DK166211B - Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse - Google Patents
Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse Download PDFInfo
- Publication number
- DK166211B DK166211B DK600183A DK600183A DK166211B DK 166211 B DK166211 B DK 166211B DK 600183 A DK600183 A DK 600183A DK 600183 A DK600183 A DK 600183A DK 166211 B DK166211 B DK 166211B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- acid addition
- addition salt
- compound
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 13
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 3
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 N * Chemical class 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N (e,2z)-4-ethyl-2-hydroxyimino-5-nitrohex-3-enamide Chemical compound [O-][N+](=O)C(C)C(/CC)=C/C(=N/O)/C(N)=O MZAGXDHQGXUDDX-JSRXJHBZSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Chemical class 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 101100073357 Streptomyces halstedii sch2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N pyridine;hydrate Chemical compound [OH-].C1=CC=[NH+]C=C1 OENLEHTYJXMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 166211 B
Opfindelsen angår et krystalliseret cephem-syreaddi-tionssalt med formlen I, dets hydrater og en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
5 \ / . j~r -C0NH εΊ * \ so<29 (i> Ν\οα,3
co2H
10 Sulfatet er særlig egnet til den parenterale anven delse, da det udmærker sig ved en meget ringen tendens til indbygning af organiske opløsningsmidler i krystalgitteret.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af syreadditionssaltet med formlen I er ejendommelig ved,
15 at man omsætter et cephem-betain med formlen IX
O
N-r- C—CONH — { )-( ίττ) h I « ©/ \ [11} 20 H2N^^ noch3 y C02® med syren 2H®S042®.
Fremstillingen af betainet, der ligger til grund for saltet ifølge opfindelsen med formlen I, er beskrevet i EP 25 offentliggørelsesskrift nr. 0.064.740. I dette skrift er der også omtalt bestemte, amorft fremkommende cephem-syread-ditionssalte.
Til sammenligning af det amorfe og det ifølge opfindelsen krystallinsk opnåede sulfat er prøver af disse forbin-30 delser blevet opbevaret såvel ved 40eC som ved 60’C i 4 uger, og deres aktivitet er blevet målt med ensartede mellemrum. Resultaterne fremgår af tegningens fig. 1. Det fremgår af denne grafiske fremstilling, at den krystallinske forbindelse ifølge opfindelsen i hele tidsrummet bibeholder en 35 renhed på langt over 90%, medens i modsætning dertil den amorfe form viser en meget kraftig nedbrydning til henholds-
DK 166211 B
2 vis 68% og 39%. Det kunne ikke forventes, at den ifølge opfindelsen fremkomne krystlalinske form ville udvise en - stabilitetsstigning i et så uventet betydeligt omfang.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen sættes der til 5 en opløsning af forbindelsen II i vand eller i en blanding af vand' og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel, f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, acetone, tetrahydro-furan eller acetonitril, syren 2H®SO420. Denne syre kan tilsættes som sådan eller i opløsning, f.eks. i vand eller 10 i de ovenstående, med vand blandbare, organiske opløsningsmidler, eller i blandinger af vand og disse opløsningsmidler.
Dannelsen af saltet med formlen I foretages ved temperaturer mellem -20°c og +80°C, fortrinsvis mellem -5°C og +30°C. Krystallisationen af saltet sker spontant ved hen-15 stand, under omrøring eller efter podning eller ved udfældning med et opløsningsmiddel såsom acetone eller ethanol.
Syren 2H®SO420 skal tilsættes i mindst dobbelt æk-vimolær mængde, men der kan imidlertid også anvendes et overskud.
20 Efter tilsætning af syren dannes der først en opløs ning, som kan filtreres, idet det i mange tilfælde kan være fordelagtigt at klare med aktivt kul før filtreringen.
Fremgangsmåden kan også udføres på den måde, at man går ud fra syren i opløsning, og at man tilsætter cephembasen 25 II direkte eller opløst i vand.
Udgangsforbindelsen med formlen II kan også frigøres fra et af dens salte ved behandling med en basisk ionbytter, f.eks. den faste ionbytter Amberlite IRA 93 eller den flydende ionbytter Amberlite LA-2, i en vandig op-30 løsning, og derpå som ovenfor overføres i syreadditionssaltet.
