DK152287B

DK152287B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbostyril-derivater

Info

Publication number: DK152287B
Application number: DK066582A
Authority: DK
Inventors: Michiaki Tominaga; Yung-Hsiung Yang; Hidenori Ogawa; Kazuyuki Nakagawa
Original assignee: Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1982-02-16
Publication date: 1988-02-15
Also published as: CH651827A5; AT386198B; NL8200593A; FI77852C; SE445348B; ES8305334A1; DK66582A; GB2094789B; FI820338L; CA1199915A; US4454130A; AU8052882A; NO820479L; IT1157002B; FI77852B; ES8401959A1; MX156153A; SE8200916L; DE3204892A1; FR2512818B1

Description

i

DK 152287 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbostyrilderivater eller deres salte, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

5 De omhandlede carbostyril-derivater og deres salte kan af-bildes med følgende almene formel 1: /r2 0=C-Nv o WR·3 1 k1 hvori R betegner et hydrogenatom, en C^-Cg alkylgruppe, en alkenylgruppe, en C2~C6 alkynylgruppe eller en phenyl-C^Cg alkylgruppe; og R^, der kan være ens eller 10 forskellige, betegner hver især en C^-Cg alkylgruppe, der kan have en hydroxygruppe eller et halogenatom som substi- tuenten, eller en phenyl-C^-Cg alkylgruppe, der kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C-^-Cg alkoxygruppe og et halogenatom på phenylringen, eller phenyl-C^-Cg- 15 alkylgruppen kan have en C,-C. alkylendioxygruppe som sub- *· 4 2 3 stituenten på phenylringen; yderligere kan R og R sammen med det nabostillede nitrogenatom og yderligere med eller uden et yderligere oxygen eller nitrogenatom danne en 5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk ring, der kan have en C^-Cg alkyl-20 gruppe eller en phenyl-C1-Cg alkylgruppe som substituent; dersom den heterocycliske ring er piperazinylgruppe, kan pipe-razinylringen have en C-^-Cg alkylgruppe eller en phenyl-CrCg alkylgruppe som substituenten ved 4-stillingen i pipe-razinylringen, yderligere kan piperazinylgruppen have, som 25 substituenten ved 4-stillingen, en C2~Cg-alkenylgruppe, en C2_Cg alkynylgruppe, en C^-Cg cycloalkylgruppe, en C^-Cg cycloalkyl-C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg alkylgruppe, en C^-Cg alkanoylgruppe, en C^-Cg alkanoyl-C^-Cg alkoxycarboyl-gruppe, en C^-Cg alkoxycarbonyl-C^-Cg alkylgruppe, en furoyl-30 gruppe, en C^-Cg alkylsulfonylgruppe, en substitueret C-^-Cg

DK 152287 B

2 alkylsulfonylgruppe, en substitueret C-^-Cg alkylgruppe £der har en substituent valgt blandt en cyanogruppe, en benzoyloxygruppe (der kan have 1 til 3 C^-Cg alkoxygrupper på phenylringen), en hydroxygruppe, en C-^-Cg alkanoyloxy-5 gruppe, et halogenatom og en carbamoylgruppe3, en phenoxy-Ci-C6 alkylgruppe L der på phenylringen kan have 1 til 3 sub-stituenter valgt blandt et halogenatom, en C^-Cg-alkoxygrup-pe og en C-^-Cg alkylgruppe, eller phenoxy-C^-Cg alkylgruppen kan på phenylringen have en C-^-C^ alkylendioxygruppe som 10 substituenten] , en phenyl-C^-Cg alkylgruppe j*der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg alkylgruppe, en C-^-Cg alkoxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en C-^-Cg alkanoylaminogrup-pe og en C^-Cg alkylthiogruppe, eller phenyl-C^-Cg-alkylgrup-15 pen kan på phenylringen have en alkylendioxygruppe som substituenten^, en benzoylgruppe |.der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C-^-Cg alkylgruppe, en C^-Cg alkoxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller benzoylgruppen kan på phenylringen 20 have en C-^-C^ alkylendioxygruppe som substituentenl, en phenyl-sulfonyl gruppe {der på phenylringen kan have 1 til 3 ci“Cg alkylgrupper som substituenterne^/ en benzoyl-C^-Cg-alkylgruppe £der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en hydroxygruppe, en 25 Ci-C6 alkylgruppe, en C-^-Cg alkoxygruppe og en C^-Cg-al-kanoylaminogruppe^, en phenyl-C^-Cg alkenylcarbonylgruppe £der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt halogenatom og en C^-Cg-alkoxygruppeJ, eller en phenyl-C2~Cg-alkanoylgruppe ^der på phenylringen kan have 1 til 30 3 C-^-C^ alkoxygrupper som substituenterne] ; og carbon-car- bonbindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyrilske-lettet er en enkelt eller dobbelt binding.

De omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1 har myocardial kontraktionsforøgende virkning (positiv ino-35 trop virkning), coronarblodstrømsforøgende virkning og hypo- 3

DK 152287 B

tensiv virkning, og de er således værdifulde som cardioto-niske midler til helbredelse af forskellige hjertesygdomme som for eksempel kongestivt hjertesvigt, mitral hjerteklapsygdom, atriel fibrillation og flimren og paroxysmal 5 artriel tachycardi.

De omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1 har specielt glimrende egenskaber med hensyn til positiv inotrop virkning, coronar blodstrømsforøgende virkning og hypotensiv virkning, medens de samtidig ikke har nogen for-10 øgende virkning på hjerteslaget.

Visse carbostyril-derivater, der har værdifulde farmakologiske egenskaber, som f.eks. bronchostatisk virkning, antihistamin virkning anti-hypertensiv virkning og centralnervesystemkontrollerende virkning, er velkendt fra tidligere lit-15 teratur, som f.eks.: (a) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 12515/1978 omhandler carbostyril-derivater med side- 1 2 kæden med formlen -COCHIN 0 (hvori R og R sammen med det nabostillede nitrogenatom kan danne en substi-20 tueret eller usubstitueret heterocyclisk ring), hvori mod de omhandlede carbostyril-derivater med den almene ^r2 formel 1 har sidekæden med formlen -CON _, hvorved '-R3 carbonylgruppen -CO- er forbundet direkte til gruppen med formlen -N uden at være forbundet gennem en 25 methylengruppe med formlen -CI^-. Carbostylril-deri- vaterne omhandlet i denne litteratur (a) er værdifulde som mellemprodukter til fremstilling af farmaceutiske forbindelser, som f.eks. telangiektatiske midler og hypotensive midler og lignende. Derfor antages det, at de 30 farmakologiske virkninger af forbindelser med sidekæ-

DK 152287 B

4 de, hvis kemiske opbygning er forskellig fra sidekæden i de omhandlede carbostyril-derivater med formel 1, er forskellig fra disse.

(b) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) 5 nr. 118771/1976 omhandler carbostyril-derivater, der har sidekæde med formlen -CH-Kr der således er lig med sidekæden omhandlet i litteraturen (a) ovenfor, carbonylgruppen -CO- er forbundet til gruppen med R2 H1 formlen -Kr _ gennem gruppen med formlen -CH-.

10 De farmakologiske virkninger af carbostyril-derivater ne omhandlet i denne litteratur (b) er også forskellig fra virkningerne af de omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1. Carbostyril-derivaterne i denne litteratur (b) er anvendelige som mellempro-15 dukter til fremstilling af farmaceutiske kemiske for bindelser, som f.eks. telangiektatiske midler og lignende .

(c) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 16478/1979 omhandler carbostyril-derivater, der 20 har sidekæde, hvori carbonylgruppen -CO- og gruppen /r2 med formlen -N ~ er forbundet gennem en gruppe med

Ri XR

formlen -CH-, og de farmakologiske virkninger heraf er også forskellige fra virkningerne af de omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1. Carbo-25 styril-derivaterne omhandlet i dette patent (c) er værdifulde som bronchostatiske midler, antihistaminmidler og anti-hypertensive midler.

(d) Belgisk patentskrift nr. 887800 og

DK 152287 B

5 (e) Engelsk patentansøgning (offentliggjort) nr. 2071-094 omhandler carbostyril-derivater, der har sidekæde, hvori carbonylgruppen -CO- og en gruppe med formlen -N Z er forbundet med hinanden 5 gennem en lavere-alkylgruppe, De farmakologiske virkninger af carbostyril-derivaterne omhandlet i disse patenter er forskellige fra virkningerne af de omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1. Carbostyril-derivaterne i denne littera-10 tur er anvendelige som centralnervesystemkontrolle rende middel og antihistaminvirkende middel.

(f) Japansk patentansøgning Kokai (offentliggjort) nr. 16470/1981 omhandler carbostyril-derivater, der 2 har sidekæde med formlen -O-D-SO -R , der i det værn 15 sentlige er forskellig fra sidekæden med formlen -CON _, der findes i de omhandlede carbostyril-^ir derivater med den almene formel 1.

Carbostyril-derivaterne omhandlet i dette patent (f) har ganske vist positiv inotrop virkning (myocardial kontrak-20 tionsforøgende virkning) og antithrombotisk virkning, hvor for således en af de farmakologiske virkninger (den myocar-dialforøgende virkning) er lig med den farmakologiske virkning af de omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1, men typen af sidekæden i de førstnævnte carbo-25 styril-derivater er forskellig fra den,der findes i de sidstnævnte carbostyril-derivater.

Konkrete eksempler på grupperne defineret med symbolerne 12 3 R , R og R i den almene formel 1 er angivet nedenfor:

Udtrykket "en C-j^-C^-alkylgruppe" betyder en lige eller for-30 grenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksempler omfatter methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,

DK 152287 B

6 tert.-butyl-, pentyl- og hexylgrupper og lignende.

Udtrykket "en C0-Cc-alkenylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter vinyl-, allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl-, 5 1-methylallyl-, 2-pentenyl- og 2-hexenylgrupper og lignende .

Udtrykket "en C„-Cc-alkynylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkynylgruppe med 2 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter ethynyl-, 2-propynyl-, 2-butynyl-, Ι-ΙΟ methyl-2-propynyl-, 2-pentynyl- og 2-hexynylgrupper og lignende.

Udtrykket "en phenyl-C^-C^-alkylgruppe" betyder en phenyl-alkylgruppe, hvori alkylgruppen er en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfat-15 ter benzyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, 4- phenylbutyl-, l,l-dimethyl-2-phenylethyl-, 5-phenylpentvl-, 6-phenylhexyl- og 2-methyl-3-phenylpropylgrupper og lignende.

Udtrykket "cycloalkyl-C^-Cg-alkylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, hvor-20 til en cycloalkylgruppe med 3 til 8 carbonatomer er knyttet, og eksemplerne omfatter cyclopropylmethyl-, 4-cyclo-hexylbutyl-, 2-cyclopentylethyl-, cyclohexylmethyl-, 2-cyclopentylpropyl-, 3-cyclohexylpropyl-, cyclopentylmethyl-, 2-cyclohexylethyl-, 2-cyclohexylpropyl-, 2-cycloheptyl-25 ethyl-, 3-cyclobutylpropyl-, l,l-dimethyl--2-cyclohexyl- ethyl-, 1-methyl-2-cyclopentylethyl-, 2-cyclooctylethyl-, 5- cyclohexylpentyl- og 6-cyclohexylhexylgrupper og lignende.

Udtrykket "en C^-Cg-alkanoylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 6 carbonatomer i alkyl-30 delen, og eksemplerne omfatter methoxycarbonyl-, ethoxycar-bonyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbo-nyl-, tert.-butoxycarbonyl-, pentyloxycarbonyl- og hexyl-carbonylgrupper og lignende.

DK 152287 B

7

Udtrykket "en C^-Cg-alkoxycarbonylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkoxycarbonylgruppe, hvori alkoxygruppen har 1 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter methoxy-carbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxy-5 carbonyl-/ butoxycarbonyl-, tert.-butoxycarbonyl-/ pentyl-oxycarbonyl- og hexyloxycarbonylgrupper og lignende.

Udtrykket "en C-^-Cg-alkylsulfonylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylsulfonylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter methansulfonyl-, ethansulfo-10 nyl-, propansulfonyl-, isopropansulfonyl-, butansulfonyl-, tert.-butansulfonyl-, pentansulfonyl- og hexansulfonylgrup-per og lignende.

Udtrykket "en phenoxy-C^-Cg-alkylgruppe fder på phenylrin-gen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogen-15 atom, en C^-Cg-alkoxygruppe og en C^-Cg-alkylgruppe, eller phenoxy-C-^-Cg-alkylgruppen kan på phenylringen have en C2-Cg-alkylendioxygruppe som substituenten}" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, hvortil en phenoxygruppe er knyttet, idet phenoxygruppen på 20 phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer og en alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, eller phenoxygruppen kan på phenylringen have en alkylendioxygruppe med 1 til 4 carbonatomer som substituenten, og eksemplerne omfatter 25 phenoxymethyl-, 2-phenoxyethyl-, 2-phenoxypropyl-, 3-phen-oxypropyl-, 1-methyl-2-phenoxyethyl-, 2-phenoxybutyl-, 3-phenoxybutyl-, 4-phenoxybutyl-, 1,1-dimethyl-2-phenoxybutyl-, 2-phenoxypentyl-, 3-phenoxypentyl-, 4-phenoxyhexyl-, (2-methoxyphenoxy)methyl-, (3-methoxyphenoxy)methyl-, 2-30 (4-methoxyphenoxy)ethyl-, (2-ethoxyphenoxy)methyl-, 1- (3-ethoxyphenoxy)ethyl-, 3-(4~ethoxyphenoxy)propyl-, 6-(4-isopropoxyphenoxy)hexyl-, 4-(4-hexyloxyphenoxy)butyl-, 1,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxyphenoxy)ethyl-, 5-(3,4-dieth-oxyphenoxy)pentyl-, 6-(3,4,5-trimethoxyphenoxy) hexyl-, 2-35 methyl-3-(2,5-dimethoxyphenoxy)propyl-, (2-chlorphenoxy)- DK 152287 θ 8 methyl-, (3-bromphenoxy)methyl-, (4--iodphenoxy)methyl-, 2-(4-fluorphenoxy)ethyl-, 1-(3-chlorphenoxy)ethyl-, 6-(4-bromphenoxy) hexyl-, 5-(3,4-dichlorphenoxy)pentyl-, 1,1-diraethyl-2-(2,4-dibromphenoxy) propyl-, (3,4,5-trichlor-5 phenoxy)methyl-, (2-ethylphenoxy)ethyl-, (2-ethylphenoxy)- methyl-, 1-(3-ethylphenoxy)ethyl-, 3-(4-ethylphenoxy)propyl- , 6-(4-isopropylphenoxy) hexyl-, 4-(4-hexylphenoxy)-butyl-, l,l-dimethyl-2-(3,4-dimethylphenoxy)ethyl-, 5-(3,4-die thylphenoxy)pentyl-, 6-(3,5-dimethylphenoxy)hexyl-, 2-10 methyl-3-(2,5-dimethylphenoxy)propyl-, (3,4-methylendioxy- phenoxy)methyl-, 2-(3,4-methylendioxyphenoxy)ethyl-, 2-(3,4-ethylendioxyphenoxy) ethyl-, 2-(2,3-methylendioxyphen-oxy)ethyl-, 2-(3,4-trimethylendioxyphenoxy)ethyl-, 4-(3,4-methylendioxyphenoxy) butyl-, (3,4-ethylendioxyphenoxy)-15 methyl-, (2,3-methylendioxyphenoxy)methyl-, 1-(3,4-methylendioxyphenoxy ) ethyl-, 3-(3,4-methylendioxyphenoxy)-propyl-, 6-(3,4-methylendioxyphenoxy)hexyl-, (3,4,5-tri-methylphenoxy)methyl-, (3,4,5-trimethoxyphenoxy)methyl- og 2-(3,4,5-trimethoxyphenoxy)ethylgrupper og lignende.

20 Udtrykket "en substitueret-C-^-Cg-alkylgruppe [der har en substituent valgt blandt en cyanogruppe, en benzoyloxygrup-pe (der kan have 1 til 3 C^-Cg-alkoxygrupper som substi-tuenterne på phenyIringen), en hydroxygruppe, en C^-Cc-alkanoyloxygruppe, et halogenatom og en carbamoylgruppe]" 25 betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, hvortil en substituent valgt blandt en cyanogruppe, en benzoyloxygruppe (der kan have 1 til 3 lige eller forgrenede alkoxygrupper på phenylringen), en hydroxygruppe, en lige eller forgrenet alkanoyloxygruppe med 1 til 30 6 carbonatomer i alkyIdelen, et halogenatom og en carbamo- ylgruppe er knyttet, og eksemplerne omfatter cyanomethyl-, carbamoylmethyl-, 2-cyanoethyl-, 2-carbamoylethyl-, 2-cy-anopropyl-, 3-cyanopropyl-, 2-carbamoylpropyl-, 3-carbamo-ylpropyl-, 1-methyl-2-cyanoethyl-, l-methyl-2-carbamoyl-35 ethyl-, 2-cyanobutyl-, 3-cyanobutyl-, 4-cyanobutyl-, 2-carbamoylbutyl-, 3-carbamoylbutyl-, 4-carbamoylbutyl-,

DK 152287 B

9 1,l-dimethyl-2-cyanobutyl-, 1,l-dimethyl-2-carbamoylbutyl-, 2-cyanopentyl-, 3-cyanopentyl-, 2-carbamoylpentyl-, 3-carbamoylpentyl-, 4-cyanohexyl-, 4-carbamoylhexyl-, hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxypropyl-, 2-hydroxy-5 butyl-, 3-hydroxypropyl-, 4-hydroxybutyl-, 3-hydroxybutyl-, 5- hydroxypentyl-, 6-hydroxyhexyl-, acetyloxymethyl-, 2-acetyloxyethyl-, 2-acetyloxypropyl-, 3-acetyloxypropyl-, 4-acetyloxybutyl-, 3-acetyloxybutyl-, 5-acetyloxypentyl-, 6- acetyloxyhexyl-, 2-propionyloxyethyl-, 3-formyloxypro-10 pyl-, 2-butyryloxypropyl-, 4-isobutyryloxybutyl-, 2-pen- tanoyloxyethylr, tert.-butylcarbonyloxymethyl-, 2-hexanoyl-oxyethyl-, benzoyloxymethyl-, 2-benzoyloxyethyl-, 3-ben-zoyloxypropyl-, 6-benzoyloxyhexyl-, 4-benzoyloxybutyl-, 2-methoxybenzoyloxymethyl-, 3-methoxybenzoyloxymethyl-, 15 2-(4-methoxybenzoyloxy) ethyl-, 2-ethoxybenzoyloxymethyl-, 1-(3-ethoxybenzoyloxy)ethyl-, 3-(4-ethoxybenzoyloxy)-propyl-, 6-(4-isoprooxybenzoyloxy)hexyl-, 4-(4-hexyloxy-benzoyloxy)butyl-, 1,l-dimethyl-2-(3,4-dimethylbenzoyloxy)-ethyl-, 5-benzoyloxypentyl-, 5-(3,4-diethoxybenzoyloxy)-20 pentyl-, 6-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethoxybenzoyloxy)propyl-, 2,(3,4-dimethoxybenzoyl-oxy)ethyl-, 3-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl-, chlorine thyl-, brommethyl-, lodmethyl-, fluormethyl-, 2-chlor-ethyl-, 2-bromethyl-, 2-chlorpropyl-, 3-chlorpropyl-, 2-25 fluorpropyl-, 3-iodpropyl-, l-methyl-2-chlorethyl-, 2-brom-butyl-, 3-brombutyl-, 4-brombutyl-, 3-chlorbutyl-, 2-iod-butyl-, 4-fluorbutyl-, l,l-dimethyl-2-chlorbutyl-, 2-chlor-pentyl-, 3-chlorpentyl-, 4-bromhexyl-, 6-chlorhexyl- og 5-brompentylgrupper og lignende.

30 Udtrykket "en phenyl- C^-C^-alkylgruppe [der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkyl-gruppe, en CL-C^-alkoxygruppe, et halogenatom, en nitro-gruppe, en aminogruppe, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe og en C1~cc-alkylthiogruppe eller den phenyl-C^-Cg-alkyl-35 gruppe kan på phenylringen have en C^-Cg-alkylendioxy- gruppe som substituenten]" betyder en lige eller forgrenet

DK 152287 B

10 alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, hvortil en eller to phenylgrupper er knyttet, idet phenylgrupperne kan have henholdsvis 1 til 3 substituenter valgt blandt en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en li-5 ge eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lige eller forgrenet alkanoylaminogruppe med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen, og en lige eller forgrenet alkylthio-gruppe med 1 til 6 carbonatomer, eller phenyl-alkylgruppen 10 kan på phenylringen have en alkylendioxygruppe med 1 til 4 carbonatomer som substituenten, og eksemplerne omfatter benzyl-, 2-phenylethyl-, 3-phenylpropyl-, 6-phenylhexyl-, 4- phenylbutyl-, diphenylmethyl-, 1,2-diphenylethyl-, 2-methoxybenzyl-, 3-methoxybenzyl-, 2-(4-methoxyphenyl)- 15 ethyl-, 2-ethoxybenzyl-, 1-(3-ethoxyphenyl)ethyl-, 3-(4-ethoxyphenyl) propyl-, 6-(4-isopropoxyphenyl) hexyl-, 4-(4-hexyloxyphenyl)butyl-, 1,l-dimethyl-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)ethyl-, 2-phenylpentyl-, 5-(3,4-diethoxyphenyl)-pentyl-, 6-(3,4,5-trimethoxyphenyl)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-20 dimethoxyphenyl)propyl-, 2-nitrobenzyl-, 3-nitrobenzyl-, 1-(3-nitrophenyl)ethyl-, 6-(4-nitrophenyl)hexyl-, 2-chlor-benzyl-, 3-brombenzyl-, 4-iodbenzyl-, 2-(4,-fluorphenyl)-ethyl-, 1-(3-chlorphenyl)ethyl-, 6-(4-bromphenyl)hexyl~, 5- (3,4-dichlorphenyl)pentyl-, 1,l-dimethyl-2-(2,5-dibrom-25 phenyl)propyl-, 2-methylbenzyl-, 3-methyIbenzyl-, 2-(4- methylphenyl)ethyl-, 2-ethylbenzyl-, 1-(3-ethylphenyl)-ethyl-, 3-(4-ethylphenyl)propyl-, 6-(4-isopropylphenyl)-hexyl-, 4-(4-hexylphenyl)butyl-, 1,l-dimethyl-2-(3,4-di-methylphenyl)ethyl-, 5-(3,4-diethylphenyl)pentyl-, 6-(3,5-30 dimethylphenyl)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethylphenyl)- propyl-, 2-aminobenzyl-, 3-aminobenzyl-, 1-(3-aminophenyl)-ethyl-, 6-(4-aminophenyl)hexyl-, 2-acetylaminobenzyl-, 3-formylaminobenzyl-, 1-(3-propionylaminophenyl)ethyl-, 6- (4-n-butyrylaminophenyl)hexyl-, 2 - (5-pentanoylamino- 35 phenyllethyl-, 4-(6-hexanoylaminophenyl)butyl-, 2-methyl- thiobenzyl-, 3-methylthiobenzyl-, 2-(4-methylthiophenyl)-ethyl-, 2-ethylthiobenzyl-, 1-(3-ethylthiophenyllethyl-, 3-(4-ethy1thiopheny1) propyl-, 6-(4-isopropylthiophenyl)-

DK 152287 B

11 hexyl-, 4-(4-hexylthiophenyl)butyl-, l,l-dimethyl-2-(3,4-dimethylthiophenyk)ethyl-, 5-(3,4-diethylthiophenyl)-pentyl-, 6-(3,5-dimethylthiophenyllhexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethylthiophenyl)propyl-, 3-methyl-4-chlorbenzyl-, 2-5 chlor-6-methylbenzyl-, 2-methoxy-3-chlorbenzyl-, phenyl-(4-chlorphenyl)methyl-, di(4-methylphenyl)methyl-, phenyl-(3-methoxyphenyl)methyl-, 3,4,5-trimethoxybenzyl-, 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl-, 3,4,5-trimethylbenzyl-, 3.4- ethylendioxybenzyl-, 2,3-methylendioxybenzyl-, Ι- ΙΟ (3,4-methylendioxyphenyl)ethyl-, 3-(3,4-methylendioxyphenyl)- propyl-, 6-(3,4-methylendioxyphenyl)hexyl-, 3,4,5-trichlor-benzyl-, 3,4-methylendioxybenzyl-, 2-(3,4-methylendioxyphenyl) ethyl- , 2-(3,4-ethylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(2,3-methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-trimethylendioxyphenyl)-15 ethyl- og 4-(3,4-methylendioxyphenyl)butylgrupper og lignende .

Udtrykket "en benzoylgruppe [der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkylgruppe, en c,-Cr-alkoxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og 20 en cyanogruppe, eller benzoylgruppen kan på phenylringen have en c^'-C^ alkylendioxygruppe som substituenten]" betyder en benzoylgruppe, der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en lige eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 6 carbonatomer, en lige eller forgrenet 25 alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller benzoylgruppen kan på phenylringen have en alkylendioxygruppe med 1 til 4 carbonatomer, og eksemplerne omfatter 2-chlorbenzoyl-, 3-chlor-benzoyl-, 4-chlorbenzoyl-, 2-fluorbenzoyl-, 3-fluorbenzoyl-, 30 4-fluorbenzoyl-, 2-brombenzoyl-, 3-brombenzoyl-, 4-brom- benzoyl-, 2-iodbenzoyl-, 3-iodbenzoyl-, 3,4-dichlorbenzoyl-, 3.4- difluorbenzoyl-, 3,5-dibrombenzoyl-, 2--methylbenzoyl-, 3-methylbenzoyl-, 4-methylbenzoyl-, 2-ethylbenzoyl-, 3-ethylbenzoyl-, 4-ethylbenzoyl-, 3-isopropylbenzoyl-, 4- 35 hexylbenzoyl-, 3,4-dimethylbenzoyl-, 2,5-dimethylbenzoyl-, 2-methoxybenzoyl-, 3-methoxybenzoyl-, 4-methoxybenzoyl-,

DK 152287 B

12 2-ethoxybenzoyl-, 4-ethoxybenzoyl-, 4-isopropoxybenzoyl-/ 4-hexyloxybenzoyl-, 3,4-dimethoxybenzoyl-, 3,4-diethoxy-benzoyl-, 2,5-dimethoxybenzoyl-, 2-nitrobenzoyl-, 3-nitro-benzoyl-, 4-nitrobenzoyl-, 2,4-dinitrobenzoyl-, 2-cyano-5 benzoyl-, 3-cyanobenzoyl-/ 4-cyanobenzoyl-, 2,4-dicyano-benzoyl-, 3,4-methylendioxybenzoyl-, 3,4-ethylendioxybenz-oyl-, 2,3-methylendioxybenzoyl-, 3,4-trimethylendioxybenz-oyl-, 2,3-tetramethylendioxybenzoyl-, 3-methyl-4-chlor-benzoyl-, 3,4,5-trimethoxybenzoyl-, 3,4,5-trimethylbenzoyl-10 og 3,4,5-trichlorbenzoylgrupper og lignende.

Udtrykket "en phenyl-sulfonylgruppe [der på phenyl-ringen kan have 1 til 3 C.-Cc-alkylgrupper som substitu- ± w enterne]" betyder en phenylsulfonylgruppe, der på phen-ylringen kan have 1 til 3 alkylgrupper med 1 til 6 car-15 bonatomer som substituenterne, og eksemplerne omfatter phenylsulfonyl-, toluensulfonyl-, xylensulfonyl-, tri-methylbenzensulfonyl-, ethylbenzensulfonyl-, isopropyl-benzensulfonyl-, butylbenzensulfonyl- og hexylbenzensul-fonylgrupper og lignende.

20 Udtrykket "en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe, der kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C-,-C-;-alkoxygruppe og et halogenatom på phenylringen, eller den phenyl-C-^-Cg-alkylgruppe kan have en C^-C^-alkylendioxygruppe som sub-stituenten på phenyIringen” betyder en lige eller forgre-25 net alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, hvortil en eller to phenylgrupper er knyttet, idet phenyIgruppen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer og et halogenatom, eller phenyIgruppen kan have en lige eller forgrenet alkylen-30 dioxygruppe med 1 til 4 carbonatomer som substituenterne, og eksemplerne omfatter: benzyl-, 2-phenylethyl-, 1-phenyl- ethyl-, 3-phenylpropyl-, 4-phenylbutyl-, l,l-dimethyl-2-phenylethyl-, 5-phenylpentyl-, 6-phenylhexyl-, 2-methyl-3-phenylpropyl-, diphenylmethyl-, 2,2-diphenylethyl-, 3,3-35 diphenylpropyl-, 1,l-dimethyl-2,2-diphenylethyl-, 2-methoxy-

DK 152287 B

13 benzyl-, 3-methoxybenzyl-, 3-isopropoxybenzyl-, 4-tert.-but-oxybenzyl-, 2-(3-methoxyphenyl)ethyl-, 2-(4-methoxyphenyl)-ethyl-, 2-(2-ethoxyphenyl)ethyl-, 2-(3-butoxyphenyl)ethyl-, 1- (4-ethoxyphenyl)ethyl-, 3-(2-methoxyphenyl)propyl-, 5 2-methyl-3-(4-methoxyphenyl)propyl-, 6-(4-methoxyphenyl)-hexyl-, 2-chlorbenzyl-, 3-chlorbenzyl-, 4-brombenzyl-, 2- iodbenzyl-, 3-fluorbenzyl-, 2-(3-chlorphenyl)ethyl-, 2-(4-chlorphenyl)ethyl-, 2-(2-bromphenyl)ethyl-, 2-(3-iodphenyl)ethyl-, 1-(4-chlorphenyl)ethyl-, l-(3-brom- 10 phenyl)ethyl-, 3-(2-chlorphenyl)propyl-, 3-(4-chlorphen-yl)propyl-, 3-(3-bromphenyl)propyl-, 3-(4-iodphenyl)propyl-, 5-(3-chlorphenyl)pentyl-, 2,3-methylendioxybenzyl-, 3,4-methylendioxybenzy1-, 2,3-ethylendioxybenzyl-, 3,4-ethylendioxybenzyl-, 3,4-trimethylendioxybenzyl-, 2-(2,3-15 methylendioxyphenyl)ethyl-, 2-(3,4-ethylendioxyphenyl)- ethyl-, 1-(3,4-methylendioxyphenyl)ethyl-, 3-(2,3-methylendioxyphenyl) propyl- , 3-(3,4-ethylendioxyphenyl)propyl-, 1, l-dimethyl-2- (3,4-njethylendioxyphenyl) ethyl-, 2-methyl-3-(3,4-ethylendioxyphenyl)propyl-, 2,3-dimethoxybenzyl-, 20 2,4-dimethoxybenzyl-, 3,4,5-trimethoxybenzyl-, 2,4-dieth- oxybenzyl-, 2-(3,4-diethoxyphenyl)ethyl, 2-(3,4,5-tri-methoxypheny1)ethyl-, 3-(2,3-dimethoxyphenyl) propyl-, 3-(3-methoxy-4-ethoxyphenyl) propyl-, 1,l-dimethyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)ethyl-, 5-(3,4-dimethoxyphenyl)pentyl-, 25 2,3-dichlorbenzyl-, 3,4-dichlorbenzyl-, 3,4,5-trichlor- benzyl-, 2,4-dibrombenzyl-, 3,4-diiodbenzyl-, 3,4-difluorbenzyl-, 2-chlor-3-brombenzyl-, 2-(2,3-dichlorphenyl)-ethyl-, 2-(3,4,5-trichlorphenyl)ethyl-, 2-(3,4-dibrom-phenyl)ethyl-, 1-(3,4,5-tribromphenyllethyl-, 3-(2,4-di-30 chlorphenyl)propyl-, 3-(3,4-dibromphenyl)propyl og 5-(3,4- dichlorphenyl)pentylgrupper og lignende.

Udtrykket "en C^-Cg -alkoxygruppe" betyder en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter methoxy-, ethoxy-, propoxy-, isoprop-35 oxy-, butoxy-, tert.-butoxy-, pentyloxy- og hexyloxy-grupper og lignende.

DK 152287 B

14

Udtrykket "et halogenatom" betyder et fluor-, chlor-, brom-og iodatom.

Udtrykket "en C., -Cc-alkylthiogruppe" betyder en lige el-ler forgrenet alkylthiogruppe med 1 til 6 carbonatomer, 5 og eksemplerne omfatter methylthio-, ethylthio-, propyl-thio-, isopropyl thio-, butylthio-,· tert.-butyl thio-, pentylthio- og hexylthiogrupper og lignende.

Udtrykket "en C^-C^-alkylendioxygruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylendioxygruppe med 1 til 4 carbon-10 atomer, og eksemplerne omfatter ethylendioxy-, ethylendi-oxy- og trimethylendioxygrupper og lignende.

Udtrykket "5- eller 6-leddet mættet heterocyclisk ring" 2 3 dannet af R og R omfatter 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, morpholino-, 1-piperazinyl-, 4-methyl-l-piperazinyl-, 4-15 methyl-l-piperidyl-, 2-methyl-l-piperidyl-, 4-ethyl-l-pipe- razinyl-, 4-propyl-l-piperazinyl-, 4-butyl-l-piperazinyl-, 4-isopropyl-l-piperazinyl-, 4-pentyl-l-piperazinyl-, 4-hexyl-l-piperazinyl-, 4-benzylpyrrolidino-, 4-benzyl-l-piperidyl-, 3-benzylmorpholino-, 4-benzyl-l-piperazinyl-, 20 3-(2-phenylethyl)-1-piperidyl-, 4-(1-phenylethyl)-1-pi peridyl- , 4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinyl-, 4-(4-phenyl-butyl)-1-piperidyl-, 3-(6-phenylhexyl)-1-piperidyl og 4-(4-phenylbutyl)-1-piperazinylgrupper og lignende.

Udtrykket "en C-, -C^-alkanoylaminogruppe" betyder en 25 aminogruppe med lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 6 carbonatomer som substituenten, og eksemplerne omfatter: formylamino-, acetylamino-, propionylamino-, butyrylamino-, isobutyrylamino-, pentanoylamino-, tert.-butylcarbonylamino- og hexanoylaminogrupper og lignende.

30 Udtrykket "en cycloalkylgruppe" betyder en cycloalkylgrup-pe med 3 til 8 carbonatomer, og eksemplerne omfatter cyc-lopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cyclo-heptyl- og cyclooctylgrupper og lignende.

15

DK 152287 B

? >R2

Den substituerede stilling i sidekæden med formlen -C-ir er 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i carbostyril-skelettetTR3

Udtrykket "en benzoyl-C-^-C^-alkylgruppe [der på phenyl-ringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et ha-5 logenatom, en hydroxygruppe, en C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-vere-aIkoxygruppe.og en C^-Cg-alkanoylaminogruppe]" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbon-atomer, hvortil en benzoylgruppe er knyttet, idet benzoyl-gruppen på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter 10 valgt blandt et halogenatom, enhydroxygruppe, en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, en lige eller forgrenet alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, en lige eller forgrenet alkanoylaminogruppe med 1 til 6 carbonatomer i alkyldelen, og eksemplerne omfatter benzo-15 ylmethyl-, 2-benzoylethyl-, 3-benzoylpropyl-, 6-benzoyl-hexyl-, 4-benzoylbutyl-, (2-methoxybenzoyl)methyl-, (3-methoxybenzoyl)methyl-, 2-(4-methoxybenzoyl)ethyl-, 2-ethoxybenzoylmethyl-, 1-(3-ethoxybenzoyl)ethyl-, 3-(4-ethoxybenzoyl)propyl-, 6-(4-isopropoxybenzoyl) hexyl-, 20 4-(4-hexyloxybenzoyl)butyl-, 1,l-dimethyl-2-(3,4-dimeth- oxybenzoyl) ethyl-, 5-benzoylpentyl-, 5-(3,4-diethoxybenz-oyl) pentyl-, 6-(3,4,5-trimethoxybenzoyl) hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethoxybenzoyl) propyl-, (2-chlorbenzoyl)methyl-, (3-brombenzoyl)methyl-, (4-iodbenzoyl)methyl-, 2-(4-fluor-25 benzoyl)ethyl-, 1-(3-chlorbenzoyl)ethyl-, 6-(4-brombenzoyl)- hexyl-, 5-(3,4-dichlorbenzoyl)pentyl-, 1,l-dimethyl-2-(2,5-dibrombenzoyl)propyl-, (3,4,5-trichlorbenzoyl)methyl-, (2-methyIbenzoyl)methyl-, (3-methyIbenzoyl)methyl-, 1-(3-ethylbenzoyl)ethyl-, 3-(4-ethylbenzoyl)propyl-, 6-(4-30 isopropyIbenzoyl)hexyl-, 4-(4-hexylbenzoyo)butyl-, 1,1- dimethyl-2-(3,4-dimethylbenzoyl)ethyl-, 5-(3,4-diethyl-benzoyl)pentyl-, 6-(3,5-dimethylbenzoyo)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethylphenoxy)propyl-, (2-acetylaminobenzoyl)-methyl-, 3-(formylaminobenzoyl)methyl-, 1-(3-propionyl-35 aminobenzoyl)ethyl-, 6-(4-n-butyrylaminobenzoyl)hexyl-, 2-(5-pentanoylaminobenzoyl) ethyl-, 4-(6-hexanoylaminobenz-oyl)butyl-, (2-hydroxybenzoyl)methyl-, (3-hydroxybenzoyl)-

DK 152287 B

16 ethyl-, 2-(4-hydroxybenzoyl)ethyl-, 1-(3-hydroxybenzoyl)-ethyl-, 6-(4-hydroxybenzoyl)hexyl-, 5-(3,4-dihydroxybenz-oyl)pentyl-, 1,l-dimethyl-2-(2,5-dihydroxybenzoyl)propyl-og (3,4,5-trihydroxybenzoyl)methylgrupper og lignende.

5 Udtrykket "en phenyl-c0-C.--alkanoylgruppe [der på phen-

Δ O

ylringen kan have 1 til 3 c,-Cc-alkoxygrupper som substitu-enterne]" betyder en alkanoylgruppe med 2 til 6 carbonatomer, hvortil en phenylgruppe er knyttet, idet phenylgruppen kan have 1 til 3 lige eller forgrenede alkoxygrupper med 1 10 til 6 carbonatomer som substituenterne, og eksemplerne omfatter phenylacetyl-, 3-phenylpropionyl-, 2-phenylpropio-nyl-, 4-phenylbutyryl-, 2,2-dimethyl-3-phenylpropionyl-, 5- phenylpentanoyl-, 6-phenylhexanoyl-, 3-methyl-4-phenyl-butyryl-, (2-methoxyphenyl)acetyl-, (3-methoxyphenyl)- 15 acetyl-, (4-methoxyphenyl)acetyl-, (3-ethoxyphenyl)acetyl-, (2-propoxyphenyl)acetyl-, (3-isopropoxyphenyl)acetyl-, (4-tert.-butoxyphenyl)acetyl-, 3-(3-methoxyphenyl)propio-nyl-, 3-(4-methoxyphenyl)propionyl-, 3-(2-ethoxyphenyl)-propionyl-, 3-(3-butoxyphenyl)propionyl-, 4-(2-methoxy-20 phenyl)butyryl-, 3-methyl-4-(4-methoxyphenyl)butyryl-, 6- (4-methoxyphenyl)hexanoyl-, (2,3-dimethoxyphenyl)acetyl- , (2,4-dimethoxyphenyl)acetyl-, (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-, (2,4-diethoxyphenyl)acetyl-, 3-(3,4-diethoxy-phenyl)propionyl-, 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionyl-, 4- 25 (2,3-dimethoxyphenyl)butyryl-, 4-(3-methoxy-4-ethoxyphen- yl)butyryl-, 2,2-dimethyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propionyl- og 6-(3,4-dimethoxyphenyl)hexanoylgrupper og lignende .

Udtrykket "en phenyl-C^-Cg-alkenylcarbonylgruppe {[der på 30 phenyIringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom og en C^-Cg-alkoxygruppe[j " betyder en lige eller forgrenet alkenylcarbonylgruppe med 3 til 6 carbon-

DK 152287 B

17 atomer, hvortil en phenylgruppe er knyttet, idet phenylgrup-pen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en C-^-Cg -alkoxygruppe med 1 til 6 carbonatomer, og eksemplerne omfatter cinnamoyl-, 4-phenyl-3-butenoyl-, 4-5 phenyl-2-butenoyl-, 5-phenyl-4-pentenoyl-, 5-phenyl-3-pentenoyl-, S-phenyl-2-pentenoyl-, 6-phenyl-5-hexenoyl-, 6-phenyl-4~hexenoyl-, 6-phenyl-3-hexenoyl-, 6-phenyl-2-hexenoyl-, 2-methyl-4-phenyl-3-butenyl-, 2-methylcinnamoyl-, 1- methylciannmoyl-, 2-chlorciannmoyl-, 3-chlorcinnamoyl-, 10 4-chlorcinnamoyl-, 2-fluorcinnamoyl-, 3-fluorciannmoyl-, 4-fluorcinnamoyl-, 2-bromcinnamoyl-, 3-bromcinnamoyl-, 4-bromcinnamoyl-, 2-iodcinnamoyl-, 3-iodciannmoyl-, 4-iod-cinnamoyl-, 3,5-dichlorcinnamoyl-, 2,6-dichlorcinnamoyl-, 3.4- dichlorcinnamoyl-, 3,4-difluorcinnamoyl-, 3t. 5-dibrom-15 cinnamoyl-, 3,4,5-trichlorcinnamoyl-, 4-fluorphenyl-3- butenoyl-, 4-(3-chlorphenyl)-2-butenoyl-, 5-(4-bromphenyl)- 4-pentenoyl-, 6-(3,4-dichlorphenyl)-5-hexenoyl-, 2-methyl- 2.5- dibromphenyl)cinnamoyl-, 1-methyl-(3-chlorphenyl)-cinnamoyl-, 6-(3,4,5-tribromphenyl)-3-hexenoyl-, 2-methoxy- 20 cinnamoyl-, 3-methoxycinnamoyl- eller 4-methoxycinnamoyl-, 2- ethoxycinnamoyl-, 3-ethoxycinnamoyl- eller 4-ethoxycin-namoyl-, 2-propoxycinnamoyl-, 3-propoxycinnamoyl- eller 4-propoxycinnamoyl-, 2-butoxycinnamoyl-, 3-(tert.-butoxy)-cinnamoyl-, 4-pentyloxycinnamoyl-, 3-hexyloxycinnamoyl-, 3,5- 25 dimethoxycinnamoyl-, 2,6-dimethoxycinnamoyl-, 3,4-dimeth-oxycinnamoyl-, 3,4-diethoxycinnamoyl-, 3,5-diethoxycinna-moyl-, 3,4,5-trimethoxycinnamoyl-, 4-ethoxyphenyl-3-buten-oyl-, 4-(3-tert.-butoxyphenyl)-2-betenoyl-, 5-(4-hexyloxy-phenyl)-4-pentenoyl-, 6-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hexen-30 oyl-, 2-methyl-(2,5-diethoxyphenyl)cinnamoyl-, 1-methyl-(3-methoxyphenyl)cinnamoyl- og 6-(3,4,5-triethoxyphenyl)- 3- hexenylgrupper og lignende.

Udtrykket "en C^-Cg-alkanoyl-C^-Cg-alkylgruppe" betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonato-

DK 152287 B

18 mer, hvortil en lige eller forgrenet alkanoylgruppe med 1 til 6 carbonatomer er knyttet, og eksemplerne omfatter acetylpropyl-, 2-acetylbuty1-, 2-acetylpropyl-, 3-acetyl-propyl-, 4-acetylbutyl-, 3-acetylbutyl-, 5-acetylpentyl-, 5 6-acetylhexyl-, 2-propionylethyl-, 3-formylpropyl-, 2-butyrylpropyl-, 4-isobutyrylbutyl-, 2-pentanoylethyl-, tert.-butylcarbonylmethyl-, 2-hexanoylethyl- og 1,1-di-methyl-2-acetylethylgrupper og lignende.

Udtrykket “en C^-Cg-alkoxycarbonyl-C^-Cg-alkylgruppe" 10 betyder en lige eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 carbonatomer, hvortil en lige eller forgrenet alkoxycar-bonylgruppe med 1 til 6 carbonatomer er knyttet, og eksemplerne omfatter methoxycarbonylmethyl-, 2-(methoxycarbo-nyl) ethyl-, ethoxycarbonylmethyl-, 1-(ethoxycarbony1)-15 ethyl-, 3-(methoxycarbonyl)propyl-, propoxycarbonylmethyl-, 2- (propoxycarbonyl), methyl-, 4- (propoxycarbonyl) butyl-, butoxycarbonylmethyl-, 1-(butoxycarbonyl) ethyl-, tert.-butoxycarbonylmethyl-, 3-(tert.-butoxycarbonyl)propyl-, pentyloxycarbonylmethyl-, 2-(hexyloxycarbony1) ethyl-, 5-20 (methoxycarbonyl)pentyl og 6-(ethoxycarbonyl)hexylgrupper og lignende.

De omhandlede carbostyril-derivater kan ifølge opfindelsen fremstilles ved forskellige fremgangsmåder, som f.eks. angivet i nedenstående reaktionsskema 1:

DK 152287 B

19 REAKTIONSSKEMA 1 /R2 COOH /r2 0=C“N\ 3 \ >·7 \ W». v 131 !1 · 'l (2) R1 (1) R1 12 3 hvori R , R , R og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-skelettet er således som tidligere defineret.

5 Som angivet i reaktionsskema 1 kan de omhandlede carbosty-ril-derivater med den almene formel 1 fremstilles ved at omsætte et kendt carboxylsyre-derivat eller dens carboxyl-gruppeaktiverede forbindelse med den almene formel 2 med en amin eller dens aminogruppeaktiverede forbindelse med den 10 almene formel 3 under almindelige amidbindingsdannende reaktionsbetingelser .

Hvad angår de amidbindingsdannende reaktionsbetingelser, kan følgende fremgangsmåder for eksempel anvendes: (a) Den blandede syreanhydridfremgangsmåde: for eksempel 15 en fremgangsmåde hvor der omsættes en carboxylsyre 2 med en alkylhalogencarboxylsyre under dannelse af et blandet syreanhydrid, hvorefter det blandede syreanhydrid omsættes med en amin 3; (b) den aktiverede esterfremgangsmåde: for eksempel en 20 fremgangsmåde hvor der omsættes en aktiveret ester af en carboxylsyre 2, f.eks. p-nitrophenylesteren, N-hydroxy-succinimidesteren, 1-hydroxybenzotriazolesteren, med

DK 152287 B

20 en amin 3; (c) carbodiimidfremgangsmåden: for eksempel en fremgangs måde ved hjælp af dehydro-kondensering af en carboxylsyre 2 med en amin 3 i nærværelse af et dehydratise- 5 rende middel/ f.eks. dicyclohexylcarbodiimid, carbo- nyldiimidazol eller lignende? (d) carboxylsyrehalogenidfremgangsmåden: for eksempel en fremgangsmåde hvor der omdannes en carboxylsyre 2 til en syrehalogenidform/ hvorefter halogenidet af carboxyΙ- ΙΟ syren 2 omsættes med en amin 3; (e) en fremgangsmåde hvor der omsættes en carboxylsyre 2 med et dehydratiserende middel, f.eks. eddikesyreanhydrid, hvorved der fås et carboxylsyreanhydrid, hvorefter carb-oxylsyreanhydridet omsættes med en amin 3; 15 (f) en fremgangsmåde ved omsætning af en ester af en carb oxylsyre 2, der er fremstillet med en lavere alkohol, med en amin 3 under højt tryk og høje temperaturbetingelser i (g) en fremgangsmåde ved at aktivere en carboxylsyre 2 20 med en phosphorforbindelse, f.eks. triphenylphosphin eller diethylchlorphosphat, idet den aktiverede forbindelse af carboxylsyren 2 omsættes med en amin 3.

Ved den blandede syreanhydridfremgangsmåde (a) fås det blandede syreanhydrid ved en almindelig Schotten-Baumann-reak-25 tion, og sædvanligvis omsættes det blandede syreanhydrid med en amin 3 uden at fraskilles reaktionsblandingen ved Schotten-Baumann-reaktionen, hvorved der fås det omhandlede carbostyril-derivat. Schotten-Baumann-reaktionen udføres i nærværelse af en basisk forbindelse, f.eks. en orga-30 nisk basisk forbindelse, såsom triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, 4-dimethyl-

DK 152287 B

21 aminopyridin/ 1,5-diazabicyclo[4,3,0]nonen-5 (DBN), 1,5-di-azabicyclo[5,4,0]undecan-5 (DBU), 1,4-diazabicyclo[2,2,2]-octan (DABCO) eller lignende, en uorganisk basisk forbindelse, som f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kalium-5 hydrogencarbonat, natriumhydrogencarbonat eller lignende, ved en temperatur på ca. -20 til 100°C, fortrinsvis ved 0 -50°C, i ca. 5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i 5 minutter til 2 timer. Omsætningen af det således fremstillede blandede syreanhydrid med en amin 3 udføres ved en tem-10 peratur på -20 til 150°C, fortrinsvis ved 10 - 50°C i ca.

5 minutter til 10 timer, fortrinsvis i 5 minutter til 5 timer,

Den ovennævnte blandede syreanhydrid-fremgangsmåde udføres sædvanligvis med eller uden et passende opløsningsmiddel, 15 der sædvanligvis anvendes til denne type af blandet syreanhydrid-fremgangsmåde, specielt en halogeneret carbonhy-drid, som f.eks. methylenchlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende, en aromatisk carbonhydrid, som f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende, en ether, som f.eks.

20 diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller lig nende, en ester, som f.eks. methylacetat, ethylacetat eller lignende, et aprotisk polært opløsningsmiddel, som for eksempel Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexa-methylphosphortriamid eller lignende, kan nævnes.

25 Hvad angår alkylhalogencarboxylsyren, der anvendes til fremstilling af det ovennævnte blandede syreanhydrid, kan for eksempel nævnes methylchlorformiat, methylbromformiat, ethyl-chlorformiat, ethylbromformiat, isobutylchlorformiat eller lignende, og sædvanligvis anvendes alkylhalogencarboxylsyren i 30 mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis en til to gange den molære mængde af carboxylsyren 2. Aminen 3 anvendes sædvanligvis i en mængde på mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis en til to gange den molære mængde af carboxylsyren 2.

DK 152287 B

22

Ved den aktiverede esterfremgangsmåde, nævnt under (b) ovenfor, for eksempel når der anvendes N-hydroxysuccin-imidesteren, udføres reaktionen sædvanligvis i et passende inert opløsningsmiddel. Hvad angår opløsningsmid-5 del, kan for eksempel nævnes halogenerede carbonhydrider, såsom methylenchlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende, aromatiske carbonhydrider, som f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende, ethere, som f.eks. diethyl-ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethan eller lignende, 10 estere, som f.eks. methylacetat, ethylacetat eller lignende, aprotiske polære opløsningsmidler, som f.eks. N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortri-amid eller lignende.

Reaktionen udføres ved en temperatur på Q til 15Q°C, for-15 trinsvis ved 10 - 100°C, i 5 til 30 timer.

Aminen 3 anvendes sædvanligvis i en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 2 gange den molære mængde af N-hydroxysuc-cinimidesteren.

Ved carboxylsyrehalogenidfremgangsmåden (d) nævnt ovenfor 20 omsættes et carboxylsyrehalogenid med en amin 3, idet reaktionen kan udføres i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af et dehydrohalogenerende middel. Hvad angår det dehydrohalogenerende middel, kan en almindelig basisk forbindelse, der er almindeligt kendt, anvendes, som for eks-25 empel en basisk forbindelse anvendt ved den ovenfor nævnte Schotten-Baumann-reaktion, og herudover natriumhydroxid, kaliumhydroxid, natriumhydrid, kaliumhydrid, sølvcarbonat, et alkoholat, som f.eks. natriummethylat eller natrium-ethylat. Det dehydrohalogenerende middel anvendes med et 30 overskud af en amin 3. Hvad angår opløsningsmidlet, der anvendes ved carboxylsyrehalogenidfremgangsmåden, kan et hvilket som helst opløsningsmiddel anvendt i den ovenfor nævnte Schotten-Baumann-reaktion også anvendes, og herudover yderligere en alkohol, som f.eks. methanol, ethanol,

DK 152287 B

23 propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethylcellosolve, methylcellosolve eller lignende, pyridin, acetone, aceto-nitril eller lignende eller en blanding af opløsningsmidlerne sammen med to eller flere af de ovenfor nævnte op-5 løsningsmidler kan også nævnes.

Der er ingen specielle restriktioner med hensyn til forholdet mellem mængde af en amin 3 og mængden af carboxyl-syrehalogenidet ved ovennvænte omsætning, idet forholdet kan vælges inden for et bredt område, og sidstnævnte for-10 bindelse anvendes mindst i én ækvimolær mængde, fortrinsvis i en ækvimolær til to gange den molære mængde af den førstnævnte forbindelse.

Omsætningen udføres sædvanligvis ved en temperatur på -30 til 180°C, fortrinsvis ved ca. 0 til 150°C, og omsætningen 15 er løbet til ende i løbet af 5 minutter til 30 timer.

Carboxylsyrehalogenidet anvendt ved denne omsætning kan fremstilles ved at omsætte en carboxylsyre 2 med et halogenerende middel med eller uden et opløsningsmiddel. Hvad angår opløsningsmidlet, kan et hvilket som helst opløsnings-20 middel, der ikke har uheldig indflydelse på reaktionen, anvendes, som f.eks. en aromatisk carbonhydrid, som benzen, toluen, xylen eller lignende, en halogeneret carbonhydrid, som f.eks. chloroform, methylenchlorid, carbontetrachlorid eller lignende, en ether, som f.eks. dioxan, tetrahydrofu-25 ran, diethylether eller lignende, dimethylformamid, dimeth-ylsulfoxid eller lignende. Hvad angår det halogenerende middel, kan et almindeligt halogenerende middel, der ikke forandrer hydroxygruppen i carboxygruppen, anvendes, som f.eks. thionylchlorid, phosphoroxychloridf phosphoroxy-30 bromid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid eller lignende .

Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til forholdet mellem mængden af en carboxylsyre 2 og mængden af et ha-

DK 152287 B

24 logenerende middel ved reaktionen, idet forholdet kan vælges inden for et bredt område, når reaktionen udføres uden opløsningsmiddel, idet sidstnævnte forbindelse anvendes i et overskud i forhold til førstnævnte forbindelse, og der-5 som reaktionen udføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, anvendes sidstnævnte forbindelse i mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis to til fire gange den molære mængde af den førstnævnte forbindelse. Reaktionstemperaturen (og reaktionstiden) bør ikke begrænses, og sædvanligvis kan omsæt-10 ningen udføres ved stuetemperatur til 100°C, fortrinsvis 50 - 80°C, i fra 30 minutter til 6 timer.

Ved fremgangsmåden (g) med aktivering af en carboxylsyre 2 med en phosphorforbindelse, som f.eks. triphenylphosphin eller diethylchlorphosphat, omsættes den aktiverede forbin-15 delse af carboxylsyren 2 med en amin 3, idet reaktionen udføres i et passende opløsningsmiddel. Hvad angår opløsningsmidlet, kan et hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning på reaktionen, anvendes, konkret for eksempel en halogeneret carbonhydrid, som meth-20 ylenchlorid, chloroform, dichlorethan eller lignende, en aromatisk carbonhydrid, som f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende, en ether,som f.eks. diethylether, tetra-hydrofuran, dimethoxyethan eller lignende, en ester, som f.eks. methylacetat, ethylacetat eller lignende, et apro-25 tisk polært opløsningsmiddel, som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid eller lignende .

Da aminen 3 som sådan er en basisk forbindelse, kan omsætningen ved denne fremgangsmåde skride let fremad, og yder-30 ligere kan en anden basisk forbindelse, som f.eks. en organisk basisk forbindelse som triethylamin, trimethylamin, pyridin, dimethylanilin, N-methylmorpholin, DBN, DBU DABCO eller lignende anvendes, en uorganisk basisk forbindelse, som f.eks. kaliumcarbonat, natriumcarbonat, kaliumhydrogen-35 carbonat, natriumhydrogencarbonat eller lignende yderligere

DK 152287 B

25 anvendes.

Omsætningen kan udføres ved en temperatur på ca. 0 - 150°C, fortrinsvis ved ca. 0 - 10Q°C, og reaktionstiden er ca.

1-30 timer. Forholdet mellem phosphorforbindelsen og en 5 amin 3 og mængden af carboxylsyre 2 er sædvanligvis mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis en til tre gange den molære mængde.

Blandt de omhandlede carbostyril-derivater kan forbindelser med de almene formler 1-a, 1-b og 1-c fremstilles 10 henholdsvis ved metoderne beskrevet i reaktionsskemaerne 2 til 5: REAKTIONSSKEMA 2 / \ /-\ 0=C-N NH 0=C-N N-R4 \ R^-X1 ^5) ^ ___^ i i ^ R Cl-a) R1 hvori R4" og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillin-gerne i carbostyril-skelettet er som tidligere defineret; 4 R er en C^-Cg-alkanoylgruppe, en C^-Cg-alkoxycarbonyl-15 gruppe, en furoylgruppe, en benzoylgruppe [der på phenyl-ringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkoxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller benzoylgruppen kan på phenylringen have en C^-C4-alkylendioxygruppe som sub-20 stituenten], en phenyl-C^-Cg-alkanoylgruppe]} der på phenylringen kan have 1 til 3 C^-Cg-alkoxygrupper som substitu-enterj eller en phenyl-C2~Cg-alkenylcarbonylgruppe Cder på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom og en C^-Cg-alkoxygruppe]]; X4- betegner en 2 5 hydroxygruppe.

DK 152287 B

26

En omhandlet forbindelse med den almene formel 1-a kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse 4 eller en aktiveret forbindelse heraf ved aminogruppen med en forbindelse 5 eller en forbindelse heraf aktiveret ved carb-5 oxylgruppen. Ovennævnte reaktion kan udføres ved en fremgangsmåde og under betingelser, der er lig med de, der er nævnt for omsætningen af en forbindelse 2 eller en forbindelse heraf aktiveret ved carboxylgruppen med et amin-derivat eller en forbindelse heraf aktiveret ved amino-10 gruppen, der er anvendt i reaktionsskema 1.

REAKTIONSSKEMA 3 / \ /-\ 0=C-N NH 0=C-N N-R5 R5-X2 (6)

^AA AA

i I

C2») R (l-b) R1 hvori R^ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillin-gerne i carbostyril-skelettet er således som tidligere de- 5 fineret; R betegner en C-^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alk-15 oxycarbonyl-C^-Cg-alkylgruppe, en C2~Cg-alkenylgruppe, en C2-Cg-alkynylgruppe, en cycloalkylgruppe, en cycloalkyl-C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkylsulfonylgruppe, en phen-oxy-C^-Cg-alkylgruppe [der på phenylringen kan have 1-3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en C^-Cg-alkoxy-20 gruppe og en lavere alkylgruppe, eller den phenoxy-C^-Cg-alkylgruppe kan på phenylringen have en C^-C^-alkylendi-oxygruppe som substituenten], en substitueret C^-Cg-alkyl-gruppe [der har en substituent valgt blandt en cyanogruppe, en benzoyloxygruppe (der kan have 1 til 3 C^-Cg-alkoxy-

DK 152287 B

27 grupper på phenyIringen), en hydroxygruppe, en C^-Cg-al-kanoyloxygruppe, et halogenatom og en carbamoylgruppe], en C1-Cg-alkanoyl-C1-Cf.-alkylgruppe, en phenyl-C]-Cg-alkyl-gruppe [der på phenylringen kan have 1-3 C-^-Cg-alkyl-5 grupper som substituenter] , eller en benzoyl- C^-Cg-alkyl-gruppe [der på phenylringen kan have 1-3 substituenter valgt blandt et halogenatom/ en hydroxygruppe, en C-^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkoxygruppe og en C^-Cg-alkanoyl-aminogruppe]; betegner et halogenatom, en C^-Cg-alkan-10 sulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller en aral-kylsulfonyloxygruppe.

Carbostyril-derivater med den almene formel 1-b kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 6. Denne om-15 sætning kan udføres ved fremgangsmåder og under betingelser, der er lig med dem, der er beskrevet for omsætningen af carboxylsyrehalogenid med en amin 3 nævnt ovenfor. 1 2 forbindelser med den almene formel 6 er definitionerne 2 for X som halogenatom specielt et chlor-, fluor-, brom-20 eller iodatom; den C^-Cg-alkansulfonyloxygruppe kan for eksempel være methansulfonyloxy, ethansulfonyloxy, iso-propansulfonyloxy, propansulfonyloxy, butansulfonyloxy, tert.-butansulfonyloxy, pentansulfonyloxy, hexansulfonyl-oxy eller lignende; arylsulfonyloxygruppen er specielt en 25 substitueret eller usubstitueret arylsulfonyloxygruppe, som f.eks. en phenylsulfonyloxy-, 4-methylphenylsulfonyl-oxy-, 2-methylphenylsulfonyloxy-, 4-nitrophenylsulfonyl-oxy-, 4-methoxyphenylsulfonyloxy-, 3-chlorphenylsulfonyloxy-, a-naphthylsulfonyloxygruppe eller lignende; aralkyΙ-ΒΟ sulfonyloxygruppen er specielt en substitueret eller usub-stitueret aralkylsulfonyloxygruppe, som f.eks. en benzyl-sulfonyloxy-, 2-phenylethylsulfonyloxy-, 4-phenylbutylsul-fonyloxy-, 4-methylbenzylsulfonyloxy-, 2-methylbenzylsul-fonyloxy-, 4-nitrobenzylsulfonyloxy-, 4-methoxybenzylsul-35 fonyloxy-, 3-chlorbenzylsulfonyloxy-, a-naphthylmethylsul- DK 152287B ' 28 fonyloxygruppe eller lignende.

REAKTIONSSKEMA 4 COOH ch,ch2x 0=c-n(ch2ch2x)2

hnK * L

\0Η20Η2Χ (7) ffY^ kAJ^0 _x I I,

(2) R1 R

/"Λ 6

0=C-N_^.N-R

NH--R6 (9) V\X\

--* yCX

(l-o) j,l hvori R·*" og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillin- gerne i carbostyril-skelettet er som tidligere defineret; 5 R betegner en C^-Cg-alkylgruppe, en C^-Cg-alkoxycarbo- nyl-C^-Cg-alkylgruppe, en C2“Cg-alkenylgruppe, en C2‘-Cg- alkynylgruppe, en cycloalkylgruppe, en cycloalkyl-c.-C,- i 6 alkylgruppe, en phenoxy-C^-Cg-alkylgruppe [der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt 10 et halogenatom, en C^-Cg-alkoxygruppe og en C^-Cg-alkyl- gruppe, eller den phenoxy-C^-Cg-alkylgruppe kan på phenylringen have en C^-C^-alkylendioxygruppe som substituenten], en substitueret-C^-Cg-alkylgruppe [der har én substituent valgt blandt en cyanogruppe, en benzoyloxygruppe [der kan 15 have 1 til 3 lavere alkoxygrupper på phenylringen), en hy-droxygruppe, en C^-Cg-alkanoyloxygruppe, et halogenatom og en carbamoylgruppe], en C^-Cg-alkanoyl-C^-Cg-alkylgruppe, en phenyl-C^-Cg-alkylgruppe [der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt en C^-Cg-alkylgruppe,

DK 152287 B

29 en C^-Cg-alkoxygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en C^-Cg-alkanoylaminogruppe og en C^-Cg-alkylthiogruppe, eller den phenyl-C^-Cg-alkylgruppe kan på phenylringen have en Cn-C^-alkylendioxygruppe 5 som substituenten] eller en benzoyl-C^-Cg-alkylgruppe [der på phenylringen kan have 1 til 3 substituenter valgt blandt et halogenatom, en hydroxygruppe, en C,-Cc-alkyl-gruppe, en C,-C^-alkoxygruppe og en C,-C^-alkanoylamino-gruppe], X er det samme som X og x .

10 En omhandlet forbindelse med den almene formel 1-c kan fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 7, hvorved der opnås en forbindelse med den almene formel 8, hvorefter en forbindelse med den almene formel 8 omsættes med 15 en forbindelse med den almene formel 9. Omsætningen i ovennævnte første trin udføres ved en fremgangsmåde under samme betingelser som beskrevet for omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3. Omsætningen i det andet trin efter ovennævn-20 te første trin kan udføres ved følgende fremgangsmåde afhængigt af arten af X i den almene formel 8. Dersom en forbindelse med den almene formel 8, hvori X betegner et halogen-atom, en lavere-alkansulfonyloxygruppe, en arylsulfonyloxygrup-pe eller en aralkylsulfonyloxygruppe, anvendes, udføres omsæt-25 ningen af forbindelsen med den almene formel 8 således med en forbindelse med den almene formel 9 i et passende inert opløsningsmiddel med eller uden et basisk kondenserende middel. Det inerte opløsningsmiddel kan for eksempel være en aromatisk carbonhydrid, som benzen, toluen, xylen eller lig-30 nende, en lavere alkohol, som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller lignende, eddikesyre, ethylacetat, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, hexamethylphosphoryltri-amid eller lignende. Det basiske kondenserende middel kan for eksempel være et carbonat, som kaliumcarbonat, natrium-35 hydrogencarbonat, kaliumhydrogencarbonat eller lignende, et metalhydroxid, som f.eks. natriumhydroxid, kaliumhydroxid

DK 152287 B

30 eller lignende, et metalalkoholat, som natriummethylat, natriumethylat eller lignende, en tertiær amin, som f.eks. pyridin, triethylamin eller lignende.

Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til forhol-5 det mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 8 og mængden af en forbindelse med den almene formel 9 i ovennævnte reaktion, og forholdet kan passende vælges inden for et bredt område, idet sidstnævnte sædvanligvis anvendes i mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis i en ækvi-10 molær til fem gange den molære mængde af den førstnævnte forbindelse.

Omsætningen udføres sædvanligvis ved 40 - 120°C, fortrinsvis 50 - 100°C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af ca. 5-30 timer.

15 Dersom der på den anden side anvendes en forbindelse med den almene formel 8, hvori X betegner en hydroxygruppe, udføres omsætningen af en forbindelse med den almene formel 8 med en forbindelse med den almene formel 9 i nærværelse af et dehydratiserende-kondenserende middel med eller uden 20 et passende opløsningsmiddel. Det dehydratiserende-kondenserende middel kan for eksempel være en kondenseret phos-phorsyre, som f.eks. en polyphosphorsyre eller lignende, en phosphorsyre, som f.eks. orthophosphorsyre, pyrophos-phorsyre, metaphosphorsyre eller lignende, en phosphorsyr-25 ling, som f.eks. orthophosphorsyrling eller lignende, et phosphorsyreanhydrid, som f.eks. phosphorpentaoxid, en syre, som f.eks. saltsyre, svovlsyre, borsyre eller lignende, et metalphosphat, som f.eks. natriumphosphat, borphosphat, ferriphosphat, aluminiumphosphat eller lignende, aktiveret 30 aluminiumoxid, natriumbisulfat, Raney-nikkel eller lignende. Som opløsningsmiddel kan nævnes et opløsningsmiddel med højt kogepunkt, som f.eks. dimethylformamid, tetrahydro-naphthalen eller lignende.

DK 152287 B

31

Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 8 og mængden af en forbindelse med den almene formel 9 ved ovennævnte omsætning, og forholdet kan passende vælges in-5 den for et bredt område, idet førstnævnte kan anvendes i 0,8 gange den molære mængde eller mere, fortrinsvis 0,8 til 2 gange den molære mængde. Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til mængden af det dehydratiserende-kondenserende middel, og mængden kan passende vælges inden 10 for et bredt område, og sædvanligvis anvendes en katalytisk mængde eller mere, fortrinsvis 0,5 til 5 gange den molære mængde af det dehydratiserende-kondenserende middel til en ækvimolær mængde af en forbindelse med den almene formel 8.

Reaktionen kan med fordel udføres i en inert gasstrøm, som 15 f.eks. i C02 eller N2 for at forhindre oxidation. Reaktionen udføres sædvanligvis under normale tryk ved ca. 100 til 350°C, fortrinsvis ved 125 til 255°C i ca. 3 til 10 timer.

REAKTIONSSKEMA 5 /“\ COOH 0=C-N 0 W ^ HN \ (10) \ 'ifj

Il · L

(2) Ή1 (11) R1 6 0=C-N^_^N-R° hh2~r6 rTY^i R1 (1-c)

DK 152287 B

32 1 6 hvori R , R og carhon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-skelettet er som tidligere defineret.

En omhandlet forbindelse med den almene formel lc kan også 5 fremstilles ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 2 med en morpholin 1Q til opnåelse af et morpholin-derivat 11, hvorefter morpholin-derivatet 11 omsættes med en forhindelse med den almene formel 9.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med 10 morpholin 10 kan udføres ved en fremgangsmåde under reaktionsbetingelser, der er lig med de, der er beskrevet for omsætningen af en forbindelse med den almene formel 2 med en forbindelse med den almene formel 3. Omsætningen af den fremstillede forbindelse med den almene formel 11 med 15 en forbindelse med den almene formel 9 udføres i nærværelse af en syre med eller uden et passende opløsningsmiddel.

Som opløsningsmiddel kan et højtkogende opløsningsmiddel, som f.eks. tetrahydronaphthalen, dimethylsulfoxid, dimeth-ylformamid, hexamethylphosphortriamid eller lignende, an-20 vendes. Som syre kan anvendes saltsyre, svovlsyre, hydro-genbromidsyre eller lignende. Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 11 og mængden af en forbindelse med den almene formel 9, og forholdet kan passende 25 udvælges inden for et bredt område, idet sidstnævnte sædvanligvis anvendes i mindst én ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til to gange den molære mængde af den førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 50 til 250°C, fortrinsvis ved 150 til 200°C, og reaktionen 30 er løbet til ende i løbet af ca. 1 til 24 timer.

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 kan de, der har en substituent, der er forskellig fra hydrogen for betegnelsen R^ [en forbindelse med den almene formel 1-e], fremstilles ud fra en forbindelse med et hydrogenatom 35 for R^ [en forbindelse med den almene formel 1-d] ved en

DK 152287 B

33 fremgangsmåde, der er beskrevet i reaktionsskema 6 nedenfor: REAKTIONSSKEMA 6 /R2 0=C-NØ , 0=C-NCT 3

\ R ·, \ R

øø -, hø I 11»

(1-d) . H (1-e) R

2 3 2 hvori R , R , X og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 5 4-stillingerne i carbostyril-skelettet er som tidligere 1' 1 defineret; R er som defineret for R bortset fra et hydrogenatom.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 1-d med en forbindelse med den almene formel 12 kan udføres 10 i et passende opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Som den basiske forbindelse kan nævnes natriumhydrid, metallisk kalium, metallisk natrium, natriumamid, kaliumamid eller lignende. Som opløsningsmiddel kan nævnes dioxan, diethylenglycol, dimethylether eller 15 lignende, en aromatisk carbonhydrid, som f.eks. toluen, xylen eller lignende, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid eller lignende.

Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til forholdet mellem mængden af en forbindelse med den almene for-20 mel 1-d og mængden af en forbindelse med den almene formel 12 ved ovennævnte omsætning, og forholdene kan passende vælges inden for et bredt område, idet mængden af sidstnævnte er mindst en ækvimolær mængde eller mere, fortrins-

DK 152287 B

34 vis en ækvimolær mængde til to gange den molære mængde af den førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 - 70°C, fortrinsvis ved 0°C til stuetemperatur, og reaktionen er løbet til ende i løbet af 0,5 5 til 12 timer.

Blandt forbindelserne med den almene formel 1 kan de, der har en aminogruppe som substituenten på phenylringen, let fremstilles ved at reducere den tilsvarende forbindelse, der har en nitrogruppe som substituenten på phenyl-10 ringen. Denne reduktion kan udføres under betingelser, der sædvanligvis anvendes til at reducere en aromatisk nitro-forbindelse til den tilsvarende aromatiske aminoforbindel-se. Mere specielt kan reduktionen udføres ved en metode, hvor der anvendes natriumsulfit eller svovldioxid som et 15 reducerende middel eller en katalytisk reducerende metode, hvor der anvendes palladium-carbon eller lignende som en reducerende katalysator. 1 reaktionsskemaerne 1, 4 og 5, som er detaljeret beskrevet ovenfor, kan forbindelserne med den almene formel 2, 20 der anvendes til at fremstille de omhandlede carbostyril-derivater, og som delvis omfatter nye forbindelser , fremstilles ved en fremgangsmåde, der er beskrevet i reaktionsskemaerne 7 eller 8 nedenfor:

DK 152287 B

35 REAKTIONSSKEMft 7 © Θ COCH-X2' COCH,R3-H.X2'· \ H-R-1 (1¾) \ 2 * m (13) R1 (15) R1

COOH

Hydrolyse . I

R1 (2) hvori R1 og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og ^stillingen i carbostyril-skelettet er som tidligere defineret; 3 2' R -H betegner en aromatisk amin, og X betegner et halo- 5 genatom.

Omsætningen for at fremstille en forbindelse med den almene formel 15 kan udføres med eller uden et passende opløsningsmiddel ved at omsætte en forbindelse med den almene formel 13 med en aromatisk amin 14. Som opløsningsmiddel kan et 10 hvilket som helst opløsningsmiddel, der ikke har uheldig indvirkning, anvendes, som f.eks. en halogeneret carbonhy-drid,som methylenchlorid, chloroform, dichlormethan eller lignende, en ether, som f.eks. diethylether, tetrahydro-furan, dimethoxyethan eller lignende, en ester, som f.eks.

15 methylacetat, ethylacetat eller lignende, et aprotisk polært opløsningsmiddel, som f.eks. Ν,Ν-dimethylformamid, di-methylsulfoxid, hexamethylphosphortriamid eller lignende, nævnes. Som den aromatiske amin kan for eksempel anvendes 36

DK 1 52287 B

pyridin, quinolin eller lignende Mængden af anvendt aromatisk amin er mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis et stort overskud i forhold til forbindelsen med den almene formel 13. Reaktionstemperaturen er 50 til 2Q0°C, for-5 trinsvis 70 til 150°C, og reaktionen er løbet til ende i løbet af 3 til 10 timer. Hydrolysen af en fremstillet forbindelse med den almene formel 15 kan udføres i vand ved at anvende en uorganisk basisk forbindelse,- som f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid, eller en syre, som 10 f.eks. saltsyre eller hydrogenbromidsyre, ved stuetemperatur til 150°C i 1 til 10 timer. Piperazin-derivaterne med den almene formel 3, der anvendes som et andet udgangsmateriale i reaktionsskema 1, omfatter også delvis hidtil ukendte forbindelser, og disse forbindelser kan let fås ved 15 at anvende piperazin i stedet for en forbindelse med den almene formel 4 ved omsætningen af en forbindelse med den almene formel 4 med en forbindelse med den almene formel 5 eller 6.

REAKTIONSSKEMA 8

COCH^ ^ U3)2 Na0H

' 0 H20 ll 1

Rx R

(16) (17)

COOH

ba R1 (2)

DK 152287 B

37 hvori R^ og carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillin-gerne i carbostyril-skelettet'er som tidligere defineret; 3 X betegner et halogenatom.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 16 med 5 et halogen udføres sædvanligvis i et passende opløsningsmiddel. Som anvendt opløsningsmiddel kan nævnes en ether, som tetrahydrofuran, dioxan eller lignende, en carboxylsyre, som f.eks. eddikesyre, propionsyre eller lignende, en aromatisk carbonhydrid, som benzen eller lignende, di-10 methylformamid, dimethylsulfoxid eller lignende. Når om sætningen udføres, kan calciumcarbonat eller lignende tilsættes som et syrefjernende middel for at fjerne det hydro-genhalogenid, der dannes som biprodukt.

Der er ingen specielle begrænsninger med hensyn til mæng-15 den af forbindelsen med den almene formel 17 i forhold til mængden af halogenet ved denne omsætning, og forholdet kan passende vælges inden for et bredt område, idet mængden af sidstnævnte sædvanligvis er 2 til 5 gange den molære mængde, fortrinsvis 2 til 3 gange den molære mængde af den 20 førstnævnte forbindelse. Omsætningen udføres sædvanligvis ved 0 til 50°C, og omsætningen er løbet til ende i løbet af nogle timer til 24 timer.

Omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 2 ud fra en forbindelse med den almene formel 25 17 kan udføres i et vandigt opløsningsmiddel i nærværelse af en basisk forbindelse. Som den basiske forbindelse kan en kendt basisk forbindelse anvendes, som f.eks. et al-kalimetalhydroxid eller et jordalkalimetalhydroxid, som natriumhydroxid, kaliumhydroxid og calciumhydroxid. Der 30 er ingen speciel begrænsning med hensyn til mængden af den basiske forbindelse, og mængden kan vælges inden for et bredt område, idet der sædvanligvis anvendes to gange den molære mængde eller et stort overskud af den basiske forbindelse i forhold til forbindelsen med den almene formel

DK 152287 B

38 17. Omsætningen udføres ved 50 til 150°C, fortrinsvis ved 70 til 120°C/ og den er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 1 til 12 timer.

I reaktionsskemaerne 7 og 8 omfatter forbindelserne med den 5 almene formel 13 og 16/ der anvendes som udgangsmaterialer, hidtil ukendte og kendte forbindelser, og de kan fremstilles henholdsvis ved fremgangsmåderne beskrevet i reaktionsskemaerne 9, 10a, 11a og 11b.

REAKTIONSSKEMA 9 XUCH2C0X3 (19)

Li X-----> ? 0 eller R (X4CH2C0)20 (20) (18) 2j o=c-ch2x

YjCi + OCX

^(Λ V'S'N) L i R1 R1 0=C-CH2X4 (21a) (21b) ,3 4 10 hvori X betegner et halogenatom; X betegner et hydrogenatom eller et halogenatom; R^ og carbon-carbon-bindin-gen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-skelettet er som tidligere defineret.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 18 15 med en forbindelse med den almene formel 19 eller 20 benævnes sædvanligvis en Friedel-Craft-reaktion, og reaktionen udføres i et opløsningsmiddel i nærværelse af en Lewis-syre. Som opløsningsmiddel ved denne reaktion kan et hvilket som helst opløsningsmiddel, der sædvanligvis

DK 152287 B

39 anvendes til sådanne reaktioner, anvendes, som f.eks. carbondisulfid, nitrobenzen, chlorbenzen, dichlormethan, dichlorethan, trichlorethan, tetrachlorethan eller lignende. Som Lewis-syren kan en hvilken som helst Lewis-5 syre, der sædvanligvis anvendes ved denne type reaktioner, bruges, idet for eksempel aluminiumchlorid, zinkchlorid, ferrichlorid, tinchlorid, bortribromid, bortrifluorid, koncentreret svovlsyre og lignende, anvendes. Mængden af Lewis-syre, der anvendes, kan bestemmes på passende måde 10 og er sædvanligvis 2 til 6 gange den molære mængde, fortrinsvis 3 til 4 gange den molære mængde af Lewis-syre i forhold til forbindelsen med den almene formel 18. Mængden af forbindelsen med den almene formel 19 eller 20 i forhold til forbindelsen med den almene formel 18 er mindst 15 en ækvimolær mængde, fortrinsvis en ækvimolær til 3 gange den molære mængde af den sidstnævnte. Reaktionstemperaturen kan passende udvælges mellem 2Q til 120°C, fortrinsvis 4Q - 70°C. Reaktionstiden kan variere afhængigt af typen af udgangsmaterialer og katalysatoren og reaktions-20 temperaturen, og sædvanligvis er reaktionen løbet til ende i løbet af 0,5 til 24 timer.

4Q

DK 152287 B

REAKTIONSSKEMA lQa ch2chW Wox3 (19).

fY —-> (22) eller (X4CH2C0)20 (20)

O

X^CH2C —CH2CH2C00R^ Nitrering (23) - > o ^yCh2ch2coor7 o x-cHal^Ro2 (24) * x'chJ'^Ao (25) r1’x2 Cl2) 0|^Y> 2 11.

Rx (26) 2 11 hvori X betegner et halogenatom; R betegner en lavere- alkylgruppe, en lavere-alkenylgruppe, en lavere-alkynyl- 7 gruppe eller en phenyl-lavere-alkylgruppe; R betegner et 5 hydrogenatom eller en lavere-alkylgruppe; og betegner det tidligere definerede. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 22 med en forbindelse med den

DK 152287 B

41 almene formel 19 eller 20 kan udføres ved en fremgangsmåde/ der er lig med den, der er beskrevet for omsætningen af en forbindelse med den almene formel 18 med en forbindelse med den almene formel 19 eller 20/ bortset fra reaktionstempe-5 raturen. Omsætningen kan således passende udføres inden for et temperaturområde på -50 til 120°C, fortrinsvis ved 0 til 7Q°C. Reaktionstiden vil afhænge af udgangsmaterialets art og katalysatoren og reaktionstemperaturen, idet reaktionen sædvanligvis er løbet til ende i løbet af 10 0,5 til 24 timer. Nitreringen af en forbindelse 23 ud føres sædvanligvis under almindelige nitreringsbetingelser for en aromatisk forbindelse med eller uden et passende inert opløsningsmiddel under anvendelse af et nitrerende middel. Som det inerte opløsningsmiddel kan nævnes ed-15 dikesyre, eddikesyreanhydrid og koncentreret svovlsyre.

Som det nitrerende middel kan nævnes rygende salpetersyre, koncentreret salpetersyre, en blandet syre (en blanding af salpetersyre med svovlsyre, rygende svovlsyre, phosphorsyre eller eddikesyreanhydrid), en blanding af 20 et alkalimetalnitrat, f.eks. kaliumnitrat, natriumnitrat, med svovlsyre. Mængden af det anvendte nitrerende middel kan være et ækvimolær mængde eller et overskud i forhold til udgangsmaterialet, og nitreringen udføres sædvanligvis ved en temperatur inden for området fra -30°C til stue-25 temperatur, fortrinsvis ved ca. 30°C, i 5 minutter til 4 timer.

Carbonstyril-forbindelsen med den almene formel 25 fremstilles ved reduktion og ringslutning af forbindelsen med den almene formel 24. Denne omsætning kan udføres (1) ved 30 at reducere forbindelsen 24 med en reducerende katalysator i et passende opløsningsmiddel eller (2) ved reduktion af forbindelsen 24 i et passende inert opløsningsmiddel under anvendelse af en blanding af et metal eller et metalsalt med en syre, eller en blanding af et metal eller et metal-35 salt med hydroxid, eller sulfidet af et alkalimetal eller ammonium som det reducerende middel. Dersom der anvendes

DK 152287 B

42 den katalytiske reduktion (11, kan det anvendte opløsningsmiddel være vand, eddikesyre, en alkohol, som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol eller lignende, en carbonhydrid, som f.eks. hexan, cyclohexan eller lignende, en ether, som 5 f.eks. diethylenglycoldimethylether, dioxan, tetrahydro-furan, diethylether eller lignende, en ester, som f.eks. ethylacetat, methylacetat eller lignende, et aprotisk opløsningsmiddel, som f.eks. dime thylf ormamid. Som katalysator kan anvendes palladium, palladium-sort, palladium-car-10 bon, platin, platinoxid, kobberchromit, Raney-nikkel eller lignende. Mængden af anvendt katalysator er 0,Q2 til 1,00 gange vægten af forbindelsen 24. Reduktionen udføres ved -20 til 100°C, fortrinsvis ved 0 til 50°C, under 1 til 10 atmosfæres hydrogentryk, og reduktionen er sædvanligvis 15 løbet til ende i løbet af ca. 0,5 til 10 timer. Den katalytiske reduktion kan med fordel udføres ved at tilsætte en basisk forbindelse, som f.eks. natriumhydroxid eller kaliumhydroxid eller lignende. Hvis der på den anden side anvendes fremgangsmåden 2, kan der som det reducerende middel 20 anvendes en blanding af jern, zink, tin eller stannichlorid med en mineralsyre, som f.eks. saltsyre eller svovlsyre, eller en blanding af jern, ferrosulfat, zink eller tin med et alkalimetalhydroxid, som f.eks. natriumhydroxid, et sulfid, som f.eks. ammoniumsulfid, ammoniakvand eller et ammonium-25 salt, som f.eks. ammoniumchlorid, Som det anvendte opløsningsmiddel kan nævnes vand, eddikesyre, methanol, ethanol, dioxan eller lignende. De reduktive reaktionsbetingelser kan passende udvælges afhængigt af den katalysator, der anvendes, og sædvanligvis udføres reaktionen ved -5Q til 100°C 30 og er løbet til ende i løbet af Q,5 til 10 timer. Hvis der for eksempel anvendes stannochlorid med saltsyre som det reducerende middel, kan omsætningen med fordel udføres ved ca.

-2Q til 50°C. Mængden af det reducerende middel kan være mindst én ækvimolær mængde, sædvanligvis en ækvimolær til 35 tre gange den molære mængde af udgangsmaterialet. I ovennævnte reaktion ændres nitrogruppen i forbindelsen med den almene formel først til en aminogruppe til dannelse af en

DK 152287 B

43 forbindelse med den almene formel 24': CHPCHoC00R7 X CH2C NH2 (24») 7 4 hvori R og X er som tidligere defineret. Herefter omdannes denne forbindelse 24' til en carbostyrii-forbindelse 25 ved ringslutning. Ved reduktionen af en forbindelse 24 5 til en forbindelse 241 er carbonylgruppen i forbindelsen 24 ikke påvirket under reduktionsbetingelserne (2), men derimod under reduktionsbetingelserne (1), hvor carbonylgruppen somme tider kan omdannes til methylengruppen. Ved at udvælge reduktionsbetingelserne på en passende måde kan 10 carbonylgruppen bibeholdes, som den er. Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 25 med en forbindelse med den almene formel 12 kan udføres ved en fremgangsmåde, der er lig med omsætningen af en forbindelse med den almene formel 1-d med en forbindelse med den almene formel 12 således som 15 tidligere beskrevet.

REAKTIONSSKEMA 10b ^v^ch2ch2coor7 Wox3 (19) (22) eller ^ (X4CH2C0)20 (20) 0 χ**οη2ο -^\-ch2ch2coor7

Ni treri ng_\ (23) ^ XC"”' _ xrx HOOCT NO- H00C/v N ^0

d H

(24a) (2a) 44

DK 152287 B

7 3 4 hvori R , X og X er som tidligere defineret.

Nitreringen af en forbindelse 23 kan udføres under betingelser, der er lig med nitreringen af en forbindelse 23 beskrevet i reaktionsskema 10a, bortset fra at reaktions-5 temperaturen skal udvælges. Reaktionen kan med fordel udføres ved en temperatur inden for området -10°C til stuetemperatur .

Omsætningen til fremstilling af en forbindelse med den almene formel 2a ved reduktion og ringslutning af en forbin-10 delse med den almene formel 24a kan udføres under betingelser, der er lig med de reaktionsbetingelser, der anvendes for at fremstille forbindelsen med den almene formel 26 beskrevet i reaktionsskema 10a. Ved ovennævnte reaktion omdannes nitrogruppen i forbindelsen 24a først til en aminogrup-15 pe til dannelse af en forbindelse med den almene formel 24a1: ^v/CHpCHpCOOR7

Lk HOOC (24a ’) 7 hvori R betegner det tidligere definerede.

Forbindelsen med den almene formel 24a1 omdannes herefter til en carbostyril-forbindelse med den almene formel 2a ved ringslutning.

20 REAKTIONSSKEMA 11 C00R7 COOR7 I OR8 R8OCH=CHCOX3 (28) (27*) ^ H ° (29) COOR7 ΛΛ1 -> kA A, (2b)

U

DK 152287B

45 7 3 8 hvori R og X betegner det tidligere definerede; R betegner en C1-Cg-alkylgruppe.

Omsætningen af en forbindelse med den almene formel 27 med en forbindelse med den almene formel 28 kan udføres under 5 reaktionsbetingelser, der er lig med reaktionsbetingelserne for omsætningen af en forbindelse 4 med en forbindelse 5, hvori forbindelsen 5 betegner et carboxylsyrehalogenid, bortset fra mængden af de anvendte reaktanter. Omsætningen kan udføres selv uden en basisk forbindelse, og forholdet 10 mellem mængden af en forbindelse med den almene formel 27 og mængden af en forbindelse med den almene formel 28 kan være mindst en ækvimolær mængde, fortrinsvis 1 til 5 gange den molære mængde af førstnævnte i forhold til sidstnævnte. Ringslutningen af forbindelsen med den almene formel 15 29 kan udføres i nærværelse af en syre med eller uden et passende opløsningsmiddel. Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til den anvendte syre, og en hvilken som helst uorganisk eller organisk syre kan anvendes, specielt en uorganisk syre, som f.eks. saltsyre, hydrogenbromidsyre, 20 svovlsyre, en Lewis-syre, som f.eks. aluminiumchlorid, bor-trifluorid, titantetrachlorid eller lignende, en organisk syre, som f.eks. myresyre, eddikesyre, ethansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Blandt de nævnte syrer foretrækkes specielt saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovlsyre. Mæng-25 den af den anvendte syre er ikke særlig afgørende, idet mængden kan udvælges inden for et bredt område, sædvanligvis anvendes en ækvivalent vægtmængde, fortrinsvis 10 til 50 vægtdele af syren i forhold til vægten af forbindelsen med den almene formel 29. Som opløsningsmiddel kan anven-30 des et hvilket som helst inert opløsningsmiddel, idet der for eksempel anvendes vand, en lavere-alkohol, som methanol, ethanol, propanol eller lignende, en ether, som for eksempel dioxan, tetrahydrofuran eller lignende, en aromatisk carbonhydrid, som for eksempel benzen, toluen eller lignen-35 de, en halogeneret carbonhydrid, som f.eks. methylenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid eller lignende, acetone, di-methylsulfoxid, diraethylformamid, hexamethylphosphortriamid

DK 152287 B

46 eller lignende. Blandt de nævnte forbindelser foretrækkes et vandopløseligt opløsningsmiddel, som f.eks. en lavere-alkohol, en ether, acetone, dimethylsulfoxid, dimethyl-formamid, hexamethylphosphortriamid eller lignende. Om-5 sætningen udføres sædvanligvis ved 0 til 100°C, fortrinsvis ved stuetemperatur til 60°C, og omsætningen er sædvanligvis løbet til ende i løbet af 5 minutter til 6 timer.

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 er de, der har et hydrogenatom for R1, og som yderligere 10 har dobbeltbinding i carbon-carbon-bindingen mellem 3- og 4-stillingerne i carbostyril-skelettet, i stand til at eksistere i tautomer form som lactim-lactam, hvilket er angivet i følgende reaktionsskema 13: REAKTIONSSKEMA 13 /R2 /R2 0=C-N 0=C-N ,

\ XR3 \ XR

Η H

(lh) (li)

Blandt de omhandlede forbindelser med den almene formel 1 15 kan de, der har en basisk gruppe, let omdannes til deres syreadditionssalte ved omsætning med farmaceutisk acceptable syrer. Eksempler på disse syrer omfatter uorganiske syrer, som for eksempel saltsyre, svovlsyre, phosphor-syre, hydrogenbromidsyre eller lignende; organiske sy-20 rer, som for eksempel oxalsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, citronsyre, benzoesyre eller lignende.

De omhandlede forbindelser fremstillet ved metoderne beskrevet i de forskellige reaktionsskemaer kan let isoleres og renses ved hjælp af almindelige adskillelsesmetoder,

DK 152287 B

47 som for eksempel opløsningsmiddelekstraktion, fortynding, omkrystallisation, søjlekromatografi, præparativ tyndtlags-kromatografi og lignende.

De omhandlede carbostyril-derivater omfatter også deres 5 optiske isomere.

De omhandlede carbostyril-derivater med den almene formel 1 kan anvendes i form af farmaceutiske præparater sammen med almindelige farmaceutiske acceptable bærerstoffer.

Eksempler på disse bærerstoffer, der er afhængige af den 10 pågældende farmaceutiske præparatform, omfatter fortyndingsmidler eller hjælpestoffer, som for eksempel fyldstoffer, fortyndingsmidler, bindemidler, befugtningsmidler, henfaldsmidler, overfladeaktive midler og smøremidler.

Der er ingen speciel begrænsning med hensyn til administre-15 ringsenhedsformen, og præparaterne kan udvælges i en hvil ken som helst form, herunder som tabletter, piller, pulvere, siruper, suspensioner, emulsioner, granuler, kapsler, suppositorier, injektioner (opløsninger og suspensioner) og som salver.

20 Til fremstilling af tabletter kan bærerstoffer, der er velkendte inden for området, også anvendes, som for eksempel hjælpestoffer som lactose, saccharose, natriumchlorid, glucose, urinstof, stivelse, calciumcarbonat, kaolin, krystallinsk cellulose, kiselsyre; bindemidler, som for eksempel vand, 25 ethanol, propanol, almindelig sirup, glucoseopløsning, stivelseopløsning, gelatineopløsning, carboxymethylcellulose, shellak, methylcellulose, calciumphosphat og polyvinyl-pyrrolidon; henfaldsmidler, som for eksempel tørret stivelse, natriumalginat, agar-agar-pulver, laminalia-pulver, 30 natriumhydrogencarbonat, calciumcarbonat, Tweens, natrium-laurylsulfat, monoglycerid af stearinsyre, stivelse og lactose; henfaldshæmmere, som for eksempel saccharose, stearin, kokosnødsmør og hydrogeneret olie; adsorptionsaccelera-

DK 152287 B

48 torer, som for eksempel kvarternære ammoniumbaser og na-triumlaurylsulfat; befugtningsmidler, som glycerol, stivelse; adsorptionsmidler, som''for eksempel stivelse, lactose, kaolin, bentonit, kolloid-kiselsyre? smøremidler 5 som renset talkum, stearinsyresalt, borsyrepulver og poly-ethylenglycol. Dersom der skal fremstilles tabletter, kan de yderligere overtrækkes med sædvanlige overtræksmidler for at fremstille sukkerovertrukne tabletter, gelatine filmo ver trukne tabletter, tabletter overtrukket med 10 enterisk overtræk, tabletter overtrukket med film eller tabletter med dobbelte, overtræk eller flerlagsovertræk.

Til fremstilling af piller anvendes bærerstoffer, der er normale inden for dette område, og for eksempel også hjælpestoffer som glucose, lactose, stivelse, kokosnødsmør, 15 hydrogenerede olier, kaolin og talkum; bindemidler som pulveriseret gummi arabicum, pulveriset tragacanthgummi, gelatine og ethanol; henfaldsmidler, som f.eks. laminaria og agar-agar.

Til fremstilling af suppositorier anvendes bærerstoffer, 20 der er velkendte inden for området, som for eksempel poly-ethylenglycoler, kokosnødsmør, højere alkoholer, gelatine og halvsyntetiske glycerider.

For at fremstille injektionspræparater steriliseres suspensionerne og opløsningerne, og de er fortrinsvis isotoniske 25 med blodet. For at fremstille injektionspræparater kan almindelige bærerstoffer, der anvendes inden for området, anvendes, som for eksempel vand, ethanol, propylenglycol, ethoxyleret isostearyl-alkohol, polyoxyleret isostearyl-alkohol, polyoxyethylensorbitol og sorbitanestere. I disse 30 tilfælde kan tilsættes en passende mængde natriumchlorid, glucose eller glycerol for at gøre præparatet isotonisk. Yderligere kan almindelige opløsningsmidler, puffere, bedøvende midler og konserveringsmidler være tilsat såvel som farver, parfumer, smagskorrigerende midler, sødemidler 35 og andre lægemidler, dersom dette ønskes.

DK 152287 B

49 Mængden af en forbindelse med den almene formel 1, der findes i det farmaceutiske præparat (et cardiotonisk præparat), er ikke specielt begrænset, og den kan passende udvælges inden for et bredt område, og er sædvanligvis 1 til 70 5 vægtprocent, fortrinsvis 1 til 30 vægtprocent af hele præparatet.

Det ovennævnte cardiotoniske præparat kan anvendes i forskellige former, afhængigt af formålet, uden begrænsninger. Således kan præparatet administreres i passende form, afhæng-10 igt af patientens alder, køn, tilstand og andre faktorer.

For eksempel administreres tabletter, piller, opløsninger, suspensioner, emulsioner, granuler og kapsler peroralt; og injektionspræparaterne administreres intravenøst alene eller blandet med injektionstransfusionsopløsninger, som 15 glucoseopløsninger og aminosyreopløsninger; eventuelt kan injektionspræparaterne administreres alene intramuskulært, intracutant, subcutant eller intraperitonealt;0 suppositorierne administreres i rectum.

Dosis af det omhandlede præparat udvælges passende afhæng-20 igt af formålet, patientens alder, køn, symptomerne og andre faktorer, og den udgør sædvanligvis 0,01 til 10 mg/kg legemsvægt/dag af en forbindelse med den almene formel 1 som den aktive ingrediens, idet 0,1 til 200 mg af den aktive ingrediens kan findes i den administrerede enhedsform. ______ 25 Den farmakologiske virkning af de omhandlede forbindelser med formlen 1 undersøgtes ved de efterfølgende- forsøgsmetoder med følgende resultater:

DK 152287 B

50

Anvendte forbindelser i forsøgene

Forbin delse nr. Forbindelsens navn 1 6-(1-piperazinylcarbony1)-3,4-dihydrocarbostyril 2 6- [ 4- (2-phenoxyethyl). -1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril 3 6-[4-(2-cyanoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- 5 dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 4 6-(4-methyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 5 6-[4-(3,4-dimethoxyvenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 10 6 6-[4-(4-cyanobenzoyl]-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril 7 5 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl- 3.4- dihydrocarbostyril 8 6- [4-(3-chlorbenzoyl).-1-piperazinylcarbonyl] -3,4- 15 dihydrocarbostyril 9 6-[4-(3,4-dichlorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 10 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril 20 11 6-[4-(4-methylbenzoyl]-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 12 6-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 13 6-(4-furoyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- 25 carbostyril 14 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid 15 6-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 30 16 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid

DK 152287 B

51 17 6-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 18 6-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid - 5 19 6-[4-(4-nitrobenzyl)-l-piperazinylcarbonyl-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 20 6-[N-methyl-N-(4-methoxybenzyl)carbamoyl]-3,4-dihydrocarbostyril 21 6-[N-methyl-N-(3,4-methylendioxybenzyl)-carbamoyl]- .10 3,4-dihydrocarbostyril 22 6- [N-methyl-N- (4-chlorbenzyl).carbamoyl] -3,4-dihydrocarbostyril 23 Amrinon: [3-amino-5-(4-pyridinyl)-2-(Hl-pyridinon] 24 6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbo- 15 styril-monohydrochlorid 25 6-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid 26 6-[4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 20 27 Dobutamin: 3,4-dihydroxy~N-[3-(4-hydroxyphenyl)- 1-methylpropyl] -β-phenylethylamin 28 6-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carbostyril-monohydrochlorid 25 29 6-[4-(3-benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 1/2-hydrat 30 6- [4- (4-hydroxybenzoyDmethyl-l-piperazinylcarbo- nyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 1/2-hydrat _ 30 31 6-(4-propyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro carbostyril 32 6-[4-(3-chlorbenzoyl)methyl-l-piperazinylcarbo- nyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 1/2-hydrat 35 33 6-(4-isopentyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro carbostyril 34 6-[4-(4-methylthiobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 35 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbo- 40 nyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid

DK 152287 B

52 36 6-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3 4-dihydrocarbostyril 37 6-[4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 3/2-hydrat 5 38 6-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-mono- hydrochlorid 1/2-hydrat 39 6-[4-(4-methylbenzoylmethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 40 6-(4-cyclohexylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)- 10 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 41 6-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid 42 6-(4-propargyl-1-piperazinylcarbonyl}-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid 15 43 6-[4-(4-methoxybenzoyl]methyl-l-piperazinylcarbo- nyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 44 6-(4-p-hexyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dih.ydro-carbostyril-monohydrochlorid 45 l-methyl-6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)- 20 3,4-dihydrocarbostyril 46 6-(4-allyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril -monohydrochlorid 47 l-propargyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-pierazinyl-carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 25 48 l-benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcar bonyl] -3 , 4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 49 1-allyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 50 6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- 30 dihydrocarbostyril-dihydrat 51 6-(1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 52 6-(4-methyl-l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 53 6-(4-benzyl-l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydro- 35 carbostyril 1/2-hydrat 54 6-(1-pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 55 6-{4-[3-(2-chlorphenoxy)propyl]-1-piperazinylcar-bonyl|-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid

DK 152287 B

53 56 6-{4-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl > -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 57 6- ^4- [2-(3,4-methylendioxyphenoxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl} -3 ,4-dihydrocarbostyril-mono- 5 hydrochlorid 58 6-[4-(5-benzoylpentyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-mono-hydrat 59 6-^4-[3-(3,4-dimethoxybenzoyl)propyl]-1-piperazinyl- 10 carbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 1/2-hydrat 60 6-[4-(3-chlorcinnamoyl)-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 1/4-hydrat 61 6-[4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-1-piperaziny1- 15 carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 62 6-[4-(2-acetyloxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 1/2-hydrat 63 5-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid 1/2 hydrat 20 64 7-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid 65 8-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid 66 6-(4-ethoxycarbonylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)- 25 3,4-dihydrocarbostyril-monohydrophlorid 67 6-[4-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril 68 6-[4-(2-chlorpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyriimonohydrochlond 30 69 6-(4-methansulfonyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbostyril 70 6-(4-formyl-l-piperazinylcarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril 71 6-{4-[2-(4-acetylaminobenzoyl)ethyl]-1-pipera- 35 zinylcarbonylj-3,4-dihydrocarbostyril 72 6-[4-(4-methoxyphenyl)acetyl-l-piperazinylcarbo-nyl-3,4-dihydrocarbostyril

DK 152287 B

54

Farmakologisk forsøq-1

Voksne bastardhunde af begge køn, der vejede 8 - 13 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering. Efter en yderligere intravenøs administrering af natriumheparin i en mængde på 5 1000 U/kg aflivedes forsøgshunden ved afblødning. Hundens hjerte udtoges og anbragtes straks i Locke's opløsning, hvorefter den højre coronararterie blev forbundet med atrionec-torarterien, og højre atrium isoleredes omhyggeligt.

Herefter bedøvedes voksne donor-bastardhunde af begge køn, 10 der veje 18 - 27 kg, med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering, og de behandledes yderligere intravenøst med natriumheparin i en mængde på 1000 U/kg. (U = enheder).

Det ovenfor nævnte højre atrium gennemblødtes med blodet, 15 der tilledtes fra den carotide arterie af donorhunden ved hjælp af en peristaltisk pumpe. Perfusionstrykket holdtes konstant på 100 mgHg. Højre atriums bevægelse måltes ved hjælp af en kraft-displacement transducer under en statisk kraft på 2 g. Modstrømmens mængde i de coronare ar-20 terier måltes ved elektromagnetiske flowmetre.

Alle data blev nedskrevet på en blækskriver-recorder. [Fremgangsmåden i dette forsøg er angivet i en artikel skrevet af Chiba et al., "Japan Journal of Pharmacology, 25, 433-439 (1975), Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacology, 25 289, 315-325 (1975)].

En opløsning indeholdende den forbindelse, der skulle undersøges, indsprøjtedes i arterien gennem gummislangen, der var tæt forbundet med kanylen, i en mængde på 10 - 30 μΐ.

30 Positiv inotropisk virkning af den forbindelse, der skulle undersøges, udtrykkes som en procent af den udviklede spænding inden og efter indsprøjtning af forbindelsen.

DK 152287 B

55

Virkningen af forbindelsen på blodstrømmen i den coronare arterie er udtrykt som en absolut værdi (ml/minut) målt fra inden indsprøjtning af forbindelsen.

Resultaterne er vist i tabel 1 og 2 nedenfor.

5 TABEL 1

Forbin- Forandring i Forandring af delse kontraktion af blodstrøm i nr._Dosis_arteriel muskel coronar arterie 1 1 μ mol 11,7% 1 ml/min.

2 1 μ mol 165,0 4 3 300 n mol 24,3 10 4 1 μ mol 65,8 1,5 5 1 μ mol 63,2 6 300 n mol - 1 7 300 n mol 21,4 8 300 n mol 20,5 15 9 300 n mol 24 - 10 100 n mol 10,5 - 11 300 n mol 23,2 2 12 1 μ mol 125,0 2,5 13 1 μ mol 80,0 1 20 I4 1 μ mol 145,5% 1,5 ml/min.

15 1 μ mol 96,2 1,5 16 1 μ mol 132,0 2,5 17 1 μ mol 68,0 2 18 1 μ mol 114,6 3 25 19 1 μ mol 94,6 1,5 23(a) 1 μ mol 57,5 TABEL 2 56

DK 152287 B

Forbin- Forandring i Forandring af delse kontraktion af blodstrøm i nr._Dosis_arteriel muskel coronar arterie 20 300 n mol 42,2 2,0 21 300 n mol 42,0 1,5 22 300 n mol 53,5 1,5 5 23(b) 1 μ mol 58,8 -

Farmakologisk forsøg-2

Bastardhunde af begge køn, der vejede 9 - 15 kg, bedøvedes med natriumpentobarbital, først i en dosis på 30 mg/kg intravenøst og herefter i en mængde på 4 mg/kg/time intrave-• 10 nøst under anvendelse af en infusionspumpe. Dyrene respi reredes med stueluft i et rumfang på 20 mg/kg med en hastighed på 18 slag/minut under anvendelse af en respirator. Brystkassen åbnedes ved en midteriinie-incision, og hjertet opbandtes i det pericardiale hulrum.

15 Den kontraktile kraft af myocardiet måltes ved hjælp af en

Walton-Brodie strain-gauge, der var påsyet venstre ventri kel. Det systemiske blodtryk måltes fra den venstre femorale arterie ved hjælp af en tryktransducer. Alle resultater optegnedes på et kort under anvendelse af en linear 20 recorder.

Den forbindelse, der skulle undersøges, indsprøjtedes i venstre femorale vene.

Forbindelsernes inotrope virkninger udtrykkes som en procentdel af den udviklede spænding inden indsprøjtning af 25 forbindelsen.

Virkningen af forbindelsen på blodtrykket (mmHg) udtrykkes som en difference mellem værdierne inden og efter forbindelsens indsprøjtning.

DK 152287 B

57

Resultaterne er vist nedenfor i tabel 3.

TABEL 3

Forbin- Forandring af Blodtryk (imitHg) delse Dosis kontraktion af nr._(mg/kg) venstre ventrikel (%) Diastase Systole 24 1 74,4 -52 -34 25 1 29,6 -42 -24 5 26 1 17,9 -20 -18 14 1 40,5 -36 -22 2 1 20,0 -38 -44 27 0,01 83,9 -3Q 32

Farmakologisk forsøq-3 10 Voksne bastardhunde af begge køn, der vejede 8 - 13 kg, be-døvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering. Efter yderligere intravenøs administrering af natriumheparin i en mængde på 1000 U/kg aflivedes forsøgshundene ved afblødning. Hundenes hjerte 15 udtoges, og præparatet bestod i det væsentlige af den forreste papillarmuskel udtaget sammen med den vetrikulære skillevæg og anbragt i kold Tyrode's opløsning. Præparatet anbragtes i et glas, omgivet med vand, der holdtes på ca. 38oc, og gennemskylledes gennem den kanyleindlagte 20 forreste skillevægsarterie med blod fra en donorhund med et konstant tryk på 100 mmHg. Hundene, der anvendtes som donorer, vejede 18 - 27 kg, og de bedøvedes med natriumpentobarbital i en mængde på 30 mg/kg ved intravenøs administrering, og de behandledes yderligere ved intravenøs 25 administrering af natriumheparin i en mængde på 1000 U/kg. Papillærmuskelen aktiveredes med rektangulær puls cirka 1,5 gange tærskelspændingen (0,5 - 3 volt) og af 5 sekunders varighed med en fast hastighed på 120 slag/minut gennem bipolære aktiveringselektroder. Den fremkaldte spæn

DK 152287 B

58 ding i papillærmuskelen måltes ved hjælp af en strain-gauge- transducer. Muskelen belastedes med en vægt på ca.

1/5 g. Blodstrømmen gennem den forreste skillevægsarterie måltes ved hjælp af et elektromagnetisk flowmeter.

5 Optegning af den fremkaldte spænding og blodstrøm foretoges på en blækskriverrectigraf [detaljerne i denne forsøgsmetode er angivet af Endoh og Hashimoto, "American Journal of Physiology, 218, 1459-1463 (197Q)".]

Den forbindelse, der skulle undersøges, indsprøjtedes i 10 arterien i en mængde på 10 - 3Q μΐ i 4 sekunder.

Forbindelsernes inotrope virkninger udtrykkes som en procentdel af den fremkaldte spænding inden injektionen af forbindelsen. Virkningen af forbindelsen på blodstrømmen er udtrykt som en difference (ml/min.) af værdierne inden Σ5 og efter en forbindelses indsprøjtning.

Resultaterne er vist i tabel 4 nedenfor.

TABEL 4

Forbin- Forandring i Forandring af delse kontraktion af blodstrøm i nr._Dosis_arteriel muskel coronar arterie

n t s Ί ΰ ο Ο π 7 R

υ γ\ \ϊ> Α lo t b 59 24 1 μ mol 93,9% 6,5 ml/min.

25 1 μ mol 100 5,5 5 26 1 μ mol 73,9 4 28 30Q n mol 68 3,5 29 300 n mol 65 2 30 1 μ mol 17 31 1 μ mol 78 2,.5 10 32 1 μ mol 78 1,5 33 1 μ mol 105 2,5 34 1 μ mol 55,6 3,5 35 1 μ mol 18 5 36 1 μ mol 14,3 15 37 1 μ mol 14,5 38 1 μ mol 80 4 39 1 μ mol 28,6 3 40 1 μ mol 51,1 2 41 1 μ mol 130 2,5 20 42 1 μ mol 18,2 3,5 4 3 1 μ mol 16 3,5 44 1 μ mol 14,9 3,5 45 1 μ mol 16,7 2 46 1 μ mol 15,6 3 25 47 1 μ mol 11 2,5 48 1 μ mol 17,4 3,5 49 1 μ mol 8,8 3 50 1 μ mol 8,0 0,5 51 1 μ mol 25,6 1,5 30 52 1 μ mol 39,5 2,5 53 300 n mol 10,4 1,0 54 1 μ mol 28,6 0,5 55 1 μ mol 46,8 1,5 56 1 μ mol 13,5 4 35 57 1 μ mol 13,2 3,5 TABEL 4 (forts.)

Forbin- Forandring i Forandring af delse kontraktion af blodstrøm i nr._Dosis_arteriel muskel coronar arterie 60

DK 152287 B

58 1 pi 45,5 3,8 59 1 pi 25,0 1,5 5 60 300 n mol 12,5 1,0 61 1 μΐ 48,0 62 1 pi 8,3 3,5 63 3 pi 10 64 1 pi 9,0 1,9 10 65 1 pi 6,6 0,9 66 1 pi 11,8 0,6 67 1 pi 25,0 1,2 68 1 pi 31,8 4,1 69 3 pi 10 15 70 3 pi 10 71 3 pi 19,4 72 1 pi 20,8 5,5 23(a) 1 pi 54,8

Den foreliggende opfindelse illustreres nærmere i de føl-20 gende eksempler, hvori fremstillingen af forbindelserne, der anvendes som udgangsmaterialer, er angivet i referenceeksemplerne, og fremstillingen af de omhandlede forbindelser er angivet i eksemplerne.

REFERENCEEKSEMPEL 1 25 50 gram 6-(a-pyridiniumacetyl)-3,4-dihydrocarbostyrilchlo- rid og 50 g natriumhydroxid opslæmmedes i 1 liter vand, og suspensionen omrøres i 3 timer ved 90 - 100°C. Efter reaktionens afslutning tilsattes en vis mængde koncentreret saltsyre til reaktionsblandingen, således at blandingens pH-30 værdi blev ca. pH 2 for at udfælde krystaller, hvorefter krystallerne frafiltreredes. Omkrystallisation med dimeth-ylformamid gav 19,1 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunktet over 300°C som lyst gule, pulveragtige kry- 61

DK i 52287B

staller.

REFERENCEEKSEMPEL 2 10 gram 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril og 6,Q g N-hydroxy-succinimid opslæmmedes i 20Q ml dioxan. Herefter tilsattes 5 dråbevis en opløsning af 12,4 g dichlorhexylcarbodiimid i 50 ml dioxan til suspensionen under isafkøling og omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes 4 timer ved 90°C. Efter reaktionens afslutning afkøledes reaktionsblandingen til stuetemperatur, og de udfældede krystaller frafiltreredes, og 10 moderluden koncentreredes ved destillation. Remanensen om krystalliseredes med dimethylformamid-ethanol, hvorved der opnåedes 10,8 g af succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carb-oxylat med smeltepunkt 234,5 - 236°C som farveløse, flagelignende krystaller.

15 REFERENCEEKSEMPEL 3 15,1 gram 6-acetyl-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 100 ml eddikesyre, og opløsningen holdtes ved en temperatur på 35 - 40°C. 10 ml eddikesyre indeholdende 11,2 ml brom sat tes dråbevis til ovennævnte opløsning i løbet af 3,5 timer 20 under omrøring. Reaktionsblandingen henstod natten over, og de udfældede krystaller i blandingen frafiltreredes, og der vaskedes med en ringe mængde eddikesyre. Krystallerne behandledes med aktivt kul under anvendelse af ethanol som opløsningsmiddel. Omkrystallisation med ethanol gav 19,5 25 g 6-dibromacetyl-3,4-dihydrocarbostyril i form af lysegule, nålelignende krystaller med smeltepunktet 168 - 169°C.

REFERENCEEKSEMPEL 4 I 250 ml vand opløstes 26 g natriumhydroxid, hvorefter ved en temperatur på 90 - 100°C og under omrøring 35 g 6-di-30 bromacetyl-3,4-dihydrocarbostyril tilsattes, og der reage-redes i 3 timer. Efter reaktionen var afsluttet, afkøledes reaktionsblandingen, og det uopløselige materiale i blandingen frafiltreredes. Moderluden syrnedes med koncentreret 62 DK 152237 3 saltsyre, og de udfældede krystaller frafiltreredes og vaskedes med vand. Krystallerne omkrystalliseredes to gange med ethanol, hvorved der opnåedes 10,5 g 6-carboxy-3,4-di-hydrocarbostyril i form af lysegule amorfe krystaller med 5 smeltepunktet 324,5 - 327°C (dekomponering).

REFERENCEEKSEMPEL· 5 60 gram 6-(α-chloracetyl)carbostyril opslæmmedes i 0,5 kg pyridin, og der omrørtes 2 timer ved 80 - 90°C, hvorefter suspensionen omrørtes 1 time under isafkøling. De udfældede 10 krystaller frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 70 g 6-(α-pyridiniumacetyl)-carbostyrilchlorid, 1/2-hydrat i form af farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede over 300°C.

REFERENCEEKSEMPEL· 6 15 69,7 gram 6-(α-pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid og 65 g natriumhydroxid opløstes i 0,6 liter vand, og der omrørtes 3 timer ved en temperatur på 60 - 70°C. Under isafkøling tilsattes reaktionsblandingen koncentreret saltsyre, således at reaktionsblandingens pH indstilledes til ca. pH 2.

20 De udfældede krystaller frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med dimethylformamid, hvorved der opnåedes 41,4 g 6-carbostyril som lysebrune, pulveragtige krystaller, der smeltede over 300°C.

REFERENCEEKSEMPEL· 7 25 100 g m-aminobenzoesyre opslæmmedes i 1 liter diethylether og under omrøring tilsattes dråbevis ved stuetemperatur 44,6 g β-ethoxyacrylchlorid. Herefter opvarmedes reaktionsblandingen 5 timer ved 40°C. Efter reaktionen var løbet til ende, frafiltreredes udfældet materiale, og der vaskedes 3 30 gange med vand og tørredes, hvorefter der omkrystalliseredes med methanol til fremstilling af 60 g m-carboxy-N-(β-ethoxy-acryloyl)anilin som farveløse, vatlignende krystaller, der smeltede ved 200,5 - 202°C.

REFERENCEEKSEMPEL 8.

63

DK 152287 B

8 gram m-carboxy-N~(β-ethoxyacryloyl)anilin sattes til 80 ml koncentreret svovlsyre, og der omrørtes 2 timer ved stuetemperatur og herefter 1 time ved 50°C. Reaktions-5 blandingen udhældtes i is, og blandingens pH indstilledes til pH 4 ved tilsætning af ION vandig natriumhydroxidopløsning. De udfældede krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med vand, omkrystalliseredes med dimethylformamid, hvorved der opnåedes 4,26 g 5-carbostyril som lyse- 10 gule, pulveragtige krystaller, der smeltede over 320°C.

NMR (DMSO): S 6,58 (d, J = 9,5 Hz, IH) 7,40 - 7,80 (m, 3H) 8,69 (d, J = 9,5 Hz, IH) REFERENCEEKSEMPEL 9 15 En blanding af 50 g methyl-3-phenylpropionat, 51,6 g chloracetylchlorid og 250 ml dichlormethan afkøledes til 0°C. Herefter tilsattes langsomt mellem 0 til 10°C under omrøring 122 g aluminiumchlorid, der omrørtes 2 timer ved stuetemperatur, og blandingen henstod natten over. Re- 20 aktionsblandingen udhældtes i is-koncentreret saltsyre, og der ekstraheredes med chloroform, hvorefter chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen afdestilleredes til opnåelse af en remanens, hvorefter isopropylether sattes til remanensen for at bevirke udkrystallisation.

25 Krystallerne frafiltreredes, og der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 53,4 g methyl-3-(4-chlorace-tylphenyl)-propionat som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 90 - 92°C.

REFERENCEEKSEMPEL 10 30 36,26 gram methyl-3-(4-chloracetylphenyl)-propionat oplø stes i 300 ml koncentreret svovlsyre, og herefter tilsattes under omrøring og isafkøling 20,9 g rygende salpetersyre (d = 1,52). Reaktionsblandingen omrørtes ved stue-

DK 152207 B

64 temperatur i 3 timer, hvorefter reaktionsblandingen ud-hældtes i isvand, og der ekstraheredes med chloroform.

Chloroformlaget vaskedes med vand og tørredes, hvorefter chloroformen afdestilleredes. Remanensen behandledes med 5 silicagel-kromatografi og udkrystalliseredes ved tilsætning af ether. Krystallerne frafiltreredes og omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 26,7 g meth-yl-3-(4-carboxyl-2-nitrophenyl)-propionat som lysegule, prismelignende krystaller med smeltepunktet 120 - 122°C.

10 REFERENCEEKSEMPEL 11 5 gram methyl-3-(4-carboxy-2-nitrophenyl)-propionat, 8,87 ml 2,22 6N-natriumhydroxidmethanolopløsning, 100 ml methanol og 1 g 5% palladium-carbon (indeholdende 50% vand) blandedes, og blandingen reduceredes katalytisk ved normal 15 temperatur under et normalt tryk. Katalysatoren frafiltreredes, og moderluden tilsattes koncentreret saltsyre for at indstille til pH cirka 1, og de dannede krystaller frafiltreredes, omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 3,62 g 7-carboxyl-3,4-dihydrocarbostyril som 20 farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede over 320°C.

NMR (DMSO):£ 2,33 - 2,60 (m, 2H] 2,77 - 3,05 (m, 2H) 7,21 (d, J = 8,5 Hz, IH) 7,38 - 7,53 (m, 2H) 25 10,15 (s, IH) REFERENCEEKSEMPEL 12

Til en opløsning indeholdende 467 g chloracetylchlorid i 400 ml dichlormethan sattes 735 g aluminiumchlorid, idet en tredjedel af mængden tilsattes pr. gang, ved en tem-30 peratur under 30°C og under omrøring, og herefter tilsattes blandingen 200 g carbostyril ved samme temperatur under omrøring. Reaktionsblandingen opvarmedes med tilbagesvaling i 6 timer. Efter reaktionen var løbet til ende,

DK 152287 B

65 udhældtes reaktionsblandingen i is-koncentreret saltsyre, og de dannede krystaller frafiltreredes, og der vaskedes med vann methanol, hvorved opnåedes 153 g 6-chloracetyl-carbostyril. Moderluden koncentreredes til tørhed, og re-5 manensen rensedes ved silicagel-søjlekromatografi. Der omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 35,41 g 8-chloracetylcarbostyril som lysegule, nålelignende krystaller, der smeltede ved 177,5 - 179°C.

REFERENCEEKSEMPEL 13 10 30 gram 8-chloracetylcarbostyril blandedes med 300 ml py- ridin, og der omrørtes 2,5 timer ved 80 - 90°C. Herefter isafkøledes blandingen, og krystallerne frafiltreredes og vaskedes med ether. Der omkrystalliseredes med methanol, hvorved der opnåedes 40,85 g 8-(α-pyridiniumacetyl)carbo-15 styrilchlorid, 1/2-hydrat som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 261,5 - 264,0°C (dekomponering).

REFERENCEEKSEMPEL 14 32 gram 8-(α-pyridiniumacetyl)carbostyrilchlorid, 300 ml vand og 32 g natriumhydroxid blandedes, og blandingen om-20 rørtes 5 timer ved 80 - 90°C. Reaktionsblandingen behandledes med aktivt kul, og moderluden tilsattes koncentreret saltsyre for at indstille pH til ca. 3 - 4. De dannede krystaller frafiltreredes, der omkrystalliseredes med methanol-chloroform, hvorved der opnåedes 20,17 g 8-carb-25 oxycarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede over 320°C.

NMR (DMSO):£ 6,57 (d, J = 9,5 Hz, IH) 7,25 (t, J = 8,0 Hz, IH) 7,94 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, IH) 30 7,98 (d, J = 9,5 Hz, IH) 8,14 (d,d, J = 8,0 Hz, 1,5 Hz, IH) EKSEMPEL 1 66

DK 152287 B

3,5 gram 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 30 ml dimethylformamid, hvorefter 2,4 g triethylamin sattes til opløsningen. Under isafkøling og omrøring tilsattes reak-5 tionsblandingen dråbevis 2,75 g isobutylchlorformiat, og der omrørtes i 30 minutter. Herefter tilsattes under omrøring ved stuetemperatur dråbevis 3,19 g N-methyl-N-(4-methoxy)-benzylamin til reaktionsblandingen, og der omrørtes 5 timer. Reaktionsblandingen koncentreredes til tør-10 hed, og der ekstraheredes med chloroform og IN vandig natriumhydroxidopløsning. Chloroformlaget vaskedes med vand, og chloroformlaget tørredes, hvorefter remanensen tilsattes ether, og de dannede krystaller frafiltreredes. Omkrystallisation med methanol gav 1,84 g 6-[N-methyl-N-(4-meth-15 oxybenzyl)carbamoyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 144,5 - 146,5°C.

EKSEMPEL 2 På samme måde som i eksempel 1 fremstilledes følgende forbindelser: 20 6-[N-methyl-N-(3,4-methylendioxybenzyl)-carbamoyl]-3,4- dihydrocarbostyril som farveløse, prismelignende krystaller (fra ethanol), der smeltede ved 170 - 171°C.

6-[N-methyl-N-(4-chlorbenzyl)-carbamoyl]-3,4-dihydro-carbostyl som farveløse, prismelignende krystaller (fra 25 ethanol), der smeltede ved 171,5 - 172,5°C.

EKSEMPEL 3 127 milligram succinimid-3,4-dihydrocarbostyril-6-carboxy-lat og 39 mg diethanolamin opløstes i 2 ml dimethylforma-mid, og der omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktions-30 blandingen tilsattes vand, og der ekstraheredes med chloroform, og chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet vandig natri-umchloridopløsning i nævnte rækkefølge. Efter tørring af chlo-

DK 152287 B

67 roformlaget over vandfrit natriumsulfat fjernedes chloro-formen ved afdestillation under reduceret tryk, hvorefter acetone tilsattes remanensen for at udkrystallisere forbindelsen. Der opnåedes 48 mg 6-(diethanolaminocarbonyl)-5 3,4-dihydrocarbostyril med smeltepunkt 131 - 134°C.

EKSEMPEL 4 30 milliliter thionylchlorid sattes til 2,2 g 6-(diethanolaminocarbonyl) -3,4-dihydrocarbostyril, og blandingen omrørtes i 5 timer ved stuetemperatur, hvorefter reaktions-10 blandingen koncentreredes ved destillation under reduceret tryk, og remanensen tilsattes yderligere 50 ml benzen. Koncentreringen under reduceret tryk gentoges tre gange, og der opnåedes 6-|[di-(2-chlorethyl)]-aminocarbonylj-3,4-dihydrocarbostyril.

15 EKSEMPEL 5 1,0 gram succinimid-3,4-dihydrocarbostyri1-6-carboxylat og 0,37 g morpholin opløstes i 2 ml dimethylformamid, og der omrørtes ved stuetemperatur i 3 timer. Herefter tilsattes •reaktionsblandingen vand, og der ekstraheredes med chloroform, 20 chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet vandig na-triumchloridopløsning i nævnte rækkefølge. Efter tørring af chloroformlaget med vandfrit natriumsulfat fjernedes chloroformen ved destillation under reduceret tryk, og til remanensen sattes acetone for at udkrystallisere forbin-25 delsen. Der opnåedes 150 mg 6-(morpholinocarbonyl-3,4-di-hydrocarbostyril som farveløse,granulære krystaller, der smeltede ved 206 - 207°C (fra ethanol).

EKSEMPEL 6 127 milligram succinimid-3,4-dihvdrocarbostyril-6-carboxylat 30 og 93 mg benzylpiperazin opløstes i 2 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur i 24 timer. Reaktionsblandingen tilsattes vand, og der ekstraheredes med chloroform, chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning. Efter tørring af chloroformlaget over

DK 152207 B

68 vandfrit natriumsulfat afdestilleres chloroformen under reduceret tryk, og til remanensen sattes acetone for at udkrystallisere forbindelsen. Omkrystallisation med ethanol gav 130 mg 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-di-5 hydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 198 - 20Q°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 6 beskrevne fremstilledes forbindelserne i eksempel 7 - 108: EKSEMPEL 7 10 6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrchlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunktet 271 - 274°C (dekomponering).

EKSEMPEL 8 6-[4-(2-cyanoethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbo-15 styril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 240 - 243°C (dekomponering).

EKSEMPEL 9 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 211,5 -20 213°C.

EKSEMPEL 10 6-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 240 - 242°C (dekomponering).

25 EKSEMPEL 11 6-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 280 - 283°C (dekomponering).

EKSEMPEL 12 69

DK 152287 B

6-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3, 4-dihy-drocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 284 - 287°C (dekompone-5 ring).

EKSEMPEL 13 6-[4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 262 - 264°C (dekomponering).

10 EKSEMPEL 14 6-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 15 15 6-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som lysegule, granulære krystaller med smeltepunktet 268 - 271°C (dekomponer ing) .

EKSEMPEL 16 20 6—[4—(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 238 - 239,5°C.

EKSEMPEL 17 6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-25 carbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunktet 294 - 297°C.

EKSEMPEL 18 6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-drocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med 30 smeltepunktet 247 - 249°C.

6-[4-(3-chlorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3, 4-dihydro- carbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 258,5 - 260°C.

EKSEMPEL· 19

DK 152207 B

70 5 EKSEMPEL 20 6-[4-(4-brombenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 265,5 - 267,5°.

EKSEMPEL 21 10 6-[4-(3,4-dichlorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di- hydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 265 - 267°C (dekomponering) EKSEMPEL 22 6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-15 carbostyril som lysegule, granulære krystaller med smeltepunktet 287 - 289° (sekomponering) EKSEMPEL 23 6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril som farveløse, flagelignende krystaller med 20 smeltepunktet 262 - 264,5°C.

EKSEMPEL 24 6-(4-carbamoylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 243,5 - 244°C.

25 EKSEMPEL 25 6-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydroiodid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 258 - 259,5°C (dekomponering).

DK 152287 B

71 EKSEMPEL 26 6—{4—[(4-chlorphenyl)(phenyl)methyl]-l-piperazinylcarbo-nylj-3,4-dihydrocarbostyril, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 199 - 202°C 5 (dekomponering).

EKSEMPEL 27 6-[4-(p-toluensulfonyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-drocarbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 280 - 282°C.

10 EKSEMPEL 28 6-(4-methansulfonyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril som farveløse, nålellgnende krystaller med smeltepunktet 115 - 116,5°C.

EKSEMPEL 29 15 6-(4-ethoxycarbonyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 276 - 280°C (dekomponering).

EKSEMPEL 30 6-(4-n-hexyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-20 styril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 276 - 280°C (dekomponering).

EKSEMPEL 31 6-(4-cyclohexylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrichlorid som farveløse, flagelignende 25 krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 32 6-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 292 - 293,5°C (dekomponering).

EKSEMPEL 33 72

DK 1 o2207 B

6-(4-allyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbosty-ril-monohydrochlorid som farveløse/ flagelignende krystaller med smeltepunktet 235 - 238°C (dekomponering).

5 EKSEMPEL 34 6-(4-propargyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 249 - 251°C (dekomponering}.

EKSEMPEL 35 10 6-[4-(4-methylthiobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di- hydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 264 - 268°C (dekompone- ring).

EKSEMPEL 36 15 6-[4-(3-phenoxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 151 - 153°C (dekomponering).

EKSEMPEL 37 6-[4-(6-phenoxyhexyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-20 carbostyril-monohydrociilorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 254 - 257°C (dekomponering).

EKSEMPEL 38 6-[4-(2-phenylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, 25 pulveragtige krystaller med smeltepunktet 269 - 272°C (dekomponering).

EKSEMPEL 39 6-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, 30 pulveragtige krystaller med smeltepunkt 257 - 259°C (dekomponering).

6-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro- carbostyril som farveløse, granulære krystaller med smel tepunkt 213,5 - 214,5°C.

EKSEMPEL 40 73

DK 152287 B

5 EKSEMPEL 41 6-[4- (4-acetylaminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid, 3/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 229 - 231,5°C.

EKSEMPEL 42 10 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 174 - 176°C (dekomponering).

EKSEMPEL 43 l-methyl-6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-15 carbostyril som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 145 - 146°C.

EKSEMPEL 44 l-allyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, 20 pulveragtige krystaller med smeltepunktet 239 - 241°C.

EKSEMPEL 45 l-benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 261 - 264°C.

25 EKSEMPEL 46 l-propargyl-6-[4-(3-phenoxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som lysegule, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 137 - 139°C (dekomponering).

6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbo- styril som farveløse, pulveragtige krystaller med smelte punktet 181 - 183,5°C.

EKSEMPEL 47 74

DK 15 2 2 8 7 B

5 EKSEMPEL 48 6-(4-formyl-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 198 - 201°C (dekomponering).

EKSEMPEL 49 10 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochllrid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunktet 160 - 164°C.

EKSEMPEL 50 6-[4-(3,4-methylendioxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-15 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige kry staller med smeltepunktet 251 - 255°C (dekomponering).

EKSEMPEL 51 6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-dihydrat som farveløse, rhombiske krystaller 20 med smeltepunktet 277 - 279°C (dekomponering). .

EKSEMPEL 52 6-(4-cyclohexyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunktet 170 - 172,5°C.

25 EKSEMPEL 53 6-[4-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunktet 277 - 279°C.

EKSEMPEL 54 75

DK 152287 B

6-(l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 173 - 174°C.

EKSEMPEL 55 5 6-(4-methyl-l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, rhombiske krystaller med smeltepunkt 212 -213,5°C.

EKSEMPEL 56 6-(4-benzyl-l-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 10 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 235 - 236,5°C.

EKSEMPEL 57 6-(1-pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 200 - 202°C.

15 EKSEMPEL 58 6-[4-(4-phenoxybutyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt 250 — 252°C.

EKSEMPEL 59 20 6-\4-[3-(3-chlorphenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbonyl)-

3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 254 - 256,5°C

(dekomponering).

EKSEMPEL 60 25 6-4-%3-(2-chlorphenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbonyl- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 256 - 258°C.

76

DK i52207 B

EKSEMPEL 61 6-{4-[3-(4-methylphenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbonylj-

3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 265 - 266,5°C

5 (dekomponering).

EKSEMPEL 62 6-{4-[2-(4-methoxyphenoxy)ethyl]-piperazinylcarbonylj-

3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 270 - 272°C

10 (dekomponering).

EKSEMPEL 63 6-(4-[2-(3,4-methylendioxyphenoxy)ethyl]-1-piperazinyl-carbonyl}-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 164 -15 166°C (dekomponering).

EKSEMPEL 64 6-(4-[2-(3-chlorphenoxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonylj - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 249 - 251,5°C.

20 EKSEMPEL 65 6-[4-(benzoylmethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 212 - 215°C.

EKSEMPEL 66 25 6- (4-[(4-methoxybenzoyl)methyl]-1-piperazinylcarbonylj- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 266,5 - 269°C (dekomponering).

77

DK 152207B

EKSEMPEL 67 6-^4- [ (4-chlorbenzoyl)methyl] -1-piperazinylcarbonylj - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 242 - 5 245°C (dekomponering).

EKSEMPEL 68 6-{4-[(3-chlorbenzoyl)methyl]-1-piperazinylcarbonylj - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 143,5 - 10 146°C (dekomponering).

EKSEMPEL 69 6-{j4- [ (4-methylbenzoyl) methyl] -1-piperazinylcarbonylj-

3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 270 - 272°C

15 (dekomponering).

EKSEMPEL 70 6- {4-[(4-hydroxybenzoyl)methyl]-1-piperazinylcarbonylj- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrichlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 162 - 20 164°C.

EKSEMPEL 71 6-[4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 205 - 207°C (dekomponering).

25 EKSEMPEL 72 6-[4-(3-benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 241 - 242,5°C.

EKSEMPEL 73 78 Π IS η t; 00070

Ui\ 1 .,)z. u / D

6-[4-(5-benzoylpentyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid-monohydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 239 - 242°C.

5 EKSEMPEL 74 6-^4- [3- (4-ethylbenzoyl) propyl] -1-piperazinylcarbonylJ- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 230 -233°C (dekomponering).

10 EKSEMPEL 75 6-^4-[3-(4-chlorbenzoyl)propyl]-l-piperazinylcarbonyl|- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 238 -240°C.

15 EKSEMPEL 76 6-(4-[3-(3,4-dimethoxybenzoyl)propyl]-1-piperazinylcarbo-nyl>-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrat, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 225 -228°C.

20 EKSEMPEL 77 6-{4-[2-(4-methylbenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonylj - 3.4- dihydrocarbostyril som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 224,5 - 226°C (dekomponering).

EKSEMPEL 78 25 6-{4-[2-(4-methoxybenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbonylj - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochlorid-monohydrat som farveløse, rhombiske krystaller med smeltepunkt 204 - 205°C (dekomponering).

DK 152287 B

79 EKSEMPEL 79 6-^4- [2-(4-acetylaminobenzoyl) ethyl] -1-piperazinylcarbonylJ- 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 207 - 209°C (dekomponering).

5 EKSEMPEL 80 6— [4-(3-chlorcinnamoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-hydrocarbostyril, 1/4-hydrat som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt 239,5 - 241,5°C.

EKSEMPEL 81 10 6-[4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt 281 - 284°C.

EKSEMPEL 82 6-(4-acetylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-15 styril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 225 - 227°C (dekomponering).

EKSEMPEL 83 6-[4-(2-hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyrul som farveløsem flagelignende krystaller med 20 smeltepunkt 156 - 157,5°C.

EKSEMPEL 84 6-[4-(2-acetyloxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-hydrocarbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 239 - 241°C 25 (dekomponering).

EKSEMPEL 85 6-£4- [3,4,5-trimethoxybenzoyloxy) propyl] -1-piperazinyl-carbonylJ-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 220 -30 222°C (dekomponering).

80

DK 1 52207 B

EKSEMPEL 86 6-|4-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)ethyl]-1-piperazinylcarbo-nyiy-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, rhombiske krystaller med smeltepunkt 240 - 242°C (dekom-5 ponering).

EKSEMPEL 87 6-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 88 10 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro- chlorid-monohydrat som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 89 6-[4-(3-chlorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril som 15 farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 90 6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller 20 med smeltepunkt 286 - 289°C (dekomponering).

EKSEMPEL 91 6-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 290 - 293°C (dekomponering).

25 EKSEMPEL 92 6-[4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril- monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 93 81

DK 1 52287 B

6-(4-isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro-chlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt over 300°C.

5 EKSEMPEL 94 6-[4-(3,4-dichlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbosty-ril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 95 10 6-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril- monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 96 5-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro-15 chlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 251 - 254°C (dekomponering).

EKSEMPEL 97 5-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller 20 med smeltepunkt 227 - 229°C.

EKSEMPEL 98 5- [4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 181,5 - 184°C.

25 EKSEMPEL 99 5-[4-(3-phenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril- monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 226 - 228,5°C.

EKSEMPEL 10Q

82 Π ' 1 ί-" η Ο ° 7 Ο L· i \ ! ο /. ν ! )_j

5- [4-(3,4-methylendioxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 236 - 239°C

5 (dekomponering).

EKSEMPEL 101 6- (2-methyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 162 - 164°C.

10 EKSEMPEL 102 7- (4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, rhombiske krystaller med smeltepunkt 260 - 262°C (dekomponering).

EKSEMPEL 103 15 7-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo- styril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 262 - 264°C (dekomponering.

EKSEMPEL 104 20 7-[4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, rhombiske krystaller med smeltepunkt 205 - 208°C (dekomponering) .

EKSEMPEL 105 25 7-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro- carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 177 - 180°C.

EKSEMPEL 106 83 Π 1 t: Ο Ο ·Ί 7 D Ui\ ί >j I L υ i Ο 8-(4-isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro-chlorid som farveløse,· pulveragtige krystaller med smeltepunkt 251 - 254°C (dekomponering].

5 EKSEMPEL 107 8-[4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 182 - 184°C.

EKSEMPEL 108 10 8- [4-(3-phenyloxy)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 195 -196°C.

EKSEMPEL 109 0,64 gram β-chlorphenethol og 0,61 g natriumiodid opslæm-15 medes i 7 ml dimethylformamid, og blandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur. Herefter sattes til blandingen 1,0 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid og 1,2 g kaliumcarbonat, og blandingen omrørtes i 12 timer ved 70 - 80°C. Reaktionsblandingen 20 udhældtes i IN vandig natriumhydroxidopløsning og eks-traheredes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, og der tørredes med vandfrit natriumsulfat. Efter afdestillation af opløsningsmidlet oplø-25 stes remanensen i methanol, og pH indstilledes til ca.

1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Efter afdestillation af opløsningsmidlet omkrystalliseredes remanensen med ethanol-vand, hvorved der opnåedes 0,84 g 6-[4-(2-phenoxyethyl)yl-piperazinylcarbonyl]-earbostyril-mono-30 hydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller, der smeltede ved 286 - 289°C (dekomponering).

EKSEMPEL 110 84

DK 1 52207 B

3.0 gram 6- (l-pierazinylcarbonyl).-3,4-dihydrocarbostyril, 2,9 g triethylamin, 2,7 g β-chlorphenethol og 2,1 g na-triumiodid opslæmmedes i et blandet opløsningsmiddel af 5 20 ml acetonitril med 20 ml dimethylformamid, og reakti onsblandingen opvarmedes med tilbagesvaling og omrøring i 15 timer. Herefter afdestilleredes opløsningsmidlet, og remanensen ekstraheredes med et blandet opløsningsmiddel af en mættet vandig natriumbicarbonatopløsning med 10 chloroform, det organiske lag vaskedes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, herefter tørredes ekstrakten med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceretryk.

Til den fremstillede remanens sattes koncentreret saltsy- 15 re for at indstille pH til 1, hvorved hydrochloridet opnåedes. Omkrystallisation med ethanol-vand gav 2,13 g 6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 271 - 274°C (dekomponering).

20 Ved fremgangsmåder lig med de i eksempel 109 og 110 beskrevne og ud fra passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 8, 24, 25, 36, 37, 44, 45, 46, 51, 52, 58 - 79, 82 - 86, 90, 91, 93, 96 - 99, 103 - 108.

25 EKSEMPEL 111 1.0 gram 6-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro-chlorid, 0,7 g p-chlorbenzylchlorid og 1,4 ml triethylamin opslæmmedes i 15 ml acetonitril, og der omrørtes 4 timer ved 50 - 70°C. Herefter fortsatte reaktionen på 30 et isbad i 1 time, hvorved der dannedes krystaller i reaktionsblandingen. Krystallerne frafiltreredes og eks-traheredes med chloroform-mættet vandig natriumbicarbonatopløsning, chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, og der

DK 152287B

85 tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk, og remanensen opløstes i methanol, og methanolopløsningens pH indstilledes til ca. 1 ved tilsætning af koncentreret 5 saltsyre. De rå krystaller omkrystalliseredes med etha-nol-vand, hvorved opnåedes 0,73 g 6-[4-(4-chlorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt over 300°C.

10 EKSEMPEL 112 2,6 gram 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 3.0 g triethylamin og 2,9 g 3,4-dimethoxybenzylchlorid opslæmmedes i acetonitril, og suspensionen omrørtes 2 timer ved 50 - 55°C. Efter fjernelse af opløsningsmid- 15 let ekstraheredes remanensen med chloroform, og chloro-formekstrakten vaskedes med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, og der tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet af-destilleredes, og remanensens pH indstilledes ved tilsæt-20 ning af koncentreret saltsyre til ca. 1, således at man opnåede hydrochloridet af forbindelsen. Omkrystallisation med methanol-vand gav 1,50 g 6-[4-(3,4-dimethoxy-benzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostryil-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller, der 25 smeltede ved 240 - 242°C (dekomponering).

Ved fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 111 og 112 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 6, 11 -15, 25, 26, 30 - 41, 43 - 46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 30 99, 100, 102 og 108.

EKSEMPEL 113 1.0 gram 6-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid, 0,72 g m-chlorbenzoylchlorid og 1,4 ml triethylamin opslæmmedes i 15 ml dichlormethan, og suspensionen

DK 152287 B

86 omrørtes 2 timer ved stuetemperatur. De i reaktionsblandingen dannede krystaller frafiltreredes og omkrystalliseredes med dimethylformamid, hvorved der opnåedes 1,07 g 6-[4-(3-chlorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril 5 som farveløse, pulveragtige krystaller, der smeltede over 300°C.

EKSEMPEL 114 3,0 gram 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 4,0 ml triethylamin opslæmmedes i 20 ml dichlormethan, 10 og suspensionen tilsattes dråbevis 3,5 g 3,4-dimethoxy-benzoylchlorid i 20 ml dichlormethan under isafkøling og omrøring. Reaktionen fortsattes yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen·udhældtes i en mættet, vandig natriumbicarbonatopløsning, og der ekstrahe-15 redes med chloroform. Chloroformlaget vaskedes med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, og der tørredes med vandfrit natriumsulfat, og . opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved der opnåedes 4,1 g 20 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di hydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller, der smeltede ved 238 - 239,5°C.

Ved fremgangsmåder som beskrevet i eksempel 113 og 114 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstille-25 des forbindelserne i eksemplerne 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89.

EKSEMPEL 115 1,5 gram 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril og 1,5 g triethylamin opslæmmedes i 10 ml dichlormethan.

30 Under isafkøling og omrøring sattes 1,4 g p-toluensulfonyl-chlorid i 10 ml dichlormethan dråbevis til suspensionen, og reaktionen fortsatte yderligere 3 timer ved stuetemperatur og yderligere 1 time under isafkøling. De dannede krystal-

DK 152287 B

87 ler i reaktionsblandingen frafiltreredes, og der omkry-stalliseredes med chloroform-ether, hvorved der opnåedes 1/4 g 6-[4-(p-toluensulfonyl)~l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller, der 5 smeltede ved 280 - 282°C.

På samme måde som beskrevet i eksempel 115 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelsen beskrevet i eksempel 28.

EKSEMPEL 116 10 2,62 gram 6-morpholinocarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril og 17,9 g 3,4-dimethoxybenzylamin anbragtes i et forseglet rør og opvarmedes 5 timer ved 170 - 200°C. Herefter fjernedes 3,4-dimethoxybenzylaminen ved destillation under reduceret tryk, og remanensen behandledes med silicagel-søj-15 lekromatografi, og den ønskede forbindelse omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Omkrystallisation med methanol-vand gav 0,35 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzylJ-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbo-styril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystal-20 ler, der smeltede ved 240 - 242°C (dekomponeringl.

På samme måde som beskrevet i eksempel 116 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 6-8, 11-15, 24, 25, 26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58,79, 82-86 og 90-1Q8.

25 EKSEMPEL 117

En blanding af 10 g 6-[bis-(2-hydroxyethyl)-aminocarbo-nyl]-3,4-dihydrocarbostyril, 4,5 g 3,4-dimethoxybenzylamin og 7,6 g polyphosphorsyre opvarmedes ved 160 - 170°C i ca. 6 timer for at reagere. Efter reaktionen var af-30 sluttet, afkøledes reaktionsblandingen, og der tilsattes 500 ml vand for at opløse produktet. Opløsningen neutraliser edes med 48% natriumhydroxidopløsning, og der ekstra-heredes med chloroform. Chloroformekstrakten tørredes med

DK 152287 B

88 vandfrit kaliumcarbonat, og chloroformen fjernedes ved afdestillation, hvorefter remanensen tilsattes koncentreret saltsyre, således at der dannedes hydrochloridet af den ønskede forbindelse. Omkrystallisation med meth-5 anol-vand gav 7,5 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-pipera-zinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller, der smeltede ved 240 - 242°C (dekomponering).

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 117 beskrevne 10 og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 1-8, 11-15, 24-26, 30-41, 43,46, 49, 51-53, 58,79, 82-86 og 90-108.

EKSEMPEL 118

En blanding af 15,9 g 6-[bis-(2-chlorethyl)-aminocarbonyl]-15 3,4-dihydrocarbostyril, 9,8 g 3,4-dimethoxybenzylamin og 70 ml methanol opvarmedes med tilbagesvaling under omrøring i 15 timer. Efter reaktionen var løbet til ende, afkøledes reaktionsblandingen, og herefter tilsattes blandingen 3,06 g natriumcarbonat, og der opvarmedes med til-20 bagesvaling under omrøring i 8 timer. Efter afkøling af blandingen frafiltreredes de dannede krystaller, og hydrochloridet fremstilledes ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Omkrystallisation med methanol-vand gav 7,3 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-25 hydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, granulære krystaller, der smeltede ved 240 - 242°C (dekomponering).

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 118 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 1-8, 11-15, 24*26. SOSO 41, 43-46, 49, 51-53, 58,79, 82-86 og 90-108.

EKSEMPEL 119 1,0 gram 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril, 1,3 g DCC/og 1,1

DK 152287 B

89 benzylpiperazin opslemmedes i 10 ml dioxan, og suspensionen omrørtes 5 timer ved 70°C. Efter reaktionen var løbet til ende, afdestilleredes opløsningsmidlet, og ether tilsattes remanensen, og de dannede krystaller frafiltre-5 redes. Moderluden koncentreredes, og remanensen opløstes i chloroform, og chloroformopløsningen vaskedes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning, hvorefter der tørredes med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Omkrystallisation med ethanol gav 10 330 mg 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo- styril som farveløse, nålelignende krystaller, der smeltede ved 198 - 200°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 119 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer frem-15 stilledes forbindelserne i eksempel 1, 2, 3, 4, 5 og 7-108.

EKSEMPEL 120 1,0 gram 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril og 0,8 ml tri-ethylamin opslæmmedes i 10 ml tetrahydrofuran, og under omrøring ved stuetemperatur sattes 1,0 g diethylchlorphos-20 phat i 10 ml tetrahydrofuran dråbevis til suspensionen, og der omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Til reaktionsblandingen sattes 1,1 g benzylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran dråbevis, hvorefter der omrørtes 10 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen var afsluttet, frafiltrere-25 des de dannede krystaller, og moderluden koncentreres, og den fremkomne remanens tilsattes mættet, vandig natrium-bicarbonatopløsning, hvorefter der ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag vaskedes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning, herefter tørredes med vand-30 frit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes.

Omkrystallisation med ethanol gav 1,07 g 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl )-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunktet 198 - 200°C.

DK 152287 B

90

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 120 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 1, 2, 3, 4, 7-108.

EKSEMPEL 121 5 34,5 gram 6-carboxycarbostyril og 31 ml triethylamin op løstes i 350 ml dimethylformamid under omrøring ved stuetemperatur. Herefter tilsattes opløsningen dråbevis 28 ml isobutylchlorformiat i 14 ml dimethylformamid. Efter omrøring 1 time ved stuetemperatur tilsattes reaktionsblan-10 dingen dråbevis 37 g benzylpiperazin i 21 ml dimethylform-amid, og der omrørtes 10 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i en mættet, vandig natriumbi-carbonatopløsning, der ekstraheredes med chloroform.

Chloroformlaget vaskedes med vand- og en mættet, vandig 15 natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, og chloro-formekstrakten tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet fjernedes ved destillation under reduceret tryk, og remanensen udkrystalliseredes ved tilsætning af ether, og krystallerne frafiltreredes. Krystallerne op-20 løstes i methanol, og opløsningens pH indstilledes til 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. De rå fremstillede krystaller omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved der opnåedes 30,1 g 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-carbostyril-monohydrochlorid-monohydrat som farveløse, gra-25 nulære krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 122

Til en opløsning af 50 ml dimethylformamid med 5,0 g 6-carb-oxy-3,4-dihydrocarbostyril og 4 ml triethylamin sattes dråbevis 3,87 g isobutylchlorformiat i 2 ml dimethylformamid.

30 Efter omrøring ved stuetemperatur i 30 minutter sattes 5,5 g benzylpiperazin i 3 ml dimethylformamid til ovennævnte opløsning, og der omrørtes 30 minutter ved stuetemperatur, og herefter kontinuert 1 time ved 50 - 60°C. Reaktionsblandingen udhældtes i en stor mængde mættet vandig na-

DK 152287 B

91 triumchloridopløsning, og der ekstraheredes med chloroform, og chloroformekstrakten vaskedes med vand og tørredes. Efter fjernelse af opløsningsmidlet tilsattes remanensen diethylether for at udkrystallisere, og der omkry-5 stalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 3,4 g 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 198 - 200°C.

Ved fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 121 og 122 10 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 3, 4, 5, 7-87 og 89-108.

EKSEMPEL 123

Til 100 ml ethanol sattes 2,0 g 6-ethoxycarbonyl-3,4-di-15 hydrocarbostyril, 0,5 g natriumethylat og 1,6 g benzyl-piperazin, og blandingen reageredes i en autoklav under 110 atmosfæres tryk i 6 timer ved 140 - 150°C. Efter reaktionen var afsluttet, afkøledes reaktionsblandingen, og der koncentreredes under reduceret tryk. Remanensen oplø-20 stes i 200 ml chloroform, og chloroformopløsningen vaskedes med 1% vandig kaliumcarbonatopløsning, fortyndet saltsyre og vand i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen behandledes med silicagel-søjlekroma-25 tografi [silicagel:Wako C-200, elueringsmiddel:chloroform: methanol (rumfang/rumfang) = 20:1], og de rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 300 mg 6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunkt 198 -30 200°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 123 beskrevne fremstilledes under anvendelse af passende udgangsmaterialer forbindelserne 1-5, 7-108.

DK 152287 B

92 EKSEMPEL 124 1,9 gram 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril opslæmmedes i 200 ml methylenchlorid, hvorefter suspensionen tilsattes 2 ml pyridin, og under omrøring tilsattes dråbevis 5 1,4 g thionylchlorid, idet den indre temperatur holdtes på 0 - 20°C. Efter tilsætningen af thionylchlorid holdtes blandingen ved denne temperatur under omrøring i 1 time, hvorefter 1,74 g benzylpiperazin i 10 ml methylenchlorid-opløsning sattes til blandingen. Herefter omrørtes reak- 10 tionsblandingen yderligere 4 timer ved stuetemperatur.

Reaktionsblandingen vaskedes grundigt med en vandig opløsning af kaliumcarbonat, derefter vaskedes med vand og fortyndet saltsyre, der tørredes med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes. Den tilbageblevne re-15 manens behandledes med silicagel-søjlekromatografi [silica-gel:Wako C-200, elueringsmiddel: chloroform:methanol (rumfang/rumfang) = 20:1]. Den fremstillede forbindelse omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 325 mg 6-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-20 carbostyril som farveløse, nålelignende krystaller med smeltepunktet 198 - 200°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 124 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 1 - 5 og 7 - 108.

25 EKSEMPEL 125

Til 100 ml dimethylformamid sattes 2,6 g 3,4-dimethoxy-benzoesyre og 1,65 g 1,8-diazabicyclo-[5,4,0lundecen-7, og reaktionsbeholderen isafkøledes og omrørtes, hvorefter 1,5 ml isobutylchlorformiat tilsattes dråbevis. Her-30 efter omrørtes reaktionsblandingen yderligere i 30 minutter, reaktionsblandingen tilsattes en opløsning af 2,6 g 6-(1-piperazinyl)-carbonyl-3,4-dihydrocarbostyril opløst 1 40 ml dimethylformamid, og der omrørtes 5 timer ved stuetemperatur. Efter reaktionen var løbet til ende, 3.5 fjernedes opløsningsmidlet ved destillation, og remanensen ekstraheredes med ca. 300 ml chloroform, der vaske-

DK 152287 B

93 des med vandig fortyndet natriumhydrogencarbonatopløsning, vand, fortyndet saltsyre og vand i nævnte rækkefølge. Herefter afdestilleredes chloroformen, og remanensen omkrystalliseredes med etfianol-chloroform, hvorved der opnåedes 5 1,8 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller, der smeltede ved 238 - 239,5°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 125 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer frem-10 stilledes forbindelserne i eksemplerne 17 - 23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89.

EKSEMPEL 126 123 gram succinimid-3,4-dimethoxybenzoat og 137 mg 6-(l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril opløstes i 2 15 ml dimethylformamid og omrørtes i 24 timer. Herefter tilsattes reaktionsblandingen vand, og der ekstraheredes med chloroform, chloroformekstrakten vaskedes med vand og en mættet, vandig natriumchloridopløsning, og der tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidler fjernedes 20 ved destillation, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved der opnåedes 100 mg 6—[4—(3,4— dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller, der smeltede ved 238 - 239,5°C.

25 Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 126 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89.

EKSEMPEL 127 3Q Til en opløsning af 4,8 g 3,4-dimethoxybenzoesyre og 4 ml triethylamin i 50 ml dimethylformamid sattes dråbevis en opløsning af 3,87 g isobutylchlorformiat i 2 ml dimethyl-formamid. Herefter omrørtes reaktionsblandingen ved stuetemperatur i 30 minutter, og der tilsattes dråbevis en op-

DK 152287 B

94 løsning af 8,1 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril i 3 ml dimethylformamid, og reaktionsblandingen omrørtes i 30 minutter ved stuetemperatur og herefter i 1 time ved 50 - 60°C. Efter reaktionen var løbet til ende, 5 udhældtes reaktionsblandingen i rigelig mængde vandig, mættet natriumchloridopløsning, og der ekstraheredes med chloroform, og chloroformekstrakten vaskedes med vand og tørredes. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved der op-10 nåedes 2,5 g 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcar-bonyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunktet 238 - 239,5°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 127 beskreven og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstil-15 ledes forbindelserne i eksemplerne 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89.

EKSEMPEL 128

Til 10Q ml ethanol sattes 1,9 g ethyl-3,4-dimethoxybenzo-at, G,5 g natriumethylat og 2,4 g 6-(l-piperazinylcarbo-20 nyl)-3,4-dihydrocarbostyril, og blandingen reageredes i en autoklave ved 110 atmosfæres tryk i 6 timer ved 140 -150°C. Efter reaktionen var afsluttet, afkøledes reaktionsblandingen og koncentreredes ved reduceret tryk. Remanensen opløstes i 200 ml chloroform, og chloroformopløs-25 ningen vaskédes med 1% vandig kaliumcarbonatopløsning, fortyndet saltsyre og vand i nævnte rækkefølge, hvorefter der tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes, og remanensen behandledes med silicagel-kromatografi [silicagel: Wako C-200, elueringsmiddel: chlo-30 roform:methanol (rumfang/rumfang) = 20:1], og de rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol-chloroform, hvorved der opnåedes 250 mg 6-[4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3 ,4-dihydrocarbostyril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt 238 - 239,5°C.

-¾ 95

DK 152287 B

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 128 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89.

5 EKSEMPEL 129 1,8 gram 3,4-dimethoxybenzoesyre og 2,75 g 6-(l-pipera-zinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril sattes til et blandet opløsningsmiddel bestående af 20 ml dioxan og 20 ml methylenchlorid. Under isafkøling af reaktionsbeholderen 10 og omrøring sattes dråbevis en opløsning af 2,1 g N,N-di-cyclohexylcarbodiimid opløst i 5 ml methylenchlorid til opløsningen, idet temperaturen holdtes på 10 - 20°C, og der omrørtes ved denne temperatur i 3,5 timer. De i reaktionsblandingen dannede krystaller frafiltreredes, og mo-15 derluden koncentreredes under reduceret tryk. Den tilbageblevne remanens opløstes i 100 ml methylenchlorid, og det organiske lag vaskedes med 5% vandig saltsyre, 5% vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og vand i nævnte rækkefølge, hvorefter det organiske lag tørredes med vand-20 frit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen omkrystalliseredes med chloroform-ethanol, hvorved opnåedes 0,9 g 6-[4-(3,4-di-methoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbo-styril som farveløse, granulære krystaller med smeltepunk-25 tet 238 - 239,5°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 129 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89.

30 EKSEMPEL 130 480 milligram 6-[4-(2-phenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril og 70 ml 50% natriumhydrid i olie blandedes i 5 ml dimethylformamid, og der omrørtes 1

DK 152287 B

96 time ved stuetemperatur. Til denne blanding sattes langsomt dråbevis en opløsning af 0/17 ml benzylchlorid i 3 ml dimethylformamid/ og der omrørtes 4 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i rigelig mængde 5 vand/ og det organiske materiale ekstraheredes med chloroform, chloroformlaget vaskedes med vand, tørredes, og chloroformen afdestilleredes. Remanensen omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre, og der omkrystalliseredes med methanol-vand, hvorved der op-10 nåedes 150 mg l-benzyl-6-[4-(2-phenoxyethyl)-l-piperazinyl-carbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunktet 261 -264°C.

Ved en fremgangsmåde lig med den i eksempel 13Q beskrev-15 ne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes forbindelserne i eksemplerne 43, 44 og 46.

EKSEMPEL 131 26,4 gram 6-[(4-benzyl-l-piperazinyl)carbonyl]carbostyril opslæmmedes i 800 ml af et blandet opløsningsmiddel bestå-20 ende af ethanol-vand, og suspensionens pH indstilledes til ca. 1 ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Til denne blanding sattes 2,6 g 5% palladium-carbon, og den katalytiske reduktion udførtes ved normalt tryk ved 45-65°C. Efter reaktionen var løbet til ende, frafiltre-25 redes katalysatoren, og opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk. Remanensen udkrystalliserede ved tilsætning af acetone, og de rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol-vand, hvorved der opnåedes 19,9 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyrilmonohydrochlorid som 30 farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt over 300°C.

EKSEMPEL 132

Ved fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 6, 110, 112, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123 og 124 beskrevne og un-

DK 152287 B

97 . der anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes følgende forbindelser:6- 4-[2-(3,4,5-trimethoxyphen-oxy)ethyl]-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid/ 1/2-hydrat som farveløse, pulveragtige 5 krystaller med smeltepunkt 238,5 - 24Q°C.

6-[4-(2-chlorpropyl]-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 238 - 239°C (dekomponering).

6-(4-ethoxycarbonylmethyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-di-10 hydrocarbostyril-monohydrochlorid som-farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 232 - 23'4°C (dekomponer ing).

6-[4-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 227 - 229,5°C (dekompo-15 nering).

6-(4-propyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid, 1/2-hydrat som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 259 - 262°C.

6-(4-isopentyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-20 styril-monohydrochlorid som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt over 300°C.

8-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro-chlorid, 3/2-hydrat som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 177 - 180°C.

25 5-(4-benzyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydro- chlorid-monohydrat som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt 204 - 207°C.

EKSEMPEL 133 1,2 gram eddikesyreanhydrid og Q,6 g myresyre omrørtes 2

DK 152287 B

98 timer ved 60°C, herefter tilsattes 1,0 g 6-(l-piperazinyl-carbonyl)carbostyril, og blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Efter reaktionen var afsluttet, udhæld-tes reaktionsblandingen i vand, og der neutraliseredes 5 med IN vandig opløsning af natriumhydroxid, hvorefter der ekstraheredes med chloroform. Det organiske lag vaskedes med vand og mættet vandig natriumchloridopløsning i nævnte rækkefølge, det organiske lag tørredes med vandfrit natriumsulfat, og opløsningsmidlet afdestilleredes under 10 reduceret tryk. Remanensen omkrystalliseredes ved tilsætning af ether, og de rå krystaller omkrystalliseredes med ethanol, hvorved opnåedes 0,15 g 6-(4-formyl-l-pipera-zinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller med smeltepunkt 198 - 201°C.

15 EKSEMPEL 134 0,5 gram 6-[4-(2-hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydrocarbostyril og 0,3 ml triethylamin opløstes i 10 ml dichlormethan, og blandingen omrørtes ved stuetemperatur, hvorefter 0,15 g acetylchlorid langsomt tilsattes, 20 og der omrørtes yderligere 1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen udhældtes i en mættet vandig natriumbi-carbonatopløsning, og der ekstraheredes med chloroform.

Det organiske lag vaskedes med vand og en mættet vandig natriumchloridopløsning, og der ekstraheredes med chloroform.

25 Det organiske lag vaskedes med vand og en mættet vandig natrimchloridopløsning, hvorefter der tørredes med vandfrit natriumsulfat. Opløsningsmidlet afdestilleredes under reduceret tryk, og remanensen behandledes med silica-gel-kromatografi, hvorefter den ønskede forbindelse oplø-30 stes i methanol og omdannedes til hydrochloridet ved tilsætning af koncentreret saltsyre. Omkrystallisation med vand-acetone gav 0,22 g 6-[4-(2-acetoxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid med smeltepunktet 239 - 241°C (dekomponering),

DK 152287 B

99 EKSEMPEL 135 3,76 gram 6-(4-acetylmethyl.1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlorid opløstes i 50 ml methanol, og under isafkøling tilsattes langsomt 0,44 g 5 natriumborhydrid (NaBH^), og der omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Efter reaktionens afslutning tilsattes koncentreret saltsyre for at indstille reaktionsblandingens pH til 1, hvorefter størstedelen af opløsningsmidlet af-destilleredes under reduceret tryk, og remanensen ekstra-10 heredes med lN-NaOH-chloroform. Det organiske lag vaskedes med vand og tørredes med vandfrit natriumsulfat, hvorefter opløsningsmidlet afdestilleredes. Remanensen behandledes med søjlekromatografi, og der omkrystalliseredes med ethanol, hvorved der opnåedes 2,26 g 6-[4-(2-hydroxy-15 propyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, flagelignende krystaller med smeltepunkt 156 -157,5°C.

EKSEMPEL 136

Ved fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 6, 114, 119, 20 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 og 129 og under an vendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes følgende forbindelse: 6-[4-(4-methoxyphenyl)acetyl-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril som farveløse, pulveragtige krystaller 25 med smeltepunkt 158 - 160°C.

EKSEMPEL 137

Ved fremgangsmåder lig med de i eksemplerne 119, 120, 122-124 og 131 beskrevne og under anvendelse af passende udgangsmaterialer fremstilledes følgende forbindelser: 30 5-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochlorid, 1/2- hydrat som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt over 300°C.

DK 152287 B

. 100 7- (l-piperazinylcarbonyll-3,4-dihydrocarbostyril-monohy-drochlorid som farveløse, granulære krystaller med smeltepunkt 261,5 - 263°C.

8- (1-piperazinylcarbonyl)carbostyril som farveløse, granu-5 lære krystaller med smeltepunkt over 300°C.

Claims

1-C l· Tg - -- --- ..... --- hvori R , R og carbon-carbonbindingen mélleia 3- og 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; e) omsætter en forbindelse med den almene formel 11, /~~λ 0=C-N O \-/ 11 i’ 5 hvori R1 2 3 4 5 og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4-stil-lingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor; med en forbindelse med den almene formel 9, NH2 - R6 9 g hvori R betegner det ovenfor definerede, til opnåelse af et carbostyrilderivat med den almene formel 1-c, 0=C-N ^N-R6 \ W \ 1-c 6 2 10 hvori R , R og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 4- 3 stillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret oven 4 for; 5 f) omsætter en forbindelse med den almene formel 1-d, DK 152287 B 108 ^r2 0=C-N \ \ 1-d H 2 3 hvori R , R og carbon-carbonbindingen mellem 3- og instillingerne i carbostyrilskelettet er som defineret ovenfor, med en forbindelse med den almene formel 12, 1'

2 Rx - X 12 11 1 hvori R er som defineret for R bortset fra et hydrogen-2 5 atom; og X betegner et halogenatom, en C-^-Cg alkansulfo-nyloxygruppe, en arylsulfonyloxygruppe eller en aralkyl-sulfonyloxygruppe, til fremstilling af et carbostyril-derivat med den almene formel 1-e E2 0=C-N^

3 \ R \ 1-e ÉDCX i’· 11 2 3 hvori R , R , R og carbon-carbonbindingen mellem 3- og 10 4-stillingerne i carbostyrilskelettet er som ovenfor, hvorefter man om ønsket omdanner en fremstillet forbindelse til et salt heraf.