[go: up one dir, main page]

DK164911B - Inklusionskompleks mellem piroxicam og cyklodextriner og analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende et saadant kompleks - Google Patents

Inklusionskompleks mellem piroxicam og cyklodextriner og analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende et saadant kompleks Download PDF

Info

Publication number
DK164911B
DK164911B DK076085A DK76085A DK164911B DK 164911 B DK164911 B DK 164911B DK 076085 A DK076085 A DK 076085A DK 76085 A DK76085 A DK 76085A DK 164911 B DK164911 B DK 164911B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
piroxicam
complex
cyclodextrin
inclusion complex
solution
Prior art date
Application number
DK076085A
Other languages
English (en)
Other versions
DK164911C (da
DK76085D0 (da
DK76085A (da
Inventor
Paolo Chiesi
Vittorio Servadio
Original Assignee
Chiesi Farma Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farma Spa filed Critical Chiesi Farma Spa
Publication of DK76085D0 publication Critical patent/DK76085D0/da
Publication of DK76085A publication Critical patent/DK76085A/da
Publication of DK164911B publication Critical patent/DK164911B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK164911C publication Critical patent/DK164911C/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/5415—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. phenothiazine, chlorpromazine, piroxicam
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/716—Glucans
    • A61K31/724—Cyclodextrins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
    • C08B37/0009—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid alpha-D-Glucans, e.g. polydextrose, alternan, glycogen; (alpha-1,4)(alpha-1,6)-D-Glucans; (alpha-1,3)(alpha-1,4)-D-Glucans, e.g. isolichenan or nigeran; (alpha-1,4)-D-Glucans; (alpha-1,3)-D-Glucans, e.g. pseudonigeran; Derivatives thereof
    • C08B37/0012—Cyclodextrin [CD], e.g. cycle with 6 units (alpha), with 7 units (beta) and with 8 units (gamma), large-ring cyclodextrin or cycloamylose with 9 units or more; Derivatives thereof
    • C08B37/0015—Inclusion compounds, i.e. host-guest compounds, e.g. polyrotaxanes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

i
DK 164911 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte inklusions-komplekser, som opnås ved kompleksdannelse mellem 4-hydroxy- 2-methyl-N-2-pyridyl-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid (i det følgende omtalt som piroxicam) og cyklodextriner 5 af α-, β- eller γ-type, en analogifremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende sådanne inklusionskomplekser.
Piroxicam er en forbindelse hørende til klassen af Non Stero-10 idal Antiinflammatory Drugs (NSAI), som takket være dens bemærkelsesværdige analgetiske og antiflogistiske virkning effektivt anvendes til behandling af arthro-reumatiske lidelser. På den anden side er piroxicam ansvarlig for skadende virkninger på mave-tarms limhinden, omend i et mindre om-15 fang i forhold til andre lægemidler inden for samme terapeutiske klasse, der i vidt omfang anvendes inden for den kliniske praksis.
Endvidere er piroxicam praktisk taget uopløseligt i vand, og 20 dette kan repræsentere en begrænsende faktor for en optimal anvendelse af stoffet.
Det har nu vist sig, og dette er genstand for den foreliggende opfindelse, at piroxicam fordelagtigt kan danne kompleks ved 25 inkorporering i cyklodextriner af α-, β- eller γ-type.
Cyklodextrinerne er naturlige cykliske forbindelser bestående af 6(α)-, 7(β)- eller 8(γ) (1 —> 4)-D-glucopyranosidiske enheder.
30
Det således opnåede kompleks har en høj opløselighed, absorberes hurtigt og tåles bedre. I inklusionskomplekset ifølge opfindelsen er forholdet mellem piroxicam og cyklodextrinerne mellem 1:1 og 1:10, og forholdet er fortrinsvis 1:2,5.
Fra Dansk fremlæggelsesskrift nr. 154.977 kendes en analogifremgangsmåde til fremstilling af et inklusionskompleks af 35
DK 164911 B
2 cyklodextrin og indomethacin. Dette kompleks har forbedrede egenskaber i forhold til indomethacin som sådan, og det har således vist sig, at et 2:1 kompleks af /3-CD-indomethacin mindskede bivirkningerne af indomethacin, hovedsagelig mave-5 irritation eller ulcerogene virkninger. Et 1:1 kompleks forværrede imidlertid de skadelige bivirkninger (J. Szejtli, Cy-clodextrins and their inclusion complexes, Akademiai Kiado, Budapest 1982, side 211).
10 N. Nambu et al., Chem. Pharm. Bull. 26 (12), side 3609 - 3612, 1978, har forsøgt at undersøge virkningen på maveirritation af inklusionskompleksdannelse med Ø-cyklodextrin af 3 ikke-stero-ide anti inflammatoriske lægemidler, nemlig indomethacin, flu-fenaminsyre og phenylbutazon, og det viste sig, at inklusions-15 forbindelsen kun var effektiv til reduktion af mavebeskadigel-sen i tilfælde af phenylbutazon. I tilfælde af indomethacin og flufenaminsyre iagttoges ingen signifikant forskel i forhold til virkningen af selve forbindelsen.
20 For såvidt angår piroxicam har man opnået meget gunstige virkninger ved kompleksdannelsen med cyklodextrin med hensyn til absorptionsmønsteret.
Biotilgængeligheden af lægemidlet stiger i virkeligheden sig-25 nifikant i løbet af de førte 2 timer efter oral administration, hvilket således resulterer i en tidligere terapeutisk virkning, der navnlig er nyttig for indtrædelsen af den anal-getiske virkning. Herved har man således også opnået en selektiv forøgelse af en særlig komponent i forbindelsens aktivi-30 tetsspektrum.
Piroxicam-cyklodextrin-inklusionskomplekset frembyder også en anden uforudsigelig fordel bestående i, at inklusionskompleksets maveacceptabi1 itet er så betydeligt forøget, at komplek-35 sets terapeutiske indeks er 2,65 gange højere end det terapeutiske indeks for den aktive bestanddel alene. Reduktionen af lægemiddeltoksicitet er en iboende egenskab hos cyklodextrin-komplekset.