Den ifølge de ovenfor omtalte fremgangsmåder opnåede forbindelse med formlen I isoleres f.eks. ved filtrering eller centrifugering og tørres hensigtsmæssigt ved hjælp af 35 et vandsugende middel, f.eks. kone. svovlsyre eller phosphor-pentoxid, ved normaltryk eller i vakuum. Herved fås forbin-
DK 166211 B
3 delsen med formlen I som hydrat eller vandfrit, afhængigt af tørringsbetingelserne.
Den ifølge opfindelsen opnåede forbindelse med formlen I udviser bemærkelsesværdigt gode antibakterielle virk-5 ning, både overfor gram-positive og gram-negative bakteriekim.
Forbindelsen med formlen I har også en uventet god virkning mod penicillinase- og cephalosporinase-dannende bakterier. Da den desuden udviser gunstige toksikologiske 10 og farmakologiske egenskaber, udgør den et værdifuldt chemo-therapeutikum.
Den foreliggende opfindelse angår således også lægemiddelpræparater til behandling af mikrobielle infektioner, hvilke præparater er karakteriseret ved et indhold af forbin-15 delsen ifølge opfindelsen.
Produktet ifølge opfindelsen kan også anvendes i kombination med andre aktive stoffer, f.eks. fra rækken af penicilliner, cephalosporiner eller aminoglycosider.
Forbindelsen med formlen I kan indgives subcutant, 20 intramuskulært, intraarterielt eller intravenøst.
Lægemiddelpræparater, som indeholder forbindelsen med formlen I som aktivt stof, kan fremstilles, idet man blander forbindelsen med formlen I med ét eller flere farmakologiske tålelige bærestoffer eller fortyndingsmidler, 25 f.eks. pufferforbindelser, og bringer den på en præparatform, som er egnet til parenteral anvendelse.
Som fortyndingsmiddel kan eksempelvis nævnes poly-glycoler, ethanol og vand. Pufferforbindelser er f.eks. organiske forbindelser, såsom N*,Ν’-dibenzylethylendiamin, 30 diethanolamin, ethylendiamin, N-methylglucamin, N-benzyl-phenethylamin, diethylamin, tris(hydroxymethyl)aminomet-han eller uorganiske forbindelser, f.eks. phosphatpuffer, natriumbicarbonat eller natriumcarbonat. I betragtning til den parenterale anvendelse kommer fortrinsvis suspensio-35 ner eller opløsninger i vand med eller uden pufferforbindelser.
DK 166211 B
4
Egnede doser af forbindelsen med formlen I ligger ved ca. 0,4 til ca. 20 g/dag, fortrinsvis ved 0,5 til 4 g/dag til en voksen med en legemsvægt på ca.
60 kg.
5 Der kan indgives enkelt- eller i almindelighed gen tagne doser, idet enkeltdosen kan indeholde det aktive stof i en mængde fra ca. 50 til ca. 1000 mg, fortrinsvis fra ca. 100 til ca. 500 mg.
Det var overraskende, at der ifølge opfindelsen dannes 10 et krystallinsk salt med forøget stabilitet.
De følgende udførelseseksempler på den ifølge opfindelsen fremstillelige syreadditionsforbindelse af forbindelsen II, 1-[[(6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-glyoxylami-do] -2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-en-3-15 yl] -methyl] -6,7-dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridiniumhydroxid, indre salt, 72-(Z)-(O-methyloxim), tjener til yderligere belysning af den foreliggende opfindelse.
Referenceeksempel
20 Dihydronitrat af forbindelsen II
10,3 g (0,02 mol) af forbindelsen II opløses i 80 ml vand ved stuetemperatur, og under omrystning tilsættes der på én gang 100 ml 0,85 N salpetersyre. De uopløselige dele skilles straks fra ved sugning og vaskes 25 med 10 ml 0,85 N salpetersyre. Inden for 15 minutter udkrystalliserer dihydronitratet fra filtratet. Efter 2 timers henstand ved 5°C skilles der fra ved sugning, og der vaskes med 20 ml 0,85 N salpetersyre og 3 gange med hver gang 50 ml diethylether. Efter tørring ved stuetemperatur 30 i vakuum over P2C>3 fås ^/8 9 (72,5% af teorien) farveløse krystaller. Sønderdelingspunkt 138-140°C. Ved inddampning af moder luden i vakuum udvindes der yderligere 0,9 g (6,6%) med sønderdelingspunkt 134°C.
