DK159956B - Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk praeparat i form af en polyacrylatfilm - Google Patents

Description

i

DK 159956 B

Opfindelsen angår en ny fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i form af en polyacrylatfilm, der er egnet til transdermal langtidsindgift af systemisk virksomme farmaceutisk akti-5 ve stoffer.

Det er kendt at indlejre lægemiddelstoffer i polymere. Således beskrives i DE-fremlæggelsesskrift nr. 2 006 696 en film, der helt alment består af copolymer isater af aerylater og methacrylater og indeholder 10 aktive stoffer såsom antikonceptiva i homogen blanding. Sådanne film anvendes i forbindelse med et plaster for at indgive de aktive stoffer transdermalt.

US-patentskrift nr. 4 076 798 angår et farmaceutisk præparat til kontrolleret kontinuerlig 15 indgivning af en forud bestemt mængde aktivt stof.

Som bærer for det farmaceutiske præparat foreslås en biologisk nedbrydelig hydrolyserbar polyesterharpiks af diglycolsyre.

DE-Fremlæggelsesskrift nr. 2 920 500 offentlig-20 gør endelig et farmaceutisk præparat i form af en polyacrylatfilm af et hudforeneligt i vand kvældbart copolymer isat af alkylestere af acryl- og methacrylsyre, hvori det aktive stof er indlejret i amorf form, og hvis ejendommelighed skal ligge i, at det har en koncentrations-25 gradient af det aktive stof, ved hvilken det aktive stofs koncentration i polymerfilmen stiger med tiltagende afstand fra frigørelsesoverfladen. Fremstillingen af dette farmaceutiske præparat sker på den måde, at man først tilsætter den vandige polyacrylatdispersion, even-30 tueile hjælpestoffer og - såfremt det drejer sig om godt vandopløselige lægemiddelstoffer - opløser disse i den ønskede mængde. Dispersionen gydes derpå på en plan afgrænset flade, og denne tørres eventuelt ved hævet temperatur til en film. Derpå påføres de aktive 35 stoffer i form af en organisk opløsning på polyacrylat-filmen, og opløsningsmidlet fordampes. Om nødvendigt kan der på denne film, der efter passende forarbejdning udgør det færdige farmaceutiske præparatf til variation

DK 159956 B

2 af det aktive stofs koncentrationsprofil henover filmtværsnittet på den ene eller begge sider af den fremstillede film påny en eller flere gange påføres dispersion og tilføres aktivt stof. Som særligt vigtige 5 faktorer, der påvirker frigivelseshastigheden, nævnes blandt andet de betingelser, hvorunder polyacrylatfilmen tilføres aktivt stof.

Nyere undersøgelser har nu vist, at der med denne 2-trinsmetode fra DE-fremlæggelsesskrift nr.

10 2 920 500 ganske vist først opnås en polyacrylatf ilm med en koncentrationsgradient af det aktive stof, men at der,især efter længere opbevaringstid inden brugen, på grund af indre diffusionsprocesser indtræder en udjævning af koncentrationsprofilen. Efter længere 15 opbevaring udviser filmene en homogen fordeling af lægemiddelstoffet i polyacrylatfilmen.

I øvrigt medfører en kontinuerlig udførelse af det andet behandlingstrin, nemlig polyacrylatfilmens tilføring af en opløsning af aktivt stof, tekniske 20 problemer, eftersom folien gennem opløsning med det organiske opløsningsmiddel bliver blød og slår sig.

Heraf følger,at de udstansede legemer af en sådan fremstillet film har større standardafvigelser i det aktive stofs frigørelseshastighed.

25 For at afhjælpe de nævnte ulemper ved en hurtig kontinuerlig fremstilling reduceres filmfremstillingen ifølge opfindelsen til et trin.

I overensstemmelse hermed er fremgangsmåden ifølge opfindelsen ejendommelig ved, at en frysetørret latex 30 af et ved emulsionscopolymerisation fremstillet copoly-merisat af methyl- og/eller ethylestere af acryl- og methacrylsyre med en gennemsnitlig molekylvægt på ca.

800 000 sammen med lægemiddelstoffet opløses i et organisk opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding 35 til dannelse af en homogen opløsning,som derefter støbes til en film, der tørres.

Det har vist sig, at det til fremstilling af et transdermalt frigivningssystem på basis af en polyacry-

DK 159956 B

3 latfilm især kommer an på at anvende et på bestemt vis polymeriseret acrylatmateriale. Acrylat-copolymerisatet skal være fremstillet ved emulsionspolymerisation. Det skal hensigtsmæssigt have en gen-5 nemsnitlig molekylvægt på ca. 800 000 og en partikelstørrelse på omkring 140 nm. På anden måde fremstillede polyacrylater, f.eks. opløsningspolymeriserede eller blokpolymeriserede er ikke egnede til opfindelsens hensigt. Udvindingen af det faste stof fra emulsionen 10 sker bedst ved frysetørring. Herved holdes polymerisatpar-tiklerne i deres form og størrelse.

Andre former for polymerisatudvinding fra latexen har vist sig mindre brugbar. Et egnet udgangsmateriale er det på markedet værende produkt Eudragit 15 e 30 D eller Plex 47 91 D fra firmaet Bohm, Darmstadt. Naturligvis kan der også anvendes andre polyacrylat-produkter, der med hensyn til deres molekylvægt og partikelstørrelse svarer til de foran nævnte produkter.

Den frysetørrede latex opløses i et organisk 20 opløsningsmiddel eller en organisk opløsningsmiddelblanding, der er i stand til at opløse såvel lægemiddelstoffet som polyacrylatet. Som opløsningsmiddel kommer lavere alifatiske alkoholer, ethere, ketoner, estere, carbon-hydrider eller halogencarbonhydrider på tale, især 25 sådanne hvis kogepunkt ligger under 100°C,og som let kan fordampes. Også opløsningsmiddelblandinger er anvendelige. Ved valg af et egnet opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding kan viskositeten af udgangsopløsningen ændres.

30 Frigørelsesforholdene for lægemiddelstoffet fra den filmformige polymermatrix er regulerbare,især såfremt det drejer sig om surt eller basisk reagerende lægemiddelstoffer , hvor det aktive stofs frigørelseshastighed kan varieres ved tilsætning af polyacrylater, 35 der indeholder sure eller basiske grupper til opløsningen, hvoraf filmen gydes.

DK 159956 B

4

Filmene skal normalt have en tykkelse på 50 til 200 ym. Den temperatur, hvorved tørringen af opløsningen til en film sker, ligger normalt ved stuetemperatur til maksimalt det anvendte opløsningsmiddels 5 eller opløsningsmiddelblandings kogetemperatur, hvorved det normalt forsøges at anvende de lavest mulige temperaturer ved tørringen på grund af mange lægemiddelstoffers nedbrydelighed og faren for blæredannelse i filmen. Filmfremstillingen kan ske kontinuerligt eller diskon-10 tinuerligt.

De opnåede film skæres i egnede stykker eller udstanses og oparbejdes på sædvanligvis til fremstilling af transdermale præparatformer, idet der på den ene side af den lægemiddelstofholdige film anbringes et 15 støtte- og/eller dæklag og på den anden side et klæbestoflag med aftrækkelig beskyttelsesovertræk.

De efter den omhandlede fremgangsmåde fremstillede filmformige præparater sammenlignedes med film fremstillet efter DE-fremlæggelsesskrift nr. 2 920 500 20 med hensyn til deres frigivelsesforhold. Det kunne konstateres, at der ikke foreligger nogen væsentlig •forskel mellem de to filmtyper.

Opfindelsen belyses nærmere under henvisning til de følgende eksempler og til tegningen, på hvilken 25 Fig. 1 viser frigivelsesprofiler for clonidin fra film fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen under anvendelse af tre forskellige opløsningsmidler samt fra en film fremstillet ved kendt teknik;

Fig. 2 viser en frigivelsesprofil for dihydro-30 ergotaminmethansulfonat fra en film fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen;

Fig. 3 viser en frigivelsesprofil for scopolamin fra en film fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen; og 35 Fig. 4 viser frigivelsesprofiler for clonidin fra film fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, idet latexen indeholder 0-20% af et polyacrylat med indhold af sure grupper.

DK 159956 B

5

Til eksemplerne anvendtes som polyacrylat Eudragit E 30 D fra firmaet Rohm und Haas, Darmstadt.

Eksempel 1 5 Aktivt stof clonidin.

a) Opløsningsmiddel acetone.

1 et egnet kar anbragtes 8 g frysetørret polyacrylat, 1 g clonidin og 91 g acetone og omrørtes i ca. 12 timer med en magnetomrører, indtil der opnåe- 10 <2es en homogen, relativ viskos opløsning. Denne opløsning hældtes derpå i støbeforme, hvorved der påførtes 2 190 mg/cm . Ved stuetemperatur fordampede opløsningsmidlet acetone efter ca. 6 timer. Der opnåedes en glat 2 film, der pr. cm havde 8,4 mg polyacrylat og 1 mg 15 clonidin.

b) Opløsningsmiddel aceteddikesyreester.

Udgangsopløsningen havde følgende sammensætning: 6 g polyacrylat, 0,53 g clonidin og 93,5 g acet- 9 eddikesyreester. Ved påføring af 390 mg/cm førte dette 20 til en film med 1 mg clonidin og 11,6 mg polyacrylat 2 pr. cm .

c) Opløsningsmiddel methylenchlorid.

Udgangsopløsning: 3 g polyacrylat, 0,37gclcni- din og 96,6 g methylenchlorid. Med en påføringsmængde 2 25 på 650 mg/cm opnåedes efter tørring en film med 1 mg 2 clonidin og 9,64 mg polyacrylat pr. cm .

Ud fra alle de tre undersøgte opløsningsmidler opnåedes klare transparente film, hvori lægemiddelstoffet forelå molekylært dispergeret.

30 In vitro frigørelsesmængden af clonidin som funktion af tiden er vist i fig. 1; til sammenligning er også vist frigørelseskurven for en film fremstillet efter 2-trins-metoden i DE-fremlæggelsesskrift nr.

2 920 500 (tilføring med opløsningsmidlet methanol).

35 De efter den nye fremgangsmåde fremstillede film udmærker sig i forhold til de gamle film ved en meget ringere standardafvigelse i frigørelsesmængden mellem de enkelte udstansede legemer. Den individuelle

DK 159956 B

6 svingning er 1%, mens den tidligere lå ved ca. 6%. Det vil sige, at de med den nye fremgangsmåde opnåede film har en større homogenitet.

5 Eksempel 2

Aktivt stof dihydroergotaminmethansulfonat.

Opløsningsmiddel methanol.

Udgangsopløsning: 8,75 g polyacrylat, 1,375 g dihydroergotaminmethansulfonat og 90,875 g methanol.

2 10 Ved en påføringsmængde på 244 mg/cm opnåedes efter tørringen en film med 16,6 mg polyacrylat og 0,96 g 2 dihydroergotaminmethansulfonat pr. cm . Den in vitro frigivne mængde aktivt stof som funktion af tiden er vist i fig. 2.

'15

Eksempel 3

Aktivt stof scopolamin.

Opløsningsmiddel acetone.

Udgangsopløsning: 12,0 g polyacrylat, 3 g sco- 20 polaminbase og 85 g acetone. Ved en påføringsmængde 2 på 667 mg/cm opnåedes efter tørring en film med 2 22,3 mg polyacrylat og 5,6 mg scopolamin pr. cm .

In vitro frigørelseskurven er vist i fig. 3.

I det følgende eksempel anvendtes en blanding 25 af polyacrylater. I blandingen er en del af produktet E 30 D erstattet af et copolymerisat bestående af 50 mol% acrylsyre og 50% acrylsyremethylester og som distribueres under produktbetegnelsen L 100 af firmaet Rohm und Haas, Darmstadt.

30

Eksempel 4

Aktivt stof clonidin.

a) Opløsningsmiddel acetone/ethanol (50:50 vægt%).

Udgangsopløsningen var sammensat som følger: 35 6,3 g polyacrylat E 30 D, 0,7 g polyacrylat L 100, 0,875 g clonidin, 46 g acetone og 46 g ethanol. Ved 2 påføring af 210 mg/cm opnåedes efter tørring en 2 film med 1 mg clonidin og 7,85 mg polyacrylat pr. cm .

Claims (4)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et farmaceutisk præparat i form af en polyacrylatfilm, kendetegnet ved, at en frysetørret latex af et ved 20 emulsionscopolymerisation fremstillet copolymerisat af methyl- og/eller ethylestere af acryl- og methacrylsyre med en gennemsnitlig molekylvægt på ca. 800 000 sammen med lægemiddelstoffet opløses i et organisk opløsningsmiddel eller opløsningsmiddelblanding til dannelse af 25 en homogen opløsning,som derefter støbes til en film, der tørres.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at filmfremstillingen sker kontinuerligt eller diskontinuerligt. 30

3. Fremgangsmåde ifølge et af de foregående krav, kendetegnet ved, at filmens tørring sker ved temperaturer fra stuetemperatur til maksimalt opløsningsmidlets eller opløsningsmiddelblandingens kogetemperatur. 35

4. Fremgangsmåde ifølge et vilkårligt af de foregående krav, kendetegnet ved, at film-støbeopløsningen tilsættes polyacrylater, der indeholder sure eller basiske grupper.