DK 164911 B
3
Fremstillingen af inklusionskomplekset kan gennemføres på forskellige måder: a) Piroxicam kan opløses direkte i en vandig opløsning af 5 den valgte cyklodextrin, hvorfra komplekset separerer ved krystallisation, b) piroxicam opløses i et organisk medium, hvorpå den organiske opløsning under omrøring blandes med en vandig 10 opløsning af den valgte cyklodextrin, og det opnåede kompleks til slut fraskilles ved krystallisation, c) forbindelserne opløses under omrøring i en vand/ammoniak- opløsning, og komplekset fraskilles derpå ved inddampning, 15 d) forbindelserne opløses under omrøring i en varm vand/ammo-niakopløsning, og komplekset fraskilles derefter ved frysetørring eller forstøvning i en luftstrøm.
20 Den ved denne sidstnævnte procedure opnåede forbindelse synes at udvise mere gunstige biologiske egenskaber.
De følgende eksempler anføres med henblik på bedre illustration af opfindelsen.
25 EKSEMPEL 1.
50 mg (0,15 mmol) piroxicam og 426 mg (0,375 mmol) β-cyklodex-30 trin blev opløst i 100 ml vand ved 60°C. Efter omrøring i 3 timer ved stuetemperatur og køling til 3°C separerede produktet ved krystallisation.
EKSEMPEL 2.
35 ___________ 3 g (2,643 mmol) β-cyklodextrin opløstes i 100 ml vand under
DK 164911 B
4 forsigtig opvarmning, og den resulterende opløsning blev tilsat en opløsning af 352,11 mg (1,06 mmol) piroxicam i 50 ml af et organisk med vand ublandbart opløsningsmiddel, f.eks. ethylacetat. Efter rystning i 12 timer ved stuetemperatur 5 og køling til 3°C, atter under rystning, opsamledes et præci-pitat, som blev vasket med ethylacetat og tørret under vakuum ved 40°C.
EKSEMPEL 3.
1,3 g (3,92 mmol) piroxicam og 11,18 g (9,85 mmol) β-cyklo-10 dextrin blev under omrøring udhældt i 780 ml vand. Den resulterende opløsning blev derefter tilsat 26 ml vandig 30% ammoniumhydroxid, og det hele blev omrørt i 3 timer ved stuetemperatur. Efter 48 timer blev opløsningen inddampet til tørhed, og det opnåede produkt blev yderligere tørret under 15 vakuum i en ovn ved 40°C.
EKSEMPEL 4.
250 g (0,220 mol) β-cyklodextrin blev suspenderet i 1500 ml vand, og suspensionen blev bragt op på 60°C under omrøring og derpå tilsat 29,20 g (0,088 mol) piroxicam og 50 ml vandig 20 30% ammoniumhydroxid. Den klare opløsning blev derpå udhældt i en frysetørrer, der var for-kølet til -20°C. Efter frysetørring blev produktet renset.
EKSEMPEL 5.
25 250 g (0,220 mol) β-cyklodextrin blev suspenderet i 1500 ml vand, hvorpå suspensionen blev bragt op på 60°C under omrøring
DK 164911 B
5 og derpå tilsat 29,2 g (0,088 mol) piroxicam og 50 ml vandig 30% ammoniumhydroxid. Den klare opløsning blev derefter tørret ved forstøvning i en luftstrøm, pH = 5,7 (bestemt på en mættet opløsning af piroxicam/Ø-cyklodextrin) .
5 Det således opnåede produkt blev karakteriseret som følger: a) Kvantitativ bestemmelse af med Ø-cyklodextrin kompleksdannet piroxicam.
En mængde kompleks svarende til ca. 10 mg piroxicam, der var nøjagtigt afvejet, blev optaget i 1000 ml 0,1N NaOH i metha-10 nol. Mængden af piroxicam i komplekset blev spektrofotome-trisk bestemt på opløsningen, der forud var filtreret gennem papir, ved 358 nm mod 0,1N NaOH i methanol.
b) Karakterisering af komplekset ved hjælp af Differential Scanning Calorimetry (D.S.C.).
15 Ca. 5 mg af komplekset piroxicam/Ø-cyklodextrin, der var nøjagtigt afvejet, blev analyseret under følgende betingelser:
Begyndelsestemperatur 70°C
Temperaturgradient 10°C/min.
Sluttemperatur 350°C.
20 De typiske entoterme toppe af fri piroxicam, som forekommer ved ca. 200°C, skal være fraværende. Resultaterne er vist på tegningen, hvor D.S.c.-kurven for komplekset piroxicam/Ø-cyklodextrin (kurve A) er sammenlignet med kurven for en fysisk blanding af piroxicam og β-cyklodextrin (kurve B).
25 Opløseligheds-egenskaberne for komplekset piroxicam/Ø-cyklo- dextrin (1:2,5), som er opnået ved hjælp af frysetørringsmeto-
DK 164911 B
6 .den blev bestemt ved hjælp af et "Dissolution Te s ter "“apparat 1 overensstemmelse med specifikationen i den amerikanske farmakopé, 20.udgave, ved en hastighed på 100 omdrejninger pr. minut og ved temperaturen 25°C.
5 EKSEMPEL 6.
7,5 g piroxicam/P-cyklodextrin blev udhældt i 150 ml vand ved 25°C under omrøring. Med forudbestemte tidsintervaller blev prøver på 5 ml suspension opsamlet og filtreret gennem 0,2 /u.
2 ml af filtratet blev fortyndet 1:500 med 0,1N NaOH i metha-10 nol umiddelbart efter filtreringen. Det hele blev atter filtreret gennem papir.
Mængden af piroxicam i opløsningen blev spektrofotometrisk bestemt ved 358 nm mod en opløsning af 0,1N NaOH i methanol.
