DK164674B

DK164674B - Blodgas-kontrolvaeske

Info

Publication number: DK164674B
Application number: DK323181A
Authority: DK
Inventors: Alan D Cormier; Marvin Feil; Kenneth D Legg
Original assignee: Il Holding Spa
Priority date: 1980-07-21
Filing date: 1981-07-20
Publication date: 1992-07-27
Also published as: US4369127A; AU7305581A; DK164674C; FR2487073A1; CA1172945A; DK323181A; DE3129033A1; GB2080525B; DE3129033C2; AU551459B2; FR2487073B1; NL8103453A; GB2080525A

Description

DK 164674 B

Den foreliggende opfindelse angår blodgas-kontrolvæsker til kvalitativ kontrol og/eller kalibrering af blodgas- analysatorudstyr.

5 Man anvender blodgas-analysatorer til måling af blodets parametre såsom pH, partialtrykket af carbondioxid (udtrykt som PCO2) og partialtrykket af oxygen (udtrykt som PO2)· Sådanne blodgas-analysatorer kræver hyppig kalibrering og kvalitetskontrol-afprøvninger til sikring af, at 10 analysatoren fungerer korrekt og nøjagtigt- I forbindelse med fremgangsmåder til sådan kvalitetskontrol og kalibrering er det bekvemt at anvende en blodgas-kontrolvæske med konstant og kendt sammensætning til overvågning af sådanne analysatorers nøjagtighed. Af praktiske grund bør 15 blodgas-kontrolvæsken have fysisk og kemisk langtidsstabilitet, kontante pH, pCC^- og p02~niveauer, flydeegen-skaber svarende til blodets, og den bør let kunne renses ud af analysatoren og ikke på anden måde komplicere eller skade analysatorens målenøjagtighed.

20

Kommercielt tilgængelige fabrikerede vandige blodgas-kontrolvæsker efterligner i tilstrækkelig grad blodet med hensyn til pH og pCX^, men de besidder ikke tilstrækkelig oxygen-bufferkapacitet, eftersom de er ude af stand til 25 at opløse en passende mængde oxygen. Sådanne kontrolvæs ker kan derfor være unøjagtige i nærvær af forholdsvis små mængder ude fra kommende oxygenforurening, og de kan ligeledes på fejlagtig måde indikere visse typer af funktionsfejl ved instrumentet.

30

Man har foreslået andre blodgas-kontrolpunkter, der er baseret på komponenter i humant blod eller på komponenter, de er foreslået til anvendelse som erstatningsprodukter for blod såsom emulsioner af carbonfluorid og si-35 liconeforbindelser.

DK 164674 B

2 GB patentskrift nr. 1 459 824 beskriver en fremgangsmåde til fremstilling af emulsioner af fluorerede forbindelser i vand eller saltvand, der skal være forligelig med den menneskelige organisme. Emulsionerne, der kan virke som 5 oxygenbærere og som kan benyttes erstatning for blodets røde blodlegemer, har imidlertid den ulempe, at deres 3 vægtfylder (1,51 g/cm ) ligger langt over vægtfylden for 3 blod (1,05 g/cm ) ved 20 °C, hvilket er uhensigtsmæssigt, idet emulsionen da ikke er en pålidelig erstatning for 10 blodet. F.eks. vil en sådan emulsion kunne skade målenøj-agtigheden af et blodgas-analyseinstrument af "open-junction "-typen.

US patentskrift nr. 3 973 913 beskriver en kontrolvæske 15 til kontrolmåling af blodets pH og mængden af i blodet indeholdte gasser. Denne kontrolvæske indeholder røde blodlegemer, som først er gennemvasket med saltvand, derpå iblandet en saltvandsopløsning indeholdende aldehyd, og derefter påny er gennemvasket med saltvand således, at 20 aldehyderne er fjernet og ikke længere forefindes i en tilstrækkelig koncentration til at kunne inhibere mikrobiologisk vækst i kontrolvæsken.

US patentskrift nr. 4 001 142 beskriver en kontrolvæske 25 til brug som blodgas-kontrol, der steriliseres ved en varme-sterilisationsbehandling i en autoklave, hvilket er upraktisk og risikerer at påvirke kontrolvæskens fysiske og kemiske egenskaber.

30 US patentskrift nr. 4 151 108 beskriver en referencevæske til kalibrering og/eller kvalitetskontrol af blodgas-ana-lysatorer, der blandt andet omfatter oxygen, som er reversibelt indeholdt i en dispergeret organisk substans.

Det foretrækkes at den organiske substans er indeholdt i 35 polymer-belagte mikrokapsler for herved at tilvejebringe en mere stabil suspension end en emulsion af den samme organiske substans. En ulempe er imidlertid, at referen-

DK 164674B

3 cevæsken skal steriliseres ved f.eks. varmesterilisation eller radioaktiv bestråling, hvilket er upraktisk og risikerer at påvirke væskens fysiske og kemiske egenskaber.

