[go: up one dir, main page]

DK166277B - Anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale praeparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale praeparater, pyridazinaminer og fremgangsmaade til fremstilling deraf - Google Patents

Anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale praeparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale praeparater, pyridazinaminer og fremgangsmaade til fremstilling deraf Download PDF

Info

Publication number
DK166277B
DK166277B DK134185A DK134185A DK166277B DK 166277 B DK166277 B DK 166277B DK 134185 A DK134185 A DK 134185A DK 134185 A DK134185 A DK 134185A DK 166277 B DK166277 B DK 166277B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
group
formula
lower alkyl
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
DK134185A
Other languages
English (en)
Other versions
DK166277C (da
DK134185D0 (da
DK134185A (da
Inventor
Raymond Antoine Stokbroekx
Marcel Jozef Maria Van Der Aa
Joannes Josephus Maria Willems
Marcel Gerebernus Maria Luyckx
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of DK134185D0 publication Critical patent/DK134185D0/da
Publication of DK134185A publication Critical patent/DK134185A/da
Publication of DK166277B publication Critical patent/DK166277B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK166277C publication Critical patent/DK166277C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/22—Nitrogen and oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i
DK 166277 B
Den foreliggende opfindelse angår anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale præparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale præparater, pyridazinaminer og fremgangsmåde til fremstilling deraf.
5 Virale infektioner er i almindelighed kendt for at være ansvar lige for en række sygdomme af forskellig art som for eksempel rabies, hepatitis, herpes, almindelig forkølelse, etc. Sidstnævnte sygdom er i særlig grad vidt udbredt over hele verden og er en væsentlig årsag til sygdom og fravær fra arbejde. Et middel, som er i stand til at 10 behandle denne sygdom, vil være af stor fordel for menneskeheden og i høj grad være af stor økonomisk betydning.
Hidtil har sådanne midler ikke været tilgængelige, og der findes ikke anerkendte kemoterapeutiske midler mod denne sygdom.
Den foreliggende opfindelse omhandler en række pyridazinderi-15 vaters nyttige antivirale egenskaber samt anvendelse til behandlingen af virale sygdomme. Nogle af de omhandlede pyridazinaminer er kendte inden for teknikken som mellemprodukter til syntese af andre nyttige forbindelser eller som forbindelser med visse farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser og en række forbindelser, 20 som strukturelt er nært beslægtede hermed, er at finde i de følgende referencer.
I J.Med.Chem, 24, 59-63 (1981) er der beskrevet en række lH-imida-zolylpyridaziner, mens der i Europa patentskrift nr. 55.583, US patentskrifterne nr. 4.110.450, nr. 4.104.385 og nr. 2.985.657 er beskrevet en 25 række piperazinyl-, pyrrolidinyl- og piperidinylsubstituerede pyrida-ziner som mellemprodukter. Europa patentskrift nr. 9.655 omhandler ligeledes 3-chlor-6-[4-(2-methoxyphenyl)-l-piperazinyl]pyridazin og 1-chlor- 4-(4-hydroxypiperidino)phtalazin som mellemprodukter. Endvidere er en række substituerede 1-piperazinylpyridaziner beskrevet i J.Med.Chem., 6, 30 541-4 (1963), i ibid., 8, 104-107 (1965) og i ibid, 15, 295-301 (1972) som forbindelser med adrenolytisk, antihistaminsk eller analgetisk aktivitet.
Forbindelserne, som anvendes eller tilvejebringes ifølge den foreliggende opfindelse, afviger fra de nævnte kendte forbindelser ved 35 den særegne substitution på pyridazindelen og ved deres nyttige antivirale egenskaber.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse er der tilvejebragt en serie pyridazinaminer med uventet antiviral aktivitet, 2
DK 166277 B
hvilke pyridazinaminer strukturelt kan angives ved formlen 5 Rli^O
2' '3 R ΈΓ (I) de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller mulige stereo-10 kemiske isomere former og/eller mulige tautomere former deraf, hvori
Rl er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, lH-imidazol-l-yl, lavere alkyloxy, aryloxy, aryl-lavere alkyloxy, lavere al kyl thio, arylthio, hydroxy, mercapto, amino, lavere al kyl sul -15 finyl, lavere al kyl sulfonyl, cyano, lavere al kyloxycarbonyl, lavere al kyl carbonyl og lavere al kyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere alkyl, eller R2 og R3 tilsammen danner en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH-, 20 A er en bi valent gruppe med formel -CH=N-CH=CH- (a), 25 R4 -C Hn -N-C Hq -m 2m n 2n 30 (b), R5 R6 -C Hq -(f”C Ηλ -m 2m n 2n 35 (c) eller
DK 166277B
3 r7r8 (d) 05 hvori det ene af hydrogenatomerne i gruppen cmH2m' Cm-1^2(m-1) eller C^H,, kan erstattes af lavere alkyl eller aryl, m og n uafhængigt af hinanden er heltal fra og med 1 til og med 4, idet summen af m og n er 3, 4 eller 5, 10 R4 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, aryl, thiazolyl, pyrimidinyl, quinolinyl, lavere alkylcarbonyl, lavere alkyloxycarbonyl, aryl-lavere alkyl, diaryl-lavere alkyl, phenyl, der er substitueret med arylcarbonyl, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med cyano eller lavere al kyl, cyclohexyl og cyclo-15 hexenyl, der begge eventuelt er substitueret med op til to substitu-enter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af cyano og aryl, R5 er hydrogen, lavere alkyl, aryl, hydroxy, lavere alkyloxy, aryloxy, lavere alkyloxy, der er substitueret med morpholin, pyrro-20 lidin eller piperidin, amino, (lavere alkyloxycarbonyl)amino, aryl-amino, (aryl)-(lavere alkyl)amino, (aryl-lavere alkyl)amino, (aryl-lavere alkenyl)amino, (aryl-lavere alkenyl)-(lavere alkyl)amino, arylcarbonyloxy, R6 er hydrogen, aryl, lavere alkyl, (lavere alkylcarbonylami-25 no)-lavere alkyl, aryl-lavere alkyl, arylcarbonyl-lavere alkyl, ami- nocarbonyl, arylcarbonyl, arylaminocarbonyl, (aryl-lavere alkyl)car-bonyl, lavere alkyloxycarbonyl, indoly I, pyridinyl, R7 og R8 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere alkyl, aryl, aryl-lavere alkyl og pyri-30 dinyl, hvori aryl er phenyl, der eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, trifluormethyl, nitro, amino, lavere alkyloxy, hydroxy og lavere alkyloxycarbonyl, thienyl og 35 naphthalenyl.
Som anvendt i de ovennævnte definitioner er udtrykket halogen en fællesbetegnelse for fluor, chlor, brom og iod, omfatter beteg-
DK 166277 B
4 nelsen “lavere alkyl" iigekædéde og forgrenede mættede carbonhy-dridgrupper med fra 1 til 6 carbonatomer som for eksempel methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl og lignende, og betegner "lavere alkenyl" alkenylgrupper med 05 fra 2 til ca. 6 carbonatomer som for eksempel 2-propenyl, 2-bute-nyl, 3-butenyl, 2-pentenyl dg lignende.
Forbindelserne med formel (I) kan sædvanligvis fremstilles ved at N-alkylere en amin med formel (II) med et reagens med formel (III) i overensstemmelse med kendte N-alkyleringsteknikker.
10 R1—^ <U + ΥΆ A aUcylerlng _(I) W w reaktion R2rV (II) 15 (III> I formel (III) betegner W en passende, reaktiv fraspaltelig gruppe som for eksempel halogen, d.v.s fluor, chlor, brom eller iod, eller en sulfonyloxygruppe, for eksempel methyl sulfonyloxy-20 eller 4-methylphenylsulfonyloxygruppe, en lavere alkoxy- eller lavere alkylthiogruppe.
Al kyleringsreaktionerne kan hensigtsmæssigt udføres i et inert organisk opløsningsmiddel såsom et aromatisk carbonhydrid, for eksempel benzen, methylbenzen, dimethylbenzen og lignende, en lave-25 re alkanol, for eksempel methanol, ethanol, 1-butanol og lignende, en keton, for eksempel 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon og lignende, en ether, for eksempel 1,4-dioxan, 1,1'-oxybisethan, tetrahy-drofuran og lignende, et dipolært aprot opløsningsmiddel sisom • Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), N-dimethylacetamid (DMA), dime-30 thylsulfoxid (DMSO), nitrobenzen, 1-methyl-2-pyrrolidinon og lignende. Tilsætningen af en passende base såsom en alkalimetalcarbo-nat eller hydrogencarbonat, natriumhydrid eller en organisk base såsom N_,N-diethylethanamin eller jN-(1-methylethyl)-2-propanamin kan anvendes til opsamling af den syre, som frigøres under reak-35 tionsforløbet. Under nogle omstændigheder er det passende at tilsætte et iodidsalt, fortrinsvis et alkalimetaliodid. Alkyleringsreak-tionerne kan også udføres ved at blande og/eller smelte reaktanter-
DK 166277 B
5 ne sammen, eventuelt i nærværelse af de ovenfor nævnte baser.
Noget forhøjede temperaturer kan anvendes med henblik pi at øge omsætningshastigheden.
Forbindelserne med formel (I) kan ligeledes omdannes til hin-05 anden ved hjælp af en passende funktionel gruppetransformeringsreaktion. Forbindelserne med formel (I), hvori A er en gruppe med formel (b), hvori R4 er en hydrogengruppe, idet nævnte forbindelser angives ved formel (l-a), kan for eksempel alkyleres eller acy-leres med et reagens med formel (IV) ifølge de ovenfor beskrevne 10 fremgangsmåder til fremstilling af (I) ud fra (il) og (III), hvorved der opnås en forbindelse med formel (l-b).
R1—V V 21 t IH1'1 _ Rl—// V/AVr*-« i* r2h3 w (w) rvc»H2n/
K K R R
(I-a> (I-b) I formel (IV) har W den tidligere angivne betydning, og R 20 betegner samme grupper som R4 bortset fra hydrogen.
Forbindelserne med formel (I), hvori A er en gruppe med formel (b), hvori R4 er lavere al kyl, aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere alkyl, cyclohexyl eller cyclohexenyl, idet nævnte.R4 angives ved R^ ^ og forbindelser med formel (l-c), kan fremstilles ved reduk-25 tivt at N-alkylere en forbindelse med formel (l-a) med en passende carbonylforbindelse med formel (R^ ^ ^)=C=0, idet (R^ ^ ^)=C=0 er 4-b en forbindelse med formel R -H, hvori en -CH2-gruppe er oxideret til en carbonylgruppe.
(R4'b_1)=C=0 + (l-a) _* R1—\ Vh' “ ^Vr4"5 rv*· (i-c) 35
Den reduktive N-alkyleringsreaktion kan hensigtsmæssigt udføres ved katalytisk hydrogenering af en omrørt og opvarmet bian-
DK 166277 B
6 ding af reaktanterne i et egnet reaktionsinert organisk opløsningsmiddel i overensstemmelse med kendte katalytiske hydrogeneringsteknikker. Reaktionsblandingen kan omrøres og/eller opvarmes med henblik pi at øge omsætningshastigheden. Passende opløsningsmidler 05 er eksempelvis vand, lavere al kanoler, for eksempel methanol, ethanol, '2-propanol og lignende, cykliske ethere, for eksempel 1,4-dioxan og lignende, halogenerede carbonhydrider, for eksempel tri-chlormethan og lignende, ΙΝ,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid og lignende, eller en blanding af to eller flere af sådanne opløsnings-10 midler. Udtrykket "kendte katalytiske hydrogeneringsteknikker" betyder, at omsætningen udføres under hydrogenatmosfære og i nærværelse af en passende katalysator som for eksmepel palladium-pi- ' trækul, platin-på-trækul og lignende. For at undgå uønsket videre-hydrogenering af visse funktionelle grupper i reaktanterne og i re-15 aktionsprodukterne kan reaktionsblandingen med fordel tilsættes en passende katalysatorgift som for eksempel thiophen og lignende.
Forbindelserne med formel (I), hvori A er en gruppe med formel (b), hvori R4 er hydrogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvori R4 er en eventuelt substitueret 2-cyclohexenyl-20 9i~uppe, ved at omsætte de førnævnte forbindelser med et passende cyclohexanonderivat i nærværelse af et egnet opløsningsmiddel såsom en carbonhydrid, for eksempel benzen, methylbenzen og lignende. I nogle tilfælde kan reaktionsblandingen med fordel tilsættes en passende syre, for eksempel 4-methyl sulfon syre og lignende.
25 Eller forbindelserne med formel (I), hvori A er en gruppe med formel (b), hvori R4 er lavere alkyloxycarboyl eller lavere alkylcar-bonyl, kan omvendt deacyleres ifølge kendt teknik, d.v.s. ved at omsætte udgangsforbindelserne med en pasende sur eller basisk opløsning.
30 Pi lignende måde kan forbindelserne med formel (I), hvori A
er en gruppe med formel (c), hvori R5 er (lavere alkyloxycarbo-nyl)amino, omdannes til de tilsvarende aminoforbindelser.
Forbindelserne med formel (I), hvori A er en gruppe med formel (c), hvori R5 er hydroxy, kan omdannes til de tilsvarende for-35 bindeiser med formel (I), hvori A er en gruppe med formel (d), ved hjælp af en elimineringsreaktion. Denne kan opnås ved at omsætte de førnævnte forbindelser med en passende sur opløsning,
DK 166277B
7 fortrinsvis ved forhøjede temperaturer. Passende sure opløsninger indeholder én eller flere syrer såsom svovlsyre, saltsyre, eddikesyre og lignende syrer, der er blandet med vand og/eller et organisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol og lignende.
05 Eller de hydroxyholdige udgangsforbindelser kan omsættes med et passende dehydratiseringsmiddel, for eksempel phosphorylchlorid, thionylchlorid, phosphortrichlorid, fortrinsvis i nærværelse af et passende opløsningsmiddel såsom pyridin, JN, N-dimethylformamid (DMF) og lignende.
10 Forbindelserne med formel (I) indeholdende en cyclohexenyl- gruppe kan omdannes til de tilsvarende cyclohexylholdige forbindelser ved hjælp af en passende reduktionsfremgangsmide, for eksempel ved at omsætte de førnævnte forbindelser med ét metalhydrid, for eksempel natriumborhydrid, i et egnet opløsningsmiddel, for ek-15 sempel en alkanol såsom methanol og lignende, eventuelt i nærværelse af en base, for eksempel natriummethoxid og lignende.
Forbindelserne med formel (I), hvor? R1 er halogen, kan omdannes til de tilsvarende forbindelser, hvori R1 er lavere alkyloxy, aryloxy, aryl-lavere alkyloxy, lavere alkylthio eller arylthio, ved at 20 omsætte de halogenholdige forbindelser med en passende aromatisk eller alifatisk alkohol eller mercaptan. Omsætningen kan udføres i et passende opløsningsmiddel såsom en keton, for eksempel 2-propa-non, DMF, DMA og lignende opløsningsmidler. Tilsætningen af en passende base såsom et alkalimetalhydrid, for eksempel natriumhy-25 drid eller et alkalimetalcarbonat, for eksempel natriumcarbonat, kan benyttes til øgning af omsætningshastigheden. Udgangshalogenforbindelserne kan alternativt omsættes med et passende alkalimetalal-koxid, aryloxid eller (arylsubstitueret) alkoxid i et egnet opløsningsmiddel, fortrinsvis i den tilsvarende alkohol, hvorved der 30 fremstilles de ønskede forbindelser med formel (I), hvori R1 er lavere alkyloxy, aryloxy og aryl-lavere alkyloxy.
Forbindelserne med formel (I), hvori R1 er arylmethyloxy, kan omdannes til de tilsvarende hydroxyforbindelser ifølge kendt teknik til fjernelse af arylmethylgruppen, for eksempel ved at omsætte ud-35 gangsforbindelserne med en sur opløsning eller med hydrogen i nærværelse af en passende katalysator i et egnet opløsningsmiddel.
Forbindelserne med formel (I), hvori R1 er halogen, kan om- δ
DK 166277 B
dannes til de tilsvarende forbindelser, hvori R1 er hydrogen, i overensstemmelse med kendte hydrogenolyseteknikker, for eksempel ved at opvarme udgangsforbindelserne i et egnet opløsningsmiddel under hydrogenatmosfære i nærværelse af en passende katalysator, 05 for eksempel palladium-på-trækul eller lignende katalysatorer.
Forbindelserne med formel (I), hvori R1 er halogen, kan endvidere omdannes til de tilsvarende mercaptoholdige forbindelser ved at omsætte de førnævnte forbindelser med hydrogensulfid eller et reagens, som er i stand til at generere hydrogensulfid, for eksem-10 pel thiourinstof i nærværelse af en base.
Forbindelserne med formel (I), hvori R1 er lavere alkyloxycar-bonyl, kan omdannes til de tilsvarende lavere alkylcarbonylforbin-delser ved at omsætte udgangsforbindelserne med en passende ester i nærværelse af et alkalimetal i en egnet alkohol.
15 Forbindelserne med formel (l) har basiske egenskaber, og som følge deraf kan de omdannes til de terapeutisk aktive, ikke-toksiske syreadditionssaltformer deraf ved behandling med passende syrer som for eksempel uorganiske syrer såsom hydrogenhalogensyre, for eksempel saltsyre, brombrintesyre og lignende, og svovlsyre, salpe-20 tersyre, phosphorsyre og lignende, eller organiske syrer såsom eddikesyre, propansyre, hydroxyeddikesyre, 2-hydroxypropansyre, 2-oxopropansyre, ethandisyre, propandisyre, butandisyre, (Z)-2-butendisyre, (E)-2-butendisyre, 2-hydroxybutandisyre, 2,3-dihy-droxybutandisyre, 2-hydroxy-1,2,3-propantricarboxylsyre, methan-25 sulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, 4-methylbenzensul-fonsyre, cyclohexansulfaminsyre, 2-hydroxybenzoesyre, 4-amino-2-hydroxybenzoesyre og lignende syrer. Saltformen kan omvendt omdannes ved behandling med alkali til den fri baseform.