35 C22H22N6°5S2 x 2HN03 x 2H20 (676,65)
Beregnet C 39,05 H 4,17 N 16,56 S 9,48 H20 5,32%
Fundet C 38,9 H4,2 N 16,6 S 9,4 H20 5,3%
DK 166211 B
5 1H-NMR(CF3C02D): <f = 2,30-2,85(m,2H,cyclopenten-H); 3,15--4,05 (m,6H,4-cyclopenten-H og SCH2); 4,30(s,3H,OCH3); 5,20-6,35(m,4H,CH2Py og 2 lactam-H); 7,65-8,72(m,3H,Py); 9,22 ppm (s,lH,thiazol) 5
Eksempel 1
Sulfat af forbindelsen II
25,7 g (0,05 mol) af forbindelsen II opløses i 10 80 ml vand, og under omrøring ved 5°C tildryppes først 100 ml IN svovlsyre og derpå 250 ml ethanol. Små harpiksagtige urenheder skilles eventuelt fra ved sugning over et klaringslagfilter. Fra det klare filtrat udkrystalliserer sulfatet indenfor ca. 1 time. Efter 3 timer skilles det fra 15 ved sugning og vaskes med 40 ml af en blanding af vand og ethanol (1:2) samt 2 gange med hver gang 30 ml ethanol.
Efter 3 døgns tørring over svovlsyre ved normaltryk fås 24,6 g (78% af teorien) farveløse krystaller, sønderdeling ved 198-202°C.
20 C22H22N6°5S2 X H2S04 X H2° (630'7°)
Beregnet C 41,90 H 4,16 N 13,33 S 15,25 H20 2,85%
Fundet C 41,9 H 4,2 N 13,4 S 15,0 H20 2,3% 25 ^H-NMR(D20): df= 2,00-2,60(m,2H,cyclopenten-H); 3,00-3,70 (m,6H,4 cyclopenten-H og SCH2); 4,03 (s,3H, OCH^); 5,15-5,93(m,4H,CH2Py og 2 lactam-H); 7,11(s,IH,thiazol); 7,66-8,62 ppm (m,3H,Py) 30 Eksempel 2
Sulfat af forbindelsen II
33,7 g (0,05 mol) dihydronitrat, fremstillet ifølge referenceeksemplet, suspenderes i 100 ml vand, der tilsættes en opløsning af 50 ml Amberlite LA-2 (Serva 40.610) i 200 ml 35 diethylether, og blandingen omrøres i 15 minutter i isbad.
Faserne adskilles, og vandfasen ekstraheres 4 gange med
DK 166211 B
6 hver gang 100 ml methylenchlorid. Derpå dryppes der under omroring i isbad først 100 ml 1 N svovlsyre og derpå 350 ml ethanol til vandfasen. Små mængder af uopløste harpiksagtige dele fjernes ved filtrering over et klaringslag. Sulfatet 5 udkrystalliserer fra filtratet. Efter 2 timer i isbad fraskilles ved sugning, og der vaskes med alkohol og tørres som ovenfor. Udbyttet udgør 18,9 g (59,9% af teorien). Forbindelsen er identisk med den i eksempel 1 beskrevne med hensyn til alle egenskaber.
Claims (5)
1. Krystalliseret cephem-syreadditionssalt med formlen I . π ~C0NH τΥ'Ί W t u) %CH3 1-^2-K^J co2h 10 og dets hydrater.
2 S 0CH3 o 2 \_ / v ' C02® 20 med syren 2ΗΦεο42θ.
2. Fremgangsmåde til fremstilling af syreadditionssaltet med formlen I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man omsætter et cephem-betain med formlen
15 O N-Γ C—CONH —1 f η )-( Ιι I " \\
3. Farmaceutisk præparat, som er aktivt over for bakterielle infektioner, kendetegnet ved, at det indeholder et cephem-derivat med formlen I.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk 25 præparat, som er aktivt over for bakterielle infektioner, kendetegnet ved, at et cephemderivat med formlen I, eventuelt sammen med gængse farmaceutiske bærestoffer, fortyndingsmidler eller pufferforbindelser, bringes på en farmaceutisk egnet indgivelsesform.