5 US patentskrift nr. 4 163 734 beskriver et blodgas-kon-trolprodukt, der indeholder en perfluortributylamin-forbindelse, et emulgeringsmiddel til dannelse af en stabil emulsion af den perfluorerede forbindelse, et phosphat-buffersystem samt et hydrogencarbonation-carbondioxid-10 buffersystem. Sterilisering, der er nødvendig for stabiliteten, opnås ved hjælp af radioaktiv bestråling. En sådan kontrolvæske har adskillige uønskede begrænsninger.

En emulsion af perfluortributylamin og vand med en oxy-gen-opløselighedskoefficient på 10 kræver et højt carbon-15 fluorid-vand-forhold (mere end 20% carbonfluorid), hvilket fører til en uønsket viskositet, der er meget større end blodets viskositet. Emulsionen efterlader bobler i målecellerne i blodgas-analysatorudstyret, hvilket forårsager rensningsvanskeligheder og forårsager en overførsel 20 af kontrolvæske til prøven. Det specielle overfladeaktive middel, som er omtalt, må som alle polyol-overfladeaktive midler anvendes i en sådan mængde, at det yderligere på uønsket måde forøger viskositeten. Phosphatbuffersystemet fører også til vækst af aerobe bakterier, som skader PO2 25 stabiliteten og gør de tnødvendigt at sterilisere produktet ved hjælp af radioaktiv bestråling, der i sig selv er skadelig for oxygenstabiliteten.

Det er formålet med den foreliggende opfindelse at tilve-30 jebringe en blodgas-kontrolvæske til kvalitativ kontrol og/eller kalibrering af blodgas-analysatorer, der udviser en fysisk og kemisk langtidsstabilitet, konstante pH-, pC02- og p02-niveauer, flydeegenskaber svarende til blodets flydeegenskaber, og som endvidere let kan renses ud 35 af blodgasanalysatorens målekammer og som ikke på anden måde komplicerer eller skader analysatorens målenøjagtig-hed; især en sådan væske, der har en tilstrækkelig stor

DK 164674B

4 oxygenkapacitet til at kunne udvise et korrekt oxygenpartialtryk såfremt væsken udsættes for oxygenforurening.

Det er navnlig formålet, at tilvejebringe en eådan blod-5 gas-kontrolvæske, der ikke efterlader bobler, forårsager rensningsproblemer eller bevirker, at kontrolvæske fra målekammeret i blodgas-analysatoren overføres til prøven, at dens oxygenpartialtryk destabiliseres af aerob bakterievækst, eller at den kræver sterilisation ved hjælp af 10 radioaktiv bestråling, og som har en ønsket vægtfylde.

Disse formål opnås ifølge opfindelsen ved et blodgas-kon-trolprodukt af den art, der er angivet i indledningen til krav 1 og som er kendetegnet ved de bestanddele, der er 15 defineret i den kendetegnende del af krav 1.

Den i vand uopløselige ikke-proteinagtige organiske stofsammensætning er ifølge opfindelsen en stofsammensætning med en tilstrækkelig høj oxygen-opløselighedskoefficient, 20 og som er tilstede i så stor mængde, at der opnås en blodgas-kontrolvæske med en effektiv oxygen-opløselig-hedskoefficient på mindst 10 ml O2/IOO ml emulsion. Oplø-selighedskoefficienten skal være så stor, at mængden af stofsammensætningen udgør mindre end 40% af væskens rum-25 fang for derved at sikre en tilpas lav viskositet af væsken. En foretrukken stofsammensætning er en perfluoreret stofsammensætning, navnlig en blanding af perfluoralkaner og perfluor-cycliske ethere. I en foretrukken udførelsesform består den perfluorerede stofsammensætning yderlige-30 te af perfluortributylamin og/eller en siliconeolie såsom dimethylsiloxanpolymer "200-1" fra Dow-Corning.

Det er kendt, at oxygen kan opløses meget bedre i carbon-fluorider eller siliconeolie end i vand, og at emulsioner 35 af disse er velegnede til at efterligne blodets oxygen-bufferkapacitet.

DK 164674 B

5

Hidtil anvendte carbonfluorider, perfluortributylamin "FC 43" fra 3M, har imidlertid en så lav oxygen-opløselighed, 36 ml (^/lOO ml, at der, for at opnå den samme grad af oxygen-bufferkapacitet som for blod, skal anvendes en så 5 stor mængde olie i emulsionen, at den resulterende emulsion får en uacceptabel høj viskositet.

Det har imidlertid ifølge opfindelsen overraskende vist sig, at en perfluoreret stofsammensætning såsom en blan-10 ding af perfluoralkaner og perfluor-cycliske ethere "FC 77" fra 3M har en så stor oxygen-opløselighed, 56 ml O2/IOO ml, at det er muligt at opnå en viskositet der er mindre end 10 centipoise, hvilket svarer til blodets viskositet samtidigt med, at der opnås en oxygen-opløselig-15 hed på mindst 10 ml/100 ml.

Det overfladeaktive middel er ifølge opfindelsen et overfladeaktivt middel, der er i stand til at emulgere den i vand uopløselige ikke-proteinagtige organiske stofsammen-20 sætning såsom et ikke-ionisk carbonfluorid-baseret overfladeaktivt middel. I en foretrukken udførelsesform er det overfladeaktive middel fluoralkanylpoly(ethylenoxy)-ethanol.

