DK159389B - Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater - Google Patents
Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK159389B DK159389B DK111188A DK111188A DK159389B DK 159389 B DK159389 B DK 159389B DK 111188 A DK111188 A DK 111188A DK 111188 A DK111188 A DK 111188A DK 159389 B DK159389 B DK 159389B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- derivatives
- gave
- mmol
- ethyl acetate
- homovitamin
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 12
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 7
- PHBAAFDKJNNRNJ-UHFFFAOYSA-N dimethoxymethoxy(dimethoxy)methane Chemical compound COC(OC)OC(OC)OC PHBAAFDKJNNRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 6
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 5
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 5
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 5
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 5
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 1alpha,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C ZGLHBRQAEXKACO-XJRQOBMKSA-N 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 2
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 2
- GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N miocamycin Chemical group C1[C@](OC(C)=O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C GQNZGCARKRHPOH-RQIKCTSVSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003872 25-hydroxy-cholecalciferol Substances 0.000 description 1
- KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 25-hydroxyvitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C KJKIIUAXZGLUND-ICCVIKJNSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- RYYHTMXMCYHJED-UHFFFAOYSA-N CS(=O)C.[Ar] Chemical compound CS(=O)C.[Ar] RYYHTMXMCYHJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000038 Hypoparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010024328 Leukaemoid reaction Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium on carbon Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 229960002535 alfacalcidol Drugs 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N bromoethene Chemical compound BrC=C INLLPKCGLOXCIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcyclohexanamine Chemical compound CCN(CC)C1CCCCC1 CIXSDMKDSYXUMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N propyl decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCCC OVFMRFMJVFDSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 1
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C401/00—Irradiation products of cholesterol or its derivatives; Vitamin D derivatives, 9,10-seco cyclopenta[a]phenanthrene or analogues obtained by chemical preparation without irradiation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
- C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
- C07J71/001—Oxiranes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
DK 159389B
i
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte chole-stadienr· eller -friender i vater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af hydroxylerede 24-homovitamin-D2“derivater. Cholestadien- eller -trien-5 derivaterne ifølge opfindelsen er ejendommelige ved, at de har den i kravets kendetegnende del angivne formel.
Det er velkendt, at vitamin-D regulerer calcium og phos-phormetabolismen hos dyr og mennesker, og det er nu klart 10 fastslået, at den biologiske virkning af vitamin-D afhænger af vitaminets metaboliske omdannelse in vivo til hydroxylerede derivater. Således hydroxyleres vitamin-D^ in vivo til 25-hydroxy vitamin-D^ i leveren, der for sit vedkommende omdannes til la,25-dihydroxyvitamin-D2 i ny-15 rerne. Det er den sidstnævnte forbindelse, der er anerkendt som at være den cirkulerende hormonale form af vitamin-D.
På grund af forbindelsernes biologiske evne til at fremme 20 calcium- og phosphortransporten i tarmen og mobilisere og mineralisere knogler, er disse former af vitamin-D vigtige farmaceutiske forbindelser, der er særdeles velegnede til at anvendes ved behandling af forskellige knoglesygdomme.
25
Vitamin-derivater og fremstillingen heraf og deres anvendelse er omtalt i en hel række patentskrifter og i anden litteratur. F.eks. omhandler US patentskrift nr.
3 565 924 . 25-rhydroxy cholecalciferol; US patentskrift 30 nr. 3 697 559 omhandler 1,25-dihydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 3 471 996 omhandler la-hydroxychole-calciferol; US patentskrift nr. 3 786 062 omhandler 22-dehydro-25-hydroxycholecalciferol; US patentskrift nr.
3 880 894 omhandler 1,25-dihydroxyergocalciferol; US pa-35 tentskrift nr. 4 201 881 omhandler 24,24-difluor-la,25-dihydroxycholecalciferol; US patentskrift nr. 4 196 133 omhandler 24,24-difluor-1a,25-dihydroxycholecalciferol.
DK 159389 B
2
De nævnte derivater af 24-homovitamin-D2 har vist sig at udøve glimrende vitamin-D-lignende virkning, og af den grund kan de let anvendes i stedet for vitamin-Dg eller derivater heraf til kendte formål som f.eks. til behand-5 ling af forskellige sygelige tilstande, der viser sig ved calcium- og phosphorubalance som f.eks. hypoparathy-roidisme, osteodystrofi, osteomalacia og osteoporose.
Herudover udviser disse derivater en i forhold til la-10 hydroxyvitamin og la,25-dihydroxyvitamin uventet høj antineoplastisk virkning, og denne virkning udvises uventet og overraskende uden forøget calcæmisk virkning.