En række af mellemprodukterne og udgangsforbindelserne i de 30 førnævnte fremgangsmåder er kendte forbindelser, som kan fremstilles ifølge inden for teknikken kendte metodikker som beskrevet i for eksempel US patentskrifterne nr. 2.997.472, nr. 2.979.507, nr. 2.997.474 og nr. 3.002.976.
Mellemprodukterne med formel (II), hvori A er en gruppe med 35 formel (b), hvori R4 er forskellig fra hydrogen, idet nævnte R4' angives ved R og nævnte mellemprodukter med formel (Il-a), kan fremstilles ved at alkylere en amin med formel (V) med et reagens
DK 166277B
9 med formel (IV), hvilket giver et mellemprodukt med formel (VI), og derefter ved at eliminere gruppen P. I formel (V) og formel (VI) er P en passende beskyttende gruppe som for eksempel lavere al-kyloxycarbonyl, arylmethoxycarbonyl, arylmethyl, arylsulfonyl og 05 lignende. Elimineringen af P i (VI) kan i almindelighed udføres ifølge kendt teknik, eksempelvis ved hydrolyse i alkalisk eller surt medium.
/CmH2mv /CmH2m\ 10 P—(IH + W-R4 " _^ P-H N-R4'9
C HL ^ u S
n (IV) CnH2n (V) (vi) afbeskyttelse 15 C H_.
/ m 2ni\ HN N-R* ° "s*/ (Il-a) 20
Mellemprodukterne med formel (VI) kan ligeledes fremstilles ved at N-alkylere en amin med formel (VII) med et reagens med formel (VIII) i overensstemmelse med kendte N-alkyleringsteknikker.
25 C Η_ -V / n 2® P-N + H2N-R^ * __> (VI)
CnH2n~W (VII) (VIII) 30
Omsætningen af (IV) med (V) og af (VII) med (VIII) kan udføres ifølge de ovenfor beskrevne fremgangsmåder til fremstilling af (I) ud fra (II) og (III).
Mellemprodukterne med formel (II), hvori A er en gruppe med 35 formel (c), hvori R6 er hydrogen, og R5 er en gruppe med formel -NR9R10, hvor -NR9R10 er arylamino, (aryl)-(lavere alkyl)amino, (aryl-lavere alkyQamino, (aryl-lavere alkenyl)-(lavere alkyl)amino,
DK 166277B
10 eller (aryl-lavere alkenyl)801100, idet mellemprodukterne angives ved formel (ll-b), kan hensigtsmæssigt fremstilles ved reduktiv N-alky-lering af en keton med formel (IX) med en amin med formel (X), hvilket giver et mellemprodukt med formel (XI), og derefter elimine-05 ring af den beskyttende gruppe P. I formel (IX) og formel (XI) har P den ovenfor angivne betydning.
C H- C H_ „ / IQ q / m 2nivt /** P-N C=0 + HN-R reduktiv ^ p-N C\ 9 10 R10 N-alky lering η 2n n 2n o10
K
(IX) (XI) ^ afbeskyttelse /CmH2m N Æ
_ HN C
15 / \ g
XC H_; N-R
n Ά JlO
(II-b) 20 Den reduktive aminering kan hensigtsmæssigt udføres ved ka talytisk hydrogenering af en blanding af reaktanterne i et egnet reaktions-inert medium i overensstemmelse med kendte teknikker.
Mellemprodukterne med formel (II), hvori A er en bivalent gruppe med formel (c), hvori Rs er hydroxy, og R6 er aryl, lavere 25 alkyl eller substitueret lavere alkyl, kan fremstilles ved at omsætte (IX) med et passende Grignard-reagens i et passende opløsningsmiddel. De således opnåede hydroxyholdige mellemprodukter kan af-beskyttes eller omsættes yderligere med en passende sur opløsning med henblik på at eliminere et vandmolekyle og derefter afbeskyt-30 tes, hvorved der fremstilles mellemprodukter med formel (11), hvori A er en gruppe med formel (d).
Forbindelserne med formel (I) udviser antiviral aktivitet og er særligt attraktive på grund af deres gunstige terapeutiske indeks, 35 som følger af en acceptabel lav celletokcisitetsgrad i forening med en ønsket antiviral aktivitet ved lave doser.
De nyttige antivirale egenskaber af forbindelserne med formel
DK 166277B
11 (I) påvises i det følgende forsøg.
Rhinovirus-cytopatiske effektivitetsforsøg
Rhinovirus-sensitive Hela-celler podedes i Minemal Essential 05 Medium (MEM) suppleret med 5% inaktiveret føtalt kalveserum og ikke-essentielle aminosyrer. De podede celler inkuberedes natten over ved 37°C i en 5% C02-atmosfære. Efter 24 timer behandledes cellerne med opløsninger af testforbindelserne i et opløsningsmiddel indeholdende 1 volumendel DMSO og 7 volumendele MEM suppleret 10 med 10% inaktiveret kalveserum eller med nævnte opløsningsmiddel.
Bide de opløsningsmiddelbehandlede og de lægemiddelbehandlede celler inkuberedes i 3 timer ved 37°C/ og derefter tilsattes et standardiseret inokulum af human rhinovirus. Under yderligere in-kubering ved 33°C fik nævnte rhinovirus lov at vokse i Hela-celler-15 ne. Registrering af resultaterne udsattes, indtil der opnåedes en fuldstændig (100%) cytopatisk virkning i viruskontrollerne (celler behandlet med opløsningsmiddel og virus).
Anti-viral aktivitet registreredes som den laveste koncentration af det testede lægemiddel i pg/ml, der inhiberede mindst 75% af den 20 cytopatiske effekt observeret i viruskontrollerne.
Endvidere udviser nogle af de omhandlede forbindelser ligeledes analgetiske og antitussive egenskaber, hvilke egenskaber kan påvises ved for eksempel Tail Withdrawal Reflex test og Writhing 25 test, som er beskrevet i Arzneim. Forsch., 25, 1505-1509 (1975) og i Arzneim.Forsch., 15, 107-117 (1965).
I betragtning af deres nyttige farmakologiske egenskaber, er forbindelserne med formel (I) og de farmaceutiske syreadditionssalte deraf særdeles nyttige til behandling af virale sygdomme.
30 Med henblik på at lette administreringen kan de omhandlede forbindelser formuleres i adskillige farmaceutiske udformninger. Ved fremstillingen af de farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen blandes en effektiv mængde af den særlige forbindelse, i base- eller syreadditionssaltform, som den aktive bestanddel indgående med en 35 farmaceutisk acceptabel bærer, hvilken bærer kan have mange forskellige udformninger alt efter hvilken præparatform, der ønskes til administrering.
DK 166277 B
12
Disse farmaceutiske præparater ønskes pi enhedsdosisform, som fortrinsvis er egnet til administrering oralt, rektalt, perkutant, eller ved parenteral injektion. Til fremstilling af for eksempel præparater på oral dosisform kan der anvendes et hvilket som helst af 05 de sædvanlige farmaceutiske medier som for eksempel vand, glyco-ler, olier, alkoholer og lignende i tilfælde af orale flydende præparater såsom suspensioner, sirupper, eliksirer og opløsninger, eller faste bærere såsom stivelser, sukkerarter, kaolin, smøremidler, bindemidler, disintegreringsmidler og lignende i tilfælde af pulvere, TO piller, kapsler og tabletter. Pi grund af tabletternes og kapslernes administrerbarhed, er disse mest velegnede til oral enhedsdosisform, hvorfor faste farmaceutiske bærere naturligvis anvendes. Hvad angår parenterale præparater, vil bæreren sædvanligvis omfatte sterilt vand, i det mindste for en stor del, selv om andre bestanddele for 15 eksempel til øgning af opløselighed kan indbefattes. Der kan for eksempel fremstilles injicerbare opløsninger, hvori bæreren omfatter saltvandsopløsning, glucoseopløsning eller en blanding af saltvand og glucoseopløsning. Der kan ligeledes fremstilles injicerbare suspensioner, hvortil der kan anvendes passende flydende bærere, 20 suspensionsmidler og lignende.
I de præparater, som er egnede til perkutan administrering, kan bæreren eventuelt omfatte et gennemtrængningsforbedrende middel og/eller et egnet befugtningsmiddel, eventuelt i kombination med mindre mængder egnede additiver af enhver art, hvilke additi-25 ver ikke har nogen signifikant skadelig virkning på huden. Additiverne kan lette administreringen på huden og/eller kan være nyttige til fremstilling af de ønskede præparater. Disse præparater kan administreres på forskellige måder, for eksempel som transdermalt plaster, som spot-on eller som salve.
30 Syreadditionssalte med formel (I) er på grund af deres øgede vandopløselighed i forhold til den tilsvarende baseform oplagt mere egnede til fremstilling af vandige præparater.
Det er især hensigtsmæssigt at formulere de førnævnte farmaceutiske præparater på enhedsdosisform af hensyn til administre-35 ringens lethed og dosens ensartethed. Den i beskrivelsen og kravene anvendte enhedsdosisform betegner fysisk adskilte enheder, som er egnede til enhedsdoser, idet hver enhed indeholder en forudbestemt mængde aktiv bestanddel, der er beregnet på at fremkalde
DK 166277 B
13 den ønskede terapeutiske virkning, i kombination med den krævede farmaceutiske bærer. Eksempler på sådanne enhedsdosisformer er tabletter (inklusiv med delekærv forsynede eller overtrukne tabletter), kapsler, piller, pulverposer, oblater, injicerbare opløsninger 5 eller suspensioner, teskefulde, spiseskefulde og lignende og segregerede multipler deraf.
Til behandling af vi rale sygdomme i varmblodede dyr kan systemisk administreres en antiviralt effektiv mængde af en forbindelse med formel (I), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, en mulig stereo-10 isomer eller tautomer form deraf. De egnede daglige doser varierer fra 0,01 mg til 1 g, fortrinsvis fra 1 mg til 500 mg.
I et første aspekt angår den foreliggende opfindelse anvendelse af pyridazinaminer med den almene formel I til fremstilling af et farmaceutisk præparat til behandling af virussygdomme.
15 I et andet aspekt angår den foreliggende opfindelse pyridazinaminer til anvendelse som antivirale midler. Disse forbindelser har formlen 20 R1—W^^A1 25 (Γ) et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller en mulig ste-30 reoisomer og/eller en tautomer form deraf, hvori R1, Rz og R3 har de tidligere angivne betydninger, og A1 er en bivalent gruppe med formel (a), (b), (c) eller (d), forudsat at (i) når R1, R2 og R3 er hydrogen, og A1 er en gruppe med formel (b), så er R4 forskellig fra 3,3-diphenyl propyl, 35 (i i) når R1 er hydrogen, og R2 og R3 tilsammen danner en bivalent CH=CH-CH=CH gruppe, så er -N^J)1 forskellig fra piperi-dinyl, (iii) når R1 er halogen, Rz er lavere al kyl, og R3 er
DK 166277B
14 hydrogen, så er -N^A,1 forskellig fra piperidinyl og hexahydro-lH-azepinyl, og (iv) når R1 er'chlor, og A1 er en bivalent gruppe med formel (b), så er R4 forskellig fra (dimethoxyphenyl)methyl, (dimethoxy-5 phenyl)ethyl, a-methyl-phenethyl eller (2-methylphenyl)methyl.
Foretrukne præparater ifølge opfindelsen er de præparater, som omfatter en inert bærer og en antiviralt effektiv mængde af en forbindelse med formel (Γ), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller en mulig stereokemisk isomer og/eller en tautomer 10 form deraf.
Nogle af forbindelserne med formel (I) og/eller de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og/eller mulige stereokemisk isomere og/eller mulige tautomere former deraf er hidtil ukendte. I et yderligere aspekt angår opfindelsen sådanne forbindelser med formlen 15 mø» 20 (I") hvori R1, R2 og R3 har de tidligere angivne betydninger, og A2 er en bi valent gruppe med formel (a), (c), (d) eller 25 ?4"c m 2m n Zn (b-1) 30 hvori m og n har de tidligere angivne betydninger, og det ene af hydrogenatomerne i gruppen yi^, cm_iH2(m-1) el1er CnH2n kan erstattes af lavere al kyl eller aryl, og 35 R^"c er udvalgt fra gruppen bestående af aryl, thiazolyl, py- rimidinyl, quinolinyl, lavere al kylcarbonyl, lavere al kyloxycarbonyl, aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere al kyl, phenyl, der er substitueret med arylcarbonyl, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med
DK 166277B
15 cyano eller lavere alkyl, cyclohexyl og cyclohexenyl, der begge eventuelt er substitueret med op til to substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af cyano og aryl, forudsat at 05 (i) når A2 er en gruppe med formel (c), og R6 er hydro gen, så er R5 forskellig fra hydrogen, hydroxy eller lavere alkyl, (ii) når R1, R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med 4-c formel (b-1), sa er R forskellig fra 3,3-diphenylpropyl, (iii) når R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med for-10 mel (a), så er R1 forskellig fra halogen, (iv) når R1 er chlor, R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med formel (b-1), sa er R forskellig fra 2-methoxyphe-nyl, og (v) når R1 er chlor, og A2 er en bivalent gruppe med formel 4_c 15 (b-1), så er R forskellig fra (dimethoxyphenyl)methyl, (dime- thoxyphenyl)ethyl, a-methyl-phenethyl eller (2-methylphenyl)me-thyl.
Særligt foretrukne fremgangsmåder til behandling af virale sygdomme hos varmblodede dyr, der lider heraf, er de fremgangs-20 måder, som omfatter systemisk administrering til varmblodede dyr af en antiviralt effektiv mængde af en forbindelse med formel (I11), et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller en mulig stereokemisk isomer form og/eller en mulig tautomer form deraf.
Særligt foretrukne præparater ifølge opfindelsen er de præpa-25 rater, der omfatter en inert bærer og en antiviralt effektiv mængde af en forbindelse med formel (I"), et farmaceutisk acceptabelt syre-additionssalt og/eller en mulig stereokemisk isomer form og/eller en mulig tautomer form deraf.
Inden for gruppen af de hidtil ukendte forbindelser foretræk-30 kes de forbindelser med formel (I"), hvori A2 er en bivalent grup-pe med formel (b), hvori R er aryl, pyridinyl, pyrimidinyl, lavere alkyloxycarbonyl, aryl-lavere alkyl, diaryl-lavere alkyl, quino-linyl, eller hvori A2 er en bivalent gruppe med formel (c), hvori R5 er hydrogen, aryl, arylamino, (aryl)-(lavere alkyl)amino, hy-35 droxy, indolyl, og R6 er hydrogen, aryl, arylcarbonyl, (arylcarbo-nyl)-lavere al kyl, eller hvori A2 er en bi valent gruppe med formel (d).
Særligt foretrukne hidtil ukendte forbindelser er de forbindel-
DK 166277B
16 ser, hvori den bivalent gruppe A2 er som angivet for de foretrukne hidtil ukendte forbindelser, og hvori R2 dg R3 begge er hydrogen.
I særlig grad foretrækkes de hidtil ukendte forbindelser, hvori R2, R3 og A2 er som angivet for de særligt foretrukne forbindel-05 ser, og hvori" m i den bivalente gruppe A2 med formel (b) er heltallet 2 eller 3, og n er heltallet 2, og hvori m i gruppen A2 med formel (c) er heltallet 1 eller 2, og n er heltallet 2, og hvori m i gruppen A2 med formel (d) er heltallet 1 eller 2, og n er heltallet 2.
10 Specielt foretrukne hidtil ukendte forbindelser er de forbindel ser, hvori R2, R3, A2, m og n er som angivet for de førnævnte i særlig grad fortrukne hidtil ukendte forbindelser, og hvori R1 er halogen, lavere alkyloxv, aryloxy, lavere alkylthio, arylthio og cyano.
15 Mere specielt foretrukne hidtil ukendte forbindelser er de for bindelser, hvori R2, R3, A2, m og n er som angivet for de førnævnte særligt foretrukne hidtil ukendte forbindelser, hvori R1 er halogen.
De mest foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er udvalgt 20 fra gruppen bestående af 3-brom-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazi-nyl]pyridazin, 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]pyridazin og de farmaceutisk acceptable syreaddtionssalte deraf.
Nogle af de omhandlede forbindelser kan have adskillige asym-25 metriske centre i strukturen. Rene stereoisomere former af forbindelserne med formel (I) kan opnås ved hidtil kendte seperations metoder. Diastereomerer kan for eksempel adskilles ved selektiv kry-stallisation eller ved anvendelse af kromatografiske metoder, mens enantiomerer kan adskilles ved selektiv krystallisation af de diaste-30 reomere salte deraf med optisk aktive syrer. Rene stereoisomere former kan også opnås ved stereospecifikke synteser, idet der anvendes de tilsvarende stereoisomerisk rene former af de passende udgangsforbindelser. De stereokemisk isomere former af forbindelserne med formel (I) ligger inden for opfindelsens rammer.
35 De efterfølgende eksempler skal tjene til belysning af den foreliggende opfindelse. Med mindre andet er angivet, er alle dele vægtdele.
DK 166277 B
17 A. Fremstilling af mellemprodukter Eksempel 1
En blanding af 221 dele 4-fluorbenzenacetonitril, 700 dele 30% 05 natriummethoxidopløsning og 900 dele dimethylbenzen omrørtes i 5 minutter. Dernæst tilsattes dribevis 309 dele methyl-2-propenoat (eksoterm reaktion: temperaturen steg til 65°C). Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Methanolen destilleredes fra, indtil der opnåedes en indre tem-10 peratur pi 110°C. Efter afkøling tilsattes dribevis 1000 dele 6N saltsyreopløsning, og det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 5 minutter. Efter afkøling separeredes lagene. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørtes og tilbagesvaledes i 4 timer sammen med 500 dele eddikesyre, 500 dele vand 15 og 500 dele af en saltsyreopløsning. Efter afkøling ekstraheredes produktet med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes derefter successivt med vand, med en fortyndet natriumhydroxidopløsning og igen med vand til neutralisation, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 134,5 dele 20 1-(4-fluorphenyl)-4-oxocyclohexancarbonitril, smp. 91,8°C (mellemprodukt 1).