25 Det har vist sig, at flere undersøgte overfladeaktive midler gav emulsioner, der var vanskelige at rense ud af cuvetten i blodgas-analysatoren, idet bobler af kontrolmaterialet forblev tilbage således, at det kunne overføres til prøven. Emulsioner med stor viskositet var i den-30 ne henseende endnu værre. Således gav de såkaldte pluriol polyoler F68 og F108 fra BASF væsentlige renseproblemer.

Det har yderligere vist sig, at anioniske og cationiske overfladeaktive midler, hvad enten de var carbonfluorider 35 . eller carbonhydrider, kun i få tilfælde kunne stabilisere emulsioner, der blev tilsat buffersalte, og at emulsionen i de få undtagelsestilfælde ikke var egnet som en stabil

DK 164674 B

6 pH-kontrolvæske-

Ved imidlertid ifølge opfindelsen at anvende et ikke-ionisk overfladeaktivt middel, som delvis er opløseligt i 5 såvel vandet som den organiske stofsammensætning, opnås en resulterende emulsion, der er stabil selv efter tilsætning af buffersalte.

De ifølge opfindelsen foretrukne ikke-ioniske overflade-10 aktive carbonfluorider stabiliserer emulsioner af carbon-fluorid-olier effektivt, de kræver kun anvendelse af 1/3 så meget overfladeaktivt middel som for polyoler, viskositeten af væsken er tilnærmelsesvis lig blodets viskositet, og der opstår ingen renseproblemer.

15

Det har endvidere ifølge opfindelsen vist sig, at tilsætning af perfluortributylamin "FC 43" fra 3M kan bibringe emulsionen en større langtidssstabilitet, samtidigt med, at oxygen-opløseligheden ikke forringes.

20

Et af de mest vanskelige tekniske problemer i forbindelse med fabrikation af emulsion-baserede blodgas-kontrolpro-dukter er, at kunne garantere, at der ikke vil forekomme mikrobiel vækst i produktet, idet en sådan vil føre til 25 instabilitet af partieltrykkene for 0^ og CO^ og medføre en ændring af produktets pH-værdi.

I forbindelse med benyttelse af phosphat-buffersystemer har det være foreslået, at benytte strålingssterilisation 30 af den indkapslede væske. Det har imidlertid vist sig, at dette fører til uacceptable ændringer i ρθ£ for væsken.

Ved ifølge opfindelsen at kombinere et ikke-phosphat-ba-seret buffersystem (HEPES) og et effektivt konserverings-35 middel (formaldehyd) har det imidlertid vist sig, at der ikke kræves en steril påfyldningsproces i fabrikationen.

7

DK 164674 B

Et andet problem er, at saltbro-opløsninger i blodgas-analyseinstrumenter, der benytter "open junction"-elektroder, kan udbyttes med emulsionen fra målecuvetten, såfremt kontrolvæsken har en vægtfylde, der ikke ligger tæt 5 ved blodets vægtfylde (som saltbro-opløsninger normalt er indstillet til), hvorved kontrolvæsken kan skade analysatorens målenøjagtighed.

Ifølge opfindelsen tilvejebringes muligheden for at ind-10 stille vægtfylden af emulsionen til vægtfylden for salt-bro-opløsningen samtidigt med at emulsionen udviser en oxygen bufferkapacitet, der er sammenlignelig med’blodets kapacitet ved normale arterielle pC^ niveauer, hvorved man opnår, at saltbro-opløsningen ikke fortrænger emul-15 sionen i målecuvetten. Kontrolvæsken ifølge opfindelsen kan derfor ligeledes benyttes til instrumenter, der benytter "open junction"-elektroder uden risiko for forurening fra saltbro-opløsningen.

20 Ifølge opfindelsen foretages indstillingen af vægtfylden ved at den vand-uopløselige ikke-proteinagtige organiske stofsammensætning omfatter en siliconeolie med en så lav vægtfylde, at den er i stand til at opveje vægtfylden af carbonfluorid-stofsammensætningen samtidigt med, at sili-25 coneolien bidrager til den samlede oxygen-bufferkapacitet.

Det har vist sig, at ved indstillingen af vægtfylden under anvendelse af en siliconeolie såsom dimethylsi-30 loxanpolymer "200-1 Silicone Oil" fra Dow-Corning, er 15-20 vol.-% siliconeolie i stand til at sænke vægtfylden fra 1,15 til 1,09-1,08 samtidigt med, at viskositeten er mindre end 10 centipoise, og oxygen-opløselighedskoeffi-cienten er mindst 10 ml/100 ml.