Disse egenskaber gør homo-forbindelserne særdeles velegnede som erstatninger for Ια-hydroxyvitamin D^ og la,25-15 dihydroxyvitamin D^, de er foreslået til behandling af leukemoide sygdomme.
Disse derivater er 24-homovitaminer og specielt la,25-di-hydroxy-22E(eller Z)-dehydro-24-homovitamin-D2 og la,25-20 dihydroxy-24-homovitamin-D2.
Slutprodukterne, de nævnte 24-homoderivater, udviser en uventet høj antineoplastisk virkning uden forøget calcæmisk virkning i modsætning til la-hydroxy-vitamin D^ og 25 la,25-dihydroxyvitamin D^, der i de mængder, der er nød vendige for at opnå antileukæmisk virkning, frembringer et potentielt for højt calciumniveau.
De nævnte homovitamin-forbindelser kan fremstilles som 30 angivet i følgende reaktionsskema og som beskrevet nedenfor. 1 den skematiske og detaljerede beskrivelse af fremgangsmåden identificerer samme numre samme forbindelser.
35
DK 159389 B
3 5 ^ ά 10 0 * 1 hPfto-^kJ hono-^OO* ~ 2. R=7KP ^ ' . ' JL %- H ^ * oH ' · - * Y^ . Y"^il ν-^-Ά0*
15 **0··; j^yj Møn? f^^fN Ro f T
5 Horto-''θό"^ ~ z. V R^MOil
S X R~H
20 .y Λ rmc ii · - ro 35 «o-OCoh «o^OC* J3 * ii
DK 159389 B
4
Fremstillingen af homovitamin derivaterne beskrives nærmere nedenfor:
Bisnorcholensyreacetat (a) reduceredes med lithiumalumi-5 niumhydrid og oxideredes herefter med dichlordicyanoben-zoquinon til 1,4,6-trien-3-onen (b) i et udbytte på 47%. 22-THP-etheren af (b) behandledes med alkalisk hydrogen-peroxid til opnåelse af Ια,2a-epoxidet (1) i et udbytte på 41%. Reduktion af (1) med lithium og ammoniumchlorid i 10 flydende ammoniak-tetrahydrofuran ved -78 °C og efterfølgende behandling med chlormethylmethylether gav dimetho-xymethyletheren (2) i et udbytte på 38%. Fjernelse af THP-gruppen efterfulgt af Swern-oxidation gav aldehydet (4) i et udbytte på 81%. Dette omsattes med vinylmagnesi-15 umbromid til opnåelse af allylalkoholen (5) i et udbytte på 94%. Alkoholen opvarmedes ved tilbagesvaling i xylen med triethylorthoacetat og en katalytisk mængde propion-syre, hvorved esteren (6) opnåedes i et udbytte på 93%. Herefter omsattes esteren (6) med methylmagnesiumbromid 20 til opnåelse af alkoholen (7) i et udbytte på 93%. Fjernelse af MOM-gruppen efterfulgt af acetylering gav (22E)-la,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homo-cholesta-5,22-dien (9) i et udbytte på 73%.
25 Allylbromering åf (9) med N-bromsuccinimid efterfulgt af behandling med tetra-n-butylammoniumbromid og herefter med tetra-n-butylammoniumfluorid gav 5,7,22-trienen (10) som et hovedprodukt i et udbytte på 24%. 5,7,22-trienen (10) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe i ben-30 zen-ethanol i 5 minutter, opvarmedes herefter 1 time ved tilbagesvaling og hydrolyseredes til opnåelse af (22E)-lcc, 25-dihydroxy-22-dehydro-24-homovitamin-D2 (11) i et udbytte på 22%.
35 5,22-dienen (9) hydrogeneredes selektivt til opnåelse af 5-enen (12) i et udbytte på 92%. Denne forbindelse omdannedes til la,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) via 5,7-
DK 159389 B
5 dienen (13) som beskrevet ovenfor i et totalt udbytte på 12%.
I den efterfølgende beskrivelse af fremstillingen af 5 slut-24-homovitamin-D2 forbindelserne bestemtes smeltepunkterne med varmtrinsmikroskop og er angivet ukorrige-1 ret. HNMR-spektrene blev optaget med et Hitachi R-24A (60 MHz) NMR-spektrometer i CDCl^ med Me^Si som indre standard, med mindre andet er angivet. Massespektre blev 10 optaget med et Shimadzu QP-1000 massespektrometer ved 70 eV. UV-spektre blev opnået i ethanolisk opløsning med et Shimadzu UV-200 dobbeltstrålespektrofotometer. Søjlechro-matografi blev udført under anvendelse af silicagel (E.