Eksempel 2
En blanding af 17,6 dele 1-(phenylmethyl)piperazin, 8,4 dele 25 ethyl-4-fluorbenzoat og 45 dele Ν,Ν-dimethylacetamid omrørtes og tilbagesvaledes i 22 timer. Reaktionsblandingen afkøledes og hældtes i 500 dele vand. Produktet ekstraheredes tre gange med benzen. De forenede ekstrakter vaskedes tre gange med rigeligt vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omrørte s i hexan.
30 Produktet filtreredes fra, vaskedes med hexan og tørredes i vakuum, hvilket gav 12,5 dele (77%) ethyl-4-[4-(phenylmethyl)-1-pipera-zinyl]benzoat (mellemprodukt 2).
Eksempel 3 35 En blanding af 14 dele ethyl-4-(methylamino)-1-piperidincar- boxylat, 13 dele (3-chlor-1-propenyl)benzen, 26,5 dele natriumcar-bonat og 240 dele 4-methyl-2-pentanon omrørtes og tilbagesvaledes
DK 166277 B
18 weekenden over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøledes, vand tilsattes, og lagene separeredes. Den organiske fase tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til ethandioatsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet 05 filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 23,4 dele (E)-ethyl-4-[- methyl(3-phenyl-2-propenyl)amino]-1-piperidincarboxylat,ethandioat (1:1), smp. 160,2°C (mellemprodukt 3).
Eksempel 4 10 Til en omrørt blanding af 19 dele 1-(phenylmethyl)-4-piperidi- nol, 15,2 dele N-diethylethanamin og 180 dele methylbenzen sattes dribevis (langsomt) 14 dele benzoylchlorid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen i 3 timer ved stuetemperatur. Det dannede hydrochloridsalt af benzoylchlorid filtreredes fra og vaskedes med 15 methylbenzen. Filtratet inddampedes. Den olieagtige remanens rensedes ved hjælp af søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet 20 filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 18 dele (54%) [1-(phenylme-thyl)-4-piperidinyl]benzoat,hydrochlorid, smp. 225,9°C (mellemprodukt 4).
Eksempel 5 25 Til en omrørt blanding af 7,8 dele natriumamid 5% i benzen og 135 dele methylbenzen sattes dråbevis en opløsning af 11,7 dele benzenacetonitril i 45 dele methylbenzen ved 25°C (afkøling var nødvendig). Efter omrøring i 30 minutter ved 30°C tilsattes dribevis en opløsning af 24,7 dele ethyl-1-(phenylmethyl)-4-piperidincar-30 boxylat i 45 dele methylbenzen ved 30°C. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved 80°C. Reaktionsblandingen afkøledes, 12 dele ethanol tilsattes, og det hele hældtes i is-vand. Lagene separeredes, og den vandige fase neutraliseredes med eddikesyre. Det olieagtige produkt ekstraheredes med trichlormethan. Eks-35 trakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 4-methyl-2-pentanon, hvilket gav 12 dele (38%) a-[hydroxy [1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]methyliden]benzenacetonitril,
DK 166277 B
19 smp. 191/9°C (mellemprodukt 5).
Til 200 dele vand sattes forsigtigt 200 dele eddikesyre under omrøring og afkøling. Dernæst tilsattes drlbevis (langsomt) 368 dele svovlsyre. 90 dele cr-[hydroxy[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]me-05 thyliden]benzenacetonitril tilsattes, og det hele omrørtes og tilbage-svaledes natten over. Eddikesyren af dampedes, og remanensen hældtes pi knust is. Blandingen gjordes basisk med koncentreret ammoniumhydroxid, og det olieagtige produkt ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og indampedes, 10 hvilket gav 79 dele (96,3%) 2-phenyl-1-[1-(phenylmethyl)-4-piperi-dinyljethanon som en remanens (mellemprodukt 6).
Eksempel 6
En blanding af 93 dele fs[-(2-chlorethyl)-N-(3-chlorpropyl)-4-15 methylbenzensulfonamid, 30,3 dele 2,3-dimethylbenzenamin, 63,6 dele natriumcarbonat, 1 del kaliumiodid og 240 dele cyclohexanol omrørtes og tilbagesvaledes weekenden over under anvendelse af en vandseparator. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med methylbenzen. Ekstrakten vaskedes to 20 gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol og en lille smule tetrahydrofuran.
Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 47,8 dele (53,3%) 1 -(2,3-dimethylphenyl )hexahydro-4- [ (4-methylphenyl )sulfonyl ] -1H - 1.4- diazepin, smp. 86,2°C (mellemprodukt 7).
25 p| lignende måde fremstilledes ligeledes: 1 - [2-methoxy-5-(trifluormethyl)phenyl ] piperazin, hydrochlorid, smp. 226,8°C (mellemprodukt 8), 1-[(4-methylphenyl)sulfonyl]-4-(2,4,6-trimethylphenyl)piperazin (mellemprodukt 9), 30 1-(3,5-dichlorphenyl)hexahydro-4-[(4-methylphenyl )sulfonyl]- 1H-1,4-diazepin (mellemprodukt 10), 1 -(3-chlorphenyl )hexahydro-4- [ (4-methylphenyl )sulfonyl ] -1H- 1.4- diazepin, smp. 116,6°C (mellemprodukt 11), hexahydro-1 -(2-methoxypheny I )-4- [(4-methylphenyl )sulfonyl ] -35 1H-1,4-diazepin som en remanens (mellemprodukt 12), og hexahydro-1-[ (4-methylphenyl )sulfonyl ]-4-[3-(trif luormethyl )-phenyl]-1H-1,4-diazepin som en remanens (mellemprodukt 13).
DK 166277B
20
Eksempel 7
Til en omrørt blanding af 180 dele 1-[(4-methyIphenyl)sulfo-nyl]-4-(2,4,6-trimethylphenyl)piperazin og 450 dele vand sattes dribevis 675 dele svovlsyre. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 05 4 timer. Efter afkøling behandledes det hele med en ammoniumhy- droxidopløsning. Produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 70 dele (69%) 1-(2,4,6-trimethylphenyl)piperazin som en remanens (mellemprodukt 14).
10 På lignende måde fremstilledes ligeledes: 4-(3-methylphenyl)-4-piperidincarboxamid (mellemprodukt 15), 1-(2,3-dimethyIphenyI)hexahydro-1H-1,4-diazepin som en remanens (mellemprodukt 16), hexahydro-1-(2-methoxyphenyl)-1H-1,4-diazepin,monohydro-15 chlorid, smp. 176,6°C (mellemprodukt 17), og hexahydro-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1H-1,4-diazepin, mono-hydrochlorid, smp. 191,1°C (mellemprodukt 18).
Eksempel 8 20 En blanding af 7,9 dele ethyl-3-oxo-1 -pyrrolidincarboxylat, 5,35 dele 3-methylbenzenamin, 1 del af en opløsning af thiophen i methanol 4% og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved 50°C med 2 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes kata-25 lysatoren fra, og filtratet inddampedes, hvilket gav 12,4 dele (100%) ethyl-3-[(3-methylphenyl)amino]-1-pyrrolidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 19).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: N^(2,3-dimethylphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinamin,ethan-30 dioat (1:1), smp. 151,6°C (mellemprodukt 20), N-phenyl-1-(phenylmethyl)-3-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 21), ethyl-3-[(2,3-dimethylphenyl)amino3-1-pyrrolidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 22), 35 ethyl-4-[[3-(trifluormethyl)phenyl]amino]-1-piperidincarboxy- lat,monohydrochlorid (mellemprodukt 23),
Nh(3-methyIphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinamin som en
DK 166277 B
21 remanens (mellemprodukt 24), og ethyl-3-[[3-(trifluormethyl)phenyl]amino]~1-pyrroIidincarboxy-lat som en remanens (mellemprodukt 25).
05 Eksempel 9
Til en omrørt opløsning af 152 dele 3-methyl-1-(phenylmethyQ- 4-piperidinon i 900 dele methylbenzen sattes dribevis 218 dele ethylcarbonchloridat ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over under tilbagesvaling. Efter afkøling 10 vaskedes reaktionsblandingen med vand og saltsyre, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen destilleredes, hvilket gav 120,5 dele (83%) ethyl-3-methyl-4-oxo-1-piperidincarboxylat, kgp.
98 til 105°C ved 1 mm tryk (mellemprodukt 26).
15 Eksempel 10
Til et omrørt og tilbagesvalet Grignard-kompleks, der var fremstillet ud fra en blanding af 4,2 dele 1-brom-3-chlorbenzen, 5,4 dele magnesium og 135 dele tetrahydrof uran, sattes dråbevis 19 dele 1~(phenylmethyl)-3-piperidinon. Efter endt tilsætning fortsattes om-20 røringen i 1 time ved tiibagesvalingstemperatur. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i is-vand og 12,5 dele eddikesyre. Lagene separeredes. Den vandige fase ekstraheredes med trichlorme-than. Det organiske lag vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 25 2-propanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 26 dele (76%) 3-(3-chlorphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol,hydrochlorid (mellemprodukt 27).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: ethyl-4-hydroxy-4-(2-thienyl)-1-piperidincarboxylat, smp.
30 146,2°C (mellemprodukt 28), ethyl-4~hydroxy-4-(1-naphtha!enyl)-1-piperidmcarboxylat, smp.
109,2 til 114,8°C (mellemprodukt 29), ethyl-3-[4-chlor-3-(trifluormethyl )phenyl]-3-hydroxy-1-pyrroli-dincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 30), 35 ethyl-4-hydroxy-4-(2-naphthalenyl)-1-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 31), 3-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol,hydrochlorid
DK 166277 B
22 (mellemprodukt 32), cis-3-methyl-4-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinol som en remanens (mellemprodukt 33), ethyl-cis-4-(3-fluorphenyl)-4-hydroxy-3-methyl-1-piperidincar-05 boxylat som en remanens (mellemprodukt 34), ' ethyl-cis-4-hydroxy-3-methyl-(2-thienyl)-1-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 35), ethyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-1-piperidincarboxylat (mellemprodukt 36), Ί0 3-(3-fluorphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol,hydrochlorid (mellemprodukt 37), ethyl-4-(2,3-dimethylphenyl)-4-hydroxy-1-plperidincarboxylat (mellemprodukt 38), 3-(2,3-dimethylphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-piperidinol,hydro-T5 chlorid (mellemprodukt 39), 3-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,hydrochlo-rid (mellemprodukt 40), ethyl-3-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-hydroxy-1-piperi-dincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 41), 20 3-(3-fluorphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,hydrochlorid (mellemprodukt 42), ethyl-4-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-3-methyl-1-piperidincar-boxylat som en remanens (mellemprodukt 43), og 3-(3-methoxyphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,hydro-25 chlorid (mellemprodukt 44).
Eksempel 11
En blanding af 7 dele 3-(2,3-dimethyiphenyl)-1-(phenylme-thyl)-3-piperidinol,hydrochlorid i 200 dele af en 6N saltsyreopløs-30 ning omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes, og basen frigjortes med ammoniumhy droxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatografi over silicagel under 35 anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. Den første fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes, hvilket gav 0,7 dele (12%) 5-(2,3-dimethylphenyl)-
DK 166277 B
23 1,2,3,4-tetrahydro-1-(phenylmethyl)pyridin som en remanens (mellemprodukt 45).
Den anden fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes, hvilket gav 5,3 dele (91%) 5-(2,3-dimethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-05 1-(phenylmethyl)pyridin som en remanens (mellemprodukt 46).
Eksempel 12
En blanding af 8 dele 3-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-3-pyrrolidinol,hydrochlorid og 150 dele af en 6N saltsyreopløsning om-10 rørtes og tilbagesvaledes i 3 timer. Efter afkøling inddampedes reaktionsblandingen, hvilket gav 7,4 dele (100%) 2,3-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethy!)-1H-pyrrol,hydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 47).
Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: Ί5 1,2,3,6-tetrahydro-5-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)pyridin som en remanens (mellemprodukt 48) og 5-(3-fluorphenyl )-1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenylmethyl)pyri-din,hydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 49).
20 Eksempel 13
Til en omrørt opløsning af 13 dele 3-(3-chlorphenyl)-1-(phe-nylmethyl)-3-piperidinol i 270 dele methylbenzen sattes drlbevis 10,9 dele ethylcarbonchloridat ved stuetemperatur. Efter endt tilsætning, fortsattes omrøringen natten over ved tilbagesvalingstem-25 peratur. Efter afkøling til stuetemperatur vaskedes det hele med vand og saltsyre. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 7 dele (58%) ethyl-3-(3-chlorphenyl)-3-hy-droxy-1-piperidincarboxylat som en remanens (mellemprodukt 50).
30 Eksempel 14
En blanding af 11,8 dele N-(2,3-dimethylphenyl)-1-(phenylme- thyl)-3-piperidinamin og 120 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var op-35 taget, filtreredes katalysatoren fra over Hyflo, og filtratet inddam pedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (fra
DK 166277B
24 99:1 til 95:5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til ethan-dioatsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 7 dele (79,5%) N-(2,3-dimethylphenyl)-3-05 piperidinam!n,ethandioat (1:1), smp. 161,6°C (mellemprodukt 51).
Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: ethyl-4-(1-piperazinyl)benzoat, smp. 102,6°C (mellemprodukt 52), (4-piperidinyl)benzoat,hydrochlorid, smp. 236,8°C (mellemprodukt 53), 10 Nbphenyl-3-piperidinamin, smp. 79,8°C (mellemprodukt 54), j^-(3-methylphenyl)-3-piperidinamin som en remanens (mellemprodukt 55), 4-[(3-methylphenyl)amino]-4-piperidincarboxamid som en remanens (mellemprodukt 56),
15 2-phenyl-1-(4-piperidinyl)ethanon,hydrochlorid, smp. 198,6°C
(mellemprodukt 57), 3-(3-methylphenyl)piperidin som en remanens (mellemprodukt 58), 3-(3-methylphenyl)-3-piperidinol,hydrochlorid (mellemprodukt 59), cis-3-methyl-4-(3-methylphenyl)-4-piperidinol som en remanens 20 (mellemprodukt 60), 3-(3-fluorphenyl)-3-piperidinol,hydrochlorid (mellemprodukt 61), 3-(2,3-dimethylphenyl)-3-piperidinol,hydrochloridhemihydrat, smp. 135,5°C (mellemprodukt 62), 3-(2,3-dimethylphenyl)piperidin som en remanens (mellempro-25 dukt 63), 3-(3-methylphenyl)-3-pyrrolidinol (mellemprodukt 64), 3-(3-methoxyphenyl)-3-piperidinol,hydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 65), 3-(3-fluorphenyl)-3-pyrrolidinol,hydroclorid som en remanens 30 (mellemprodukt 66), og 3-(3-methoxyphenyl)-3-pyrrolidinol,hydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 67).
Eksempel 15 35 En blanding af 13,10 dele ethyl-3-[(2,3-dimethylphenyl)amirio]- 1-pyrrolidincarboxylat, 28 dele kaliumhydroxid og 240 dele 2-propanol omrørtes og tilbagesvaledes i 6 timer. Reaktionsblandingen ind-
DK 166277 B
25 dampedes. Remanensen blev taget op i vand. Produktet ekstrahere-des med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og Inddampedes, hvilket gav 6 dele (63%) N^(2,3-dimethylphenyl)-3-pyrroli-dinamin som en remanens (mellemprodukt 68).
Pi lignende måde fremstilledes ligeledes: (E)-N-methyl-N-(3-phenyi-2-propenyl)-4-piperidinamin,dihydro-chloridhemihydrat, smp. 240,2°C (mellemprodukt 69), N_- [3-(trif luormethyl )phenyl ] -4-piperidinamin, dihydrobromid, smp. 253,2°C (mellemprodukt 70), N-(3-methylphenyl)-3-pyrroIidinamin,ethandioat (1:2), smp.
180°C (mellemprodukt 71), 4-(2-thienyl)-4-piperidinol, smp. 145,9°C (mellemprodukt 72), 4-(1-naphthalenyl)-4-piperidinol, smp. 185,1 til 187,8°C (mellemprodukt 73), 3- [4-chlor-3-(trifluormethyl)phenylJ-3-pyrrolidinol, smp. 138,4 til 142,1°C (mellemprodukt 74), 4- (2-naphthalenyl)-4-piperidinol (mellemprodukt 75), N-[3-(trifluormethyl)phenyl]-3-pyrrolidinamin,dihydrochlorid, (mellemprodukt 76), c?s-4-(3-fluorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol som en remanens (mellemprodukt 77), cis-3-methyl-4-(2-thienyl)-4-piperidinol som en remanens (mellemprodukt 78), 3-(2-thienyl)-3-piperidinol (mellemprodukt 79), 3- (3-chlorphenyl)-3-piperidinol,hydrochlorid (mellemprodukt 80), 4- (2,3-dimethylphenyl)-4-pipendinol (mellemprodukt 81), 4-(3-chlorphenyl)-3-methyl-4-piperidinol som en remanens (mellemprodukt 82), 3- [4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-3-piperidinol (mellemprodukt 83), og 4- (3-methoxyphenyl)-3-methyl-4-piperidlnol som en remanens (mellemprodukt 84).
Eksempel 16
En blanding af 3 dele 3-(3-fluorphenyl)-3-piperidinol,hydro-chlorid og 100 dele af en 6N saltsyreopløsning omrørtes og tilbage-svaledes i 3 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen
DK 166277 B
26 blev taget op i vand og ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 2,2 dele (96%) 5-(3-fluorphe-nyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin som en remanens (mellemprodukt 05 85).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og tilsvarende mængder af de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: 4-[4-chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,6-tetrahydropyri-din,hydrochlorid (mellemprodukt 86), 10 1,2,3,6-tetrahydro-4-(2-thienyl)pyridin,hydrochlorid (mellem produkt 87), 1.2.3.6- tetrahydro-4-[3-(trifluormethyI)phenyl]pyridin som en remanens (mellemprodukt 88), 1.2.3.6- tetrahydro-4-(1-naphthalenyl)pyridin,hydrochlorid, 15 smp. 277,5°C (mellemprodukt 89), 1.2.3.6- tetrahydro-5-(3-methylphenyl)pyridin,hydrochlorid, (mellemprodukt 90), 3,4-dihydro-3-(2-thienyl)-1H-pyrrol som en remanens (mellemprodukt 91), og 20 3-(2-thienyl)pyrrolidin som en remanens (mellemprodukt 92).