Foretrukne kontrolvæsker er formuleret således, at de tilvejebringer værdier for pH, pCX^ og PO2 på tre for- 35

DK 164674 B

8 skellige niveauer (acidose, normal og alkanose), og de inkluderer farvegivende midler, der såvel visuelt som analytisk simulerer tilsvarende værdiområder for hemoglobin, idet væsken med acidose niveau har samme udseende 5 som den normalt veneblod, væsken med normalt niveau har samme udseende som normalt arterieblod, og væsken på al-kaloseniveau har samme udseende som blod med lavt hemoglobin og højt pC>2, og hver af disse kontrolvæsker fører til distinkte hemoglobinværdier, når de måles med hemo-10 globin-analysatorer. Vægtfylden (ved 20 °C) af en fore-trukken blodgas-kontrolvæske er lavere end 1,12. Mikroorganismevækst i væskerne søges forhindret uden anvendelse af bestråling eller kostbare fremgangsmåder til steril påfyldning; væskerne skummer ikke eller danner bobler i 15 signifikant udstrækning, og de renses let ud af blodgas-måleudstyret.

Blodgas-kontrolvæskerne ifølge opfindelsen leveres fortrinsvis indesluttet i gastætte, forseglede ampuller og 20 indeholder kendte koncentrationer af opløst carbondioxid og oxygen. En foretrukken væske indeholder en vandbaseret emulsion indeholdende en i vand uopløselig perfluoreret forbindelse, et carbonfluorid-baseret overfladeaktivt middel, de er i stand til at emulgere den perfluorerede 25 forbindelse, et konserveringsmiddel i tilstrækkelig stor koncentration til inhibering af mikrobiologisk vækst uden indvirkning på væskens kvalitative kontrolfunktioner, samt et pH-buffermiddel, der stort set ikke er reaktions-dygtigt med det ovenfor omtalte konserveringsmiddel.

30

Den perfluorerede forbindelse skal ifølge opfindelsen have en tilstrækkelig høj oxygen-opløselighedskoefficient og være tilstede i tilstrækkelig stor mængde til opnåelse af en blodgas-kontrolvæske med en effektiv oxygen-opløse-35 lighedskoefficient på mindst 10 ml O2/100 ml emulsion.

Den perfluorerede forbindelse skal yderligere have tilstrækkelig høj oxygen-opløselighedskoefficient til at

DK 164674B

9 tillade, at den anvendes i en mængde, som udgør mindre end ca. 40 volumen-% af væsken, eftersom større rumfangsmængder ville forøge viskositeten til et uacceptabelt niveau. For at sikre en sikkerhedsmargin bør den effekti-5 ve oxygen-opløselighedskoefficient, af den ved opfindelsen anvendte perfluorerede forbindelse ved en atmosfæres tryk, 25 °C og et rumindhold på 15%, være mindst 10 ml 0^/100 ml emulsion.

10 En foretrukken perfluoreret forbindelse til anvendelse ved opfindelsen fremstilles af firmaet "3M Company" under betegnelsen "FC-77", der er en blanding af perfluoralka-ner og perfluor-cykliske ethere. Man har fundet, at FC-77 med fordel kan anvendes i kombination med perfluortribu-15 tylamin, der forhandles af samme "3M Company" under betegnelsen "FC-43" og/eller med en dimethylsiloxanpolymer, der har en vægtfylde på 0,8 g pr. milliliter, og som sælges af firmaet "Dow-Corning" under betegnelsen "200 Fluid - 1 centistoke" (i det følgende betegnet "200-1"). Olie-20 i-vand emulsioner af disse materialer har de i nedenstående tabel I viste oxygen-opløselighedskoefficienter.

Foretrukne carbonfluorid-baserede overfladeaktive midler ifølge opfindelsen inkluderer fluoralkylpoly(ethylenoxy)-25 ethanol, der forhandles af firmaet DuPont Corporation under betegnelsen "Zonyl FSN"; fluoracylpolyoxyethylen, der forhandles under betegnelsen "Lodyne S-107” af firmaet Ciba-Geigy; fluorineret acylpolyoxyethylenethanol, der forhandles under betegnelsen "FC-170-C" af firmaet 3M 30 Company; samt "Monflor 51", der er en polymer med ca. 20-25 enheder polyethylenoxid med mellem en og fire tetra-fluorethylengrupper i hver ende, og som forhandles af firmaet Imperial Chemical Industries Ltd.

35

DK 164674B

ίο TABEL 1

Volumenopløselighed i ml 02/ml EMULSION (ved atmosfære og 25 °C) 5 % Olie i vand

Materiale: 10% 15% 20%

Siliconeolie 200-1 4,12 4,78 5,44 10 FC 43 6,12 7,78 9,44 FC 77 8,12 10,78 13,44 3 FC 77 + 1 FC 43 7,62 10,03 12,44

Buffermidlet, der anvendes ifølge opfindelsen, er valgt 15 således, at det stort set ikke er reaktionsdygtigt med det anvendte konserveringsmiddel. Eftersom de foretrukne konserveringsmidler er aldehyder og især formaldehyd og glutaraldehyd, er de foretrukne buffermidler sådanne, som indeholder en tertiær amin; sådanne buffermidler omsætter 20 sig ikke med aldehyder, og de er ligeledes forholdsvis ikke-fremmende for mikrobiologisk vækst. De foretrukne tertiære amin-buffermidler til anvendelse sammen med et aldehydisk konserveringsmiddel er HEPES (N-2-hydroxy-ethylpiperazin-N'-2-ethansulfonsyre), der har sin pK-vær-25 di midt i det passende, fysiologiske pH-område. Et andet effektivt tertiært amin-buffermiddel, til anvendelse med aldehydiske konserveringsmidler, er triethanolmin.