Efter 30 minutter, regnet fra begyndelsen af opløsningsforsø-15 get, var den procentiske koncentration af med β-cyklodextrin kompleksdannet piroxicam 0,0463 (udtrykt som g/100 ml), hvorimod den procentiske koncentration af piroxicam alene under de samme forsøgsbetingelser og på samme tidspunkt var 0,0111 (udtrykt som g/100 ml) .
20 Følgelig er opløseligheden af piroxicam i komplekset med β-cyklodextrin 4 gange højere end opløseligheden af piroxicam som sådant.
Komplekset piroxicany^-cyklodextrin 1:2,5, som er opnået ved hjælp af frysetørringsproceduren, blev undersøgt med hensyn 25 til dets farmako-toksikologiske egenskaber sammenlignet med piroxicam som sådant.
DK 164911 B
7
Alle de anførte doser er udtrykt som doser af aktivt stof (piroxicam).
Antiinflammatorisk virkning.
Den antiinflammatoriske virkning blev bestemt ved hjælp af 5 forsøget med carrageenin-induceret ødem i overensstemmelse med den metodik, der er omtalt af C.A.Winter et al. i Proc. Soc.Exptl.Biol.Med. 111, 544, 1962. Som forsøgsdyr benyttedes hanrotter Crl:CD(SD) med en vægt på 150 - 170 g. Dyrene blev opbevaret under standardbetingelser og fastede i 10 18 timer før forsøgets begyndelse. Vand stod til rådighed ad libitum.
Virkningen af forsøgsforbindelserne, der blev administreret i forskellige doser ad oral vej, blev bestemt ved måling af inhiberingen af det ødem, som blev fremkaldt i rottepoten 15 ved injektion af 0,1 ml af en 1% carrageeninsuspension i fysiologisk opløsning i den højre bagpotes subplantare aponeurosis.
De opnåede resultater blev udtrykt både som ED^-værdier, der blev bestemt i overensstemmelse med aktivitetstoppen på 20 regressionslinien for logaritmen af dosen - % inhibering af ødemet, og som ED^-værdier, beregnet på regressionslinierne . for logaritmen af dosen - % inhibering af ødemet, ..i forhold til kontroldyrene, bestemt som middelværdien af AUC (areal under kurve, der repræsenterer udviklingen af potevolumenet 25 med tiden).
Endvidere bestemtes kinetikken for aktiviteten af de to undersøgte produkter ved beregning af ED^Q-værdier efter 2, 3, 4 og 6 timer, regnet fra carrageenin-injiceringen.
DK 164911 B
8
Resultaterne er anført i tabellerne I og II.
TABEL I. Antiinflammatorisk virkning bestemt ved forsøget med carrageenin-induceret ødem hos rotter. Sammenligning mellem komplekset piroxicam/|3-cyklodextrin 5 og piroxicam.
Top-aktivitet Virkning på AUC
Forbindelse ED5Q (m9Ag) PR ED^q (mg/kg) PR
Kompleks piroxicam/ 3-cyklodextrin 1,1 2,1 1,2 2,1 10 Piroxicam 2,3 1 2,5 1 PR = virknings s tyrke i forhold til piroxicam (piroxicam = 1) .
TABEL II. Antiinflammatorisk virkning bestemt ved forsøget med carrageenin-induceret ødem hos rotter. Forbindelsernes virkningskinetik, udtrykt som ED3Q, 15 med forskellige tidsintervaller efter carrageenin- injektionen.
ED^g (mg/kg) efter forskellige tidsintervaller Forbindelse 2 h 3 h 4h 6 h
Kompleks piroxicam/ 20 β-cyklodextrin 0,38 0,76 1,5 11,9
Piroxicam 0,60 1,6 3,1 9,7
Virknings s tyrke (piroxicam = 1) 1,6 2,1 2,1 0,82
DK 164911 B
9
Maveskadende virkning.
Den maveskadende virkning blev undersøgt på rotter, der havde fastet i 18 timer, ved hjælp af makroskopisk undersøgelse af maveslimhinden 5 timer efter administration af de under-5 søgte produkter. For hver behandling bestemtes regressionslinierne for logaritmen af dosen -itm sårdannelse (enkelte værdier for hvert dyr). Disse linier gjorde det muligt for hver forbindelse at beregne UD^-værdier, d.v.s. de maksimale doser, ved hvilke ingen skader iagttages.
10 Endelig bestemtes også det terapeutiske indeks for den hidtil ukendte forbindelse piroxicam/p-cyklodextrin i sammenligning med piroxicam. Nævnte indeks blev udtrykt som forholdet UDq/ED^q, hvor UDq og ED^q er som ovenfor defineret.
De opnåede resultater er anført i den efterfølgende tabel III.
15 TABEL III. Bestemmelse af de absolutte og relative terapeutiske indekser for komplekset piroxicam/3-cyklo-dextrin i sammenligning med piroxicam, udtrykt som UDQ/ED30-forholdet.
Anti- Mave- Absolut Relativt inflammatorisk skadende terapeutisk terapeutisk 20 virkning virkning indeks indeks
Forbindelse ED3Q (mg/kg) UDQ (mg/kg)
Kompleks piroxicam/ β-cyklo- dextrin 1,2 1,4 1,17 2,65 25 Piroxicam 2,5 1,1 0,44 1
DK 164911 B
10
Ved undersøgelse af resultaterne kan man konkludere, at i sammenligning med piroxicam alene udviser komplekset piro-xicam/(3-cyklodextrin en udtalt virknings stigning tillige med en forøget mave-acceptabilitet.
5 Forholdet mellem disse to værdier, d.v.s. det terapeutiske indeks, viser sig at være særlig fordelagtigt for komplekset, idet det er 2,65 gange højere end forholdet for den aktive bestanddel som sådan, der konventionelt er lig med 1.
Biotilgængelighed og farmakokinetik.
10 Med henblik på disse undersøgelser anvendtes hvide New Zealand-kaniner med en vægt på 2,5 - 3,0 kg. Dyrene blev holdt ved en konstant temperatur og fastede i 17 timer forud for forsøgene. Vand blev givet ad libitum.