Eksempel 17
En blanding af 6,5 dele 5-(3-fluorphenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-1-(phenylmethyl)pyridin,hydrochlorid og 120 dele methanol hydroge- 25 neredes ved normalt tryk og ved 50°C med 1 del palladium-på- trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes katalysatoren fra, og filtratet Inddampedes, hvilket gav 4,5 dele (100%) 3-(3-fluorphenyl)piperidin,hydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 93).
30 Pa lignende made fremstilledes ligeledes: 4-(2-thienyl)piperidin,hydrochlorid (mellemprodukt 94) og 3-(3-methylphenyl)pyrrolidin,hydrochlorid som en remanens (mellemprodukt 95).
35 Eksempel 18
En blanding af 21 dele JN-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidinamin,dihydrochlorid, 9 dele poly(oxymethylen), 15 dele
DK 166277B
27 kaliumacetat, 2 dele af en opløsning af thiophen i methanol 4% og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 4 dele palladium-pi-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes katalysa-05 toren fra over Hyflo, og filtratet inddampedes. Den fri base frigjordes med ammoniumhydroxid fra remanensen og ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe des. Remanensen rensedes ved hjælp af søjlekromatograti over sili-cagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol 10 (99:1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet 1 2-propanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2,4 dele (75%) f{-methyl-N-(3-methylphenyl)-1-(phenylmethyl)-4-piperidin-amin,dihydrochloridhemihydrat, smp. 201,3°C (mellemprodukt 96).
15 En blanding af 9 dele N-methyl-N-(3-methylphenyl)-1-(phenyl- methyl)-4-piperidinamin,dihydrochloridhemihydrat og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes katalysatoren fra over 20 Hyflo, og filtratet inddampedes. Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 1,5 dele (60,9%) f^-methyl-N-(3-methylphenyl)-4-piperidin-amin,dihydrochloridmonohydrat, smp. 209,1°C (mellemprodukt 97).
25 B. Fremstilling af slutforbindelser
Eksempel 19
En blanding af 47,6 dele 1H-imidazol, 33,6 dele natriumhydrid-dispersion 50% og 750 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes ved stue-30 temperatur i 15 minutter. Den resulterende opløsning sattes til 106 dele 3,6-dichIorpyridazin i 750 dele Ν,Ν-dimethylformamid, og det hele omrørtes yderligere i 2 dage ved stuetemperatur. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra methanol. Produk-35 tet filtreredes fra, vaskedes med petroleumsether og tørredes, hvilket gav 48,5 dele 3-chlor-6-(1H-imidazol-1-yl)pyridazin, smp.
182,9°C (forbindelse 1).
DK 166277 B
28
Eksempel 20
En blanding af 3 dele 3,5-dimethylphenol, 1,25 dele natriumhy-driddispersion 50% og 25 dele N-dimethylformamid omrørtes i 15 minutter. Derefter tilsattes en opløsning af 4,5 dele 3-chlor-6-(1H-05 imidazol-1-yl)pyridazin i 25 dele N_,N-dimethylformamid, og det hele omrørtes weekenden over ved 50°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand, og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanon, hvilket gav 3,5 dele 3-(3,5-dimethylphenoxy)-6-10 (1H-imidazol-1-yl)pyridazin, smp. 169,8°C (forbindelse 2).
Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: 3-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-(4-methylphenoxy)pyridazin, smp.
146,8°C (forbindelse 3), 3-(1 H-imidazol-1 -yl)-6-(3-nitrophenoxy)pyridazin, smp.
15 171,5°C (forbindelse 4), og 3-(4-chlorphenoxy)-6-(1 H-imidazol-1 -yl)-pyridazin, smp.
165,8°C (forbindelse 5).
Eksempel 21 20 En blanding af 4,5 dele 3-chlor-6-(1H-imidazol-1yl)pyridazin, 3,2 dele 4-bromphenol, 4,2 dele natriumcarbonat og 80 dele 2-propanon omrørtes og tilbagesvaledes weekenden over. Reaktionsblandingen inddampedes, og remanensen blev taget op i vand og 2,2'-oxybispropan. Lagene separeredes. Den organiske fase tørredes, 25 filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-pro- panol, hvilket gav 3,5 dele 3-(4-bromphenoxy)-6-(1H-imidazol-1-yl)-pyridazin, smp. 168,4°C (forbindelse 6).
Eksempel 22 30 En blanding af 4,35 dele 1-(4-fluorphenyl)-4-oxocyclohexancar- bonitril, 3,3 dele 1-(3-piperazinyl)pyridazin, 0,2 dele 4-methylben-zensulfonsyre og 360 dele methylbenzen omrørtes og tilbagesvaledes natten over under anvendelse af en vandseparator. Reaktionsblandingen afkøledes og inddampedes, hvilket gav 7,3 dele (100%) 1-(4-35 fluorphenyl)-4-[4-(3-pyridazinyl)-1-piperazinyl]-3-cyclohexencarbo- nitril som en remanens (forbindelse 7).
Til en omrørt blanding af 7,3 dele 1-(4-fluorphenyl)-4-[4-(3-
DK 166277B
29 pyridazinyl)-1-piperazinyl]-3-cyclohexencarbonitril, 1 del natrium-methoxidopløsning 30% og 240 dele methanol sattes portionsvis 0,8 . dele natriumborhydrid. Efter endt tilsætning fortsattes omrøringen natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen hældtes i is-05 vand, og produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 4,5 dele (61,5%) 1-(4-fluorphenyl)-4-[4-(3-pyridazinyl)-1-piperazinyI]cyclohexancarbonitriI, smp. 188,7°C (forbindelse 8).
10
Eksempel 23
En blanding af 3,1 dele 3,6-dichlorpyridazin, 3 dele 1-(2-fluorphenyl)piperazin, 3,2 dele natriumcarbonat, 0,1 dele kaliumio-did og 72 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes week-15 enden over ved 60°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Bundfaldet filtreredes fra og opløstes i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene frak-20 tioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan, hvilket gav 4,5 dele (77%) 3-chlor-6-[4-(2-fluorphenyI)-1-piperazinyl]pyri-dazin, smp. 148,0°C (forbindelse 9).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og ækvivalente mængder af 25 de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes:
r —y- N A
30 R2 base
Smp.
Nr. R1 R2 A i °C
35 - - - -:- - 10 Cl H (CH2)2-N-(2-C2H5-C6H4) 107,9 (CH2)2
DK 166277 B
30 11 J^N- H (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) 177,7 (CH2)2 12 Cl H (CH2)2-N-(3-C2Hs-C6H4) 119,8 (CH2)2 13 Cl H (CH2)2-N-(5-CH3-2-pyridinyl) 226,2 (CH2)2 14 Cl CH3 (CH2)2-N-(3'CH3-C6H4) 152,7 (CH2)2 15 Cl - H (CH2)2-N-[2,4,6-(CH3)3-C6H2] 149,8 (CH2)2 16 Cl CH3 (CH2)2-N-(3'C1-C6H4) 163,5 (CH2)2 17 Cl H (CH2)2-N-(2-Br-C6H4) 191,4 (CH2)2 18 Cl H (CH2)2-CH-NH-(3-CH3-C6H4) 156,8 (CH2)2 19 Cl H (CH2)2-N-(2,3-Cl2-C6H3) 160,6 (CH2)2 20 Cl CH3 (CH2)2-N-(3-CF3-C6H4) 176,6 (CH2)2 21 Cl H (CH2)2-CH-C6HS) 122,7 (CH2)2 22 Cl H (CH2)2-CH-(3-CH3-C6H4) 107,5 (CH2)2 31
DK 166277B
23 Cl H (CH2)2-CH-(3-CF3-C6H4) 69,8 (CH2)2
Eksempel 24 05 En blanding af 2,7 dele 3,6-difluorpyridazin, 4,6 dele 1-[3- (trifluormethyOphenylJpiperazin, 3,2 dele natriumcarbonat og 90 dele Ν,Ν-dimethylformamid omrørtes natten over ved 60°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Produktet filtreredes fra, vaskedes med vand og krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 3 dele TO (46%) 3-fluor-6-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperazinyl]pyridazin, smp. 131,5°C (forbindelse 24).
Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: 3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-6-fluorpyridazin, smp.
144,1°C (forbindelse 25), 15 3-fluor-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin, smp.
128,1°C (forbindelse 26), og 3-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-fluorpy-ridazin, smp. 105,2°C (forbindelse 27).
20 Eksempel 25
En blanding af 4,5 dele 3,6-dichlorpyridazin, 5,2 dele 1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-methylphenyl)pyridin, 5,3 dele natriumcarbonat og 72 dele N^N-dimethylformamid omrørtes og opvarmedes natten over ved ca. 70°C. Reaktionsblandingen inddampedes, og vand sattes til 25 remanensen. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrak ten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved filtrering over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystallise- 30 redes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2,1 del (24%) 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyljpyridazin, smp. 122,2°C (forbindelse 28).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: 35
DK 166277B
32 i N, β / \ R-t>0
Salt eller Smp.
Nr. R1 A base i °C
29 Cl (CH2)2-N-(4-CH30-C$H4) base 183,3 (CH2)2 30 Cl CH2-CH(CH3)-N-(4-CH30-C6H4) base 133,5 (ch2)2 31 Cl (CH2)2-N-(2-thiazolyl) base 221,9 (CH2)2 32 Cl (CH2)2-N-(3-CI-C6H4) base 146,6 (CH2)2 33 Cl (CH2)2-N-C6H5 base 172,0 (CH2)2 34 Cl (CH2)2-N-(2-CH30-C6H4) base 144,5 (CH2)2 35 Cl (CH2)2-N-(4-CH3-C6H4) base 188,6 (CH2)2 36 Cl (CH2)2-N-[3,4-(CH3)2-C6H3] base 162,6 (CH2)2 37 Cl (CH2)2-N-(2-pyrimidinyl) base 207,7 (CH2)2 38 Cl (CH2)2-N-[2,3-(CH3)2-C6H3] base 164,6 (CH2)2
DK 166277B
33 39 Cl (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) base 140,1 (CH2)2 40 Cl CH2-CH(CH3)-N-(2-CI-C6H4) base 118,2 (ch2)2 41 Cl (CH2)2-N-(4-C2H50C(0)-C6H4) base 200,6 (ch2)2 42 Cl (CH2)2-N-[2,4-(CH3)2-C6H3] base 155,8 (ch2)2 43 Cl CH2-CH(CH3)-N-(4-CH3-C6H4) base 124,4 (CH2)2 44 Cl (CH2)2-N-(2-CH30,5~CF3-CeH3) base 160,0 (CH2)2 45 Cl (CH2)2-N-CH(C6H5)2 base 156,4 (CH2)2 46 Cl CH2-CH(CH3)-N-(3-CH3-C6H4) base 114,8 (CH2)2 47 Cl (C H2)2-N-(3-F-C6H4) base 153,1 (CH2)2 48 Cl (CH2)2-N-(3-CN-2-pyridinyl) base 177,3 (CH2)2 49 Cl (CH2)2-N-C6H4-C(0)-(4-CI-CeH4) base 262,5 (CH2)2 50 Cl CH2-CH(CH3)-N-(4-CI-C6H4) base 161,3 (CH2)2
DK 166277B
34 51 Cl (CH2)2-N-[3,4-(CH30)2-C6H3] base 149,5 (CH2)2 52 Cl CH2-CH(CH3)-N-C6H5 base 145,9 05 (CH2)2 53 Cl (CH2)2-N-(4-OH-C6H4) base 203,5 (CH2)2 10 54 Cl (CH2)2-CH'-NH-C6H5 base 149,6 (CH2)2 55 Cl (CH2)2-N-(3,5-CI2-C6H3) base 167,2 (CH2)2 15 56 Cl (CH2)2-N-[3,5-(CH3)2-C6H3] base 164,7 (CH2)2 57 Cl CH2-CH-NH-[2,3-(CH3)2-C6H3] HCI 218,0 20 (CH2)3 58 Cl CH2-CH-NH-(3-CH3-C6H4) base 161,9 (CH2)2 25 59 Cl CH2-CH-NH-C6H5 HCI 142,2 (CH2)3 60 Cl (CH2)3-N-(3-Cl-C6H4) base 123,0 (CH2)2 30 61 Cl CH2-CH-NH-(3-CH3-C6H4) HCI 176,5 (CH2)3 62 Cl (CH2)2-N-(2,4-CI2-C6H3) base 185,2 35 - . (CH2)2
DK 166277B
35 63 Cl (CH2)3-N-[2,3-(CH3)2-C6H3] base 118,8 (CH2)2 64 Cl (CH2)3-N-(3,5-CI2-C6H3) base 174,9 05 (CH2)2 c6h5 65 Cl (CH2)2-C-C(0)-NH-C6H5 base 224,4 (CH2)2 10 66 Cl (CH2)2-CH-N(CH3)(3-CH3C6H4) base 136,5 (CH2)2
OH
15 67 Cl (CH2)2-C-CH2-(4-CI-C6H4) base 172,9 (CH2)2 OCH3 68 Cl (CH2)2-C-C6H5 base 147,6 20 (CH2)3
OH
69 Cl (CH2)2-C-(3-CF3-C6H4) HCI 194,5 (CH2)2 25 ch2-nh-c(o)-ch3 70 Cl (CH2)2“C-(4-CH3-C6H4) base 221,8 (CH2)2
30 CHS
71 Cl (CH2)2-CH-N-CH2-CH=CH-C6H5 base 95,2 (CH2)2
OH
35 72 Cl (CH2)2-C-(3-Br-4-Ci-C6H3) base 199,6 (CH2)2 36
DK 166277 B
73 Cl CH2-CH-NH-C6H5 base 167,9 (CH2)2 74 Cl (CH2)2-CH-0-C(0)-CéH5 base 120,9 (ch2)2 CH3 75 Cl (CH2)2-C-CH2-CH3 base 80,4 (ch2)2 c(o)-och3 76 Cl (CH2)2-C-NH-(3-CF3-C6H4) base 119,0 (CH2)2 77 Cl CH2-CH=C-(3-CF3-C6H4) base 120,8 (CH2)2 c6h5 78 Cl (CH2)2-C-C6Hs base 178,7 (CH2)2
OH
i 79 Cl (CH2)2-C-(3-CH3-CgH4) base 140,4 (ch2)2 80 Cl CH2-CH-NH-[(2,3-CH3)2C6H3] base 163,2 (CH2)2 81 Cl (CH2)2“N-(2-CH3-C6H4) base 148,0 (ch2)2 c(o)-nh2 82 Cl (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) base 237,8 (CH2)2 83 Cl (CH2)2-CH-CO-(3-CF3-C6H4) base 126,0 (CH2)2 37
DK 166277 B
84 Cl (0Η2)2-Ν-(3-0Η3Ο-06Η4) HCI 173,8 (CH2)2 85 Cl (CH2)2-CH-(4-CH3-C6H4) base 127,9 (CH2)2
OH
86* Cl CH2-CH(CH2)-C-(3-CF2-C6H4) base 163,8 (CH2)2
OH
87 Cl (CH2)2-C-(2-thienyl) base 162,7 (CH2)2 88 Cl CH2-CH-NH-(3-CF3-C6H4) base 152,0 (CH2)2 89 Cl (CH2)2-N-(2-quinolinyl) base 207,7 (CH2)2 90 Cl (CH2)2-C-(2-thienyl) base 156,4
CH2-CH
91 Cl CH2-CH-(4-CI-CgH4) base 118,9 (CH2)3
OH
92 Cl (CH2)2-C-(3-CI-CeH4) base 206,0 (ch2)2 93 Cl (CH2)2-CH-0-(4-F-C6H4) base 147,0 (CH2)2 94 Cl (CH2)2-C-(4-CI,3-CF2-C6H2) base 137,5
CH2-CH
38
DK 166277 B
OH
95 Cl (CH2)2-C-(3-CH30-C6H4) base 134,7 (CH2)2 96 Cl (CH2)2-N-CH2-(2-CH3-CeH4) base 134,7 (CH2)2
OH
97* Cl CH2-CH(CH3)-C-(3-CH3-C6H4) base 154,0 (CH2)2 98 Cl (CH2)2-CH-NH-(3-CI-C6H4) base 153,3 (ch2)2
OH
99* Cl CH2-CH(CH3)-C-(3-F-C6H4) base 160,5 (CH2)2
OH
100* Cl CH2-CH(CH3)-C-(2-thienyl) base 148,1 (CH2)2 101 Cl (CH2)2-CH-(1H-indol-3-yl) base 182,7 (CH2)2
OH
102 Cl (CH2)2-C-(3-F-C6H4) base 156,8 (CH2)2
OH
103 Cl (CH2)2-C-[2,3-(CH3)2-C6H3] base 175,0 (ch2)2
OH
104 Cl (CH2)2-C-(1-naphthalenyl) base 201,8 (CH2)2
OH
39
DK 166277 B
105 Cl CH2-CH(CH3)-C-(3-CI-C6H4) HCI 200 (CH2)2
OH
106 Cl (CH2)2-C-(4-CI/3-CF3-C6H3) base 208,4 (CH2)2
OH
107 Cl (CH2)2-C-(4-Br-C6H4) base 169,4 (CH2)2
OH
108 Cl (CH2)2-C-(CH2)2-CeH5 base 105,1 (CH2)2
OH
109 Cl (CH2)2-C-(4-CI-C6H4) base 161,5 (CH2)2
OH
110 Cl (CH2)2-C-(4-CH3-C6H4) base 123,1 (CH2)2
OH
J
111 Cl (CH2)2-C-(4-F-C6H4) base 156,6 (CH2)2 112 Cl (CH2)2-C-(1-naphthalenyl) base 138,4 ch2-ch
O
li 113 CH30-C (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) base 185,5 (CH2>2 40
DK 166277 B
OH
114 Cl (CH2)2-C-[4-CH(CH3)2-C6H4] base 136,5 (CH2)2
05 OH
115 Cl (CH2)2-C-(CH2)4-C6H5 base 106,2 (CH2)2
OH
10 116 Cl (CH2)2-C-(CH2)2-C6H5 base 147,3 (CH2)2
OH
l 117 Cl (CH2)2-C-(2-naphthalenyl) base 196,1 15 (CH2)2 118 Cl (CH2)2-N-(4-N02-C6H4) HCI· 266,7 (CH2)2 %h2o
20 OH
119 Cl (CH2)2-C-(4-CH30-C6H4) base 173,7 (CH2)2 120 NC (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) base 179,8 25 (CH2)2 121 Cl (CH2)2-C-(4-CI-C6H4) base 204,5
CH2-CH
30 122 Cl CH2-CH(CH3)-C-(3-OCH3-C6H4) HCI 196,1 (CH2)2
OH
123 Cl (CH2)2-C-CH3 base 125,1 35 (CH2)2 41
DK 166277 B
124 CH3OOC (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) base 159,6
CH2-CH
125 _N- (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) base 164,8
05 ~~ CH2~CH
126 Cl (CH2)2-N-(1-naphthalenyl) base 156,6 (CH2)2
10 OH
127 CH3OOC (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) base (CH2)2 128 Cl CH2-C-(2-thienyl) base 210,7
15 CH2-CH
129 I (CH2)2“C-(3~CH3-C6H4) base 145,4
CH2-CH
20 130 CN (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) base 138,0
CH2-CH
OH
131 Cl (CH2)2-C-(2-pyridinyl) base 25 (CH2)2 132 Cl (CH2)2-C-(2-pyridinyl) base
CH2-CH
30 133 Cl (CH2)2-C-CH3 base
CH2-CH
134 cl (CH2)2-C-(CH2)3-CH3 base -
CH2-CH
*) cis-form 35 42
DK 166277 B
Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: ethyl-4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridazinyl)-1-piperazincarboxylat, smp. 132/2°C (forbindelse 135).
05 Eksempel 26
En blanding af 5 dele 1-(3-methylphenyl)piperazin,dihydrochfo-rid, 10,6 dele natriumcarbonat og 180 dele N^N-dimethylformamid omrørtes i 1 time ved 65°C. Dernæst tilsattes 7,2 dele 3,6-dibrom-pyridazin, og det hele omrørtes natten over ved ca. 65°C. Reak-10 tionsblandingen hældtes i is-vand. Produktet filtreredes fra og opløstes i dichlormethan. Opløsningen vaskedes to gange med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra ethanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 4,1 del (61,5%) 3-brom-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl] pyridazin, 15 smp. 145,7°C (forbindelse 136).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: 3-brom-6-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin, smp.
166,7°C (forbindelse 137), 3-brom-6- [4-(3-chlorphenyl)-1 -piperazinyl] pyridazin, smp.
20 158,7°C (forbindelse 138), 3-brom-6- [4- [3-(trif luormethyl )phenyl] -1 -piperazinyl] pyridazin, smp. 154,3°C (forbindelse 139), 3-brom-6-[4-(2-methoxyphenyl)-1 -piperazinyl]pyridazin, smp.
164,8°C (forbindelse 140), 25 3-brom-6-[4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1-piperidinyl]pyrida- zin,monohydrochlorid, smp. 222,5°C (forbindelse 141), 3-brom-6-[3,6-dihydro-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1(2H)-pyridinyl]pyridazin, smp. 130,6°C (forbindelse 142), 1-(6-brom-3-pyridazinyl)-4-(3-chlorphenyl)-hexahydro-1H-1,4-30 diazepin, smp. 148,8°C (forbindelse 143), 3-brom-6- [4-(3-bromphenyl)-1 -piperazinyl]pyridazin, smp.
179,8°C (forbindelse 144), og 3-brom-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-pyridazin, smp. 127,1°C (forbindelse 145).
Eksempel 27
En blanding af 4,5 dele 3,6-dichlorpyridazin, 4,9 dele N-[3- 35
DK 166277B
43 (triffuormethyl)phenyl]-3-piperidinamin, 6,4 dele natriumcarbonat og 180 dele N[, N-dimethylformamid omrørtes natten over ved 65°C. Re-aktionsblandingen hældtes i is-vand, og produktet ekstraheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe-05 des. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra (filtratet sattes til side) og tørredes, hvilket gav 1,2 10 dele (16,8%) 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-N-[3-(trifluormethyl)phenyl]- 3-piperidinamin, smp. 92,6°C (forbindelse 146). Det filtrat, som var sat til side, omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2,6 dele (32,9%) 1-(6-chlor-3-pyr?dazinyl )-N- [3-(trif luormethyl )phenyl ] -3-piperidinamin ,monohy-15 drochlorid, smp. 173,5°C (forbindelse 147).
Eksempel 28
En blanding af 3 dele 3,6-dichlorpyridazin, 6,1 dele j^-[3-(tri-fluormethyl)phenyl]-4-piperidinamin,dihydrobromid, 6,4 dele natri-20 umcarbonat og 180 dele N-dimethylacetamid omrørtes i 24 timer ved 60°C. Efter afkøling til stuetemperatur hældtes reaktionsblandingen i vand. Produktet ekstraheredes med methylbenzen. Ekstrakten vaskedes med vand, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under an-25 vendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan.
Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2,5 dele (47%) 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-N-[3-(trif luormethyl )phenyl] -4-piperidin-30 amin, smp. 117,9°C (forbindelse 148).
idet samme fremgangsmåde fulgtes og ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: 35
DK 166277B
44
Ra"i.A
05 Salt eller Smp.
Nr. R1 R2 R3 A base i °C
149 Cl Η H (CH2)2-N-(4-Ci-C6H4) base 209,7 10 (CH2)2 150 Cl Η H (CH2)2-N-(2-CI-C6H4) base 184,7 (CH2)2 15 151 Cl Η H (CH2)2-N-(3-CH30-C6H4) base 127,0 (CH2)2 152 Cl Η H (CH2)2-N-(4-F-C6H4) base 197,4 (CH2)2 20 ' 153 Cl Η H (CH2)2-N-(3,4-CI2-C6H3) base 160,5 (CH2)2 154 Cl Η H (CH2)2-N-[2,6-(CH3)2-C6H3] base 124,4 25 (CH2)2 155 Cl -CH=CH (CH2)2-N-[2,3-(CH3)2-C6H3] base 209,2 -CH=CH (CH2)2 30 156 Cl -CH=CH (CH2)2-N-(2-CH30-C6H4) base 178,6 -CH=CH (CH2)2 157 Cl -CH=CH (CH2)2-N-C6H5 base 170,2 -CH=CH (CH2)2 35 158 Cl -CH=CH (CH2)2-N-(3-CF3-C6H4) base 167,2 -CH=CH (CH2)2 45
DK 166277 B
159 Cl -CH=CH (CH2)2-N-(3-CI-C6H4) base 167,0 -CH=CH (CH2)2 160 Cl -CH=CH (CH2)2-N-(3-CH3-C6H4) base 135,6 05 -CH=CH (CH2)2 161 Cl -CH=CH (CH2)2-N-(3,5-CI2-C6H3) base 225,6 -CH=CH (CH2)2
10 OH
162 Cl Η H (CH2)2-C-(3,4-CI2-C6H3) base 196,3 (CH2)2 C(0)0-CH2CH3 15 163 Cl Η H (CH2)2-C-(3-CI-C6H4) base 155,5 ' (CH2)2 C(0)-NH2 164 Cl Η H (CH2)2-C-NH-(3-CH3-C6H4) base 195,1 20 (CH2)2 165 Cl Η H (CH2)2-N-(3-Br-C6H4) base 157,1 (CH2)2 25 0-(CH2)3-(1-piperidinyl) 166 Cl Η H (CH2)2-C-C6H5 base 137,1 (CH2)2 ,(CH2)2-CH3 30 167 Cl Η H (CH2)2-C-C6H5 base 136,8 (CH2)2 168 Cl Η H CH2-CH-(3-CF3-C6H4) % 155,2 (CH2)2 (cooh)2 35 169 Cl -CH=CH (CH2)2-N-(2,3-CI2-C6H3) base 218,5 -CH=CH (CH2)2 46
DK 166277 B
170 Cl Η H (CH2)3-N-C6H5 base 132,7 (CH2)2 171 Cl Η H (CH2)2-CH-CO-CH2-C6H5 base 130,2 05 (CH2)2 172 Cl Η H (CH2)3-CH'-(3-CF3-C6H4) base 121,7 CH2 10 173 Cl Η H (CH2)2-CH-CH2-CO-(3-F-C6H4) base 156,2 (CH2)2
OH
174 Cl Η H (CH2)2-C-(3-CI-C6H4) base 170,4 15 CH2 175 Cl Η H (CH2)3-N-(3-CF3-C6H4) base 144,7 (ch2)2
20 OH
176 Cl Η H CH2-C-C6H5 base 138,0 (CH2)3
OH
25 177 Cl Η H CH2-C-(3-CF3-C6H4) base 95,0 (CH2)a
H
178 Cl Η H (CH2)3-C-C6H5 base 107,5 30 · CH2
H
179 Cl Η H (CH2)3-C-(3-CH3-C6H4) HBr 193,0 CH2 %ch3- 35 CHOH-CH3
OH
47
DK 166277 B
180 Cl Η H (CH2)3-C-(3-CH3-C6H4) base 104,4 ch2
05 OH
181 Cl Η H (CH2)3-C-(2-thienyI) base 154,0 CH2
OH
10 182 Cl Η H (CH2)3-£-(3-CI-C6H4) base 121,7 CH2
H
183 Cl Η H (CH2)3-C-(3-F-C6H4) base 91,5 15 CH2
OH
184 Cl Η H (CH2)3-C-(3-F-C6H4) base 119,3 CH2 20 185 Br Η H (CH2)2-N-(CH2)3-C6HS HC-COOH 197,3
(CH2)2 HOOC-CH
OH
25 186 Cl Η H (CH2)3-C-[2,3-(CH3)2-C6H3] base 183,7 CH2
H
187 Cl Η H (CH2)3-C-[2,3-(CH3)2-C6H3] base 115,7 30 CH2
OH
A
188 Cl Η H (CH2)2-C-(3-CH3-C6H4) base 164,4 CH2 35 189 Cl Η H (CH2)2-CH=C-(3-CH3-C6H4) base 94,6 CH2
DK 166277B
48 190 Cl Η H (CH2)2-CH-(2-thienyl) base 127,0 (CH2)2
OH
05 191 Cl Η H (CH2)3-CH-(3-OCH3-C6H4) HCf 193,8 ch2 192 Cl Η H (CH2)3-CH-(3-OCH3-C6H4) base 102,1 CH2 10
OH
193 Cl Η H (CH2)3-CH-(4-CI,3-CF3-C6H3) base 129,8 £:h2 15 194 Cl Η H (CH2)3-CH=C-(3-F-C6H4) base 121,5 CH2
OH
195 Cl Η H (CH2)2-C-(3-F-C6H4) base 138,4 20 CH2 196 Cl Η H (CH2)2-CH-(3-CH3-C6H4) base 74,7 CH2
25 OH
197 Cl Η H (CH2)2-CH-(4-CI,3-CF3-C6H3) base 168,0 CH2
OH
30 198 Cl Η H (CH2)2-CH-(3-OCH3-C6H4) base 115,1 CH2
OH
199 Cl Η H (CH2)2-CH-(2-thienyl) base 179,5 35 CH2 49
DK 166277 B
200 Cl Η H (CH2)2-CH-NH-COOC2H5 base 157,9 (CH2)2 201 Cl Η H (CH2)2-<j:H-(2-thienyl) base 119,3 05 CH2
Eksempel 29
En blanding af 5,2 dele 3,6-diiodpyridazin, 3,5 dele 1-[3-(tri-fluormethyl)phenyl]piperazin, 3,2 dele natriumcarbonat og 90 dele 10 N^N-dimethylacetamid omrørtes og opvarmedes natten over ved 70°C. Reaktionsblandingen hældtes i vand. Bundfaldet filtreredes fra og krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 3,2 dele (48%) 3- iod-6- [4- [3- (trifluormethyl )phenyl ] -1 -piperazinyl ] pyridazin, smp.
144,6°C (forbindelse 202).
15 Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: 3-iod-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin, smp.
163,1°C (forbindelse 203), 3-[4-(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl]-6-iodpyridazin, smp.
165,0°C (forbindelse 204), 20 3-[4-(2,3-dimethylphenyl)-1-piperazinyl]-6-iodpyridazin, smp.
179,4°C (forbindelse 205), og 3-iod-6- [4- [3-(trif luormethyl )phenyl ] -1 -piperidinyl ] pyridazin, smp. 106,8°C (forbindelse 206).
25 Eksempel 30
En blanding af 4,6 dele 1-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazm, 6,4 dele natriumcarbonat og 160 dele 4-methyl-2-pentanon destilleredes azeotropt til tørhed. 3,3 dele 3,6-dichlorpyridazin tilsattes, og det hele omrørtes og ti I bages val edes i 48 timer under anvendelse af 30 en vandseparator. Efter afkøling tilsattes vand, og produktet eks-traheredes med dichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner op-35 samledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 2,6 dele (37,9%) 3-chlor-6-[4-[3-(trifluormethyl )phenyl]-1 -piperazinylJpyridazin, smp. 149,4°C (forbindelse 207).
50
DK 166277 B
Eksempel 31
Til en omrørt opløsning af 7,5 dele 3,6-dichlorpyridazin i 75 05 dele N-dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 8 dele ethyl-1-piperazincarboxylat og 5,6 dele N^N-diethylethanamin i 25 dele N^,N-dimethylformamid. Efter endt tilsætning omrørtes det hele natten over ved en temperatur pi ca. 50°C. Efter afkøling hældtes reaktionsblandingen i vand, og produktet ekstraheredes med tri-10 chlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 3,6 dele ethyl-4-(6-chlor-3-pyridazinyl)-1-piperazincarboxylat, smp.
123,8°C (forbindelse 208).
15 Eksempel 32
En blanding af 3,2 dele 3-chlor-6-(methylsulfonyl)pyridazin, 3 dele 1-(3-methylphenyl)piperazin, 2 dele N^N-diethylethanamin og 180 dele benzen omrørtes i 24 timer ved tilbagesvaling. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand sattes til remanensen. Bundfaldet 20 filtreredes fra, vaskedes med vand og opløstes i trichlormethan.
Opløsningen tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra methanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 5 dele (89%) 3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyi]-6-(methylsulfonyl)pyridazin, smp. 201 °C (forbindelse 209).
25 På lignende mide fremstilledes ligeledes: 3- [4-(3-methylphenyl )-1 -piperazinyl ] -6-(methylsulf inyl )pyrida-zin, smp. 146,9°C (forbindelse 210), 3- [3,6-dihydro-4-(3-methylphenyi )-1 (2H )-pyridinyl ] -6-(methyl -sulfonyOpyridazin, smp. 179,8°C (forbindelse 211) og, 30 3-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-(methyl- sulfinyOpyridazin, smp. 131,0°C (forbindelse 212).
Eksempel 33
En blanding af 3,3 dele 3,6-dichlorpyridazin, 3,3 dele 1-(2-35 pyridinyl)piperazin, 1,5 dele natriumhydrogencarbonat og 120 dele ethanol omrørtes og tilbagesvaledes weekenden over. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand sattes til remanensen, og produktet eks- 51
DK 166277 B
traheredes med dichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over sili-cagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (99:1 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og 05 eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og tetrahyd rof uran, hvilket gav 2,5 dele (45,3%) 3-chlor-6-[4-(2-pyridinyl)-1-piperaz?nyl]pyridazin, smp. 194,7°C (forbindelse 213).
10 Eksempel 34
En blanding af 3,2 dele 3-chlor-6-(methylthio)pyridazin, 3,14 dele 1,2,3,6-tetrahydro-4-(3-methylphenyl)pyridin,hydrochlorid, 5,3 dele natriumcarbonat og 80 dele 1-butanol omrørtes i 48 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand 15 tilsattes. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen 20 krystal lieredes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 0,8 dele (18%) 3-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-(methylthio)pyridazin, smp. 129,8°C (forbindelse 214).
25 Eksempel 35
Til en omrørt opløsning af 300 dele hexahydro-1H-1,4-diazepin i 900 dele methylbenzen sattes 75 dele 3,6-dichlorpyridazin. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 4 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand sattes til remanensen. Produktet ekstraheredes med 30 trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes.
Remanensen omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og ethanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 28 dele (22%) 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)hexahydro-1H-1,4-diazepin,monohydrochlo-rid (forbindelse 215).
35 Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: 1 -(6-chlor-5-methyl-3-pyridazinyl )hexahydro-1 H-1,4-diazepin som en remanens (forbindelse 216).
52
DK 166277 B
Eksempel 36
En blanding af 3,9 dele 3,6-dichlor-4,5-dimethylpyridazin, 4,2 dele 1-(2,3-dimethylphenyl)piperazin og 2,94 dele kaliumcarbonat omrørtes og opvarmedes i 4 timer i et oliebad ved 190°C. Efter afkøling blev blandingen taget op i vand og trichlormethan. Det orga-05 niske lag frasepareredes, tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2 dele (30%) 3-chlor-6-[4-(2,3-dimethyl-phenyl)-1-piperazinyl]-4,5-dimethy!pyridazin, smp. 194,5°C (forbindelse 217).
10 På lignende måde fremstilledes ligeledes: 3- chlor-4,5-dimethyl-6-[4-(3-methylpheny!)-1-piperazinyl]pyri-da2in, smp. 172,9°C (forbindelse 218) og 4- (3-methylphenyl)-1-(6-methyl-3-pyridazinyl)-4-piperidinol, smp. 131,5°C (forbindelse 219).
15
Eksempel 37
En blanding af 3,5 dele h[-(6-chlor-3-pyridazinyl)acetamid, 3,6 dele 1-(3-methylphenyl)piperazin og 2,8 dele kaliumcarbonat omrørtes i 7 timer i et oliebad ved 160°C. Efter afkøling tilsattes tri- 20 chlormethan og vand. Lagene separeredes. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (97:3 efter volumen) som eluent. Den anden fraktion opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen 25 omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol og 2-propanon. Saltet filteredes fra og tørredes, hvilket gav 0,5 dele (6,6%) 6-[4-(3~me-thylphenyl )-1 -piperazinyl ] -3-pyridazinamin,dihydrochlorid, smp.
178,5°C (forbindelse 220).
30
Eksempel 38
En blanding af 4 dele 6-chlor-3-(4-ethyIphenoxy)pyridazin og 6 dele 1-(3-methylphenyl)piperazin omrørtes og opvarmedes i 3 timer i et oliebad ved 110°C. Det hele henstod natten over. Koncentreret ammoniumhydroxid og trichlormethan tilsattes. Bundfaldet filtreredes fra, og filtratet rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (95:5 efter
DK 166277 B
S3 volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten af dampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan.
Produktet filteredes fra og tørredes, hvilket gav 1,7 dele (27%) 3-(4-ethylphenoxy )-6- [4-(3-methylphenyl )-1 -piperazinyl Jpyridazin, 05 smp. 106,6°C (forbindelse 221).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: 3-methyl-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin, smp.
152,9°C (forbindelse 222) og 10 3-[4-(3-methylphenyl )-1-piperazinyl ]-6-(methylthio)pyridazin, smp. 145,0°C (forbindelse 223).
Eksempel 39
En blanding af 22 dele ethyl-4-(6-chlor-5-methyl-3-pyridazi-15 nyl)-1-piperazincarboxylat, 28 dele kaliumhydroxid og 160 dele j 1-butanol omrørtes natten over ved tilbagesvalingstemperatur. Reak- j tionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes. Produktet ekstrahere-des med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. 2,2'-oxybispropan tiisattes. Produktet filtreredes fra og tør-20 redes, hvilket gav 17 dele (100%) 3-chlor-4-methyl-6-(1-piperazi-nyDpyridazin (forbindelse 224).
Eksempel 40
En blanding af 6 dele ethyl-[1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-pipe-25 ridinyl]carbamat og 60 dele koncentreret saltsyre omrørtes og til -bagesvaledes i 24 timer. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes, og det hele behandledes med koncentreret ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes, hvilket gav 3,8 dele (82%) 30 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-piperidinamin, smp. 260°C (dek.) (forbindelse 225).
Eksempel 41
En blanding af 3,6 dele 3-chlor-6-(1-piperazinyl)pyridazin,mo-35 nohydrochlorid, 5,3 dele natriumcarbonat og 90 dele N^, N-dimethyl-acetamid omrørtes et stykke tid ved 60°C. Derefter tilsattes 3 dele (3-brompropyl)benzen, og det hele omrørtes natten over ved 60°C.
54
DK 166277 B
Reaktionsblandingen hældtes i vand. Produktet filtreredes fra og omdannedes til hydrochloridsaltet i 2-propanol. Saltet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 3,2 dele (60%) 3-chlor-6-[4-(3-phenylpro-pyl)-1-piperazinyl ] pyridazin,monohydrochlorid, smp. 207,3°C (for-05 bindelse 226).
Pi lignende made fremstilledes ligeledes: 3-chlor-4-methyl-6-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinyl] pyrida-zin,monohydrochlorid 1-butanol (1:1),monohydrat, smp. 187,2°C (forbindelse 227), 10 3-methoxy-6-[4-(3-phenylpropyl)-1 -piperazinyl]pyridazin, smp.
78,4°C (forbindelse 228), 3-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinyl] pyridazin,dihydrochlo-rid,monohydrat, smp. 209,0°C (forbindelse 229), og 1-acetyl-4-(6-chlor-3-pyridazinyl)piperazin, smp. 153,6°C (for-15 bindelse 230).
Eksempel 42
En blanding af 3 dele 3-chlor-6-(1-piperazinyl)pyridazin, 2 dele benzenacetylaldehyd, 1 del af en opløsning af thiophen i me-20 thanol 4% og 200 dele methanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele platin-pi-trækul-katalysator 5%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes katalysatoren fra, og filtratet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket 25 gav 1,5 dele (33%) 3-chlor-6-[4-(2-phenylethyl)-1-piperazinyl]pyri- dazin, smp. 140,0°C (forbindelse 231).
På lignende måde fremstilledes ligeledes: 3-(4-butyl-1-piperazinyl )-6-chlorpyridazin,(E)-2-butendioat (1:1), smp. 188,2°C (forbindelse 232),
30 - 3-chlor-6-(4-cyclohexyl-1-piperazinyl)pyridazin, smp. 187,2°C
(forbindelse 233), og 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-N-(phenylmethyl)-4-piperidinamin, smp. 93,8°C (forbindelse 234).
35 Eksempel 43
En blanding af 4 dele 1-(6-chlor-3-pyridazinyl)-4-(3-methoxy-phenyl)-4-piperidinol, 80 dele ethanol og 50 dele af en 6N saltsyre- DK 166277 B 1 55 opløsning omrørtes i 6 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Vand tilsattes, og det hele behandledes med koncentreret ammoniumhydroxid. Produktet ekstraheredes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampe-05 des. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2,5 dele (64%) 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methoxyphenyl)-1(2H)-pyridinyl]pyridazin, smp.
126,4°C (forbindelse 235).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og ækvivalente mængder af 10 de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: j 3-chlor-6-[4-(3-chlorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]pyri-dazin, smp. 133,9°C (forbindelse 236), 3-chlor-6-(3,4-dihydro-5-phenyl-1(2H)-pyridinyl)pyridazin, smp. 146,0°C (forbindelse 237), 15 3-chlor-6-[3,4-dihydro-5-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]- pyridazin, smp. 160,0°C (forbindelse 238), 3-chlor-6-[4-(3-fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]pyri-dazin, smp. 124,7°C (forbindelse 239), | 3-chlor-6-[4-(2,3-dimethylphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridi-20 nyl]pyridazin, smp. 144,2°C (forbindelse 240), 3-chlor-6-[4-(3-chlorphenyl)-3,6-dihydro-5-methyl-1(2H)-pyri-dinyl]pyridazin, smp. 88,5°C (forbindelse 241), 3-chlor-6- [3,4-dihydro-5- [3-(trifluormethyl )phenyl ]-1 (2H )-pyridinyl]pyridazin, smp. 163,2°C (forbindelse 242), 25 3-chlor-6-[3,6-dihydro-5-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1(2H)- pyridinyl]pyridazin, smp. 112,5°C (forbindelse 243), 3-chlor-6-[5-(3-fluorphenyl)-3,6-dihydro-1(2H)-pyridinyl]pyri- s
dazin, smp. 134,9°C (forbindelse 244), J
3-chlor-6-[3,4-dihydro-5-(3-methoxyphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-30 pyridazin, smp. 129,1°C (forbindelse 245), 3-chlor-6-[5-(2,3-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyridi-nyl]pyridazin, smp. 148,8°C (forbindelse 246), 3-chlor-6- [3,6-dihydro-4-(2-naphthalenyl )-1 (2H )-pyridiny I ] -pyridazin,monohydrochlorid,hemihydrat, smp. 187,2°C (forbindelse 35 247), 3-chlor-6-[3-(3~methylphenyI)-2H~pyrrol-1(5H)-ylJpyridazin, smp. 198,1°C (forbindelse 248), 56
DK 166277 B
3-ch lor-6- [2,3-d i hy d ro-4- (3-methyl phenyl) -1H-pyrrol -1 -y I ] py ri -dazin, smp. 195/3°C (forbindelse 249), 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(2-phenylethyl)-1(2H)-pyridinyl]-pyridazin, smp. 104,2°C (forbindelse 250), 05 3-chlor-6- [5- [4-chlor-3-(trif luormethyl )phenyl ] -3,4-dihydro- 1(2H)-pyridinyl]pyridazin, smp. 140,9°C (forbindelse 251), 3-chlor-6-[3-(3-fluorphenyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrol-1-yl]pyri-dazin, smp. 213,0°C (forbindelse 252), 3-chlor-6- [3-(3-fluorphenyl )-2,5-dihydro-1 H-pyrroM -yl ] pyri-10 dazin, smp. 228,8°C (forbindelse 253), 3-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-methyl-pyridazin, smp. 123,4°C (forbindelse 254), 3-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyrid?nyl]-6-methoxy-pyridazin, smp. 116,4°C (forbindelse 255), og 15 3-butoxy-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]- pyridazin, smp. 97,8°C (forbindelse 256).
Eksempel 44
Til en omrørt blanding af 80 dele 1-butanol, 0,4 dele natrium-20 hydroxid og 0,94 dele phenol sattes 2,2 dele 3-chlor-6-[4-(3-me- thylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin ved 60°C. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes weekenden over. Reaktionsblandingen inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2 dele (64%) 3-butoxy-6-[4-(3-25 methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin, smp. 105,2°C (forbindelse 257).
Eksempel 45
Til en omrørt natriummethoxidopløsning, der på forhånd var 30 fremstillet ud fra 1,6 dele natrium i 24 dele methanol, sattes 4 dele 3-chlor-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyridazin. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 40 timer. Efter afkøling tilsattes 25 dele vand. Produktet filteredes fra, vaskedes med vand og opløstes i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampe-35 des. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2 dele (50%) 3-methoxy-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]py- 57
DK 166277 B
ridazin, smp. 137,1°C (forbindelse 258).
Idet samme fremgangsmåde fulgtes og ækvivalente mængder af de passende udgangsmaterialer anvendtes, fremstilledes ligeledes: 3-[4-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-pyridinyl]-6-methoxy-05 pyridazin, smp. 85,2°C (forbindelse 259), 3-[3,6-dihydro-4-(2,3-dimethylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-me-thoxypyridazin, smp. 110,8°C (forbindelse 260), 1-(6-methoxy-3-pyridazinyl)-4-(3-methylphenyl)-4-piperidinol, i smp. 125,6°C (forbindelse 261), 10 3-[3,4-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-6-ethoxy- i pyridazin, smp. 84,3°C (forbindelse 262), og 1-(6-butoxy-3-pyridazinyl)-4-(3-methylphenyl)-4-piperidinol, smp. 106,7°C (forbindelse 263).
15 Eksempel 46
En blanding af 1,9 dele phenol, 2,9 dele 3-chlor-6-[4-(3-me-thylphenyl)-1-p?perazinyl]pyridazin og 2,76 dele kaliumcarbonat omrør tes og opvarmedes i 7 timer i et oliebad ved 150°C. Efter afkøling tilsattes vand. Produktet ekstraheredes med. trichiormethan.
20 Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen kry stalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan.
Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 2 dele (60%) 3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-6-phenoxypyridazin, smp.
123,4°C (forbindelse 264).
25 På lignende måde fremstilledes ligeledes: 3-(4-chlorphenoxy)-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]pyri-dazin, smp. 130,1°C (forbindelse 265) og 3- [4-(3-methylphenyl )-1 -piperazinyl ] -6-(phenylthio)pyridazin, smp. 135,3°C (forbindelse 266).
30
Eksempel 47
Til en omrørt opløsning af 0,7 dele natrium i 20 dele benzen-methanol sattes 5,8 dele 3-chlor-6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl] pyridazin. Det hele omrørtes og opvarmedes i et oliebad ved 35 180°C. Efter henstand natten over tilsattes vand, og produktet eks traheredes med trichiormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og inddampedes. 2,2'-oxybispropan sattes til remanensen. Produktet 58
DK 166277 B
filtreredes fra og krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og methanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 3,4 dele (47%) 3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-6-(phenylmethoxy)-pyridazin, smp. 159,4°C (forbindelse 267).
05 Pi lignende måde fremstilledes ligeledes: 4-(3-methylphenyl)-1-[6-(phenylmethoxy)-3-pyridazinyl]-4-piperidinol, smp. 124,8°C (forbindelse 268).
Eksempel 48 10 En blanding af 6,1 del 4-(3-methylphenyl)-1-[6-(phenylme- thoxy)-3-pyridaziny!]-4-piperidinol og 250 dele 2-methoxyethanol hydrogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele palladium-på-trækul-kataiysator 10% . Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes katalysatoren fra, og filtratet 15 inddampedes. Remanensen kogtes i 2-propanol. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 4,5 dele (97%) 6-[4-hydroxy-4-(3-methylphenyl)-1-piperidinyl]-3-pyridazinol, smp. 264,6°C (forbindelse 269).
En blanding af 2,9 dele 6-[4-hydroxy-4-(3-methylphenyl)-1-20 piperidinyl]-3-pyridazinol, 30 dele af en 6N saltsyreopløsning og 24 dele ethanol omrørtes i 2 timer ved tilbagesvalingstemperatur. Reaktionsblandingen inddampedes. Knust is tilsattes, og det hele behandledes med koncentreret ammoniumhydroxid. Produktet ekstrahe-redes med trichlormethan. Ekstrakten tørredes, filtreredes og ind-25 dampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreredes fra og 30 tørrredes, hvilket gav 2 dele (75%) 6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphe-nyl)-1(2H)-pyridinyl]-3-pyridazinol, smp. 179,0°C (forbindelse 270).
Eksempel 49 35 En blanding af 6 dele 3-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-6- (phenylmethoxy)pyridazin og 60 dele koncentreret saltsyre omrørtes og tilbagesvaledes i 3 timer. Det hele henstod natten over og be-
DK 166277B
59 handledes med koncentreret ammoniumhydroxid. Produktet filtreredes fra, vaskedes med vand og opløstes i trichlormethan. Det organiske lag tørredes, filtreredes og inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Pro-05 duktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 4,5 dele (98%) 6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3(2H)-pyridazinon, smp. 209,8°C (forbindelse 271).
Eksempel 50 TO En blanding af 7,3 dele 3-ch!or-6-[4-(4-methoxyphenyl)-1- i piperazinyljpyridazin, 2 dele calciumoxid og 200 dele methanol hy- i drogeneredes ved normalt tryk og ved stuetemperatur med 2 dele ' palladium-på-trækul-katalysator 10%. Efter at den beregnede mængde hydrogen var optaget, filtreredes katalysatoren fra over Hyflo, og 15 filtratet inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra 2-propanol, hvilket gav 4,1 del (63,2%) 3-[4-(4-methoxyphenyl)-1-piperazinyl]-pyridazin, smp. 133,4°C (forbindelse 272).
Eksempel 51 20 En blanding af 5,8 dele 3-chlor-6-[4-(3-methylphenyl)-1-pipe- razinyl]pyridazin og 3 dele thiourinstof omrørtes i 3 timer i et olie- j bad ved 165°C. Efter afkøling tilsattes 150 dele af en 0,5N natrium- i hydroxidopløsning. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes i 15 minutter. Det filtreredes, mens det var varmt, og filtratet neutralisere-25 des med eddikesyre. Produktet filtreredes fra, vaskedes med vand og separeredes ved søjle kromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98,5:1,5 efter volumen) som eluent. De rene fraktioner opsamledes, og eluenten inddampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af ethanol 30 og tetrahydrofuran. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 1,3 dele (22,7%) 6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-pyrida-zinethiol, smp. 174,2°C (forbindelse 273).
Eksempel 52 35 Til en omrørt opløsning af 0,92 dele natrium i 8 dele methanol sattes 45 dele benzen. Methanolen destilleredes fra, og dernæst tilsattes 6,2 dele methyl-6-[4-(3-methyiphenyl)-1-piperazinyl]-3-pyri- 60
DK 166277 B
dazincarboxylat og 3,5 dele ethylacetat i 45 dele benzen. Det hele omrørtes og tilbagesvaledes natten over. Reaktionsblandingen inddampedes. 100 dele vand tilsattes. Blandingen gjordes sur med 24 dele koncentreret saltsyre, kogtes i 2 timer, afkøledes og behandle-05 des med natriumhydrogencarbonat. Produktet filtreredes fra, vaskedes med vand og opløstes i trichlormethan. Opløsningen tørredes, . filtreredes og inddampedes. Remanensen rensedes ved søjlekromatografi over silicagel under anvendelse af en blanding af trichlormethan og methanol (98:2 efter volumen) som eluent. De rene fraktio-10 ner opsamledes, og eluenten afdampedes. Remanensen krystalliseredes fra en blanding af 2-propanol og 2,2'-oxybispropan. Produktet filtreredes fra og tørredes, hvilket gav 3 dele (51%) 1 -[6-[4-(3-methylphenyl)-1-piperazinyl]-3-pyridazinyl]ethanon, smp. 135,9°C (forbindelse 274).
15 Pi lignende mide fremstilledes ligeledes: 1-[6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinyl]-3-pyridazinyljethanon, smp. 115,0°C (forbindelse 275).
C. Farmakologiske eksempler 20
Eksempel 53
Til belysning af de omhandlede forbindelsers nyttige antivirale egenskaber afprøvedes en række af disse forbindelser ved det tid-. ligere beskrevne Rhinovirus-cytopatiske effektivitetsforsøg. Disse 25 forbindelser er sammen med resultaterne af forsøget samlet i den følgende tabel.
Forbindelse nr. Laveste koncentration i pg/ml 30 5 10 8 10 29 0,4 207 0,4 149 0,4 35 213 2 34 0,08 35 2 61
DK 166277 B
36 0,4 37 2 40 0,016 41 0,4 05 44 0,4 48 10 10 2 136 0,003 26 0,4 10 11 2 25 2 15 2 16 10 18 0,4 15 21 2 56 0,4 57 2 58 0,016 257 10 20 22 0,08 24 2 146 0,4 23 0,016 60 0,016 25 61 0,08 148 0,08 63 0,016 64 0,4 203 0,003 30 161 10 66 2 67 10 69 0,4 218 0,4 35 165 0,08 166 10 77 0,08
DK 166277B
62 168 0,003 170 2 80 0,4 204 0,003 05 266 10 83 2 171 ‘ 10 202 0,016 84 0,016 10 172 2 173 2 258 0,0006 142 0,016 143 0,0006 15 174 2 86 10 28 0,0006 175 0,0006 88 0,003 20 89 0,4 90 0,016 91 0,4 236 0,016 93 0,08 25 96 0,4 238 2 101 0,4 104 2 222 0,08 30 · 223 0,08 241 0,016 145 0,003 231 10 112 0,08 35 210 2 113 10 209 10
DK 166277B
63 247 0,4 274 10 120 2 250 0,4 05 273 0,08
259 0,08 I
126 2 ί 212 2 275 2 10 D. Præparateksempler
Udtrykket "aktiv bestanddel" (A.I.), som anvendes i de følgende eksempler, betegner en forbindelse med formel (I), en mulig i stereokemisk isomerform eller et farmaceutisk acceptabel syreaddi-15 tionssalt deraf.
Eksempel 54: Orale dråber 500 g A.l. opløstes i 0,5 liter 2-hydroxypropansyre og 1,5 liter polyethylenglycol ved 60 til 80°C. Efter afkøling til 30 til 40°C 20 tilsattes 35 liter polyethylenglycol, og blandingen omrørtes grundigt. Derefter tilsattes en opløsning af 1750 g natriumsaccharin i i 2,5 liter renset vand, og under omrøring tilsattes 2,5 liter kakao- ‘ smag og volumenet indstilledes til 50 liter med polyethylenglycol, hvilket gav en oral dribeopløsning, der indeholdt 10 mg A.l./ml.
25 Den resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
Eksempel 55: Oral opløsning 9 g methyl-4-hydroxybenzoat og 1 g propyl-4-hydroxybenzoat opløstes i 4 liter kogende renset vand. I 3 liter af denne opløsning 30 opløstes først 10 g 2,3-dihydroxybutandisyre og derefter 20 g A.l.
Den sidstnævnte opløsning forenedes med den resterende del af den førstnævnte opløsning, og 12 liter 1,2,3-propantriol og 3 liter 70% sorbitolopløsning tilsattes. 40 g natriumsaccharin opløstes i 0,5 liter vand, og 2 ml hindbær- og 2 ml stikkelsbæressens tilsattes. Den 35 sidstnævnte opløsning forenedes med den førstnævnte, og volumenet indstilledes til 20 liter med vand, hvilket gav en oral opløsning, der indeholdt 20 mg af den aktive bestanddel pr. teskefuld (5 ml). Den
DK 166277B
64 resulterende opløsning fyldtes i egnede beholdere.
Eksempel 56: Kapsler 20 g A.I., 6 g natriumlaurylsulfat, 56 g stivelse, 56 g lactose, 05 0,8 g kolloidalt siliciumdioxid og 1,2 g magnesiumstearat rørtes grundigt sammen. Den resulterende blanding fyldtes derefter i 1000 egnede, hærdede gelatinekapsler, der hver indeholdt 20 mg af den aktive bestanddel.
10 Eksempel 57: Filmovertrukne tabletter
Fremstilling af tabletkerne
En blanding af 100 g A.I., 570 g lactose og 200 g stivelse blandedes godt og fugtedes derefter med en opløsning af 5 g natri-15 umdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vand. Den våde pulverblanding sigtedes, tørredes og sigtedes igen. Dernæst tilsattes 100 g mikrokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogeneret vegetabilsk olie. Det hele blandedes godt og komprimeredes til tabletter, hvilket gav 10,000 tabletter, som hver indeholdt 10 mg af den 20 aktive bestanddel.
Overtræk
Til en opløsning af 10 g methyl cel lu lose i 75 ml denatureret ethanol sattes en opløsning af 5 g ethyicellulose i 150 ml dichlorme-25 than. Derefter tilsattes 75 ml dichlormethan og 2,5 ml 1,2,3-propan-triol. 10 g polyethylenglycol smeltedes og opløstes i 75 ml dichlormethan. Den sidstnævnte opløsning sattes til den førstnævnte, og derefter tilsattes 2,5 g magnesiumoctadecanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml koncentreret farvesuspension ("Opaspray K-1-2109"), 30 og det hele homogeniseredes.
Tabletkernerne blev overtrukket med den således opnåedes blanding i et overtrækningsapparat.
Eksempel 58: Injicerbar opløsning 35 1,8 g methyl-4-hydroxybenzoat og 0,2 g propyi-4-hydroxyben- zoat opløstes i 0,5 liter kogende vand til injektion. Efter afkøling til ca. 50°C tilsattes under omrøring 4 g mælkesyre, 0,05 propylengiy-
DK 166277B
65 col og 4 g A. I. Opløsningen af køledes til stuetemperatur og indstilledes med vand tii injektion til et volumen på 1 liter, hvilket gav en opløsning indeholdende 4 mg A.l./ml. Opløsningen steriliseredes ved filtrering (USP XVII, side 811) og fyldtes i sterile beholdere.
05 |
Eksempel 59: Suppositorier 3 g A.l. opløstes i en opløsning af 3 g 2,3-dihydroxybutan-disyre i 25 ml polyethylenglycol 400. 12 g overfladeaktivt middel og triglycerider q.s. ad 300 g smeltedes sammen. Den sidstnævnte 10 blanding blandedes godt med den førnævnte opløsning. Den således 1 opnåede blanding hældtes i forme ved en temperatur på 37 til 38°C ! til dannelse af 100 suppositorier, der hver indeholdt 30 mg af den aktive bestanddel. j ' " ! 15 i 20 25 30 35

Claims (10)

1. Anvendelse af pyridazinaminer med den almene formel (I) 5 . N—N n r1—^ \ 2^ ' 3
10. R . (I) et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller en mulig stereokemisk isomer form og/eller en mulig tautomer form deraf, hvori
15 R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, lH-imidazol-l-yl, lavere alkyloxy, aryloxy, aryl-lavere alkyloxy, lavere al kyl thi o, arylthio, hydroxy, mercapto, amino, lavere alkylsul-finyl, lavere alkylsulfonyl, cyano, lavere al kyloxycarbonyl, lavere al kyl carbonyl og lavere al kyl,
20 R2 og R3 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen be stående af hydrogen og lavere al kyl, eller R2 og R3 tilsammen danner en bivalent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH-, A er en bivalent gruppe med formel
25 -CH=N-CH=CH- U)» R4 » 30 “CmHo -N-CH, - m 2m n 2n (b) , R6 35 'CmH, -C-CnH? - m 2m n 2n (c) eller R7R8 67 DK 166277 B "Cm-lH2(m-l)"C=C’CnH2n’ (d) 5 hvori det ene af hydrogenatomerne i gruppen Crøl·^, j eller C ^ kan erstattes af lavere al kyl eller aryl, m og n uafhængigt af hinanden er heltal fra og med 1 til og med 4, idet summen af m og n er 3, 4 eller 5, R4 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al-10 kyl, aryl, thiazolyl, pyrimidinyl, quinolinyl, lavere al kyl carbonyl, j lavere al kyloxycarbonyl, aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere al kyl, phenyl, der er substitueret med arylcarbonyl, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med cyano eller lavere al kyl, cyclohexyl og cyclo-.hexenyl, der begge eventuelt er substitueret med op til to substitu-15 enter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af cyano og aryl, R5 er hydrogen, lavere alkyl, aryl, hydroxy, lavere alkyloxy, aryloxy, lavere alkyloxy, der er substitueret med morpholin, pyrro-lidin eller piperidin, amino, (lavere al kyloxycarbonyl)amino, aryl-20 amino, (aryl)-(lavere alkyl)amino, (aryl-lavere al kyl)amino, (aryl-lavere alkenyl)amino, (aryl-lavere alkenyl)-(lavere alkyl)amino, arylcarbonyloxy, R6 er hydrogen, aryl, lavere al kyl, (lavere al kyl carbonyl amino)-lavere al kyl, aryl-lavere al kyl, arylcarbonyl-lavere al kyl, ami-25 nocarbonyl, arylcarbonyl, arylaminocarbonyl, (aryl-lavere alkyl)car-bonyl, lavere al kyloxycarbonyl, indolyl, pyridinyl, R7 og R8 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, lavere al kyl, aryl, aryl-lavere al kyl og pyridinyl, 30 hvori aryl er phenyl, der eventuelt er substitueret med op til tre substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af halogen, lavere alkyl, trifluormethyl, nitro, amino, lavere alkyloxy, hydroxy og lavere al kyloxycarbonyl, thienyl og naphthalenyl, til fremstilling af et farmaceutisk præparat til 35 behandling af virussygdomme.
2. Pyridazinamin til brug som antiviralt middel, kendetegnet ved, at den har formlen I ifølge krav 1, hvor R1, R2, R3 og A har den angivne betydning, forudsat at DK 166277B 68 R4 er forskellig fra 3,3-diphenyl propyl, når R1, R2 og R3 er hydrogengrupper, og A er en gruppe med formel (b), -N^A er forskellig fra piperidinyl, når R1 er hydrogen, og R2 og R3 tilsammen danner en bi valent CH=CH-CH=CH-gruppe, 5 er forskellig fra piperidinyl og hexahydro-lH-azepinyl, når R1 er halogen, R2 er lavere al kyl, og R3 er hydrogen, R4 er forskellig fra (dimethoxyphenyl)methyl, (dimethoxyphe-nyl)ethyl, a-methyl-phenylethyl eller (2-methylphenyl)methyl, når R1 er chlor, og A er en gruppe med formel (b).
3. Antiviralt præparat kendetegnet ved, at det indeholder forbindelsen med formel I ifølge krav 2, hvor A er en bivalent gruppe med formel (a), (c), (d) eller p
15 -WzJ-W* (b-1) hvori 20. og n har de tidligere angivne betydninger, og det ene af hydrogenatomerne i gruppen CmH2m, cm_iH2(m~l) e^er CnH2n ^an erstattes af lavere al kyl eller aryl, og 4*c R er udvalgt fra gruppen bestående af aryl, thiazolyl, py-rimidinyl, quinolinyl, lavere al kyl carbonyl, lavere al kyloxycarbonyl, 25 aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere al kyl, phenyl, der er substitueret med arylcarbonyl, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med cyano eller lavere al kyl, cyclohexyl og cyclohexenyl, der begge eventuelt er substitueret med op til to substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af cyano og 30 aryl, forudsat at (i) når A er en gruppe med formel (c), og R6 er hydrogen, så er R5 forskellig fra hydrogen, hydroxy eller lavere al kyl, (ii) når R1, R2 og R3 er hydrogen, og A er en gruppe med 4*"C formel (b-1), så er R forskellig fra 3,3-diphenyl propyl, 35 (iii) når R2 og R3 er hydrogen, og A er en gruppe med formel (a), så er R1 forskellig fra halogen, (iv) når R1 er chlor, R2 og R3 er hydrogen, og A er en gruppe med formel (b-1), så er R forskellig fra 2-methoxyphenyl, og 69 DK 166277 B (v) når R1 er chlor, og A er en bi valent gruppe med formel Λ (b-1), så er R forskellig fra (dimethoxyphenyl)methyl, (dimethoxy-phenyl)ethyl, a-methyl-phenethyl eller (2-methylphenyl)methyl.
4. Anvendelse ifølge krav lkendetegnet ved, at A er en 5 bivalent gruppe med formel (b), hvori R4 er aryl, pyridinyl, pyrimidi- nyl, lavere alkyloxycarbonyl, aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere al kyl, quinolinyl, eller AT A er en bivalent gruppe med formel (c), hvori R5 er hydrogen, aryl, arylamino, (aryl)-(lavere al kyl)amino, hydroxy,'indo-lyl, og R6 er hydrogen, aryl, arylcarbonyl, (arylcarbonyl)-lavere al-10 kyl, eller AT A er en bivalent gruppe med formel (d).
5. Antiviralt præparat ifølge krav 3 ke n d e t e g n e t ved, at det indeholder forbindelsen 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphenyl)-1(2H)-pyridinylIpyridazin.
6. Pyridazinamin med formel 15 N H /“ \ o r2>V 20 (I") et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller en mulig stereokemisk isomer form og/eller en mulig tautomer form deraf, kendetegnet ved, at
25 Rl er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, lH-imidazol-l-yl, lavere alkyloxy, aryloxy, aryl-lavere alkyloxy, lavere alkylthio, arylthio, hydroxy, mercapto, amino, lavere alkylsul-finyl, lavere al kyl sulfonyl, cyano, lavere alkyloxycarbonyl, lavere al kyl carbonyl og lavere al kyl,
30 R2 og R3 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere alkyl, eller R2 og R3 tilsammen danner en bi valent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH-, A2 er en bivalent gruppe med formel
35 -CH=N-CH=CH- (a)> „4-c DK 166277B 70 (b-1), 5 R5 R6 -CmH7m-^C H, - m 2m n 2n (c) eller 10 R7R8 ’Cm-lH2(m-l)"C=C"CnH2n" (d) 15 hvori det ene af hydrogenatomerne i gruppen (y^, ^.^2(10-1) eller CnH2n kan erstattes af lavere al kyl eller aryl, m og n uafhængigt af hinanden er heltal fra og med 1 til og med 4, idet summen af m og n er 3, 4 eller 5, 20. er udvalgt fra gruppen bestående af aryl, thiazolyl, pyrimidi-nyl, quinolinyl, lavere al kyl carbonyl, lavere al kyloxycarbonyl, aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere al kyl, phenyl, der er substitueret med aryl-carbonyl, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med cyano eller lavere al kyl, cyclohexyl og cyclohexenyl, der begge eventuelt er substi-1 25 tueret med op til to substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af cyano og aryl, R5, R6, R7 og R8 har de i krav 1 anførte betydninger, forudsat at (i) når A2 er en gruppe med formel (c), og R6 er hydrogen, så er R5 forskellig fra hydrogen, hydroxy eller lavere al kyl, 30 (ii) når R1, R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med formel (b-1), så er R forskellig fra 3,3-diphenyl propyl, (ii i) når R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med formel (a), så er R1 forskellig fra halogen, (iv) når R1 er chlor, R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en 4_c 35 gruppe med formel (b-1), så er R forskellig fra 2-methoxyphenyl, (v) når R1 er chlor, og A2 er en bivalent gruppe med formel Λ _Λ (b-1), så er R forskellig fra (dimethoxyphenyl)methyl, (dimethoxy-phenyl)ethyl, α-methyl-phenethyl eller (2-methylphenyl)methyl. 71 DK 166277 B
7. Forbindelse ifølge krav 6kendetegnet ved, at A2 er 4-c en bivalent gruppe med formel (b), hvori R er aryl, pyridinyl, pyr-imidinyl, lavere alkyloxycarbonyl, aryl-lavere al kyl, diaryl-lavere alkyl, quinolinyl, eller AT A2 er en bivalent gruppe med formel (c), 5 hvori R5 er hydrogen, aryl, arylamino, (aryl)-(lavere alkyl)amino, hydroxy, indolyl, og R6 er hydrogen, aryl, arylcarbonyl, (arylcarbo-nyl)-lavere al kyl, eller AT Az er en bi valent gruppe med formel (d).
8. Forbindelse ifølge krav 6 KENDETENGET ved, AT den er udvalgt fra gruppen bestående af 3-brom-6-[4-(3-methylphenyl)-l-piperazinyl]pyrida- 10 zin og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
9. Forbindelse ifølge krav 6kendetegnet ved, at den er udvalgt fra gruppen bestående af 3-chlor-6-[3,6-dihydro-4-(3-methylphe-nyl)-l(2H)-pyridinyl]pyridazin og de farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. j
10. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse ifølge krav 6 med formel R1-f V-N A2 R2 RJ (I") et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt og/eller en mulig 25 stereokemisk isomer form og/eller en mulig tautomer form deraf, hvori j R1 er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen, halogen, lH-imidazol-l-yl, lavere alkyloxy, aryloxy, aryl-lavere alkyloxy, lavere alkylthio, arylthio, hydroxy, mercapto, amino, lavere al kyl sulfinyl, lavere alkylsulfonyl, cyano, lavere alkyloxycarbonyl, lavere 30 al kyl carbonyl og lavere al kyl, R2 og R3 uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af hydrogen og lavere al kyl, eller R2 og R3 tilsammen danner en bi valent gruppe med formlen -CH=CH-CH=CH-, A2 er en bivalent gruppe med formel 35 -CH=N-CH=CH- (a), DK 166277B 72 R4"c i -C H« "N-C H« -m zm n 2n 5 (b-1), R5 R6 W m 2m n 2n 10 (c) eller R7R8 “Cm-lH2(m-l)"C=C"CnH2n' 15 (d) hvori det ene af hydrogenatomerne i gruppen (y^, Cm_jH2(m_i) e^er ^n^2n ^an erstattes af lavere al kyl eller aryl, m og n uafhængigt af hinanden er heltal fra og med 1 til og med 4, 20 idet summen af m og n er 3, 4 eller 5, 4_r R er udvalgt fra gruppen bestående af aryl, thiazolyl, pyrimidi-nyl, quinolinyl, lavere al kyl carbonyl, lavere alkyloxycarbonyl, aryl-lavere alkyl, diaryl-lavere alkyl, phenyl, der er substitueret med aryl-carbonyl, pyridinyl, der eventuelt er substitueret med cyano eller lave-25 re al kyl, cyclohexyl og cyclohexenyl, der begge eventuelt er substitueret med op til to substituenter, der uafhængigt af hinanden er udvalgt fra gruppen bestående af cyano og aryl, R5, R6, R7 og R8 har de i krav 1 anførte betydninger, forudsat at (i) når A2 er en gruppe med formel (c), og R6 er hydrogen, så 30 er R5 forskellig fra hydrogen, hydroxy eller lavere alkyl, (ii) når R1, R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med 4-c formel (b-1), så er R forskellig fra 3,3-diphenylpropyl, (iii) når R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med formel (a), så er R1 forskellig fra halogen, 35 (iv) når R1 er chlor, R2 og R3 er hydrogen, og A2 er en gruppe med formel (b-1), så er R forskellig fra 2-methoxyphenyl, (v) når R1 er chlor, og A2 er en bivalent gruppe med formel (b-1), så er R4~c forskellig fra (dimethoxyphenyl)methyl, DK 166277B 73 (dimethoxyphenyl)ethyl, ft-methyl-phenethyl eller (2-methylphenyl)methyl, kendetegnet ved, at man aj al kyl erer en amin med formel 5 «0. (Π) med en pyridazin med formel
10 N—N R V 2' ' 3 R R (III) 15 hvori W betegner en reaktiv, fraspaltelig gruppe, om ønskeligt i et I reaktionsinert opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en base, b) al kyl erer en pyridazinamin med formel i N N /C FL-s “ R*-f 2/ 3 R^ Rd (I-a) 25 med et reagens med formel W-R4"3 (IV) 30 hvori R har samme betydning som R4, forudsat at det ikke er hydrogen, og W betegner en reaktivt, fraspaltelig gruppe, om ønsket i et reaktionsinert opløsningsmiddel, eventuelt i nærværelse af en base, til dannelse af en forbindelse med formel 35 , n—:n il's , R1—</ V-lT m2“ M-R4-a (I-b) DK 166277B 74 c) reduktivt N-alkylerer en pyridazinamin med formel (I-a) med en carbonyl forbindelse med formel 5 (R4"b_1)=C=0 idet (R^~k“l)=c=0 er en forbindelse med formel R^-H, hvori en -CH2-gruppe er oxideret til en carbonylgruppe, og hvori R4"*3 er aryl-lavere 10 alkyl, diaryl-lavere alkyl, cyclohexyl eller cyclohexenyl, i et reaktionsinert opløsningsmiddel til dannelse af en forbindelse med formel R1—f ili^VR4'3 15 3C^ (I-b) R .R og om ønsket omdanner forbindelsen med formel (I") til en terapeutisk aktiv ikke-toksisk syreadditionssaltform ved behandling med en passende 20 syre, eller omvendt omdanner syreadditionssaltet til den fri baseform med alkali og/eller fremstiller stereokemisk isomere former deraf. 25 30
DK134185A 1984-03-26 1985-03-25 Anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale praeparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale praeparater, pyridazinaminer og fremgangsmaade til fremstilling deraf DK166277C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59344484A 1984-03-26 1984-03-26
US59344484 1984-03-26
US06/702,772 US5001125A (en) 1984-03-26 1985-02-15 Anti-virally active pyridazinamines
US70277285 1985-02-15

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK134185D0 DK134185D0 (da) 1985-03-25
DK134185A DK134185A (da) 1985-09-27
DK166277B true DK166277B (da) 1993-03-29
DK166277C DK166277C (da) 1993-08-30

Family

ID=27081705

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK134185A DK166277C (da) 1984-03-26 1985-03-25 Anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale praeparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale praeparater, pyridazinaminer og fremgangsmaade til fremstilling deraf

Country Status (22)

Country Link
US (3) US5001125A (da)
EP (1) EP0156433B1 (da)
KR (1) KR870001158B1 (da)
AT (1) ATE61050T1 (da)
AU (1) AU576563B2 (da)
BG (1) BG43690A3 (da)
CA (1) CA1238321A (da)
CZ (1) CZ277730B6 (da)
DE (1) DE3581819D1 (da)
DK (1) DK166277C (da)
ES (1) ES8606289A1 (da)
FI (1) FI85373C (da)
GR (1) GR850714B (da)
HU (1) HU198010B (da)
IL (1) IL74707A (da)
NO (1) NO161257C (da)
NZ (1) NZ211494A (da)
PH (1) PH22495A (da)
PT (1) PT80157B (da)
RO (1) RO91197B (da)
SU (1) SU1384198A3 (da)
ZW (1) ZW5485A1 (da)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
ES8802151A1 (es) * 1985-07-31 1988-04-01 Janssen Pharmaceutica Nv Un procedimiento para la preparacion de nuevos piridazinaminas.
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5106973A (en) * 1987-11-23 1992-04-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridzainamine derivatives
US5231184A (en) * 1987-11-23 1993-07-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Pridazinamine derivatives
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
JPH01139578A (ja) * 1987-11-26 1989-06-01 Morishita Seiyaku Kk ３−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリダジン誘導体
NZ233526A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Pyridazine derivatives and their pharmaceutical compositions
US5070090A (en) * 1989-05-15 1991-12-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicorpaviral herterocyclic-substituted morpholinyl alkylphenol ethers
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
JO1645B1 (en) * 1989-12-26 1991-11-27 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Pyridazine compounds are antibacterial viruses
US5100893A (en) * 1990-04-18 1992-03-31 Janssen Pharmaceutica N.V. Antipicornaviral pyridazinamines
FR2668151A1 (fr) * 1990-10-23 1992-04-24 Rhone Poulenc Agrochimie Composes a groupe triazolopyridazine leurs preparations et compositions herbicides les contenant.
JPH05117150A (ja) * 1991-10-25 1993-05-14 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
US5242924A (en) * 1992-07-02 1993-09-07 Sterling Winthrop Inc. Tetrazolyl-(phenoxy and phenoxyalkyl)-piperidinylpyridazines as antiviral agents
FR2703354B1 (fr) * 1993-03-31 1995-06-30 Lafon Labor Derives de 1, 2, 5, 6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique.
AU674207B2 (en) * 1993-04-07 1996-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. N-acylated 4-amino piperidine derivatives
US5502063A (en) * 1993-10-11 1996-03-26 Sanofi 1-halopyridin-4-amino-4-alkylpiperidines
FR2721514B1 (fr) * 1994-06-23 1996-09-06 Lafon Labor Compositions thérapeutiques comprenant des 3-phényl-3-hydroxypipéridines.
FR2721513B1 (fr) * 1994-06-23 1996-09-06 Lafon Labor Utilisation de dérivés de 1,2,5,6-tétrahydropyridine pour la fabrication de médicaments à effet sédatif.
US5753679A (en) * 1995-05-10 1998-05-19 Hoffmann-La Roche Inc. Benzyl-piperidine derivatives
NZ326354A (en) * 1996-01-15 1999-05-28 Janssen Pharmaceutica Nv 3-(substituted-1-piperazinyl)-6-(substituted-1,2,4-thiadiazol-5 -yl)-pyridazine derivatives and medicaments
FR2745811B1 (fr) * 1996-03-07 1998-05-22 Sanofi Sa Glutarimide disubstitue procede pour sa preparation, et son utilisation
PT1027336E (pt) * 1997-10-27 2005-01-31 Neurosearch As Heteroarildiazacicloalcanos como ligandos colinergicos de receptores nocotinicos de acetilcolina
AU1600599A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Warner-Lambert Company Heterocyclic substituted aniline calcium channel blockers
WO2000064885A1 (en) * 1999-04-26 2000-11-02 Neurosearch A/S Heteroaryl diazacycloalkanes, their preparation and use
US6833370B1 (en) 1999-05-21 2004-12-21 Abbott Laboratories Heterocycle substituted aminoazacycles useful as central nervous system agents
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
WO2001058959A1 (en) * 2000-02-07 2001-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of thrombin receptor antagonists against gliosis
AUPR213700A0 (en) * 2000-12-18 2001-01-25 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
US7390813B1 (en) 2001-12-21 2008-06-24 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridylpiperazines and aminonicotinamides and their use as therapeutic agents
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
WO2003066604A2 (en) * 2002-02-05 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Novel aryl- and heteroarylpiperazines
CA2476350C (en) 2002-02-22 2011-04-05 Pharmacia & Upjohn Company Pyridyl sulfone derivatives as 5-ht receptor antagonists
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
US7759348B2 (en) 2003-07-30 2010-07-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2533897A1 (en) 2003-07-30 2005-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
EP2316827B1 (en) 2003-07-30 2016-01-27 Xenon Pharmaceuticals Inc. Piperazine derivatives and their use as therapeutic agents
US7754711B2 (en) * 2003-07-30 2010-07-13 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives and their use as therapeutic agents
AU2004295058B9 (en) 2003-11-20 2011-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. 6-alkenyl and 6-phenylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors
BRPI0416817A (pt) 2003-11-20 2007-03-06 Janssen Pharmaceutica Nv 2-quinolinonas e 2-quinoxalinonas 7-fenilalquila substituìdas como inibidores da poli(adp-ribose)polimerase
MY142362A (en) 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
SI1731518T1 (sl) * 2004-03-31 2014-11-28 Nippon Soda Co., Ltd. Spojina cikličen amin in sredstvo za nadzorovanje škodljivcev
BRPI0512790A (pt) 2004-06-30 2008-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 2-alquil quinazolinona substituìdos como inibidores de parp
WO2006003148A1 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Quinazolinedione derivatives as parp inhibitors
NZ551799A (en) 2004-06-30 2009-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv Phthalazine derivatives as PARP inhibitors
EP1799667B1 (en) 2004-09-20 2013-03-20 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
CN101083986A (zh) * 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 双环杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶(SCD)抑制剂的用途
CA2580845A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Pyridazine derivatives for inhibiting human stearoyl-coa-desaturase
EP1830837B1 (en) 2004-09-20 2013-09-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CA2580856A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
EP1804799B1 (en) 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CN101084212A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途
CA2580855A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
CA2584422A1 (en) * 2004-10-18 2006-04-27 Eli Lilly And Company 1-(hetero)aryl-3-amino-pyrollidine derivatives for use as mglur3 receptor antagonists
MX2007015216A (es) * 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
CN1887875B (zh) * 2005-06-30 2011-04-06 深圳市东阳光实业发展有限公司 哒嗪胺衍生物及其用于制备小rna病毒抑制剂的用途
KR101286569B1 (ko) 2005-07-04 2013-07-23 하이 포인트 파마슈티칼스, 엘엘씨 신규 약제
JP2009501733A (ja) * 2005-07-20 2009-01-22 メルク フロスト カナダ リミテツド ステアロイルコエンザイムａデルタ−９デサチュラーゼの阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
CA2624558C (en) * 2005-10-06 2011-02-22 Nippon Soda Co., Ltd. Cross-linked cyclic amine compounds and agents for pest control
CA2647678A1 (en) * 2006-03-29 2007-11-08 Merck & Co., Inc. Diazepan orexin receptor antagonists
WO2007122411A1 (en) * 2006-04-26 2007-11-01 Astrazeneca Ab Diazepan-1-yl-sulfonyl derivatives for the treatment of metabolic syndrome
CN102295606A (zh) * 2006-05-29 2011-12-28 高点制药有限责任公司 合成3-（1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基）-6-（4-环丙基哌嗪-1-基）-哒嗪的方法及其适用的中间体
DK2134691T3 (da) 2007-03-08 2012-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinonderivativer som parp- og tank-inhibitorer
EP2014656A3 (en) * 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
US8404713B2 (en) 2007-10-26 2013-03-26 Janssen Pharmaceutica Nv Quinolinone derivatives as PARP inhibitors
ES2367760T3 (es) 2008-03-27 2011-11-08 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivados de quinazolinona como inhibidores de la polimerización de la tubulina.
AU2009228943B2 (en) 2008-03-27 2013-04-04 Janssen Pharmaceutica Nv Tetrahydrophenanthridinones and tetrahydrocyclopentaquinolinones as PARP and tubulin polymerization inhibitors
US20100041663A1 (en) 2008-07-18 2010-02-18 Novartis Ag Organic Compounds as Smo Inhibitors
EA027732B1 (ru) 2013-07-30 2017-08-31 Янссен Сайенсиз Айрлэнд Юси Замещенные аналоги пиридина-пиперазинила в качестве противовирусных соединений против rsv
EP3085701B1 (en) * 2013-12-20 2019-02-20 Institute of Pharmacology and Toxicology Academy of Military Medical Sciences P.L.A. China N, n' substituted piperidinamine compounds, and preparation method and usage thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL72956C (da) * 1947-11-12
US3014034A (en) * 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
US2985657A (en) * 1959-10-12 1961-05-23 Paul A J Janssen 1-(aroylalkyl)-4-heterocyclylpiperazines
GB1184714A (en) * 1965-12-16 1970-03-18 Science Union & Cie Di- and Tri-Phenylpropyl Piperazine Derivatives
GB1293565A (en) * 1969-05-03 1972-10-18 Aspro Nicholas Ltd Aminophthalazines and pharmaceutical compositions thereof
US4181723A (en) * 1973-08-02 1980-01-01 Sandoz Ltd. 3-Hydrazino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-cycloocta[c]pyridazines
NL171985C (nl) * 1976-02-10 1983-06-16 Rhone Poulenc Ind Werkwijze voor het bereiden van preparaten met werking tegen schistosomiasis, de aldus verkregen gevormde preparaten en werkwijze voor het bereiden van 1,2-dithioolverbindingen.
US4104385A (en) * 1976-08-19 1978-08-01 Sterling Drug Inc. Cyclic alkylidenyl N-[6-(amino)-3-pyridazinyl]aminomethylenemalonates
IN148482B (da) * 1977-06-03 1981-03-07 Pfizer
HU176100B (en) * 1977-10-25 1980-12-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for preparing new 3-/1-pyrazolyl/-pyridazine derivatives
US4370328A (en) * 1977-11-03 1983-01-25 Pfizer Inc. Cardiac stimulant 1-(3- or 4-substituted piperidino)phthalazines
DE2935359A1 (de) * 1979-09-01 1981-03-26 Basf Ag, 67063 Ludwigshafen 6-imidazolyl-3-hydrazino-pyridazine
US4304775A (en) * 1979-12-13 1981-12-08 Sterling Drug Inc. 3-Hydrazino-6-(pyridinyl) pyridazines and cardiotonic use thereof
FI70411C (fi) 1980-12-29 1986-09-19 Pfizer Foerfarande foer framstaellning av nya antihypertensiva 4-amino-6,7-dimetoxi-2-piperazinokinazolin derivat
FR2511366A1 (fr) * 1981-08-11 1983-02-18 Sanofi Sa Nouveaux derives de la pyridazine, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
JPS5877866A (ja) * 1981-11-04 1983-05-11 Mitsui Toatsu Chem Inc アミノピリダジン誘導体および除草剤
AR229327A1 (es) 1982-06-03 1983-07-15 Lucas Ind Plc Conjunto de frenos de disco
FR2539741A1 (fr) * 1983-01-21 1984-07-27 Sanofi Sa Composes a noyau heterocyclique diazote, leur procede de preparation et les medicaments, actifs sur le systeme nerveux central, qui en contiennent
US5001125A (en) * 1984-03-26 1991-03-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Anti-virally active pyridazinamines
US4661493A (en) * 1985-03-29 1987-04-28 Pfizer Inc. Tioconazole and related compounds for control of Herpes simplex virus
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US4992433A (en) * 1987-11-23 1991-02-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridazinamine derivatives
GB8911158D0 (en) * 1989-05-16 1989-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pyridazinamines

Also Published As

Publication number Publication date
NO161257B (no) 1989-04-17
KR850006401A (ko) 1985-10-05
RO91197B (ro) 1987-07-01
EP0156433B1 (en) 1991-02-27
US5292738A (en) 1994-03-08
US5001125A (en) 1991-03-19
NZ211494A (en) 1988-05-30
IL74707A (en) 1988-05-31
FI85373C (fi) 1992-04-10
GR850714B (da) 1985-06-14
IL74707A0 (en) 1985-06-30
AU4034885A (en) 1985-10-03
CS195285A3 (en) 1992-11-18
KR870001158B1 (ko) 1987-06-13
DK166277C (da) 1993-08-30
FI851177A0 (fi) 1985-03-25
AU576563B2 (en) 1988-09-01
ATE61050T1 (de) 1991-03-15
DE3581819D1 (de) 1991-04-04
SU1384198A3 (ru) 1988-03-23
DK134185D0 (da) 1985-03-25
EP0156433A2 (en) 1985-10-02
ES8606289A1 (es) 1986-04-16
RO91197A (ro) 1987-06-30
FI851177L (fi) 1985-09-27
ZW5485A1 (en) 1986-10-22
HUT37614A (en) 1986-01-23
EP0156433A3 (en) 1986-07-23
PT80157A (en) 1985-04-01
HU198010B (en) 1989-07-28
CZ277730B6 (en) 1993-04-14
DK134185A (da) 1985-09-27
PH22495A (en) 1988-09-12
NO851167L (no) 1985-09-27
US5157035A (en) 1992-10-20
PT80157B (en) 1987-03-20
CA1238321A (en) 1988-06-21
ES541521A0 (es) 1986-04-16
FI85373B (fi) 1991-12-31
BG43690A3 (en) 1988-07-15
NO161257C (no) 1989-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK166277B (da) Anvendelse af pyridazinaminer til fremstilling af antivirale praeparater, pyridazinaminer til brug som antivirale midler, antivirale praeparater, pyridazinaminer og fremgangsmaade til fremstilling deraf
EP0378255B1 (en) 2-Aminopyrimidinone derivatives
US5140029A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
AU2004228120B2 (en) Substituted pyrazoles
EP0211457A2 (en) Novel (4-substituted-piperazinyl)pyridazines
CS381991A3 (en) Novel n-arylpiperazine alkane amides, process of their preparation and pharmaceuticals based thereon
DK173674B1 (da) Anti-allergiske præparater indeholdende N-heterocyclyl-4-piperidinaminer, N-heterocyclyl-4-piperidinaminer til brug som antiallergikum og hidtil ukendte N-heterocyclyl-4-piperidinaminer samt fremgangsmåde til fremstilling deraf
EP1663211A1 (en) Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
PL185029B1 (pl) Nowa 1-(1,2-dwupodstawiona-piperydynylo)-4-podstawiona pochodna piperazyny, kompozycja farmaceutyczna, sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania 1-(1,2-dwupodstawionej-piperydynylo)-4-podstawionej pochodnej piperazyny
US4835161A (en) Anti-histaminic compositions containing n-heterocyclyl-4-piperidinamines
US5053411A (en) N-aryl-N-[4-(1-heterocyclicalkyl)piperidinyl]amides and pharmaceutical compositions and methods employing such compounds
JPS60226862A (ja) 抗ウイルス活性ピリダジンアミン類
US5182280A (en) Derivatives of benzimidazole and their use as antihistamines
GB2248616A (en) Diarylalkyl-4-aryl-piperazine derivatives
EP0295742B1 (en) Novel n-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives
IE66198B1 (en) Antipsychotic 3-piperazinylbenzazole derivatives
IE60116B1 (en) Novel aminoalkylthio derivatives of triazolopyridine or triazolo-quinoline, the processes for their preparation, and drugs, useful especially as analgesics, in which they are present
US4082755A (en) 1-[(Diarylmethyl)aminoalkyl]piperidimes
US4556656A (en) 2-Benzoxepins
RU2128175C1 (ru) Конденсированный пиридазин или его фармакологически приемлемая соль, средство, проявляющее ингибирующую активность в отношении циклической гмф- фосфодиэстеразы
US5256659A (en) 2-aminopyrimidinone derivatives
IE64792B1 (en) New bis (aryl) alkene derivatives processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
DK169547B1 (da) 3-piperidinyl-indazolderivater, fremgangsmåde til fremstilling deraf, præparater indeholdende disse samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af farmaceutiske præparater
JPS59225161A (ja) Ｎ−アリ−ル−α−アミノ−カルボキサミド類
JP2005343805A (ja) 新規１，２，５−チアジアゾール化合物、およびその医薬用途