Blodgas-kontrolvæskerne formuleres fortrinsvis således, 30 at de simulerer tre fysiologiske niveauer af pH-, pC02~ og p02-værdier; og de har farvegivende midler, der simulerer hemoglobinværdier og visuel udseende for et område af blodtilstande. En foretrukken blodgas-kontrolvæske har en vægtfylde (ved 20 °C) på ca. 1,08, hvilket letter dens 35 anvendelse i såkaldte "open junction"-type blodgas-analy-satorer, hvor sammenblandingen mellem blodgas-kontrolvæsken og kaliumchloridelektrolytten ville interferere med

DK 164674 B

11 målingen og føre til unøjagtige målinger.

En foretrukken udførelsesform for opfindelsen har følgende formulering: 5

Forbindelse Koncentration FC-77 10,95% (v/v) FC-43 3,65% (v/v) 10 Siliconeolie 200-1 19,8 % (v/v)

Fluoralkylpoly (ethylenoxy)ethanol 2,5 % (v/v)

Zonyl (FSN) HEPES Buffersalt 32,8 mol 15 NaOH 30,50-35,23 mol

NaCl 26,32-48,99 mol

Formaldehyd 43,5 mol

Det første trin i fremstillingen af denne væske var at 20 fremstille opløsningen af antibakterielt middel/overfla-deaktivt middel/vand ved sammenblanding af 1250 g 40% "Zonyl FSN" og 120 ml formaldehyd og fortynde denne opløsning op til 16,0 liter med destilleret vand. Silicone-olien "200-1" hældes derpå ind i fødebeholderen på en ho-25 mogenisator af fabrikatet "Gaulin" (model 15M), og den vandige fase tilsættes med en hastighed på 725 ml/minut. Blandingen homogeniseres ved et tryk på 170 atmosfærer og føres gentagne gange gennem et isbad og recirkuleres til fødebeholderen, indtil hele oliemængden er blevet til-30 dryppet. Trykket forøgedes derpå til 544 atm., og der gennemføres to adskilte passager gennem homogenisatoren til dannelse af en stabil emulsion.

Derpå blev fremstillet en olieblanding ved forurening af 35 2,2 liter "FC-77" og 0,73 liter "FC-43". Siliconeemulsio- nen blev anbragt i fødebeholderen på en homogenisator af fabrikatet "Gaulin" (model 15M), og blandingen af carbon-

DK 164674 B

12 fluoridolie blev pumpet til fødebeholderen med en hastighed på 180 ml/minut, mens væsken i fødebeholderen blev homogeniseret ved et tryk på 170 atm. Væsken blev gentagne gange ført gennem et isbad og recirkuleret -til fødebe-5 holderen, indtil al olien var blevet tildryppet. På dette punkt blev trykket forøget til 544 atm., og man gennemførte ni adskilte passager gennem homogenisatoren. Ved den niende passage var der blevet dannet en stabil emulsion.

10

Emulsionen fik lov at henstå i 24 timer og blev derpå filtreret gennem "Whatman nr. 3" filtrerpapir under anvendelse af vakuumfiltrering med en Biichner tragt.

15 Buffere, der skulle tilsættes emulsionen, blev fremstillet separat. Man anvendte tre forskellige buffere under anvendelse af "HEPES", NaOH og NaCl i forskellige koncentrationer. Efter at bufferne var sat til emulsionerne, blev hver af de tre emulsioner bragt i ligevægt med for-20 skellige gasblandinger, hvilket førte til tre forskellige kontrolvæsker, som skulle anvendes under respektive betingelser. De tre niveauer adskilte sig med hensyn til pH, pCC^- og PO2, idet niveauerne var valgt således, at de afspejlede pH-værdien og de partielle gastryk i blodet 25 hos normale patienter, hos patienter, der led af alkæmi og hos sådanne, som led af acidæmi. De tre niveauer var:

Acidose Normal Alkalose 30 pH 7,15-7,25 7,34-7,41 7,55-7,65 PCO2 65-75 mmHg 40-47 mmHg 18-24 mmHg PO2 60-70 mmHg 95-110 mmHg 140-160 mmHg

Bufferformuleringerne svarende til disse tre niveauer 35 var:

Acidose Normal Alkalose 13

NaOH 30,50 mmol/1* 33,91 mmol/1 35,23 mmol/1 HEPES 32,80 mmol/1 32,80 mmol/1 32,80. nunol/1 5 NaCl 26,32 mmol/1 48,99 mmol/1 48,94 mmol/1 * pr. 1 emulsion

Buffer formuleringerne blev sat til emulsionen, og hvert 10 niveau blev derpå tilført en særlig farve, idet man anvendte følgende farvestoffer:

Acidose Normal Alkalose 15 1,667 g/1 1,25 g/1 0,781 g/1 "Red nr. 33" "Red nr. 33" "Red nr. 33" 3,33 g/1 1,25 g/1 1,406 g/1 "Yellow nr. 5" "Yellow nr. 5" "Yellow nr. 5" 20 0,01667 g/1 "Blue nr. 1"

Emulsionerne, der indeholdt farvestoffer og opløste buf-25 fersalte, og som udviste viskositeter på ca. 8 centipoise (målt med et Brookfield Viscometer ved 60 o/m - spindel nr. 1), som havde 02 opløselighedskoefficienter på ca.