Merck, kiselgel 60, 70-230 mesh). Præparativ tyndtlags-15 chromatografi blev udført på præcoatede plader af silicagel (E. Merck, kiselgel 60 F254' mm tykkelse).
Den almindelige oparbejdning sker ved fortynding med vand, ekstraktion med et organisk opløsningsmiddel angivet i parentes, vask af ekstrakten til neutral reaktion, 20 tørring over vandfrit magnesiumsulfat, filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk. Følgende forkortelser er anvendt: THP - tetrahydropyranyl; THF - tetrahydrofuran; ether - diethylether, MeOH - methanol, MOM - methoxymethyl. Temperaturer er angivet i 25 °C.
22-hydroxy-23,24-dinorchola-l,4,6-trien-3-on (b)
Til en opløsning af 30-acetoxydinorcholensyre (a) (7,0 g, 30 18,04 mmol) i THF (20 ml) sattes lithiumaluminiumhydrid (3,0 g, 78,95 mmol). Blandingen omrørtes ved 60 °C i 14 timer. Til reaktionsblandingen sattes forsigtigt vand og ethylacetat. Filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet gav en remanens (5,2 g). Denne behandledes i dioxan (140 35 ml) med dichlordicyanobenzoguinon (11,7 g, 51,54 mmol) under tilbagesvaling i 14 timer. Efter afkøling til stuetemperatur filtreredes reaktionsblandingen, og filtratet
DK 159389B
6 inddampedes til en remanens, der påførtes en søjle af aluminiumoxid (200 g). Eluering med dichlormethan gav trienonen (b) (2,8 g 47%) smp. 156-157 °C (ether) UV\ Et0H/max nm (epsilon): 299 (13000), 252 (9200), 224 5 (12000), 1H-NMR (CDClg) 6: 0,80 (3H, S, 18-Hg), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-Hg), 1,21 (3H, s, 19-Hg), 3,10-3,80 (3H, m, 22-H2 og OH), 5,90-6,40 (4H, m, 2-H, 4-H, 6-H og 7-H), 7,05 (IH, d, J=10 Hz, 1-H), MS m/z: 326 (M~), 311, 308, 293, 267, 112.
10 la,2g-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24-dinorchola-4,6-dien-3-on (1)
Alkoholen (b) (2,7 g, 8,28 mmol) i dichlormethan (50 ml) 15 behandledes med dihydropyran (1,5 ml, 16,42 mmol) og p-toluensulfonsyre (50 mg) ved stuetemperatur i 1 time. Almindelig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse. Til en opløsning af denne forbindelse i MeOH (70 ml) sattes 30% H202 (4,8 ml) og 10% 20 NaOH/MeOH (0,74 ml), og blandingen omrørtes 14 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat til ekstraktionen) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (50 g). Eluering med benzen-ethyl-acetat (100:1) gav epoxidet (1) (1,45 g, 41%): smp. 113-25 115 °C (hexan) UVA E^H/max nm (epsilon): 290 (22000), 1H-NMR (CDC13) 6: 0,80 (3H, s, 18-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,21 (3H, s, 19-Hg), 3,38 (IH, dd, J=4 og 1,5 Hz, 1-H), 3,55 (IH, d, J=4 Hz, 2-H), 3,30-4,10 (4H, m, 22-H2 og THP), 4,50 (IH, m, THP), 5,58 (IH, d, J-1,5 Hz, 30 4-H), 6,02 (2H, s, 6-H og 7-H), MS m/z: 342 (M+- DHP), 324 (M+- THPOH), 309, 283, 85.
la,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-tetrahydropyra-nylether (2) 35
Lithium (5,00 g ) sattes i små portioner til flydende ammoniak (200 ml) ved -78 "C i en argonatmosfære i løbet af
DK 159389B
7 30 minutter. Efter omrøring i 1 time ved -78 °C til-dryppedes lo,2a-epoxy-22-tetrahydropyranyloxy-23,24- dinorchola-4,6-dien-3-on (1) (2,00 g, 4,69 mmol) i tør THF (50 ml) ved -78 °C i løbet af 30 minutter, og blan-5 dingen omrørtes 1 time ved -78 °C. Til reaktionsblandingen sattes vandfrit NH^Cl (60 g) i små portioner i løbet af 1 time ved -78 °C. Efter 1,5 timers forløb fjernedes afkølingsbadet, og det meste af ammoniakken fjernedes ved gennembobling med argon. Sædvanlig opar-10 bejdning (ether anvendtes som opløsningsmiddel) gav en urenset forbindelse. Denne behandledes med chlor-methyl-methylether (2,0 ml, 26,34 mmol) og N,N-diethylcyclohe-xylamin (4,6 ml, 24,93 mmol) i dioxan (20 ml) ved 45 °C i 24 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en 15 urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (5:1) gav dime-thoxymethyletheren (2) (922 mg, 38%) som en olie. ^H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -0-CH3), 3,37 (3H, s, -0-20 CH3), 4,63 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB=11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,64 (2H, s, 30-0-CH2-0-) og 5,50 (IH, m, 6-H).