Den orale administration af forsøgsforbindelserne blev fore-15 taget ved hjælp af en spiserørssonde og i form af en suspension i carboxymethylcellulose (CMC). Forbindelserne blev administreret i en dosis svarende til 10 mg/kg aktiv bestanddel og med et konstant volumen på 10 ml/kg.
Bestemmelsen af plasmamængderne af det aktive stof på for-20 skellige tidspunkter efter administrationen blev udført ved hjælp af højtryksvæskekr- ztografi (HPLC). De opnåede resultater er anført i tabel IV.
Komplekset piroxicam/3-cyklodextrin er i stand til at tilvejebringe høje plasmamængder af aktiv bestanddel, der er signi-25 fikant højere end de mængder, der iagttages efter administrationen af nævnte aktive bestanddel som sådan, endog på tids- · punkterne 15, 30 og 60 minutter efter administrationen deraf. Det vil derfor fremgå, at AUC-værdien (areal under kurve-plasmamængderne/tid) for komplekset piroxicam/3-cyklodextrin,
DK 164911 B
11 der refererer til de første 2 timer efter behandlingen/ og som er lig med 29/59 - 3,38 mikrogram ml ^ x h (X - S.E.), er signifikant større - 55% større - end værdien for den aktive bestanddel som sådan.
5 Endvidere forekommer den maksimale koncentrationstop hurtigt (i løbet af de første 30 minutter efter behandlingens begyndelse), og den er betydeligt højere end den, der opnås efter administration af piroxicam som sådant.
For det andet forbliver den totale biotilgængelighed i løbet 10 af de 24 timer stort set uændret. Dette skyldes det faktum, at i denne dyreart (kanin) udviser piroxicam selv i virkeligheden en næsten fuldstændig biotilgængelighed.
I en anden dyreart, d.v.s. hunden, hvori biotilgængelighedsmønstrene, især med hensyn til piroxicam, er noget lignende 15 de mønstre, der iagttages hos mennesket, viste opførselen af komplekset piroxicam/^-cyklodextrin sig at være betydeligt anderledes.
4 Beagle-hunde på 8 - 10,5 kg blev benyttet som forsøgsdyr. Hundene blev holdt ved konstant temperatur og fastede i mindst 20 17 timer før forsøgets begyndelse. Vand stod til rådighed ad libitum.
De to produkter, der skulle undersøges, blev administreret oralt i en dosis svarende til 10 mg/kg aktiv bestanddel i overensstemmelse med et overkrydsningsskema. Bestemmelsen af 25 plasmakoncentrationerne af den aktive bestanddel med forskellige tidsintervaller efter administrationen blev udført ved hjælp af højtryksvæskekromatografi (HPLC).
Det opnåede resultat er anført i tabel V.
DK 164911 B
12
Fra sammenligningen af plasmakinetikken fremgår det umiddelbart, at for så vidt angår absorptionen adskiller de to produkter sig både fra et kvalitativt og fra et kvantitativt synspunkt. I virkeligheden er plasmamængderne af den kompleks-5 dannede form yderst høje (ca. 80% af de maksimale værdier), og de forekommer næsten øjeblikkeligt (15 minutter efter administrationen) . Samtidig godtgør analysen af AUC-værdierne inden for tidsrummet 0-2 timer en signifikant forskel (p < 0,005) ved de to behandlinger. Også forskellene i plasma-10 koncentrationerne på næsten alle iagttagelsestidspunkterne, og følgelig AUC-værdierne i tidsrummet 0-72 timer, er absolut signifikante. I betragtning af disse resultater kan det konkluderes, at i hunden er dannelsen af et indeslutningskompleks mellem piroxicam og β-cyklodextrin i stand til at 15 fremkalde ikke alene en acceleret absorption, men også en total stigning i biotilgængelighed (ca. 40%). Det skal pointeres, at øjeblikkelig fremkomst af de terapeutisk anvendelige plasmamængder er af primær betydning for den analgetiske virkning, som skal være hurtig og effektiv.
DK 164911 B
13 C ! I I - » , !
ϋ H h § I J Λ i N
c 4J η h i
h S h « i b 'h } ^ °i Ί ° o I
g ? s ϊ i i i ri h s^o η h t n i o 3 v > Λ Η H !
44 >i HG I
« O -P Η I Æ I g I v * 1 2 in si c Ή i i r- o tn æ m \ td \ >. d i ! H- ° “i ” o ϊ .. Μ η m cs m to - {
c <d a u i η i g ! h cs O I
000)0)1 Do øl V
Η Η Λ -P I rij'-' 3
P X o-l I
(d O H 0) I
p P Id I Æ -PH 4-> I _ X 1 CO N ro ID · tn ft difl) I Λ t cs cs ίο σ> to j
H ·© ”id I Hl * ‘ ~ J
f-* w-, rn r* 1 ^* | I r—I 00 ^ffSI ^ |
Sn CS H CS H HH |
H O p ft I O I E Η H
S 001 Do &
Og H 3 I
I Li I ^ 1 HH OO LD · I
n im \ ~ -T - - - - CO I
HH * H ’tfl) CM.OO OO^ J
td X -P Ό 1 Η ·Ό in oo oo oo *
P O G P I g oo - - - - W
0 ri { ! ItS » ° " ° 2
u o. a ^ I S “ M I , ri t ri ri m I
0) -P 0) I TSfil O N 00 o ·
PH to d IpH-PflJl H S
m”3 i S to 'S O oo co oo to · I
" - S I l|g,i " OH ri ri ri ! G tn 0) td I 4j &rd Η H 3 3 < ϋ S ! β<Β3ΰ ! ^ h to o s J £ ft i j Hj h H «*ί §! E Η Η I 8 I ftl i H O {
Ho IfiHHgolcooo rom H v | H -PQ) lOwH'Oiml - « - - 2 c — CO IrXOHtd “>1 H O j
S μ u Ώπα)ο η - I
id id 1 p i i η o I
OH Μ Η I §5 ftin mm V
HQ) HH I (0 W +> M J , H OO
X rø H-P IHHOH »I II - - I
O «Ο Η I ft td H 0) o I mes
P G C G I 1 { H
H td 01 >t I
ft +J Η ω i tn tn C i p o) Φ i . .
0 Λ Λ Λ ft W
h en i · > η Ό I I to , to ϋ h +) 0) · I I IX +1 IX +1 Η -P tn g g i ! P λ; h td i o) td +)---0 1 c td id h i
HH · -P -P X 1 Η I
44 id — CO td O I j3 P
td m fb P c>(!to m i ep- h <3 tn tu es ·· 0) ft i td tn ·· —s O1 i Η O Η X Η Η I -
ft Ό —' — tyi (0 I
! ^! h \
s i 3j I |ll I
3, I .Sl ri Iriri I I s 2 < ft ft W CUCQ. ft j 3 Π I *
DK 164911 B
14 I · 1 * i jo i i ! *3 I oo in ' g ! - I ^11
Eh λ h h j
I · H I I
C I CO I I O CM r- CTi LO i T* I ti I I ti O O ui ΡΪ o j (1) P GO 1 b&Icn ro «*1
P +> ffi -H I UDI o I
G X .G -P 1 "i I vi
Q) (D HH cd I § I I
'j ^ 2f1 ! 2h ! « ro ro m*
cd 0 D-P I i 1 nf h m nf o I
> h to I (Ί h i *» <· - ^ o I
ri X H-H I U I Él o N H in * | > >i -H G I SS&1 ^ v1
X U +J -Η I «· < I v I
(Bl g I ^ ja I I
ca β "C I X >? ! nr ro ro. in in I
IH\ >, fd 1 rrljioro mnfCM| (rtg rn i CM 1 j * » ·· *· O j ra 5 S«, r- η ro o r- r- -
S ti Η Ο I g CM CM ID σι O
Du Q)<U I D o & I r- H vi
Ο-ΗΛ-Ρ I ^ I Η I
J S 's « I ~ jjj M j O “l Ί O I
Si * 4J i H g ^ I " ° “> H o I
-P ft tn <D I · -Η I vi M t©. οπ3 I CQ -P I 1 "ti o' ™ ft i +l ΰ co ! ^ Ί ° n æ* i t g £ 0 I x Μ ^ i C O Η H ^ j fd cd i p i - ti i i ^2 ! il "g ! in r* in cm ·!
Η X -P Ό I -H fd ni I H o oo cm · I
cd O G P I X IH H S I
PM d> ffi I P, m I 1 0 *04 *2 ^ 1 -H $ J CM ro ID σι m ! u a S φ I Λ« ® o- co ri s i (D Ή CQ T3 I <W I H CM w| •P cd -'G i cd ο i o i
m <D i I vI
® C jj ! pH ! σι CN CM · ! CP (D (0 I I ^ I ^ * *» * CO *
Ti ,Χ Λ4 > I rH (U I oo O oo ro · I
ί \ m in i g-p i h cm Si
2 g S 3 } S'S ! nf ID oo ro in I
S £ -P ! Sj N! o? o nf ni 8 i Ή o i tn I pH ro ·. l
H -P Φ i P d l PI
g w G ti i 2 rj i v i 2_i 5_j ! O ' r- to com m| UH x Η I -Η φ rH I ·.·» - ^ O i
-H <D -H-H I 4J&1 I CM CM nr ro O I
X Ό P -P I cd -H I H ro ·> I
OD -H 1 S d 1 P I
P ti G 0 I Έ m i I v I
•Hed &>>f I m v o I co o h I
& -P -Hin I 01 in I - *· ·* - o I
tn tn G i G P -i cm h o ro \ p (D CD I 9 i2 ° 1 V1
0 Λ Λί rG I m I v I
Ή tn I g m cm i o o* eMnr tn*
> H d I tn 'u * I - - v o I
J4-H +J φ · l cd o i H o id ro o i t3 t 2 ε i ! ¢3¾ ! · M . o ! •P λ -H Cd ^>^41) Hv* (Ded-P — Ul I . . f ti cd cd -H i i ,φ .. . ,cp i
-H tH · +J +J x I . I IX +1 IX! +1 I
X cd — cq cd o i d i i cd in τι P i j3 u * *
EP- -Hl C >1 * nf nr I
tn tu cm .. ω Οι i 1¾¾ i i
cd CQ ·* — tT> I I I
Η O H Ja* -H 4H I C. I I
(P >d w w tr> cd i mi i i tn 1 \ i . J ffl i I tn ro i j > ! 1 ! § «4.3 i 1 ! 1 ί -§ I.tf I 3 j 3 I & I P4 X, Oita'S ft 1
E-C I
DK 164911 B
15
Kinetik vedrørende den analgetiske virkning.
Kinetikken af den orale analgetiske virkning af komplekset piroxicam/3-cyklodextrin i sammenligning med piroxicam blev undersøgt ved hjælp af det phenylquinon-inducerede vridnings-5 forsøg, idet man bedømte den beskyttelsesgrad, som forsøgsprodukterne udviste mod et karakteristisk syndrom (vridning), der var fremkaldt efter intraperitoneal injektion af 10 ml pr. kg legemsvægt af en vandig opløsning af phenylquinon (0,02% i 5% vandig ethanol). Den benyttede forsøgsmodel er 10 en smule modificeret i forhold til den af Siegmund i J.Pharm. Exptl.Ther. 119, 184, 1957, beskrevne.
NMRI-hunmus, der blev opbevaret under standardbetingelser og under faste i 18 timer, blev benyttet som forsøgsdyr. Vand stod til rådighed ad libitum.
15 Porsøgsforbindelserne blev administreret oralt ved hjælp af en spiserørssonde og var suspenderet i en vandig opløsning indeholdende 0,5% carboxymethylcellulose i en koncentration svarende til 0,5 mg/kg aktivt stof (piroxicam).
De opnåede resultater bekræfter atter den bemærkelsesværdige 20 stigning i absorptionshastigheden for piroxicam, når det er kompleksdannet ved indeslutning i β-cyklodextrinet, sammenlignet med absorptionshastigheden ved anvendelse af det aktive stof som sådant, efter den orale administration. I virkeligheden blev,endog 5 minutter efter administrationen, 99% 25 af den maksimale godtgjorte inhibering iagttaget for komplekset piroxicam/8~cyklodextrin, medens den for piroxicam som sådant iagttagne på samme tidspunkt var 78%.
Aktivitetstoppen, som i tilfælde af piroxicam/3-cyklodextrin er den netop efter 5 minutter målte, forekommer først efter 30 20 minutter i tilfælde af piroxicam som sådant.
DK 164911 B
16
Alle disse egenskaber, nemlig den forbedrede biotilgængelighed, aktivitetsstigningen samt dens hurtige indtræden og den forbedrede tolerans, bevirker, at forbindelsen ifølge opfindelsen får en særlig terapeutisk interesse.
5 Den foreliggende opfindelse angår også farmaceutiske midler, der som aktiv bestanddel indeholder piroxicam, som er kompleks-dannet ved indeslutning i cyklodextriner i de ovenfor definerede forhold, i blanding med farmaceutisk acceptable ex-cipienser.
10 Midlerne kan administreres ad oral eller rektal vej i form af kapsler, tabletter, poser, sirupper, opløsninger og lignende eller suppositorier.
Ved fremstillingen af farmaceutiske præparater i enhedsdosisform, der er egnede til oral administration, kan den aktive 15 bestanddel blandes med en fast, pulveriseret excipiens, såsom eksempelvis lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, kartoffel-majs eller majsstivelse eller amylopectin, et cellulose- eller gelatinederivat, og det kan også indeholde smøremidler, f.eks. talk, magnesium- eller calciumstearat, 20 polyethylenglycol eller silica.
Tabletterne kan overtrækkes på forskellige måder i overensstemmelse med metoder, der er velkendte inden for den farmaceutiske praksis. Hårde gelatinekapsler kan indeholde granulater af den aktive bestanddel i blanding med faste,pulve-25 riserede excipienser, såsom eksempelvis lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, stivelser (som ovenfor anført), celluloseeller gelatinederivater, og de kan også indeholde stearinsyre eller magnesiumstearat eller talk.
Enhedsdosisformer til rektal administration repræsenteres ge-
DK 164911 B
17 nerelt af suppositorier, og de indeholder den aktive bestanddel i blanding med en neutral fedtbase (f.eks. glycerider af fedtsyrer) eller i blanding med vandopløselige eller auto-emulgerbare excipienser (f.eks. blandinger af polyethylen-5 glycoler). Enhedsdosen kan til de ovenfor illustrerede præparater variere fra ca. 10 til ca. 50 mg aktiv bestanddel og gives fortrinsvis i en enkelt administration på dagsbasis.
Nogle repræsentative farmaceutiske præparater ifølge op- 10 findelsen er anført nedenfor til illustrative formål .
Tabletter:
Piroxicam/^-cyklodextrin (1:2,5) (svarende til 20 mg piroxicam) mg 191,2 15 Mikrokrystallinsk cellulose eller stivelse mg 80
Natriumcarboxymethylstivelse mg 8
Lactose eller calciumphosphat mg 108
Magnesiumstearat mg 2,8
Brusende tabletter: 20 Piroxicam/S-cyklodextrin (1:2,5) (svarende til 20 mg piroxicam) mg 191,2
Glycin-natriumcarbonat mg 500
Citronsyre mg 500
Natriumbenzoat mg 40
Polyethylenglycol 6000 mg 15 25 Monoammoniumglycyrrhizinat mg 30
Myntearoma mg 5
Saccharose mg 718,8
Poser:
Piroxicam/(3-cyklodextrin (1:2,5) mg 191,2 30 (svarende til 20 mg piroxicam)

Claims (11)

1. Inklusionskompleks mellem piroxicam og cyklodextriner af α-, β- eller γ-type i forhold mellem 1:1 og 1:10 mellem piroxicam og cyklodextriner. 20
2. Inklusionskompleks ifølge krav 1, kendetegnet ved, at piroxicam/cyklodextrin-forholdet er 1:2,5.
3. Inklusionskompleks ifølge krav 1, kendetegnet 25 ved, at cylodextrinerne er af β-typen.
4. Analogifremgangsmåde til fremstilling af et inklusionskompleks ifølge ethvert af kravene 1 -3, kendetegnet ved, at piroxicam og cyklodextrinerne omsættes i en vandig op- 30 løsning, hvorfra komplekset udvindes ved krystallisation.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af et inklusionskompleks ifølge ethvert af kravene 1 - 3, kendetegnet ved, at en opløsning af piroxicam i et organisk medium og en vandig 35 opløsning af β-cyklodextrin omsættes under omrøring, og at det opnåede kompleks derefter fraskilles ved hjælp af krystallisation. DK 164911 B
5 Saccharose (Mannitol, sorbitol, xylitol, mg 4753,8 fructose eller blanding deraf) Suppositorier: Piroxicam/p-cyklodextrin (1:2,5) mg 191,2 (svarende til 20 mg piroxicam) Halvsyntetiske faste glycerider indtil mg 1600 Patentkrav. 15 --------------------
6. Fremgangsmåde til fremstilling af et inklusionskompleks ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at de to komponenter omsættes under omrøring i en varm vandig opløsning af ammoniumhydroxid. 5
7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at komplekset isoleres ved afdampning af opløsningsmidlet og efterfølgende indtørring.
8. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at komplekset udvindes ved frysetørring af opløsningen.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at komplekset udvi ndes ved forstøvning af opløsningen i en 15 luftstrøm.
10. Farmaceutiske midler med antii nflammatorisk, analgetisk og antipyretisk virkning, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder mindst ét inklusionskompleks iføl- 20 ge ethvert af kravene 1-3.
11. Farmaceutiske midler ifølge krav 10, kendetegnet ved, at de foreligger i form af tabletter, piller, pulvere eller analoge præparater, der er egnet til oral administration, 25 eller i form af suppositorier til rektal administration og indeholder fra 10 til 50 mg aktiv bestanddel pr. enhedsdosis. 30 35
DK076085A 1984-02-22 1985-02-19 Inklusionskompleks mellem piroxicam og cyklodextriner og analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende et saadant kompleks DK164911C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1973584 1984-02-22
IT19735/84A IT1196033B (it) 1984-02-22 1984-02-22 Composto ad attivita' antiinfiammatoria ottenuto per complessazione con beta-ciclodestrina e relative formulazioni farmaceutiche

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK76085D0 DK76085D0 (da) 1985-02-19
DK76085A DK76085A (da) 1985-08-23
DK164911B true DK164911B (da) 1992-09-07
DK164911C DK164911C (da) 1993-01-18

Family

ID=11160778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK076085A DK164911C (da) 1984-02-22 1985-02-19 Inklusionskompleks mellem piroxicam og cyklodextriner og analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende et saadant kompleks

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4603123A (da)
EP (1) EP0153998B1 (da)
JP (1) JPS60208979A (da)
KR (1) KR870001960B1 (da)
AT (1) ATE52263T1 (da)
AU (1) AU550007B2 (da)
BE (1) BE900836A (da)
CA (1) CA1234106A (da)
DE (2) DE153998T1 (da)
DK (1) DK164911C (da)
ES (1) ES536909A0 (da)
IE (1) IE58231B1 (da)
IT (1) IT1196033B (da)
MY (1) MY101374A (da)
NZ (1) NZ211114A (da)
PH (1) PH22075A (da)
PT (1) PT79997B (da)
SG (1) SG53690G (da)
ZA (1) ZA848156B (da)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU43290B (en) * 1986-11-13 1989-06-30 Lek Tovarna Farmacevtskih Process for preparing inclusioned complex of ibuproxane with beta-cyclodextrine
IT1204725B (it) * 1987-06-17 1989-03-10 Edmond Pharma Srl Complessi di inclusione del dipiridamolo con ciclodestrine
NZ225045A (en) * 1987-07-01 1990-06-26 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral pharmaceutical compositions containing cyclodextrin and an antiviral agent
US5017566A (en) * 1987-12-30 1991-05-21 University Of Florida Redox systems for brain-targeted drug delivery
US5002935A (en) * 1987-12-30 1991-03-26 University Of Florida Improvements in redox systems for brain-targeted drug delivery
DE3809808A1 (de) * 1988-03-23 1989-10-05 Hexal Pharma Gmbh & Co Kg Feste, insbesondere festorale und rektale, etofenamat enthaltende arzneimittel
US5997856A (en) * 1988-10-05 1999-12-07 Chiron Corporation Method and compositions for solubilization and stabilization of polypeptides, especially proteins
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
US5180716A (en) * 1990-08-01 1993-01-19 The Regents Of The University Of California Cyclodextrin complexes for neuraxial administration of drugs
EP0519428B1 (en) * 1991-06-21 2000-09-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclodextrin compositions with fumagillol derivates
US5602112A (en) * 1992-06-19 1997-02-11 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
US20040014695A1 (en) * 1992-06-19 2004-01-22 Supergen, Inc. Pharmaceutical formulation
IL111184A (en) * 1993-10-08 2000-08-13 Farmarc Nederland B V Of Cito Crystalline inclusion complex of diclofenac with unsubstituted beta-cyclodextrin
US5646131A (en) * 1994-02-22 1997-07-08 The Arab Company For Drug Industries And Medical Applicances (Acdima) Method for solubilizing drugs using cyclodextrins and carboxylic acids
IT1269578B (it) * 1994-04-22 1997-04-08 Chiesi Farma Spa Complessi di inclusione multicomponente ad elevata solubilita' costituiti da un farmaco di tipo acido, una ciclodestrina e una base.
ZA959469B (en) * 1994-11-15 1996-05-15 South African Druggists Ltd Pharmaceutical composition
US5824668A (en) * 1996-11-07 1998-10-20 Supergen, Inc. Formulation for administration of steroid compounds
UA57734C2 (uk) 1996-05-07 2003-07-15 Пфайзер Інк. Комплекси включення арилгетероциклічних солей
US6667056B2 (en) * 1997-07-23 2003-12-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple
IT1293764B1 (it) * 1997-07-23 1999-03-10 Chiesi Farma Spa Composizioni farmaceutiche sotto forma di compresse effervescenti contenenti un principio attivo instabile in presenza di acqua
FR2786395A1 (fr) * 1998-12-01 2000-06-02 Virbac Sa Compositions seches solubles en presence d'eau et evitant la reaction de maillard a l'etat sec, leur preparation et leurs applications
TWI242015B (en) 1999-11-29 2005-10-21 Akzo Nobel Nv 6-mercapto-cyclodextrin derivatives: reversal agents for drug-induced neuromuscular block
AU2002241611A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-18 Sepracor, Inc. Orally-bioavailable formulations of fentanyl and congeners thereof
GB0205253D0 (en) * 2002-03-06 2002-04-17 Univ Gent Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them
ATE359827T1 (de) * 2002-06-17 2007-05-15 Chiesi Farma Spa Prozess für die vorbereitung von piroxicam: beta- cyclodextrin einschlusskomplexe
EP1582221A1 (en) * 2004-03-31 2005-10-05 Chiesi S.A. Pharmaceutical oral compositions with a taste masking effect
ES2424235T3 (es) 2004-04-01 2013-09-30 Pierre Fabre Medicament Complejos de inclusiones que comprenden piroxicam, una ciclodextrina y arginina
EP1586310B1 (de) * 2004-04-15 2006-12-27 Helm AG Verfahren zur Herstellung von freifliessenden, pulverförmigen Valsartan-Adsorbaten
US20060024922A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Da-Tung Wen Method for cutting wafer
AU2005268972A1 (en) * 2004-08-02 2006-02-09 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A process for the preparation of a piroxicam: beta­cyclodextrin inclusion compound
FR2876910B1 (fr) 2004-10-21 2007-04-13 Pierre Fabre Medicament Sa Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction
US20070009532A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Treatment of patients with cancer using a calicheamicin-antibody conjugate in combination with zosuquidar
US20070010486A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010487A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010485A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Jeff Schwegman Chemotherapeutic formulations of zosuquidar trihydrochloride and modified cyclodextrins
US20070010478A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-11 Branimir Sikic Zosuquidar, daunorubicin, and cytarabine for the treatment of cancer
GB0612695D0 (en) * 2006-06-27 2006-08-09 Univ Gent Process for preparing a solid dosage form
CL2007003876A1 (es) * 2007-12-28 2008-03-07 Univ De Concepcion Y Lab Andro Complejo de inclusion que esta formado por disulfiram y ciclodextrina; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de la dependencia de alcohol y cocaina.
KR101383941B1 (ko) * 2012-03-09 2014-04-10 동아에스티 주식회사 피록시캄 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과 히알루론산 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 안정한 액상 조성물 및 그 제조방법

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2827452A (en) * 1955-05-31 1958-03-18 Univ Minnesota Stabilization of materials
US3969338A (en) * 1971-03-15 1976-07-13 Institut National De La Recherche Agronomique Protein obtained from cakes of vegetable origin
HU184066B (en) * 1979-12-28 1984-06-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Plant growth regulating substance and process for preparing such compound
HU182217B (en) * 1980-10-17 1983-12-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing inclusive complexes of cyclodextrines and strong inorganic oxyacids
JPS5838250A (ja) * 1981-09-01 1983-03-05 Teikoku Chem Ind Corp Ltd 複合体
JPS58126810A (ja) * 1981-12-24 1983-07-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd 抗炎症眼科用液剤およびその製法
JPS5920230A (ja) * 1982-07-19 1984-02-01 チバ−ガイギ−・アクチエンゲゼルシヤフト ピルプロフエン含有薬剤

Also Published As

Publication number Publication date
EP0153998B1 (en) 1990-04-25
EP0153998A3 (en) 1987-01-14
MY101374A (en) 1991-10-23
SG53690G (en) 1990-11-23
ES8504789A1 (es) 1985-05-01
ATE52263T1 (de) 1990-05-15
KR850006133A (ko) 1985-10-02
US4603123A (en) 1986-07-29
ZA848156B (en) 1985-06-26
DK164911C (da) 1993-01-18
IE850325L (en) 1985-08-22
IT8419735A0 (it) 1984-02-22
AU3892385A (en) 1985-08-29
ES536909A0 (es) 1985-05-01
BE900836A (fr) 1985-02-15
PT79997A (en) 1985-03-01
AU550007B2 (en) 1986-02-27
JPS60208979A (ja) 1985-10-21
KR870001960B1 (ko) 1987-10-23
CA1234106A (en) 1988-03-15
DK76085D0 (da) 1985-02-19
NZ211114A (en) 1987-09-30
DK76085A (da) 1985-08-23
IT1196033B (it) 1988-11-10
PH22075A (en) 1988-05-20
DE153998T1 (de) 1986-04-10
PT79997B (en) 1987-01-13
DE3482041D1 (de) 1990-05-31
EP0153998A2 (en) 1985-09-11
JPH0370705B2 (da) 1991-11-08
IE58231B1 (en) 1993-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK164911B (da) Inklusionskompleks mellem piroxicam og cyklodextriner og analogifremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende et saadant kompleks
DE69222950T2 (de) Darmlösliche oral verabreichbare arzneimittel welche säurelabile verbindungen enthalten
KR101626506B1 (ko) 에리트로마이신염의 수화물, 그의 제조방법 및 용도
CZ289746B6 (cs) Ve vodě rozpustná sůl nimesulidu, způsob její přípravy, vodný roztok, jenľ ji obsahuje, kombinace zaloľené na nimesulidu a jejich pouľití
KR20040053186A (ko) 무정형의 약제학적으로 허용가능한 알렌드로네이트 염
US5744165A (en) Nimesulide salt cyclodextrin inclusion complexes
WO2017153958A1 (en) Novel polymorphic forms and amorphous form of olaparib
NO300445B1 (no) Kompleks omfattende et pleuromutilinderivat og farmasöytisk preparat omfattende dette kompleks
US5665767A (en) Crystalline cyclodextrin complexes of ranitidine hydrochloride, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
WO2015001133A1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous ivabradine
ES2206254T3 (es) Complejos de paroxetina con ciclodextrinas o derivados de ciclodextrinas.
EA005111B1 (ru) Композиции n-(метилэтиламинокарбонил)-4-(3-метилфениламино)-3-пиридилсульфонамида и циклических олигосахаридов
Arora et al. Physicochemical characterization and evaluation of telmisartan: hydroxypropyl-βcyclodextrin: Tween 80 inclusion complex
EP3233082B1 (en) Pharmaceutical composition comprising amorphous lenalidomide
RU2108109C1 (ru) Способ получения комплекса силибинина с циклодекстрином, комплекс включения силибинина с циклодекстрином, фармацевтическая композиция антигепатотоксической активности и способ ее получения
US8507463B2 (en) Nucleotide analogue prodrug and the preparation thereof
SI9300470A (en) Inclusion complexes of optically active and racemic ibuproxan with cyclodextrin derivates,process for their preparation,pharmaceutical preparations comprising the same and their use
CN101010104A (zh) 包含苯并咪唑衍生物的稳定药物组合物及其制备方法
JPH0322874B2 (da)
CS227689B2 (cs) Způsob výroby uzavřených komplexů N-(1-fenyiethyl)-3,3-difenylpropytaminu nebo jeho hydrochloridu s cyklodextrinem
HUP9903230A2 (en) Diclofenac/gamma-cyclodextrin inclusion compounds and pharmaceutical compositions containing the same
IL111723A (en) Nimesulide salt/cyclodextrin inclusion complexes, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPWO2001041757A1 (ja) シクロデキストリン含有医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
PUP Patent expired