12,5 og vægtfylder på ca. 1,08 (ved 20 °C), blev derpå anbragt i en beholder som blev termostatisk reguleret til 30 25 °C + 0,5 °C. Den passende gasblanding til tilvejebrin gelse af ligevægtstilstand blev derpå boblet gennem hver emulsion med en hastighed på 3 1/min, indtil værdierne for pH, p02 og pCO^ nåede ligevægtsværdierne, således som det blev bestemt ved blodgas-måleudstyr. Gasblandingerne 35 til indstilling af ligevægt havde følgende sammensætninger:

Acidose Normal Alkalose

DK 164674 B

14 C02 6,7% 4,15 2,0 02 9,0% 14,0 21,5 5 N2 84,3% 81,85 76,5

Efter ligevægtsindstillingerne blev glasampuller, som var blevet gennemskyllet med den samme gasblanding, der var anvendt til ligevægtsindstilling på emulsionen, fyldt med 10 2 ml af den respektive emulsion op til under afmærkningen til en brudlinie, og ampullerne blev varmeforseglet.

De formulerede kontrolvæsker i deres forseglede ampuller blev med godt resultat anvendt til kontrol af kalibrerin-15 gen af blodgas-analysatorer. En ampul indeholdende den passende emulsion åbnes, og kontrolvæsken anbringes i blodgas-analysatoren, som måler og registrerer emulsionens pH, pCC>2 og p02- En aflæsning, der ligger uden for de områder for pH og partial gastryk, der vides at fore-20 findes i væsken, indikerer behovet for omkalibrering eller reparation af analysatoren.

Disse formulerede kontrolvæsker besad følgende udseende og hemoglobinværdier: 25 ABL 1 & 2 IL 282 Udseende

Acidose 17-22 g/dl 11-14 g/dl Normalt veneblod

Normal 14-18 8-12 Normalt arterieblod 30 Alkalose 8-12 6-9 Blod med højt p02 og lavt hemoglobin

En anden udførelsesform af opfindelsen havde følgende formulering: 35

DK 164674 B

15

Forbindelse Koncentration FC-77 15% (v/v) FC-43 5% (v/v) 5 Fluoralkylpoly- (ethylenoxy)ethanol 2% (v/v)

Zonyl (FSN) HEPES Buffersalt 40 mmolær

NaOH 38,7-42,57 mmolær 10 NaCl 85,47-89,29 mmolær

Formaldehyd 55 mmolær

Det første trin i fremstillingen af denne væske var at fremstille en opløsning af et antibakterielt middel/over-15 fladeaktivt middel/vand ved sammenblanding af 500 g 40% "Zonyl FSN" og 60 ml formaldehyd samt at fortynde opløsningen op til 8,0 liter med destilleret vand. Dernæst fremstillede man en olieblanding ved forening af 1,5 1 "FC-77" og 0,5 1 "FC-43".

20

Den vandige opløsning blev anbragt i fødebeholderen i en homogenisator af fabrikatet "Gaulin" (model 15M), og blandingen blev anbragt i en skilletragt placeret oven over fødebeholderen. Olien blev dryppet ind i fødebehol-25 deren med en hastighed på 100 ml/minut, mens væsken i fødebeholderen blev homogeniseret ved et tryk på 170 atmosfære. Væsken blev gentagne gange ført gennem et isbad og recirkuleret til fødebeholderen, indtil hele oliemængden var blevet tildryppet. På dette punkt blev trykket for-30 øget til 544 atm., og man gennemførte ni adskilte passager gennem homogenisatoren. Ved den niende passage var dannet en stabil emulsion.

Emulsionen fik lov at henstå i 24 timer og blev derpå 35 filtreret gennem "Whatman nr. 3" filtrerpapir under anvendelse af vakuumfiltrering med en Biichner-tragt.

16

DK 164674 B

Bufferopløsninger, der skulle tilsættes emulsionen, blev fremstillet separat. Man anvendte tre forskellige bufferopløsninger under anvendelse af HEPES, NaOH og NaCl i forskellige koncentrationer. Efter at bufferopløsningerne 5 var blevet sat til emulsionerne, blev hver af de tre emulsioner bragt i ligevægt med forskellige gasblandinger, hvilket førte til tre forskellige kontrolvæsker, som blev anvendt under passende omstændigheder. De tre niveauer adskilte sig med hensyn til pH, pC02 og p02, idet 10 niveauerne var blevet valgt således, at de afspejlede pH og partielle gastryk for blod fra normale patienter, fra patienter, der led af alkæmi, og fra sådanne, der led af acidæmi. De tre niveauer var: 15 Acidose Normal Alkalose pH 7,15-7,25 7,34-7,41 7,55-7,65 pC02 65-75 mmHg 40-47 mmHg 18-24 mmHg p02 60-70 mmHg 95-110 mmHg 140-160 mmHg 20

Bufferformuleringerne, der svarer til disse tre niveauer var:

Acidose Normal Alkalose 25

NaOH 38,7 mmol/1 40,62 mmol/1 42,57 mmol/1 HEPES 40,00 mmol/1 40,00 mmol/1 40,00 mmol/1

NaCl 89,29 mmol/1 87,38 mmol/1 85,43 mmol/1 * 30 pr. 1 emulsion

Bufferformuleringerne blev sat til emulsionen, og hvert niveau blev derpå tilført en særlig farve, idet man anvendte følgende farvestoffer: 35 17

DK 164674 B

Acidose Normal Alkalose 100 mg/1 100 mg/1 66,67 mg/1 "Yellow nr. 5" "Amarant" "Amarant", 5 133,33 mg/1 "Yellow nr. 5"

Man anbragte derpå emulsionerne, som indeholdt farvestof-10 fer og opløste buffersalte, og som udviste viskositeter på ca. 4,5 centipoise, 02 opløselighedskoefficienter på ca. 12,4 og en vægtfylde på ca. 1,15 (ved 20 °C), i en beholder, som blev termostatisk reguleret til 25 °C + 0,5 °C. De respektive gasblandinger til indstilling af lige-15 vægt, blev derpå boblet gennem hver emulsion med en hastighed på 2 1/minut, indtil værdierne for pH, pC>2 og pC02 nåede af ligevægtsværdierne, således som er blevet bestemt ved blodgas-måleudstyr. Gasblandingerne til indstilling ligevægtstilstandene havde følgende sammensæt-20 ninger:

Acidose Normal Alkalose C02 7,0% 4,17 1,98 25 02 9,5% 14,0 21,5 N2 83,5% 81,83 76,52

Efter indstillingen af ligevægtstilstanden fyldte man glasampuller, som var blevet skyllet med den samme gas-30 blanding til ligevægtsindstilling, som blev anvendt til emulsionen, med 1 ml af den respektive emulsion op til under en brudlinie, der var markeret, og ampullerne blev varmforseglede.

35 Ved en anden udførelsesform for opfindelsen anvender man en blanding af perfluoralkaner og perfluorcycliske ethere (FC-77) samt en polymer med ca. 20-25 enheder polyethy-

DK 164674 B

18 lenoxid med mellem en og fire tetrafluorethylengrupper ved hver ende ("Monflor 51"). To liter FC-77 blev emulgeret, som det er beskrevet ovenfor for FC-77/FC-43 emulsionen, sammen med en opløsning af et antibakterielt mid-5 del/overfladeaktivt middel/vand bestående af 150 g "Mon flor 51" (ca. 1,5 volumen-% af emulsionen) og 50 ml formaldehyd, der var blevet fortyndet op til 8,00 liter med destilleret vand. Efter at al FC-77 var blevet tilsat, blev emulsionen underkastes syv adskilte passager gennem 10 en homogenisator af fabrikatet "Gaulin".

Eftersom "Monflor 51" hyppigt indeholder HF som urenhed, blev emulsionerne neutraliseret med NaOH. Efter neutralisation blev buffere og farvestoffer tilsat, som ovenfor 15 beskrevet i forbindelse med FC-77/FC-43, de blev bragt i ligevægt med de passende gasblandinger, og emulsionerne blev anbragt i ampuller. Væskerne udviste viskositeter på ca. 5 centipoise, 0£ opløselighedskoefficienter på ca.

13,5 og vægtfylder på ca. 1,15. Ved endnu en anden udfø-20 relsesform udviste væsker med stabile emulsioner af ca.

15% FC-77, 15% 200-1 siliconeolie og "Monflor 51" overfladeaktivt middel, der var formuleret og bragt i ligevægt som ovenfor beskrevet, vægtfylder på ca. 1,09, opløselighedskoefficienter på ca. 12,5 samt viskositeter 25 på mindre end 10 centipoise.

De ovenfor beskrevne udførelsesformer omfatter ikke tilsat hydrogencarbonat, men disse emulsioner indeholder i virkeligheden ikke destomindre hydrogencarbonat på grund 30 af trinnet til indstilling af gasligevægt. Det er selvfølgelig alternativt muligt at tilsætte hydrogencarbonat i passende mængder sammen med HEPES.

Emulsionerne i deres forseglede ampuller blev med godt 35 resultat anvendt til kontrol af kalibreringen af blodgas-analysatorer. Man åbnede en ampul indeholdende den passende emulsion, og kontrolvæsken anbringes i blodgas-ana- 19

DK 164674 B

lysatoren, som måler og registrerer emulsionens pH, pCC^ og pC^· Et måleresultat uden for de områder for pH og partielle gastryk, som vides at eksistere i væsken, indikerer behovet for omkalibrering eller reparation af ana-5 lysatoren.

10 15 20 25 30 35

Claims

1. Blodgas-kontrolprodukt omfattende en væskeformig blan-5 ding, der omfatter en olie-i-vand emulsion indeholdende vand, en i vand uopløselig, ikke-proteinagtig organisk stofsammensætning og et overfladeaktivt middel samt et pH-buffermiddel, kendetegnet ved, at den væskeformige blanding udviser en viskositet på mindre end 10 10 centipoise og en oxygen-opløselighedskoefficient ved 1 atm- tryk og 25 °C på mindst 10 ml 0^ pr. 100 ml væske, at det overfladeaktive middel er ikke-ionisk og delvis opløseligt i såvel vandet som den organiske stofsammensætning, og at den væskeformige blanding indeholder et 15 konserveringsmiddel i tilstrækkelig koncentration til at inhibere mikrobiologisk vækst i denne uden at skade dennes kvalitative kontrolfunktioner, idet konserveringsmidlet stort set ikke er reaktionsdygtigt med pH-buffermid- let. 20

2. Blodgas-kontrolprodukt bestående af en forseglet beholder og deri en væskeformig blanding, kendetegnet ved, at den væskeformige blanding består af: 25 en stabil olie-i-vand emulsion bestående af vand, 5-40 volumen-% vand-uopløselig, perfluoreret stofsammensætning, idet denne emulsion har en høj oxygenopløseligheds-koefficient på mindst 10 ml 0^ pr. 100 ml væske ved 1 atm. tryk og 25 °C, og 30 0,25-10 volumen-% ikke-ionisk, carbonfluoridbaseret overfladeaktivt middel, der er i stand til at emulgere omtalte perfluorerede stofsammensætning, 35 et pH-buffermiddel, og 21 et konserveringsmiddel i tilstrækkelig koncentration til at inhibere mikrobiologisk vækst i den væskeformige blanding uden skadelig indvirkning på dennes kvalitative kontrolfunktioner, idet konserveringsmidlet stort set ikke 5 er reaktionsdygtigt med det indgående pH-buffermiddel, og idet denne blodgas-kontrolvæske udviser en viskositet på mindre end 10 centipoise, en pH-værdi i området 7,0-8,0, et CC^-partialtryk i området 15-80 mm Hg, og et 02~par-10 tialtryk i området 20-600 mm Hg.

3. Produkt ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at vægtfylden af den væskeformige blanding er mindre end 1,12. 15

4. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-3, kendetegnet ved, at den i vand uopløselige stofsammensætning består af en blanding af perfluoralkaner, per-fluorcycliske ethere og perfluortributylamin, samt at det 20 ikke-ioniske overfladeaktive middel består af fluoralkyl-poly(ethylenoxy)ethanol.

5. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at emulsionen yderligere indeholder en 25 siliconeolie.

6. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at det anvendte konserveringsmiddel er et aldehyd, og ved at det anvendte buffermiddel indehol- 30 der en tertiær amin.

7. Produkt ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det omtalte aldehyd er formaldehyd, og ved at den omtalte tertiære amin er HEPES (N-2-hydroxyethyl-piperazin-N'-2- 35 ethansulfonsyre). DK 164674 B 22

8. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den omtalte formulering indeholder mindre end 25 volumen-% af den omtalte organiske sammensætning, mindre end 5 volumen-% af det overfladeaktive 5 middel, at konserveringsmidlet indbefatter et aldehyd i ca. 50 millimolær koncentration, at buffermidlet indbefatter en tertiær amin, og at formuleringen yderligere indbefatter et farvegivende middel valgt til at bibringe blodgas-kontrolvæsken samme udseende som normalt arterie-10 blod, idet væsken har et oxygenpartialtryk på ca. 100 mm Hg, et carbondioxidpartialtryk på ca. 45 mm Hg og pH på ca. 7,4.

9. Produkt ifølge ethvert af kravene 1-5, kende- 15 tegnet ved, at den omtalte formulering indeholder mindre end 25 volumen-% af den omtalte organiske sammensætning, mindre end 5 volumen-% af det overfladeaktive middel, at konserveringsmidlet indbefatter et aldehyd i ca. 50 millimolær koncentration, at buffermidlet indbe-20 fatter en tertiær amin, og at formuleringen yderligere indbefatter et farvegivende middel valgt til at bibringe blodgas-kontrolvæsken samme udseende som blod med lavt hemoglobinindhold og højt pC^, idet væsken har et oxygenpartialtryk på ca. 150 mm Hg, et carbondioxidpartialtryk 25 på ca. 20 mm Hg og pH på ca. 7,6. 1 Produkt ifølge ethvert af kravene 1-5, kendetegnet ved, at den omtalte formulering indeholder mindre end 25 volumen-% af den omtalte organiske sammen- 30 sætning, mindre end 5 volumen-% af det overfladeaktive middel, at konserveringsmidlet indbefatter et aldehyd i ca. 50 millimolær koncentration, at buffermidlet indbefatter en tertiær amin, og at formuleringen yderligere indbefatter et farvegivende middel valgt til at bibringe 35 blodgas-kontrolvæsken samme udseende som normalt veneblod, idet væsken har et oxygenpartialtryk på ca. 65 mm Hg, et carbondioxidpartialtryk på ca. 70 mm Hg og pH på ca. 7,2.