lg,3fl-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-ol (3)
25 THP-etheren (2) (922 mg, 177 mmol) i THF (8 ml) og MeOH
(8 ml) behandledes med 2 M HC1 (1 ml) i 2 timer ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (40 g). Eluering med hexan-ethylacetat (2:1) gav alkohol-30 en (3) (678 mg, 88%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR δ: 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s, 19-H3), 1,04 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 3,34 (3H, s, -O-CHg), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB<= 11 Hz, l«-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH2-0-), 5,53 (IH, m, 6-H).
35
DK 159389B
8 lg,3g-dimethoxy-23,24-dinorchol-5-en-22-al (4)
Til en opløsning af oxalylchlorid (0,27 ml, 3,09 mmol) i dichlormethan (8 ml) sattes ved -78 °C under argon dime-5 thylsulfoxid (0,44 ml, 6,21 mmol). Blandingen omrørtes 10 minutter ved -78 °C. Til opløsningen sattes alkoholen (3) (660 mg, 1,51 mmol) i dichlormethan (5 ml) ved -78 °C.
Efter omrøring i 15 minutter tilsattes triethylamin (1,89 ml, 13,6 mmol). Blandingen omrørtes ved -78 °C under 10 argon i 5 minutter og opvarmedes til stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (4:1) gav aldehydet (4) (607 mg, 92%) som en krystallinsk masse med smeltepunkt 71-72 °C (hex-15 an), 1H-NMR δ: 0,74 (3H, s, 18-Hg), 1,04 (3H, s, 19-Hg), 1,12 (3H, d, J=6 Hz, 21-Hg),3,35 (3H, s, -O-CHg), 3,39 (3H, S, -O-CHg), 3,7 (IH, m, 10-H), 4,65 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB=11 Hz, l«-0-CH2-0-), 4,66 (2H, s, 30-0-CH-0-), 5,52 (IH, m, 6-H) og 9,61 (IH, d, J=3 Hz, -CH0), analyse 20 beregnet for C26H42°5: C/ 71,85; H 9/74. Fundet: C, 71,71; H, 9,68.
la,3g-dimethoxychola-5,23 dien-22-ol (5) 25 Til magnesium (70 mg, 2,92 mmol) i THF (3 ml) sattes en 50% opløsning af vinylbromid i THF (0,42 ml, 2,98 mmol). Blandingen omrørtes under argon ved stuetemperatur i 30 minutter. Til det fremstillede Grignard-reagens sattes aldehydet (4) (5,95 mg, 1,37 mmol) i THF (6 ml) ved stue-30 temperatur. Blandingen omrørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påf ørtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan-ethylacetat (3:1) gav allylalkoholen (5) (595 mg, 94%) som et amorpht fast stof. ^H-NMR 6: 35 0,70 (3H, s, 18-H3), 1,02 (3H, s,m 19-H3), 3,35 (3H, s, - 0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CH3), 3,69 (IH, m, 10-H), 4,20 (IH, m, 22-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB= 11 Hz, la-0-
DK 159389 B
9 CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-0^-0-), 5,52 (IH, m, 6-H), 4,90-6,0 (3H, m, 23-H og 24-H2).
(22E)-lg,30-dimethoxymethoxy-27-norcholesta-5,22-dien-26-5 onsyreethylester (6)
En opløsning af allylalkoholen (5) (590 mg, 1,28 mmol), triethylorthoacetat (1,0 ml, 5,64 mmol), propionsyre (4 dråber) og xylen (8 ml) opvarmedes under argon i 2 timer 10 ved tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav esteren (6) (630 mg, 93%) som en olie. H-NMR 6: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,03 (3H, s, 15 19-Hg), 1,24 (3H, t, J=7 Hz, -CC>2CH2CH3), 3,35 (3H, s, - 0-CH3), 3,39 (3H, s, -0-CH3), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,11 (2H, q, J=7 Hz, -C02CH2CH3)., 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, Delta AB= 11 Hz, la-0-CH2-0-), 4,65 (2H, s, 30-0-0^-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H), 5,52 (IH, m, 6-H).
20
Eventuelt kan den 22E stereoisomere forbindelse (6) let omdannes til 22Z stereoisomeren ved behandling med iod. Behandling af forbindelsen (6) i ethex' med en katalytisk mængde iod (2%) i forhold til forbindelsen (6) bevirker 25 således under diffust dagslys i 1 time en trans til cis isomerisering, der efter HPLC-rensning (Zorbax-Sil søjle, 4,6 x 25 cm, 6% 2-propanol/hexan) giver 22Z-stereoiso-meren.
30 ( 22E)-1α,3 0-dimethoxymethoxy-24-homo-cholesta-5,22-dien- 25-pl (7)
Til en opløsning af esteren (6) (605 mg, 1,14 mmol) i THF (6 ml) sattes en 1 M opløsning af methylmagnesiumbromid i 35 THF (4,5 ml, 4,5 mmol) ved stuetemperatur. Blandingen om-rørtes 1 time ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ether) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle
10 DK 159389 B
af silicagel (30 g). Eluering med hexan/ethylacetat (3:1) gav alkoholen (7) (548 mg, 93%) som en olie. "^H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-H3), 1,01 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-H3 og 27-H3), 3,33 (3H, 5 s, -0-CH3), 3,38 (3H, s, -0-CHg), 3,70 (IH, m, 10-H), 4,64 (2H, ABq, J=7 Hz, δ AB= 11 Hz, la-O-CHg-O-), 4,65 (2H, s, 35-0-CH2-0-), 5,29 (2H, m, 22-H og 23-H) og 5,50 (IH, m, 6-H).
10 (22E)-24-homocholesta-5,22-dien-lg,3fl,25-trlol (8)
En opløsning af dimethoxymethyletheren (7) (540 mg, 1,04 mmol) i THF (15 ml) behandledes med 6 M HC1 (3 ml) ved 50 °C i 2,5 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav 15 en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (1:1) gav triolen (8) (428 mg, 95%) som et krystallinsk produkt.
Smp. 164-166 °C (hexan/ethylacetat) ^H-NMR δ: 0,68 (3H, s, 18-Hg), 0,95 (3H, S, J=6 Hz, 21-Hg), 1,00 (3H, s, 19-20 Hg), 1,20 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 3,80 (IH, m, 10-H), 3,92 (IH, m, 3a-H), 5,30 (2H, 22-H og 23-H) og 5,53 (IH, m, 6-H).
(22E)-la,3fl-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,22-25 dien (9)
En opløsning af triolen (8)· (395 mg, 0,919 mmol) i pyri-din (2 ml) behandledes med eddikesyreanhydrid (1 ml) ved stuetemperatur i 16 timer. Sædvanlig oparbejdning (ethyl-30 acetat) gav en urenset forbindelse, der påførtes en søjle af silicagel (20 g). Eluering med hexan/ethylacetat (2:1) i gav diacetatet (9) (361 mg, 77%) som en olie. H-NMR 6: 0,67 (3H, s, 18-H3), 0,97 (3H, d, J=6 Hz, 21-Hg), 1,07 (3H, s, 19-H3), 1,21 (6H, s, 26-Hg og 27-H3), 2,01 (3H, 35 s, acetyl), 2,04 (3H, s, acetyl), 4 98 (IH, m, 3a-H), 5,05 (IH, m, lfi-H), 5,31 (2H m 22-H og 23-H) og 5,52 (IH, m, 6-H).
11
DK 1S9389B
(22E)-Ια,30-diacetoxy-25-hydroxy-24-homocholesta-5,7 , 22-trien (10)
En opløsning af 5-enen (9) (51 mg, 0,0992 mmol) og N-5 bromsuccinimid (21 mg, 0,118 mmol) opvarmedes med tilbagesvaling under argon i 20 minutter i carbontetrachlorid (3 ml). Efter at blandingen var afkølet til 0 °C frafil-treredes det udfældede bundfald. Filtratet koncentreredes under 40 °C til opnåelse af en remanens. Denne behandle-10 des i THF (5 ml) med en katalytisk mængde tetra-n-bu-tylammoniumbromid i 50 minutter ved stuetemperatur. Herefter behandledes blandingen med en opløsning af tetra-n-butylammoniumfluorid i THF (3,5 ml, 3,5 mmol) i 30 minutter ved stuetemperatur. Sædvanlig oparbejdning (ethyl-15 acetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,48 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav 5,7,22-trienen (10) (12,5 mg, 24%), UVA 20 Et0H/max nm: 293, 282 og 271.