5. Cephemderivat med formlen I til bekæmpelse af bakterielle infektioner.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823248281 DE3248281A1 (de) | 1982-12-28 | 1982-12-28 | Kristalisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3248281 | 1982-12-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK600183D0 DK600183D0 (da) | 1983-12-27 |
| DK600183A DK600183A (da) | 1984-06-29 |
| DK166211B true DK166211B (da) | 1993-03-22 |
| DK166211C DK166211C (da) | 1993-08-16 |
Family
ID=6181953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK600183A DK166211C (da) | 1982-12-28 | 1983-12-27 | Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4609653A (da) |
| EP (1) | EP0112550B1 (da) |
| JP (1) | JPH0723382B2 (da) |
| KR (1) | KR910000420B1 (da) |
| AR (1) | AR245133A1 (da) |
| AT (1) | ATE50261T1 (da) |
| AU (1) | AU562714B2 (da) |
| CA (1) | CA1235690A (da) |
| CS (2) | CS241070B2 (da) |
| DD (1) | DD215552A5 (da) |
| DE (2) | DE3248281A1 (da) |
| DK (1) | DK166211C (da) |
| DZ (1) | DZ592A1 (da) |
| ES (1) | ES8407495A1 (da) |
| FI (1) | FI76094C (da) |
| GR (1) | GR79444B (da) |
| HU (1) | HU191385B (da) |
| IE (1) | IE56488B1 (da) |
| IL (1) | IL70544A (da) |
| MA (1) | MA19990A1 (da) |
| NO (1) | NO834824L (da) |
| NZ (1) | NZ206704A (da) |
| OA (1) | OA07622A (da) |
| PH (1) | PH19269A (da) |
| PT (1) | PT77896B (da) |
| SU (1) | SU1292668A3 (da) |
| YU (1) | YU43200B (da) |
| ZA (1) | ZA839593B (da) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| JPS60169486A (ja) * | 1984-02-10 | 1985-09-02 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ７−アミノ−３−置換メチル−３−セフエム−４−カルボン酸およびその低級アルキルシリル誘導体の製造法 |
| JPH0649707B2 (ja) * | 1985-03-01 | 1994-06-29 | 第一製薬株式会社 | ３−ピリジニウムメチルセフエム誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| US5244891A (en) * | 1985-08-05 | 1993-09-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| DE3706020A1 (de) * | 1987-02-25 | 1988-09-08 | Hoechst Ag | Kristallisierte cephem-saeureadditionssalze und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE4440141A1 (de) * | 1994-11-10 | 1996-05-15 | Hoechst Ag | Neue kristalline Cephem-Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| TW526202B (en) | 1998-11-27 | 2003-04-01 | Shionogi & Amp Co | Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity |
| PL366546A1 (en) * | 2001-04-23 | 2005-02-07 | Shionogi & Co, Ltd. | Sulfate of cephem compound |
| JPWO2004039816A1 (ja) * | 2002-10-29 | 2006-03-02 | 塩野義製薬株式会社 | セフェム化合物の無機酸塩の結晶 |
| CN101172982B (zh) * | 2006-11-03 | 2011-06-08 | 河北凯盛医药科技有限公司 | 一种硫酸头孢匹罗的制备方法 |
| WO2008056221A2 (en) * | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic |
| CN101104621A (zh) * | 2007-05-08 | 2008-01-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 制备高纯度硫酸头孢匹罗的工艺 |
| CN101284840B (zh) * | 2008-05-29 | 2012-07-04 | 管小明 | 硫酸头孢匹罗的合成方法 |
| CN103044455B (zh) * | 2011-10-17 | 2015-04-01 | 苏州中联化学制药有限公司 | 硫酸头孢匹罗混粉的返工方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS523091A (en) * | 1975-06-23 | 1977-01-11 | Takeda Chem Ind Ltd | A prcess for preparing cephalosporins |
| DE3019838A1 (de) * | 1979-05-25 | 1980-12-04 | Glaxo Group Ltd | Zwischenprodukte zur verwendung bei der herstellung von cephalosporin-antibiotika |
| FR2466469A1 (fr) * | 1979-10-02 | 1981-04-10 | Glaxo Group Ltd | Bischlorhydrate de cephalosporine, son procede de preparation et ses applications, notamment en therapeutique |
| ES8306160A1 (es) * | 1981-04-03 | 1983-05-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | "procedimiento para preparar un nuevo compuesto de cefem". |
| DE3118732A1 (de) * | 1981-05-12 | 1982-12-02 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1982
