プル番号１〜９）と同様に、26時間後におけるその性状
および塩酸トリメトキノールの含量を測定した。その結
果を第２表に示す。

なお、第２表において、性状について変化がみられなか
ったものを「−」、淡黄かっ色の変化がみられたものを
「＋」であらわし、「＋」の数が多いほど、色の変化が
強いことをあらわしており、含量は参考例と同様にして
えられたものである。

第２表より、70〜75℃の高温中においても、pH2.5〜4.5
の水溶液は26時間後でも性状の変化はほとんどみられ
ず、含量も約数％減少しているのみであることがわか
る。

実施例２ 前記実施例１において性状変化がなく安定であったpH2.
5〜4.5の範囲中、クエン酸のみでpH3.0の溶液を調整し
てサンプル番号10〜15の溶液としたのち、一定量の塩酸
トリメトキノールを該pH溶液に加え、同pHで規定量とし
た。さらに、添加剤としてアスコルビン酸、エリソルビ
ン酸、ヒドロキソアニソール、エデト酸ナトリウム、亜
硫酸水素ナトリウム、塩酸システインを前記pH溶液100m
lあたり0.03gの割合で加えたのち、実施例１と同様に滅
菌済かっ色アンプルに充填、熔封し、70〜75℃の水浴中
26時間放置し、性状および塩酸トリメトキノールの含量
の測定（後記塩酸トリメトキノールの定量法参照）を行
なった。その結果を第３表に示す。

なお、対照として、精製水および蒸留水をクエン酸でpH
3.0の溶液としたのち、一定量の塩酸トリメトキノール
を該溶液に加え前記サンプル溶液と同濃度としたもの
を、添加剤を加えず用い、前記pH溶液（サンプル番号10
〜15）と同様に70〜75℃の水浴中26時間放置し、26時間
後における性状および塩酸トリメトキノールの含量を測
定した。その結果を第３表に示す。なお、結果は参考例
にしたがって記載している。

第３表より、安定剤としてエデト酸ナトリウムを加えた
ばあいには性状の変化がみられず、含量変化もわずかで
あることがわかる。

実施例３ 前記実施例２においてすぐれた効果を示したエデト酸ナ
トリウムについて、クエン酸のみでpH3.0の溶液を調整
してサンプル番号16〜22の溶液としたのち、塩酸トリメ
トキノールと塩酸トリメトキノール１重量部に対し、0.
1、0.25、0.5、0.75、１、５および10重量部のエデト酸
ナトリウムを該pH溶液に添加し、同pHで規定量としたも
のをかっ色の滅菌済ガラスアンプルに充填、熔封した。
そののち、前記アンプルを沸騰水浴中３時間放置し、さ
らに75〜80℃の水浴中18時間放置したのち、性状ならび
に分解物の有無および塩酸トリメトキノールの含量の測
定（後記塩酸トリメトキノールの定量法参照）を行なっ
た。その結果を第４表に示す。

なお、対照として、pH3.0のクエン酸溶液のみでエデト
酸ナトリウム無添加のものを用い、前記pH溶液（サンプ
ル番号16〜22）と同様に100℃３時間およびさらに75℃1
8時間後における性状、分解物の有無および塩酸トリメ
トキノールの含量を測定した。その結果を第４表に示
す。性状および含量についての結果は、参考例にしたが
って記載し、また分解物の有無については、分解物が検
出されたものを「＋」および検出されなかったものを
「−」で示す。

第４表より、エデト酸ナトリウムを添加しなかった対照
では分解物のピークが検出されたが、添加したものにつ
いてはほとんど分解物のピークは検出されなかったこと
がわかる。

また、性状についてはサンプルおよび対照いずれも変化
はみられず、含量は、エデト酸ナトリウムを添加したも
のは対照と比べてわずかの減少変化しかみられず、しか
も、添加量の大小にほとんど関係なくいずれもさらに安
定性を増しており、エデト酸ナトリウムの効果は明らか
であることがわかる。

実施例４ エデト酸ナトリウムによる塩酸トリメトキノール内用液
剤の安定効果を調べるため、pHが3.0、3.5、4.0、5.0お
よび7.0のpH溶液をそれぞれクエン酸およびクエン酸ナ
トリウムを用いて調整してサンプル番号23〜27としたの
ち、塩酸トリメトキノールと、塩酸トリメトキノール１
重量部に対し３重量部のエデト酸ナトリウムを該pH溶液
に添加し、同pHで規定量としたものをかっ色の滅菌済ガ
ラスアンプルに充填、熔封した。そののち、70〜75℃の
水浴中19〜72時間放置し、塩酸トリメトキノールの含量
の測定（後記塩酸トリメトキノールの定量法参照）を行
なった。その結果を第５表に示す。

なお、対照として、pH3.0〜7.0までのそれぞれ前記pHを
有する溶液に、塩酸トリメトキノールの添加のみでエデ
ト酸ナトリウムの添加は行なわなかったものを用い、前
記pH溶液（サンプル番号23〜27）と同様に70〜75℃の水
浴中19〜72時間放置した。

放置後19、26および72時間における前記pH溶液（サンプ
ル番号23〜27および対照）の塩酸トリメトキノールの含
量を測定した結果を第５表に示す。なお、その結果は参
考例にしたがって記載する。また、第５表においてエデ
ト酸ナトリウムの添加を行なったものを「＋」、行なわ
なかったものを「−」であらわしている。

第５表より、いずれのpH溶液においてもエデト酸ナトリ
ウムの添加を行なったサンプルの方が含量減少の変化が
少ないことがわかる。

実施例５ 一般用鎮咳去痰薬承認基準にもとづき、塩酸トリメトキ
ノール含有シロップ剤（pH3.5）を下記の処方にしたが
って調製し、滅菌済100ml容ガラス瓶に充填し、密栓し
た。そののち、室温および40℃の恒温器に放置し、性状
の変化および塩酸トリメトキノールの経時的含量変化の
測定（後記塩酸トリメトキノールの定量法参照）を加速
試験で行なった。

（処 方） 塩酸トリメトキノール 60mg マレイン酸クロルフェニラミン 120mg 塩化リゾチウム 600mg セネガ流エキス 10ml クエン酸 1000mg エデト酸ナトリウム 300mg 白 糖 120 g Ｄ−ソルビトール液 200 g エタノール 6ml パラオキシ安息香酸ブチル 適 量 安息香酸ナトリウム 適 量 チェリーフレーバー 適 量 食用赤色102号 適 量 精製水 全量 600ml なお、前記処方にしたがって調製されたシロップ剤の性
状は淡赤色澄明な粘稠溶液であり、塩酸トリメトキノー
ルの含量は、後記塩酸トリメトキノールの定量法にした
がって測定した。

２、４および６箇月後の室温または40℃におけるシロッ
プ剤の性状ならびに塩酸トリメトキノールの含量および
残存率を第６表に示す。なお、結果は参考例にしたがっ
て記載する。

第６表より、性状の変化はみられず、室温および40℃と
もに塩酸トリメトキノールの残存率が明らかに上昇して
いることがわかる。

（塩酸トリメトキノールの定量法） 本発明の内用液剤に有効成分として含有されている塩酸
トリメトキノールの含量は、高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて測定した。その分析条件を下記に示す。

検出器：紫外部吸光光度計（測定波長220nm） カラム：ヌクレオシル5C₈（ケムコ社製）、φ0.4×25cm 移動相：アセトニトリル：ラウリル硫酸ナトリウム・リ
ン酸（１→1000）（1.7→100）＝38:62 流 速:1.0ml/分 ［発明の効果］ 本発明の塩酸トリメトキノールの内用液剤は、室温での
通常保存において長期に渡り性状の変化を起こすことな
く、かつ有効成分である塩酸トリメトキノールがその含
量において経時的に減少することがない長期安定なもの
である。したがって、医療用はもちろん、一般用医薬品
として広く利用されうるという効果を奏する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＣＨ 47/12 Ｊ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効成分として塩酸トリメトキノールおよ
   びpH調整剤としてクエン酸を含有し、pHが2.5〜4.5の範
   囲にあることを特徴とする安定な塩酸トリメトキノール
   内用液剤。
2. 【請求項２】さらに、安定剤としてエデト酸ナトリウム
   を含有する請求項１記載の安定な塩酸トリメトキノール
   内用液剤。