la,25-dihydroxy-22E-dehydro-24-homovitamin-Dg (11)
En opløsning af 5,7,22-trienen (10) (7,3 mg, 0,0143 mmol) 25 i benzen (90 ml) og ethanol (40 ml) bestråledes med en mellemtrykskviksølvlampe gennem et Vycor-filter ved 0 °C i 5 minutter under argon. Reaktionsblandingen opvarmedes under argon i 1 time med tilbagesvaling. Fjernelse af opløsningsmidlet under reduceret tryk gav en urenset for-30 bindelse, der underkastedes præparativ tyndtlagschromatografi (hexan/ethylacetat, 4:1, der blev fremkaldt 5 gange). Båndet med Rf-værdien 0,38 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vita-min-Dg-diacetatet (1,8 mg, 25%). Båndet med Rf-værdien 35 0,43 fjernedes, og der elueredes med ethylacetat. Fjer nelse af opløsningsmidlet genudvandt 5,7,22-trienen (10) (2,1 mg, 29%).
DK 159389 B
12
Vitamin-Dg-diacetat (1,8 mg, 2,15 mmol) i THF (4 ml) behandledes med 5% KOH/MeOH (1 ml) ved stuetemperatur i 20 minutter. Sædvanlig oparbejdning (ethylacetat) gav en urenset forbindelse, der underkastedes præparativ tyndt-5 lagschromatografi (hexan/ethylacetat, 1:2, fremkaldt 3 gange). Båndet med Rf-værdien 0,43 fjernedes og elueredes med ethylacetat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav vita-min-Dg analogen (11) (1,4 mg, 90%). Renheden af forbindelsen (11) bestemtes til 100% ved højtryksvæskechro-10 matografi (Shimadzu LC-3A; søjle Zorbax ZIL normalfase, 4,6 mm indre diameter x 15 cm; opløsningsmiddel MeOH-CHgClg, 1:49, strømningshastighed 3 ml/minut; tilbageholdelsestid 11,5 minutter). Den vitamin-D« analoge (11)
EtrOH ^ havde følgende spektraldata: UV λ /max: 265 nm, UV λ 15 Et0H/min: 228 nm, MS m/z: 428 (M+), 410, 392 (basetop), 374, 287, 269, 251, 152, 134, 123, 59 1H-NMR (360 MHz) 6: 0,55 (3H, s, 18-Hg), 1,02 (3H, d, J=6,6 Hz, 21-Hg), 1,22 (6H, s, 26-Hg og 27-Hg), 2,32 (IH, dd, J=13,2 og 6,7 Hz), 2,60 (IH, dd, J=13,0 og 3,0 Hz), 2,83 (IH, dd, J=12,0 og 20 3,0 Hz), 4,23 (IH, m, W1/2 = 18,4 Hz, 3a-H), 4,43 (IH, m, W!/2 = 16,9 Hz, 10-H), 5,00 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,30 (IH, dd, J=15,0 og 7,1 Hz, 22-H eller 23-H), 5,33 (IH, bs, W1/2 = 3,2 Hz, 19-H), 5,37 (IH, dd, J=15,0 og 5,8 Hz, 22-H eller 23-H), 6,01 (IH, d, J=11,0 Hz, 7-25 H), 6,32 (IH, d, J=11,0 Hz, 6-H).
lg,3g-diacetoxy-24-homocholesta-5-en-25-ol (12)
En blanding af 5,22-dienen (9) (40 mg, 0,0778 mmol) og 30 10% Pd-C (4 mg) i ethylacetat (2 ml) omrørtes under hy drogen i 3 timer ved stuetemperatur. Pd-katalysatoren frafiltreredes, og filtratet koncentreredes til opnåelse af en remanens, der påførtes en søjle af silicagel (5 g). Eluering med hexan/ethylacetat (4:1) gav 5-enen (12) (37 35 mg, 92%) som en olie. ^H-NMR δ: 0,66 (3H, s, 18-Hg), 1,08 (3H, s, 19-Hg), 1,20 (6H, s, 26-Hg og 27-Hg), 2,02 (3H, s, acetyl), 2,05 (3H, s, acetyl), 4,97 (IH, m, 3a-H),
DK 159389 B
13 5,07 (IH, m, lfl-H), 5,53 (IH, m, 6-H).
1«,3fl-diacetoxy-24-homocholesta-5,7-dien-25-ol (13) 5 5-enen (12) (19 mg, 0,037 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (9) til 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 31%).
UVX Et0H/max: 293, 282, 271 nm.
1α,25-dihydroxy-24-homovitamin-Dg (14) 10 5,7-dienen (13) (5,8 mg, 0,0113 mmol) omdannedes som beskrevet for forbindelsen (10) til den vitamin-Dg analoge (14) (890 ^ug, 19%). Tilbageholdelsestiden for (14) under de ovenfor beskrevne HPLC-betingelser var 11,0 minutter 15 UV\ Et0Hmax: 265 nm, UVX Et0H/min: 228 nm. MS m/z: 430 (M+), 412, 394 (basetop), 376, 287, 269, 251, 152, 134, 59.
Homovitamin-forbindelserne kan eventuelt let fås i kry-20 stallinsk form ved omkrystallisation med passende opløsningsmidler som hexan, ether, alkohol, eller blandinger heraf, hvilket vil være klart for fagmanden.
25 30 35
Claims (1)
- 3 HI ' „AS" 15 hvori R er valgt blandt en acylgruppe med fra 1 til 4 carbonatomer og benzoyl, og Rg betegner hydrogenatomer eller sammen danner en carbon-carbon-binding, og R^ betegner hydrogen, acyl med 1-4 carbonatomer eller benzoyl. 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65754984A | 1984-10-04 | 1984-10-04 | |
| US65754984 | 1984-10-04 | ||
| PCT/US1985/001571 WO1986002078A1 (en) | 1984-10-04 | 1985-08-19 | Vitamin d derivatives and methods for preparing same |
| US8501571 | 1985-08-19 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK111188D0 DK111188D0 (da) | 1988-03-02 |
| DK111188A DK111188A (da) | 1988-03-02 |
| DK159389B true DK159389B (da) | 1990-10-08 |
| DK159389C DK159389C (da) | 1991-03-11 |
Family
ID=24637652
Family Applications (5)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
| DK111188A DK159389C (da) | 1984-10-04 | 1988-03-02 | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater |
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015390A DK158991C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK260086A DK154290C (da) | 1984-10-04 | 1986-06-03 | Vitamin-d-derivater og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Family Applications After (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK177489A DK158989C (da) | 1984-10-04 | 1989-04-13 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015390A DK158991C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
| DK015290A DK158990C (da) | 1984-10-04 | 1990-01-19 | Cholestadienderivat, der kan anvendes som mellemprodukt til brug ved fremstillingen af homovitamin-d3-derivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0197949A1 (da) |
| JP (3) | JPS62500301A (da) |
| AU (2) | AU582789B2 (da) |
| BE (1) | BE903376A (da) |
| CH (1) | CH672920A5 (da) |
| DE (2) | DE3590488T (da) |
| DK (5) | DK154290C (da) |
| FR (1) | FR2571369B1 (da) |
| GB (2) | GB2167070B (da) |
| IE (1) | IE58104B1 (da) |
| IT (1) | IT1190401B (da) |
| NL (1) | NL8520265A (da) |
| WO (1) | WO1986002078A1 (da) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU614372B2 (en) * | 1988-04-21 | 1991-08-29 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Fabrik Produktionsaktieselskab) | Novel vitamin d analogues |
| WO1989010352A1 (en) * | 1988-04-29 | 1989-11-02 | Wisconsin Alumni Research Foundation | SIDE CHAIN UNSATURATED 1alpha-HYDROXYVITAMIN D HOMOLOGS |
| US4927815A (en) * | 1988-04-29 | 1990-05-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds effective in inducing cell differentiation and process for preparing same |
| GB2229921B (en) * | 1989-04-05 | 1992-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Treatment for hyperparathyroidism with use of vitamin d derivatives |
| DE3933034A1 (de) * | 1989-10-02 | 1991-04-11 | Schering Ag | 24-homo-vitamin-d-derivate, verfahren zu ihrer herstellung |
| US5030772A (en) * | 1990-02-14 | 1991-07-09 | Deluca Hector F | Process for preparing vitamin D2 compounds and the corresponding 1 α-hydroxylated derivatives |
| US5260290A (en) * | 1990-02-14 | 1993-11-09 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives |
| US5891865A (en) * | 1996-10-04 | 1999-04-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of arthritic disease induced by infectious agents |
| EP1812011A1 (en) | 2004-11-12 | 2007-08-01 | Bioxell S.p.a. | Combined use of vitamin d derivatives and anti-proliferative agents for treating bladder cancer |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3833622A (en) * | 1969-03-17 | 1974-09-03 | Upjohn Co | Crystalline 25-hydroxycholecalciferol hydrate and structurally related compounds |
| US3880894A (en) * | 1974-05-24 | 1975-04-29 | Wisconsin Alumni Res Found | 1,25-Dihydroxyergocalciferol |
| US4163744A (en) | 1978-02-10 | 1979-08-07 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| US4226770A (en) | 1978-02-10 | 1980-10-07 | Kaiser Emil T | Synthesis of steroids |
| AU527805B2 (en) * | 1978-07-27 | 1983-03-24 | Research Institute For Medicine And Chemistry Inc. | 1alpha, 1beta dihydroxy steroid-5-enes |
| US4225596A (en) * | 1978-10-13 | 1980-09-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method for treating calcium imbalance and improving calcium absorption in mammals |
| US4448721A (en) * | 1982-09-20 | 1984-05-15 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same |
| US4508651A (en) * | 1983-03-21 | 1985-04-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of 1α,25-dihydroxyergocalciferol |
| NL193245C (nl) * | 1983-05-09 | 1999-04-02 | Wisconsin Alumni Res Found | Aan 1Ó,25-dihydroxyvitamine D2 verwante verbinding en farmaceutisch preparaat met een het calciummetabolisme regulerende werking dat een dergelijke verbinding bevat. |
-
1985
- 1985-08-19 JP JP60503924A patent/JPS62500301A/ja active Granted
- 1985-08-19 DE DE19853590488 patent/DE3590488T/de active Pending
- 1985-08-19 NL NL8520265A patent/NL8520265A/nl unknown
- 1985-08-19 EP EP85904336A patent/EP0197949A1/en not_active Withdrawn
- 1985-08-19 AU AU47761/85A patent/AU582789B2/en not_active Ceased
- 1985-08-19 WO PCT/US1985/001571 patent/WO1986002078A1/en not_active Ceased
- 1985-08-19 CH CH2351/86A patent/CH672920A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-19 DE DE3590488A patent/DE3590488C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-10-04 FR FR8514758A patent/FR2571369B1/fr not_active Expired
- 1985-10-04 GB GB08524479A patent/GB2167070B/en not_active Expired
- 1985-10-04 IT IT22359/85A patent/IT1190401B/it active
- 1985-10-04 IE IE244385A patent/IE58104B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-10-04 BE BE0/215682A patent/BE903376A/fr not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-06-03 DK DK260086A patent/DK154290C/da active
-
1987
- 1987-04-23 GB GB08709579A patent/GB2188932B/en not_active Expired
-
1988
- 1988-03-02 DK DK111188A patent/DK159389C/da active
- 1988-12-29 AU AU27614/88A patent/AU605007B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-04-13 DK DK177489A patent/DK158989C/da active
-
1990
- 1990-01-19 DK DK015390A patent/DK158991C/da active
- 1990-01-19 DK DK015290A patent/DK158990C/da active
-
1992
- 1992-05-19 JP JP4150045A patent/JPH0689022B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-05-19 JP JP4150044A patent/JPH0635475B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4448721A (en) | Hydroxyvitamin D2 compounds and process for preparing same | |
| US5750746A (en) | Homologated vitamin D2 compounds and the corresponding 1α-hydroxylated derivatives | |
| IE54369B1 (en) | 26, 26, 26, 27, 27, 27-hexafluoro-1alpha 25-dihydroxycholecalciferol and derivatives thereof | |
| AU565568B2 (en) | 23, 23-difluoro-1 , 25-dihydroxy-vitamin d3 | |
| US4411833A (en) | Method for preparing 26,26,26,27,27,27-hexafluoro-1α,25-dihydroxycholesterol | |
| DK147178B (da) | Fremgangsmaade til 1-hydroxylering af 5,6-trans-vitamin d-forbindelser | |
| DK159389B (da) | Cholestadien- eller -trienderivater, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 24-homovitamin-d3-derivater | |
| Morris et al. | Structure and synthesis of 25-hydroxycholecalciferol-26, 23-lactone, a metabolite of vitamin D | |
| EP0157781B1 (en) | 1,23-dihydroxyvitamin d compounds | |
| US4500460A (en) | 23,23-Difluoro-25-hydroxy-vitamin D3 and process for preparing same | |
| US5087709A (en) | Process for the preparation of 1α,25-dihydroxyvitamin D2 and the 24-epimer thereof | |
| DK159273B (da) | 26-homocholesta-5,7-dienforbindelser, der kan anvendes som mellemprodukter til brug ved fremstillingen af 26-homovitamin d3 derivater | |
| IE850520L (en) | 1ó-hydroxy vitamin d2 analogues | |
| JPH05339230A (ja) | 活性型ビタミンｄ２及びその誘導体の製造法 | |
| DE3546850C2 (de) | Cholesterinderivate zur Herstellung von hydroxylierten 24-Homovitamin D-Derivaten | |
| GB2158072A (en) | 23,23-Difluoro steroids | |
| GB2153359A (en) | Side-chain unsaturated 1-hydroxyvitamin d compounds | |
| JPS62201897A (ja) | ２４―オン―ブラシノステロイド誘導体 |