- 1982-12-28 DE DE19823248281 patent/DE3248281A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-12-21 HU HU834391A patent/HU191385B/hu unknown
- 1983-12-21 AT AT83112862T patent/ATE50261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-12-21 DE DE8383112862T patent/DE3381201D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-21 EP EP83112862A patent/EP0112550B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-22 NZ NZ206704A patent/NZ206704A/xx unknown
- 1983-12-22 IE IE3045/83A patent/IE56488B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 CA CA000444281A patent/CA1235690A/en not_active Expired
- 1983-12-23 FI FI834771A patent/FI76094C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-12-23 AU AU22893/83A patent/AU562714B2/en not_active Expired
- 1983-12-26 IL IL70544A patent/IL70544A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-12-26 KR KR1019830006181A patent/KR910000420B1/ko not_active Expired
- 1983-12-26 SU SU833680600A patent/SU1292668A3/ru active
- 1983-12-26 YU YU2511/83A patent/YU43200B/xx unknown
- 1983-12-26 ES ES528401A patent/ES8407495A1/es not_active Expired
- 1983-12-26 AR AR83295233A patent/AR245133A1/es active
- 1983-12-27 ZA ZA839593A patent/ZA839593B/xx unknown
- 1983-12-27 US US06/565,867 patent/US4609653A/en not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-27 MA MA20211A patent/MA19990A1/fr unknown
- 1983-12-27 GR GR73352A patent/GR79444B/el unknown
- 1983-12-27 DD DD83258690A patent/DD215552A5/de unknown
- 1983-12-27 PH PH30034A patent/PH19269A/en unknown
- 1983-12-27 CS CS839974A patent/CS241070B2/cs unknown
- 1983-12-27 DK DK600183A patent/DK166211C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-12-27 NO NO834824A patent/NO834824L/no unknown
- 1983-12-27 PT PT77896A patent/PT77896B/pt unknown
- 1983-12-28 DZ DZ837035A patent/DZ592A1/fr active
- 1983-12-28 JP JP58252285A patent/JPH0723382B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1983-12-28 OA OA58195A patent/OA07622A/xx unknown
-
1991
- 1991-12-30 CS CS914157A patent/CS415791A3/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166211B (da) | Krystalliseret cephem-syreadditionssalt, dets fremstilling og anvendelse | |
| KR950003612B1 (ko) | 세팔로스포린 염 및 주사용 조성물 | |
| DK174331B1 (da) | Krystalliserede cephem-syreadditionssalte, dets fremstilling og anvendelse til fremstilling af et lægemiddel samt lægemiddel indeholdende saltet | |
| FI84484C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av temperaturstabila, kristallina cefalosporinsalt. | |
| NO175963B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et vannopplöselig antibiotisk preparat | |
| US4006138A (en) | Crystalline form of sodium O-formylcefamandole | |
| JP2511083B2 (ja) | ［３ｓ（ｚ）］−２−［［［１−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−［［２，２−ジメチル−４−オキソ−１−（スルホオキシ）−３−アゼチジニル］アミノ］−２−オキソエチリデン］アミノ］オキシ］酢酸の結晶塩 | |
| EP0449515A2 (en) | Novel cephalosporin intermediates and process for preparing the intermediates and their end products | |
| US4994451A (en) | Cephalosporin salts and injectable compositions | |
| US4668782A (en) | Anhydrous crystalline or crystalline hemihydrate monohydrate or trihydrate of cephalosporin derivative | |
| HU182498B (en) | Process for producing 7-bracket-iminoacetamido-bracket closed-3-thiomethyl-ceph-3-eme-4-caraoxylic acid | |
| JPH06247974A (ja) | セファロスポリン塩及びその製造方法 | |
| EP0272061A2 (en) | Crystalline cephalosporin antibiotic salts and solvates | |
| JPS58183695A (ja) | 経口投与用活性セフロキシム誘導体、その製造方法およびその医薬組成物 | |
| NO751551L (da) | ||
| CS199295B2 (cs) | Způsob výroby nových 7-[N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamidoj- -3- (heterocyklothiomethyl) -3-cefem-4-karboxylových kyselin | |
| JPWO1988005777A1 (ja) | セファロスポリン化合物またはその塩類，その製造法および医薬用組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |