DK158734B

DK158734B - 1,2-dithiol-3-on-derivater og farmaceutiske praeparater med indhold deraf

Info

Publication number: DK158734B
Application number: DK093784A
Authority: DK
Inventors: Jean-Dominique Bourzat; Claude Cotrel; Daniel Farge; Jean-Marc Paris; Gerard Taurand
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1983-02-24
Filing date: 1984-02-23
Publication date: 1990-07-09
Also published as: KR840008011A; JPS59163384A; DK158734C; CA1227208A; IE840419L; DK93784A; HUT35664A; ES8500930A1; NO840697L; AU2485684A; EP0119895A1; IE56921B1; AU567543B2; ZA841275B; DE3462260D1; FR2541679A1; NO169488C; SU1286107A3; NZ207245A; SU1480769A3

Description

X

DK 158734 B

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,2-dithiol-3-on-derivater med den almene formel is 's (I) _Lo hvori R betyder hydrogen eller chlor, A betyder oxygen eller imino, 10 alkylimino eller formylimino, og Ar betyder phenyl substitueret med en cycloalkylgruppe, hvori cycloalkyldelen indeholder 3-7 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkenyl med 2-4 carbonatomer, anilino, formyl, semicarbazonomethyl, 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3-dioxolan-2-yl, dialkylaminomethylen-15 amino, trifluormethylthio eller alkyl substitueret med hydroxy, alkyloxy, carboxy, amino, alkylcarbonylamino, alkyloxy-carbonylamino, dialkylaminomethylenamino, formamido, alkyl-ureido, phenylsulfonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkyl-carbamoyl, formyl, semicarbazonomethyl, 1,3-dithiolan-2-yl 20 eller 1,3-dioxolan-2-yl, eller Ar betyder pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, indanyl eller quinoxalinyl, eller R betyder hydrogen, A betyder oxygen, eller imino, alkylimino eller formylimino, og Ar betyder phenyl substitueret med en alkylgruppe, eller 25 R betyder chlor, A betyder oxygen eller formylimino, og Ar betyder phenyl substitueret med en alkylgruppe, idet alle de alkylgrupper og alkyldele, der er nævnt ovenfor eller nævnes i det følgende, er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, 30 eller additionssalte med syrer, metalsalte eller additionssalte med organiske baser.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori A betyder oxygen eller imino eller alkylimino, R betyder chlor, og Ar har den ovenfor anførte betydning bortset fra phenyl 35 substitueret med dialkylaminomethylenamino eller alkyl substitueret med dialkylaminomethylenamino, kan fremstilles

DK 158734 B

2

ved omsætning af en forbindelse med den almene formel II

Ar' - A' - Η (II)

hvori Ar' har samme betydning som Ar defineret i forbindelse med den almene formel I, bortset fra phenyl substitueret 5 med dialkylaminomethylenamino eller alkyl substitueret med dialkylaminomethylenamino, og A' er oxygen, imino eller alkylamino, med 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on med formlen III

ci__/Sss 10 I (III) GI Lo

Der arbejdes sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol som methanol, en keton som acetone 15 eller dimethylformamid (fortrinsvis dimethylformamid, når A betyder oxygen), i nærværelse af et lille overskud i forhold til den teoretiske mængde af en syreacceptor, såsom et alka-limetalcarbonat eller -hydrogencarbonat, såsom kaliumcarbonat eller -hydrogencarbonat, eller en organisk base, såsom nitri-20 lo-tris-(2-propanol), ved en temperatur mellem 0 og 80°c, fortrinsvis nær 20®C.

4,5-Dichlor-l,2-dithiol-3-on kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af F. Boberg, Ann. Chem. 681. 169 (1965).

25 Forbindelserne med den almene formel II kan frem stilles ved anvendelse eller tilpasning af kendte metoder, som er nærliggende for en fagmand.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori A betyder alkylimino, og de øvrige symboler har den ovenfor 30 anførte betydning, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel IV

RXX (IV) hvori R1 betyder en alkylgruppe, og X betyder et halogenatom eller en rest af en reaktionsdygtig ester, såsom mesyloxy 35 eller tosyloxy, med en forbindelse med den almene formel I, hvori A betyder en iminogruppe, og de øvrige symboler har

DK 158734 B

3

den ovenfor anførte betydning, dvs. en forbindelse med den almene formel V

5 Ar—HH—/ \ bJLLo <v> hvori Ar og R har den ovenfor anførte betydning.

10 Kondensationen af forbindelsen med den almene for mel IV med forbindelsen med den almene formel V gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom acetoni-tril, i nærværelse af et lille overskud i forhold til den teoretiske mængde af et alkalisk kondensationsmiddel, såsom 15 et alkalimetalalkoholat som natriummethylat, eller et alkali-metalhydrid som natriumhydrid, ved en temperatur mellem 15 og 60°C.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori A betyder formylimino, og de øvrige symboler har den ovenfor 20 anførte betydning, kan fremstilles ved omsætning af et blandet anhydrid med den almene formel VI

HCOO COCH3 (VI) med en forbindelse med den almene formel V.

Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et organisk 25 opløsningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur mellem 0 og 20°C.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori R betyder et hydrogenatom, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, kan fremstilles ved dechlorering af 30 en forbindelse med den almene formel I, hvori R betyder et chloratom, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, dvs. en forbindelse med den almene formel VII

A

35 Ar-A—/ S (VII)

Cl—i_Uo

DK 158734 B

4 hvori Ar og A har den ovenfor angivne betydning.

Dechloreringen kan gennemføres ved enhver af fagmanden kendt metode til fjernelse af et chloratom, uden at resten af molekylet påvirkes. Det er særlig fordelagtigt at 5 gennemføre .omsætningen ved hjælp af mindst et mol af et trialky1tinhydrid, såsom tributyltinhydrid, ved en temperatur nær 20°C.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med 1,3-dithiolan-2-yl, 1,3-10 dioxolan-2-yl eller alkyl substitueret med 1,3-dithiolan-2-yl eller 1,3-dioxolan-2-yl, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betydning, kan fremstilles ved en omsætning af en forbindelse med den almene formel VIII

h-y-(ch2)2-y-h (VIII) 15 hvori symbolerne Y begge betyder et oxygenatom eller et

svovlatom, med en forbindelse med den almene formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med formyl eller alkyl substitueret med formyl, dvs. en forbindelse med den almene formel IX

OHC—Q π H 1—n hvori Q betyder en valensbinding eller et ligekædet eller 25 forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og A og R har den ovenfor angivne betydning.

Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et chloreret opløsningsmiddel, såsom chloroform, i nærværelse af en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre ved en temperatur mellem 30 20°C og reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur.

Forbindelserne med den alemen formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med dialkylaminomethylenamino eller alkyl substitueret med dialkylaminomethylenamino, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, kan 35 fremstilles ved omsætning af en forbindelse med den almene formel X

DK 158734 B

5

Ri .OR5 (X) „^N-CHC , R4^ XOR6

5 hvori R3, R4, R5 og R6 betyder alkylgrupper, med en forbindelse svarende til den almene formel I, men hvori Ar betyder phenyl substitueret med amino eller alkyl substitueret med amino, dvs. en forbindelse med den almene formel XI

h2h-q — ,1 L« (XI) hvori Q betyder en valensbinding eller en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og A og R har 15 den ovenfor angivne betydning.

Omsætningen gennemføres sædvanligvis uden opløsningsmiddel eller i organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol (ethanol), et chloreret opløsningsmiddel (methylen-chlorid) eller dimethylformamid, ved en temperatur mellem 20 10 og 80°C.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med alkyl substitueret med alkyl-carbonylamino eller alkyloxycarbonylamino, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles 25 ved omsætning af en forbindelse med den almene formel XII

R7X1 (XII)

hvori R7 betyder alkylcarbonyl eller alkyloxycarbonyl, og X1 betyder halogen, med en forbindelse med den almene formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med alkyl substitue-30 ret med amino, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, dvs. en forbindelse med den almene formel XIII

S

jT / A (l f (xiii) 35 - , Μ Lo

DK 158734B

6 hvori Q' betyder en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-4 carbonatomer, og A og R har den ovenfor angivne betydning.

Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et opløs-5 ningsmiddel, såsom pyridin, ved en temperatur mellem -20 og +80“C.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med alkyl substitueret med forma-mido, og de øvrige symboler har den ovenfor anførte betyd-10 ning, kan fremstilles ved omsætning af et alkylformiat med den almene formel XIV

H-COO-R8 (XIV) hvori R8 betyder en alkylgruppe, med en forbindelse med den almene forael XIII.

15 Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et overskud af alkylformiat med den almene formel XIV ved en temperatur mellem 0 og 60°C.

Forbindelserne med den almene formel I, hvori Ar betyder phenyl substitueret med alkyl substitueret med urei-20 do, og de øvrige symboler har den ovenfor angivne betydning, kan fremstilles ved omsætning af et isocyanat med den almene formel XV

OCNR9 (XV) hvori R9 betyder en alkylgruppe, med en forbindelse med den 25 almene formel XIII.

Omsætningen gennemføres sædvanligvis i et organisk opløsningsmiddel, såsom et chloreret opløsningsmiddel som methylenchlorid, ved en temperatur mellem 0 og 60°C.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel 30 I kan renses ved sædvanlige metoder, såsom krystallisation, chromatografi eller, i påkommende tilfælde, successive ekstraktioner i surt eller basisk medium.

De hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I, hvori substituenten Ar bærer en aminfunktion som defineret 35 ovenfor, kan eventuelt omdannes til additionssalte med syrer ved omsætning med en syre i et organisk opløsningsmiddel,

DK 158734 B

7 såsom en alkohol, en keton, en ester eller et chloreret opløsningsmiddel. Saltet udfælder, eventuelt efter koncentrering af opløsningen, og fraskilles ved filtrering eller dekantering.

5 På analog måde kan forbindelserne med den almene formel I, hvori Ar bærer en sur funktion som defineret ovenfor, eventuelt omdannes til metalsalte eller additionssalte med organiske baser.

Det vil forstås af en fagmand, at det ved anvendel-10 sen af de ovenfor beskrevne fremgangsmåder kan være nødvendigt at indføre beskyttelsesgrupper for de tilstedeværende funktioner i gruppen Ar for at undgå sekundære reaktioner, før den ene eller anden af fremgangsmåderne iværksættes. Beskyttelsesgruppen kan bagefter bevares eller fjernes alt 15 efter, om den fremstillede forbindelse er en forbindelse ifølge opfindelsen eller ej. Når gruppen Ar bærer en aldehydfunktion, er det således fordelagtigt at beskytte denne funktion i f.eks. form af et semicarbazon og derefter om ønsket fjerne beskyttelsesgruppen i alkoholisk medium i 20 nærværelse af kobbersulfat. Ligeledes er det, når Ar bærer en amino- eller alkylaminofunktion, nødvendigt at beskytte disse funktioner med f.eks. en tert.butyloxycarbonylgruppe og derefter frigøre aminofunktionen i surt vandigt medium, såsom saltsyre eller, hvilket er bedre, en eddikesyreopløs-25 ning af hydrogenchloridgas. Når Ar betyder en gruppe, der bærer en sur funktion, er det fordelagtigt at beskytte denne funktion i form af f.eks. en ester, såsom en ethylester eller en tert.butylester, og derefter frigøre den sure funktion ved hydrolyse i surt medium, f.eks. saltsyre eller, hvilket 30 er bedre, en eddikesyreopløsning af hydrogenchloridgas.

Der kendes allerede fra DE-patentskrift nr.

1.242.324 og nr. 1.278.701 og fra tillæg nr. 94.485 til FR-patentskrift nr. 1.498.374 l,2-dithiol-3-on-derivater med den almene formel (A) 35

DK 158734 B

8

*1 /S

^— W S

R2-^ I (A) r3JJ-bo hvori R3 kan være hydrogen eller chlor. Disse forbindelser 5 er forskellige fra forbindelserne med formlen I. Når R2 betyder hydrogen, er R^ således enten ikke aromatisk (i modsætning til forbindelserne med formlen I), eller betyder en phenylgruppe, der er substitueret anderledes end i forbindelserne med formlen I. Endvidere angives forbindelserne med 10 formlen (A) at være fungicidt og baktericidt virksomme, medens forbindelserne med formlen I er virksomme mod rheumatis-ke sygdomme.

De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen og deres salte udviser interessante farmakologiske egenska-15 ber, der gør dem egnede til anvendelse ved grundlæggende behandling af rheumatiske sygdomme. De har vist sig aktive i koncentration nær 5 x 10-6 M ved prøven til måling af aktiveringen af makrofager in vitro gennemført ifølge metoden, der beskrives af J. Schnyder og M. Baggiolini, J. Exp. Med.

20 148/ 1449 (1978).

Desuden udviser forbindelserne med den almene formel I en ringe giftighed. Deres DL50 er sædvanligvis over 900 mg/kg ved en enkeltindgivelse ad oral vej til mus.

Til medicinsk brug kan forbindelserne ifølge opfind-25 elsen anvendes som de er eller i form af farmaceutiske acceptable salte, dvs. salte, der er ugiftige i de anvendte doser.

Som farmaceutiske acceptable salte kan der nævnes additionssalte med uorganiske syrer, såsom hydrogenchlorider, sulfater, nitrater eller phosphater, eller med organiske 30 syrer, såsom acetater, propionater, succinater, benzoater, fumarater, theophyllinacetater, salicylater, phenolphthalein-ater, methylen-bis-/3-oxynaphthoater eller substitutionsderivater af disse forbindelser. Som farmaceutisk acceptable salte kan der endvidere nævnes salte med alkalimetaller, 35 såsom natrium, kalium eller lithium, jordalkalimetaller, såsom calcium og magnesium, og additionssalte med organiske

DK 158734 B

9 baser, såsom salte af ethanolamin og lysiner.

Den foreliggende opfindelse angår ligeledes farmaceutiske præparater, der er ejendommelige ved, at de indeholder mindst én forbindelse med formlen I eller et salt 5 deraf som ovenfor defineret sammen med et eller flere forenelige og farmaceutiske acceptable fortyndingsmidler eller hjælpestoffer.

I disse præparater er forbindelsen knyttet til ethvert andet farmaceutisk foreneligt produkt, som kan være 10 indifferent eller fysiologisk aktivt. De farmaceutiske præparater ifølge opfindelsen kan anvendes oralt, parenteralt, rectalt eller topisk.

Som faste præparater til oral indgivelse kan der anvendes tabletter, piller, pulvere (især i gelatinekapsler 15 eller oblatkapsler) eller granulater. I disse præparater er det aktive stof ifølge opfindelsen blandet med et eller flere indifferente fortyndingsmidler, såsom stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller siliciumdioxid. Disse præparater kan ligeledes omfatte andre stoffer end fortyndingsmid-20 ler, f.eks. et eller flere smøremidler, såsom magnesiumstea-rat eller talkum, et farvestof, et overtræk (drageér) eller en lak.

Som flydende præparater til oral indgivelse kan der anvendes opløsninger, suspensioner, emulsioner, sirupper 25 og eliksirer, som er farmaceutisk acceptable, og indeholder indifferente fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, glycerol, vegetabilske olier eller paraffinolie. Disse præparater kan ligeledes omfatte andre stoffer end fortyndingsmidler, f.eks. befugtningsmidler, sødemidler, fortyndingsmidler, 30 smagsstoffer eller stabilisatorer.

Sterile præparater til parenteralt indgivelse kan fortrinsvis være vandige eller ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Som opløsningsmiddel eller bærestof kan der anvendes vand, propylenglycol, en polyethy-35 lenglycol, vegetabilske olier, især olivenolie, injicerbare organiske estere, f.eks. ethyloleat, eller andre egnede

DK 158734 B

10 organiske opløsningsmidler. Disse præparater kan ligeledes indeholde hjælpestoffer, især befugtningsmidler, isotonici-tetsmidler, emulgatorer, dispergeringsmidler og stabilisatorer. Sterilisationen kan udføres på flere måder, f.eks. ved 5 sterilfiltrering, inkorporering af steriliserende midler i præparatet, bestråling eller opvarmning. Præparaterne kan ligeledes fremstilles i form af faste sterile præparater, der kan opløses i et sterilt injicerbart medium på anvendelsestidspunktet .

10 Præparaterne til rectal anvendelse er suppositorier eller rectale kapsler, der ud over det aktive stof indeholder excipienser, såsom kakaosmør, semisyntetiske glycerider eller polyethylenglycoler.

Præparaterne til topisk anvendelse kan f.eks. være 15 cremer, salver, lotioner, øjenvand, mundvand, næsedråber eller aerosoler.

Inden for humanterapien er forbindelserne ifølge opfindelsen især anvendelige til grundlæggende behandling af rheumatiske sygdomme. Doserne afhænger af den ønskede 20 virkning og varigheden af behandlingen. De er i almindelighed mellem 50 og 1000 mg pr. dag ved oral indgivelse til en voksen i én eller flere portioner.

På sædvanlig måde vil lægen bestemme den mest egnede dosering afhængigt af patientens alder, legemsvægt og andre 25 relevante faktorer.

De følgende eksempler illustrerer præparater ifølge opfindelsen.

Eksempel A

30 Der fremstilles ifølge gængs teknik tabletter med 50 mg aktivt stof, der har følgende sammensætning: 2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)- 50 mg -4-amino-phenyl]-propionamid stivelse 60 mg 35 lactose 50 mg magnesiumstearat 2 mg

DK 158734 B

11

Eksempel B

Der fremstilles en injicerbar opløsning, der indeholder 20 mg aktivt stof og har følgende sammensætning: 5-[4-(l-amino-2-propyl)-phenylamino]- 22,4 mg 5 -4-chlor-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid destilleret vand q.s.p. 2 ml

Fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen illustreres ved de følgende eksempler.

10

Eksempel 1

Til en suspension af 3,74 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 2,2 g kaliumhydrogencarbonat i 30 ml methanol sættes 2,92 g 4-cyclopropylanilin. Efter 20 timers omrøring ved en 15 temperatur nær 20°C sættes 60 ml destilleret vand til reaktionsblandingen. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og vaskes 3 gange med i alt 30 ml destilleret vand.

Ved omkrystallisation af det således fremkomne produkt fra 75 ml ethylacetat fås 3,8 g 4-chlor-5-(4-cyclopropyl-phenyl-20 amino)-1,2-dithiol-3-on med smp. 154“C.

Eksempel 2

Til en suspension af 7 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 3,7 g kaliumhydrogencarbonat i 80 ml methanol 25 sættes 5,5 g 4-cyclobutylanilin. Efter 20 timers omrøring ved en temperatur nær 20°C sættes 80 ml destilleret vand til reaktionsblandingen. Den fremkomne emulsion ekstraheres 2 gange med i alt 160 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, tørres over natriumsulfat, filtreres og kon-30 centreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Det fremkomne produkt opløses derefter i 50 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 300 g aluminiumoxidgel i en søjle med en diameter på 35

O

12

DK 158734 B

4,5 cm. Der elueres først med 300 ml methylenchlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 500 ml methylenchlorid, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved omkrystallisation 5 af den således fremkomne remanens fra 18 ml acetonitril fås 3,6 g 4-chlor-5-(4-cyclobutyl-phenylamino)-1,2-di-thiol-3-on med smp. 100°C.

4-Cyclobutylanilin kan fremstilles ved hydrogeno-lyse af 14 g 4-(1-hydroxy-cyclobutyl)-anilin opløst i 70 10 ml ethanol i nærværelse af 4,3 g 10%'s palladium på carbon under et tryk på 310 kPa ved en temperatur nær 20°C i 20 timer. Efter frafiltrering af katalysatoren koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Det fremkomne produkt opløses 15 derefter i 20 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 300 g aluminiumoxidgel i en søjle med en diameter på 3,4 cm. Der elueres med 200 ml af en blanding af methylenchlorid og cyclohexan i volumenforholdet 70:30, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 500 ml af 20 den samme blanding, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås 5,5 g 4-cyclobutylanilin i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,5 ved tyndtlagschromatografi på aluminiumoxidgel med en blanding af methylenchlorid og cyclohexan i volumen-25 forholdet 70:30.

4-(1-Hydroxy-cyclobutyl)-anilin kan fremstilles på følgende måde. 31,6 g 4-brom-N,N-bis(trimethylsilyl)--anilin opløst i 100 ml ethylether behandles i 24 timer ved en temperatur nær 20°C med 62 ml af en 1,6M opløsning 30 af butyllithium i hexan. Til den fremkomne opløsning sættes ved -10°C en opløsning af 7 g cyclobutanon i 70 ml ethylether, hvorefter der omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hydrolyseres derefter med 210 ml af en 10%'s vandig ammoniumchloridopløsning.

35 Den organiske fase ekstraheres med 100 ml 2N saltsyre, og den vandige fase vaskes 2 gange med i alt 100 ml ethyl-

O

DK 158734 B

13 ether, hvorefter den gøres basisk til en pH-værdi på 8 ved tilsætning af 4N vandig natriumhydroxidopløsning. Den fremkomne emulsion ekstraheres med 100 ml ethylether, og den organiske fase vaskes 2 gange med i alt 200 ml destil-5 leret vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås 14 g 4-(1-hydroxy-cyclobutyl)-anilin i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,36 ved tyndtlagschro-matografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid 10 og methanol i volumenforholdet 95:5 som opløsningsmiddel.

Eksempel 3

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 11,2 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 15 10,6 g 4-cyclopentylanilin, fås der efter omkrystallisa tion fra ethanol 14,8 g 4-chlor-5-(4-cyclopentyl-phenyl-amino)-l,2-dithiol-3-on med smp. 119°C.

4-Cyclopentylanilin kan fremstilles ifølge P.V.

Hai, N.P. Buu-Hoi og N.D. Xuong, J. Org. Chem. 23^ 39 20 (19 5 8).

Eksempel 4

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men gås ud fra 5,6 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 4,9 g 25 3-cyclopentylanilin, fås der 9,8 g af et olieagtigt råprodukt. Dette produkt opløses i 50 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 200 g silicagel i en søjle med en diameter på 3,8 cm. Der elueres først med 600 ml methylenchlorid, og eluatet bortkastes. Der elue-30 res derefter med 1800 ml methylenchlorid, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved omkrystallisation af det således fremkomne produkt fra en blanding af ethylacetat og isopropylether i volumenforholdet 1:2 fås 4 g 4-chlor-5-(3-cyclopentyl-35 -phenylamino)-l,2-dithiol-3-on med smp. 74°C.

DK 158734B

O

14 3- Cyclopentylanilin kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 2 for fremstillingen af 4-cyclo-butylanilin.

Ud fra 34 g 3-brom-N,N-bis(trimethylsilyl)-ani-5 lin og 9,1 g cyclopentanon fås 5 g 3-cyclopentylanilin i form af en gul olie, der anvendes som den er ved den o-venfor beskrevne syntese.

Eksempel 5 10 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 9,4' g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 8,8 g 4-cyclohexylanilin, fås der efter omkrystallisation fra acetonitril 11 g 4-chlor-5-(4-cyclohexyl-phenylamino)- -1,2-dithiol-3-on med smp. 160°C.

15

Eksempel 6

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 7,4 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 7,5 g 4-cycloheptylanilin, fås der efter omkrystallisation 20 fra acetonitril 7,4 g 4-chlor-5-(4-cycloheptyl-phenylamino)--l,2-dithiol-3-on med smp. 160°C.

4- Cycloheptylanilin kan fremstilles på samme måde som beskrevet i eksempel 2 for fremstillingen af 4-cyclo-butylanilin. Ud fra 22,2 g 4-brom-N,N-bis(trimethylsilyl)- 25 -anilin og 7,9 g cycloheptanon fås 9,7 g 4-cycloheptylanilin i form af en brun olie, der anvendes som den er ved den ovenfor beskrevne syntese.

Eksempel 7 30 Til en suspension af 15,6 g 4-chlor-5-(4-cyclo- peiityl-phenylamino)-l,2-dithiol-3-on fremstillet som i eksempel 3 i 200 ml acetonitril sættes 4,1 g natriummethy-lat, hvorefter den fremkomne suspension omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C. Der tilsættes derefter 12,1 g oc methyliodid og omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C.

DK 158734B

O

15

Reaktionsblandingen hældes derefter langsomt i 2000 ml destilleret vand og ekstraheres derpå 1 gang med 500 ml og derefter 2 gange med i alt 500 ml ethylether.

De organiske faser forenes og tørres over natriumsulfat, 5 filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 60°C. Den fremkomne olieagtige remanens opløses i 30 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 330 g silicagel i en søjle med en diameter på 4,5 cm. Der elueres først med 500 ml methylen-10 chlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 700 ml methylenchlorid, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation af det fremkomne produkt fra 50 ml cyclo-hexan fås 4,9 g 4-chlor-5-(N-methyl-4-cyclopentyl-phenyl-15 amino)-1,2-dithiol-3-on med smp. 73°C.

Eksempel 8

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 9,4 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 10,8 g 20 2-(4-aminophenyl)-1,3-dithiolan, fås der efter omkrystal lisation fra en blanding af dimethylformamid og vand i volumenforholdet 90:10 10,1 g 4-chlor-5-[4-(1,3-dithiolan--2-yl)-phenylamino]-l,2-dithiol-3-on med smp. 198°C.

2-(4-aminophenyl)-1,3-dithiolan kan fremstilles 25 på følgende måde. Til en suspension af 22,7 g 2-(4-nitro-phenyl)-1,3-dithiolan og 42 g jernpulver i 250 ml ethanol med 20% vand sættes under omrøring ved 60°C 3 ml koncentreret saltsyre (d = 1,19). Reaktionsblandingen opvarmes derefter til tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsbian-30 dingen filtreres derpå varmt, og filtratet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Den fremkomne remanens opløses i 250 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning vaskes med 100 ml 0,3N vandig na-triumhydroxidopløsning og derefter 2 gange med i alt 100 35 ml destilleret vand, hvorpå den tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket

O

16

DK 158734 B

tryk (2,7 kPa) ved 80°C. Der fås på denne måde 18 g 2--(4-aminophenyl)-1,3-dithiolan med smp. 69°C.

2-(4-Nitrophenyl)-l,3-dithiolan kan fremstilles ved opvarmning under tilbagesvaling af en suspension af 5 75,5 g 4-nitro-benzaldehyd i 500 ml methylcyclohexan indeholdende 65,8 g 1,2-ethandithiol og 5 ml bortrifluorid-etherat i 3,5 timer, medens det dannede vand fjernes ved azeotrop destillation. Den fremkomne opløsning afkøles derefter til en temperatur nær 20°C, og det uopløselige 10 produkt fjernes ved filtrering, vaskes 2 gange med i alt 100 ml methylcyclohexan og opløses derefter i 500 ml methylenchlorid. Den fremkomne opløsning vaskes 2 gange med i alt 500 ml IN vandig natriumhydroxidopløsning og derefter 3 gange med i alt 600 ml destilleret vand, tør-15 res over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 80°C. Der fås på denne måde 112 g 2-(4-nitrophenyl)-1,3-dithiolan med smp.

78°C.

20 Eksempel 9

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 66,1 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 69,2 g 4-aminobenzaldehyd-semicarbazon, fås der efter omkrystallisation fra methanol 53,1 g 4-chlor-5-(4-semi-25 carbazonomethyl-phenylamino)-1,2-dithiol-3-on med smp.

193°C.

4-Aminobenzaldehyd-semicarbazon kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 104 g 4-nitrobenzaldehyd--semicarbazon i ethanol i nærværelse af 3%'s palladium på 30 carbon ved en temperatur nær 25°C under et tryk nær 100 kPa i 2 timer. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 60°C. Den således fremkomne remanens vaskes med 100 ml ethanol. Efter tør-35 ring under formindsket tryk (2,7 kPa) fås 69,3 g 4-amino-benzaldehyd-semicarbazon med smp. 124°C.

O

DK 158734 B

17

Eksempel 10

Der gås frem som i eksempel 9, og derefter frigøres aldehydfunktionen for sin beskyttelsesgruppe på følgende måde.

5 En opløsning af 36,4 g 4-chlor-5-(4-semicarba- zonomethyl-phenylamino)-1,2-dithiol-3-on og 138,2 g kobbersul fat-pentahydrat i en blanding af 1850 ml methanol, 1850 ml tetrahydrofuran og 3700 ml destilleret vand opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer. Den fremkomne suspen-10 sion hældes i 5000 ml ethylacetat, og den vandige fase de kanteres. Den organiske fase vaskes med i alt 3000 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Der fås på denne måde 22,8 g remanens, 15 der derpå absorberes på 100 g silicagel. Den fremkomne blanding afsættes på 600 g silicagel i en søjle med en diameter på 5,5 cm. Der elueres først med 6000 ml methy-lenchlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 7000 ml methylenchlorid, og eluatet koncentreres til 20 tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved omkrystallisation af den fremkomne remanens fra acetonitril fås 6,5 g 4-chlor-5-(4-formyl-phenylamino)-1,2-dithiol--3-on, der smelter ved 218°C under sønderdeling. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 11 2

En suspension af 5,7 g 4-chlor-5-(4-formyl-phe- 3 nylamino)-1,2-dithiol-3-on i 600 ml chloroform indehol 4 dende 0,2 g p-toluensulfonsyre og 1,43 g ethylenglycol 5 opvarmes under tilbagesvaling i 3 timer, idet det dannede 6 vand fjernes ved azeotrop destillation. Efter afkøling til 7 en temperatur nær 20°C vaskes reaktionsblandingen med 100 8 ml destilleret vand, hvorefter den organiske fase tørres 9 over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tør 10 hed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter om- 11 krystallisation af den fremkomne remanens fra methanol fås 2,8 g 4-chlor-5-[4-(1,3-dioxolan-2-yi)-phenylamino]-1,2--dithiol-3-on med smp. 168°C.

DK 158734 B

O

18

Eksempel 12

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 4,88 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 4,8 g 4-amino-diphenylamin, fås der efter omkrystallisa-5 tion fra acetonitril, 4,9 g 4-chlor-5-(4-phenylamino--phenylamino)-l,2-dithiol-3-on med smp. 186°C.

4-Aminodiphenylamin kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 6,8 g 4-nitro-diphenylamin i ethanol i nærværelse af 0,3 g 10%'s palladium på carbon ved 10 en temperatur nær 25°C under et tryk nær 100 kPa i 1 time. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Der fås på denne måde 5,8 g 4--amino-diphenylamin i form af en violblå olie, der har en 15 Rf-værdi på 0,50 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

Eksempel 13 20 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 30 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 21 g 4-amino-styren, fås der efter omkrystallisation fra acetonitril 6,4 g 4-chlor-5-(4-vinyl-phenylamino)-1,2-di-thiol-3-on med smp. 185°C.

25 4-Aminostyren kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af A.M. Shur og N.A. Barba, Chem. Abstr. 64, P 3383 h.

Eksempel 14 30 Der gås frem som i eksempel 13, men 4-aminostyren erstattes med 4-(2-propen-yl)-anilin. Der fås efter omkrystallisation fra isopropylether 4-chlor-5-[4-(2-propen-yl) -phenylamino] -1, 2-dithiol-3-on med smp. 129°C.

35

O

DK 158734 B

19

Eksempel 15

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men gås ud fra 65 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 57,6 g 4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-anilin, fås 117 g råprodukt 5 i form af en rød olie. Dette produkt opløses i 250 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 2500 g silicagel i en søjle med en diameter på 9 cm. Der elueres først med 16 liter af en blanding af methylenchlo-rid og ethylacetat i volumenforholdet 85:15, og eluatet 10 bortkastes. Der elueres derefter med 5 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 70:30, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås efter omkrystallisation fra acetonitril 5,1 g 4-chlor-5-[4-(1-hydroxy-l-15 -methy1-ethyl)-phenylamino]-1,2-dithiol-3-on med smp.

162°C.

4-(1-Hydroxy-l-methyl-ethyl)-anilin kan fremstilles ved at sætte en opløsning af 54 g 4-amino-acetophenon i 1000 ml tetrahydrofuran til 1000 ml af en 1,2M opløsning 20 af methylmagnesiumiodid i tetrahydrofuran, som holdes ved en temperatur nær 5°C. Den fremkomne suspension omrøres derefter natten over ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den hældes i 5000 ml mættet vandig ammoniumchlo-ridopløsning. Den organiske fase fraskilles ved dekante-25 ring, og den vandige fase ekstraheres 3 gange med i alt 3000 ml ethylether. De organiske faser forenes, tørres o-ver magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås på denne måde 57,6 g 4-(1-hydroxy-l-methyl-ethyl)-anilin i form 30 af en brun olie med en Rf-værdi på 0,37 ved tyndtlags-chromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elue-ringsmiddel.

35

O

20

DK 158734 B

Eksempel 16

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel I, men gås ud fra 13,1 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 9,6 g 4-amino-benzylalkohol, fås der efter omkrystallisa- 5 tion fra acetonitril 4,5 g 4-chlor-5-(4-hydroxymethyl--phenylamino)-1,2-dithiol-3-on med smp. 168°C.

Eksempel 17

Til en suspension af 6 g kaliumhydrogencarbonat 10 og 10,1 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on i 75 ml methanol sættes 8,2 g 2-(4-aminophenyl)-ethanol. Reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur nær 20°C i 20 timer, hvorefter der tilsættes 75 ml destilleret vand. Den fremkomne emulsion ekstraheres med 75 ml methylenchlorid, og 15 den organiske fase vaskes med 20 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation af det således fremkomne produkt fra en blanding af ethylacetat og isopropylether i volumenfor-20 holdet 50:50 fås 5,3 g 4-chlor-5-[4-(2-hydroxyethyl)--phenylamino]-1,2-dithiol-3-on med smp. 99°C.

2-(4-Aminophenyl)-ethanol kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 10 g 2-(4-nitrophenyl)-ethanol i 300 ml ethanol i nærværelse af 0,9 g 3%'s palladium på 25 carbon under et tryk nær 100 kPa i 14 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås på denne måde 8,2 g 2-(4-aminophenyl)-ethanol med smp. 109°C.

30

Eksempel 18

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men gås ud fra 10 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og II, 35 g 3-trifluormethylthio-anilin, fås der efter omkry-35 stallisation fra en blanding af isopropylether og ethylacetat i volumenforholdet 60:40 3,6 g 4-chlor-5-(3-tri-fluormethylthio-phenylamino)-l,2-dithiol-3-on med smp.

160°C.

O

DK 158734 B

21

Eksempel 19

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men gås ud fra 7,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 10,9 g (4-aminobenzyl)-phenylsulfon, fås der efter om-5 krystallisation fra acetonitril 2,2 g 4-chlor-5-[ (4- -phenylsulfonylmethyl)-phenylamino]-1,2-dithiol-3-on med smp. 186°C.

(4-Aminobenzyl)-phenylsulfon kan fremstilles i-følge metoden, der beskrives af W.R. Waldron og E.E. Reid, 10 J. Am. Chem. Soc. £5, 2399 (1923).

Eksempel 20

En opløsning af 20,5 g 3-[(4-chlor-3-oxo-l,2--dithiol-5-yl)-4-aminophenyl]-smørsyre-ethylester i 360 ml 15 eddikesyre indeholdende 57,5 ml 18N svovlsyre opvarmes under tilbagesvaling i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles til en temperatur nær 20°C og hældes i 1200 ml destilleret vand. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og tørres i luften ved en temperatur nær 20°C.

20 Efter omkrystallisation fra ethanol fås 10,1 g 3—[(4— -chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4-aminophenyl]-smørsyre med smp. 210°C.

3-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phe-nyl]-smørsyre-ethylester kan fremstilles ved, at der gås 25 frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 18,7 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 22,8 g 3-(4-aminophenyl)--smørsyre-ethylester. Der fås herved 31,1 g 3-[(4-chlor--3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-smørsyre-ethylester med smp. 98°C.

30 3-(4-Aminophenyl)-smørsyre-ethylester kan frem stilles ved katalytisk hydrogenering af 95,8 g 3-(4-nitro-phenyl)-buten-2-syre-ethylester i 3200 ml ethanol i nærværelse af 3,7 g 10%'s palladium på carbon under et tryk nær 100 kPa ved en temperatur nær 25°C i 45 minutter. Ef-35 ter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Der fås på denne måde 83,4 g

O

22

DK 158734 B

3-(4-aminophenyl)-smørsyre-ethylester i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,47 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethyl-acetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

5 3-(4-Nitrophenyl)-buten-2-syre-ethylester kan fremstilles ved dråbevis tilsætning af 134,4 g diethyl-phosphonoeddikesyre-ethylester opløst i 200 ml 1,2-di-methoxyethan til en suspension af 14,4 g natriumhydrid i 300 ml 1,2-dimethoxyethan ved en temperatur nær 10°C. Der 10 tilsættes derefter dråbevis ved en temperatur nær 10°C en opløsning af 99 g 4-nitro-acetophenon i 500 ml 1,2-di-methoxyethan, hvorefter der omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes derpå i 3000 ml destilleret vand og ekstraheres 3 gange med i alt 15 1500 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes og vaskes med 500 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den fremkomne remanens opløses i 100 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 20 1500 g silicagel i en søjle med en diameter på 7,5 cm.

Der elueres først med 3400 ml methylenchlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 5000 ml methylenchlorid, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås på denne måde 95,8 g 3-25 -(4-nitrophenyl)-buten-2-syre-ethylester i form af en brun olie [IR-spektrum (maksima ved cm ^): 1720 og 1130 (CCXX^H^) , 1525 og 1345 (-NC^/ aromatisk), 1635 (konjugeret dobbeltbinding)]. 1 2 3 4 5 6

Eksempel 21 2

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, 3 men gås ud fra 6,7 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 4 6,5 g 3-(4-aminophenyl)-1-methoxy-butan, fås der efter om 5 krystallisation fra cyclohexan 7,5 g 4-chlor-5-[4-(1- 6 -methoxy-3-butyl)-phenylamino]-1,2-dithiol-3-on med smp. 95°C.

DK 158734B

O

23 3-(4-Aminophenyl)-1-methoxy-butan kan fremstilles på følgende måde. En suspension af 17,3 g 1-methoxy--3-(4-tritylamino-phenyl)-butan i 350 ml methanol indeholdende 5,3 ml koncentreret saltsyre (d = 1,19) omrøres 5 ved en temperatur nær 20°C i 20 timer. Reaktionsblandingen hældes derefter i 1500 ml destilleret vand, og den fremkomne blanding gøres sur til en pH-værdi på 2 ved tilsætning af 4N saltsyre, hvorefter den ekstraheres 3 gange med i alt 750 ml ethylether. Den vandige fase gøres basisk 10 til en pH-værdi på 9 ved tilsætning af 4N vandig natriumhydroxidopløsning, hvorefter den ekstraheres 2 gange med i alt 400 ml ethylether. De organiske faser forenes, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås 15 på denne måde 6,6 g 3-(4-aminophenyl)-1-methoxy-butan i form af en orange olie med en Rf-værdi på 0,5 ved tyndt-lagschromatografi på silicagel med en blanding af methy-lenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

20 l-Methoxy-3-(4-tritylamino-phenyl)-butan kan fremstilles ved at sætte 1,8 g natriumhydrid til en opløsning af 27,7 g 3-(4-tritylamino-phenyl)-butanol og 11,4 g methyliodid i 40 ml 1,2-dimethoxyethan ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer 25 ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den koncentreres til tørhed under et tryk nær 100 kPa ved en temperatur på 100°C. Det fremkomne faste stof vaskes 4 gange med i alt 400 ml destilleret vand, tørres i luften ved en temperatur nær 20°C og omkrystalliseres derefter fra en blan-30 ding af isopropylether og ethylacetat i volumenforholdet 75:25. Der fås på denne måde 17,3 g l-methoxy-3-(4-tritylamino-phenyl) -butan med smp. 141°C.

3-(4-tritylamino-phenyl)-butanol kan fremstilles på følgende måde. En opløsning af 35,2 g 3-(4-trityl-35 amino-phenyl)-smørsyre-ethylester i 60 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis'til en suspension af 5,1 g kaliumborhydrid

O

24

DK 158734B

og 4 g lithiumchlorid i 80 ml tetrahydrofuran ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter under tilbagesvaling i 6 timer, hvorpå den afkøles til en temperatur nær 10°C. Der tilsættes derefter 70 ml destil-5 leret vand, blandingen gøres sur til en pH-værdi nær 3 ved tilsætning af 10 ml koncentreret saltsyre (d = 1,19), og til slut gøres den basisk ved tilsætning af 15 ml 3,3N vandig natriumhydroxidopløsning. Den organiske fase dekanteres, tørres over magnesiumsulfat og koncentreres til tør-10 hed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter vask-ning af remanensen med 120 ml petroleumsether og tørring under formindsket tryk (2,7 kPa) fås 27,7 g 3-(4-trityl-amino-phenyl)-butanol med smp. 114°C.

3-(4-Tritylamino-phenyl)-smørsyre-ethylester kan 15 fremstilles på følgende måde. En opløsning af 10,1 g tri-ethylamin i 20 ml dimethylformamid sættes dråbevis til en opløsning af 20,7 g 3-(4-aminophenyl)-smørsyre-ethylester og 28,8 g triphenylmethylchlorid i 80 ml dimethylformamid ved en temperatur nær 30°C. Reaktionsblandingen omrøres 20 i 3 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den hældes i 1000 ml destilleret vand, og den fremkomne emulsion ekstraheres med 350 ml chloroform. Den organiske fase vaskes med 50 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres under formindsket tryk 25 (0,7 kPa) ved 60°C. Efter vaskning af remanensen med 60 ml methanol og tørring fås 35,2 g 3-(4-tritylamino--phenyl)-smørsyre-ethylester med smp. 130°C.

Eksempel 22 30 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 17, men gås ud fra 12,9 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 15,3 g tert.butyl-4-aminobenzylcarbamat, fås der 25,3 g tert.butyl-4-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-amino]--benzylcarbamat med smp. 80°C.

35 Til frigørelse af aminfunktionen fra dens beskyt telsesgruppe gås der frem på følgende måde. 250 ml af en

O

DK 158734 B

25 2N opløsning af gasformigt hydrogenchlorid i eddikesyre sættes dråbevis i løbet af 30 minutter til det ovenfor fremstillede tert.butyl-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5--yl)-4-amino]-benzylcarbamat. Den fremkomne suspension 5 omrøres i 6 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 120 ml isopropylether og derefter tørres under formindsket tryk (2,7 kPa). Efter omkrystallisation fra vand fås der 5,4 g 5-(4-aminomethyl-phenylamino)-10 -4-chlor-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid med smp. 291°C.

Tert.buty1-4-aminobenzylcarbamat kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 18,1 g tert.butyl-4-ni-trobenzylcarbamat i 650 ml ethanol i nærværelse af 0,75 g 10%'s palladium på carbon under et tryk nær 105 kPa ved en 15 temperatur nær 25°C i 45 minutter. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås på denne måde 15,4 g tert.buty1-4-aminoben-zylcarbamat med smp. 77°C.

20 Tert.butyl-4-nitrobenzylcarbamat kan fremstilles ved i løbet af 30 minutter at sætte 14,2 g ditert.butyldi-carbonat opløst i 35 ml ethylacetat til en suspension af 12,3 g 4-nitrobenzylamin-hydrochlorid i 65 ml ethylacetat indeholdende 6,6 g triethylamin. Reaktionsblandingen om-25 røres i 16 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den hældes i 100 ml destilleret vand. Den organiske fase dekanteres, vaskes 3 gange med i alt 150 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C.

30 Der fås på denne måde 15,7 g tert.buty1-4-nitrobenzyl-carbamat med smp. 110°C.

Eksempel 23

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, 35 men gås ud fra 104,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 132,2 g tert.buty1-2-(4-aminophenyl)-ethylcarbamat, fås

O

26

DK 158734B

der 150,6 g tert.butyl-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5--yl)-4-aminophenyl]-ethylcarbamat med smp. 147°C.

Til frigørelse af aminfunktionen fra dens beskyttelsesgruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, 5 men gås ud fra 38,6 g tert.butyl-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2--dithiol-5-yl)-4-aminophenyl]-ethylcarbamat. Der fås på denne måde efter omkrystallisation fra en blanding af methanol og ethanol i volumenforholdet 50:50 23 g 5—[4— -(2-aminoethyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on hydro-10 chlorid med smp. 164°C.

Tert.buty1-2-(4-aminophenyl)-ethylcarbamat kan fremstilles ved i løbet af 1 time at sætte en opløsning af 122 g tert.butoxycarboxylsyreanhydrid i 920 ml ethylace-tat til en opløsning af 76,1 g 4-(2-aminoethyl)-anilin 15 i 200 ml ethylacetat. Reaktionsblandingen omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C.

Der fås på denne måde 118 g tert.butyl-2-(4-aminophenyl)--ethylcarbamat med smp. 71°C.

20 4-(2-Aminoethyl)-anilin kan fremstilles på føl gende måde. En opløsning af 200 g aluminiumchlorid i 2000 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til en suspension af 57 g lithiumaluminiumhydrid i 1500 ml tetrahydrofuran ved en temperatur nær 15°C. Der tilsættes derefter dråbevis 25 ved en temperatur nær 20°C en opløsning af 99 g (4-aminophenyl) -acetonitril i 500 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres ved ca. 20°C i 20 timer, hvorefter den afkøles til en temperatur nær 5°C. Der tilsættes dråbevis og successivt 128 ml destilleret vand, 98 ml af en 6N 30 vandig natriumhydroxidopløsning, 450 ml destilleret vand og til slut 340 ml af en 10N vandig natriumhydroxidopløsning. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering, og filtratet tørres over natriumsulfat og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Ved de-35 stillation af remanensen under formindsket tryk fås 83,3 g 4-(2-aminoethyl)-anilin i form af en farveløs olie, der koger ved 138-142°C under et tryk på 0,47 kPa.

O

DK 158734 B

27 (4-Aminophenyl)-acetonitril kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 121,6 g (4-nitrophenyl)-acetonitril i 2000 ml ethanol i nærværelse af 7,5 g 5%'s palladium på carbon under et tryk nær 100 kPa ved en tem-5 peratur nær 30°C i 1 time. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C, og der fås 98,9 g (4-aminophenyl)-acetonitril med smp. 42°C.

10 Eksempel 24

Til en opløsning af 59,4 g tert.buty1-2-[(4-chlor--3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4-aminophenyl]-ethylcarbamat fremstillet som i eksempel 24 i 475 ml tetrahydrofuran ved en temperatur nær 15°C sættes dråbevis 49 g tributyl-15 tinhydrid. Reaktionsblandingen omrøres derefter i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den hældes i 1500 ml destilleret vand. Der tilsættes derpå 200 ml methylenchlo-rid, og den vandige fase dekanteres. Denne ekstraheres på ny med 200 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes, 20 vaskes med 200 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Remanensen opløses i 100 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 1500 g silicagel i en søjle med en diameter på 25 7,5 cm. Der elueres først med 10 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 93:7 og derefter med 10 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 88:12, og eluaterne bortkastes. Derpå elueres der med 11 liter af en blanding 30 af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 85:15, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås 29,3 g tert.butyl-2-[(3-oxo--1,2-dithiol-5-yl)-4-aminophenyl]-ethylcarbamat i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,28 ved tyndtlags-35 chromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 som elue-ringsmiddel.

O

28

DK 158734 B

Til frigørelse af aminen fra dens beskyttelsesgruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, men gås ud fra 12 g tert.butyl-2-[(3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4--aminophenyl]-ethylcarbamat. Der fås på denne måde efter 5 omkrystallisation fra ethanol 2,5 g 5-[4-(2-aminoethyl)- -phenylamino]-1,2-dithiol-3-on-hydrochlorid med smp. 228°C.

Eksempel 25

Der gås frem på samme måde som i eksempel 17, men 10 gås ud fra 96,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 137 g tert.butyl-[2-(4-aminophenyl)-propyl]-carbamat. Der fås herved 206 g tert.butyl-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5--yl)-4-aminophenyl]-propylcarbamat med en Rf-værdi på 0,32 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blan-15 ding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

Til frigørelse af aminen fra dens beskyttelsesgruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, men gås ud fra 110 g tert.butyl-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-20 -5-yl)-4-aminophenyl]-propylcarbamat. Der fås på denne måde efter omkrystallisation fra methanol 41 g 5— [4—(1— -amino-2-propyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on--hydrochlorid med smp. 194°C.

Tert.butyl-[2-(4-aminophenyl)-propyl]-carbamat 25 kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 88,5 g 2-(4-aminophenyl)-propylamin og 111 g tert.butoxy-carboxylsyreanhydrid fås 135,7 g tert.butyl-(4-amino-2-phenyl--propyl)-propylcarbamat i form af en brun olie med en Rf--værdi på 0,20 ved tyndtlagschromatografi på silicagel 30 med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

2-(4-Aminophenyl)-propylamin kan fremstilles på samme måde som i eksempel 24. Ud fra 80,3 g 2-(4-aminophenyl ) -propionitril fås 75,2 g 2-(4-aminophenyl)-propyl-35 amin i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,50 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af

O

29

DK 158734 B

methanol og koncentreret ammoniak (d = 0,92) i volumenforholdet 99:1 som elueringsmiddel.

2-(4-Aminophenyl)-propionitril kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 185 g 2-(4-nitro-5 phenyl)-propionitril fås 155 g 2-(4-aminophenyl)-propionitril i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,26 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med methylenchlorid som elueringsmiddel. 2-(4-Nitrophenyl)-propionitril kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af S. Opolski, 10 Z. Kowalski og J. Pilewski, Chem. Ber. 49, 2276 (1916).

Eksempel 26

En suspension af 11,8 g 5-(4-amino-phenylamino)--4-chlor-l,2-dithiol-3-on i 30 ml dimethylformamid-di-15 methylacetal omrøres i 3 timer ved en temperatur nær 25°C.

Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 75 ml isopropylether og tørres derefter under formindsket tryk (2,7 kPa). Det fremkomne produkt opløses i 300 ml ethanol, og til denne opløsning sættes 20 10 ml af en 3N opløsning af hydrogenchlorid i ethylether.

Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes 2 gange med i alt 30 ml ethanol og tørres derefter under formindsket tryk (2,7 kPa). Efter omkrystallisation fra en blanding af vand og dimethylformamid i volumenforholdet 25 50:50 fås 2,2 g 4-chlor-5-(4-dimethylaminomethylenamino- -phenyl)-1,2-dithiol-3-on-hydrochlorid med smp. 270°C.

5-(4-Amino-phenylamino)-4-chlor-l,2-dithiol-3-on kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives i FR-patent-skrift nr. 1.498.374.

30

Eksempel 27

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 26, men gås ud fra 4,1 g 5-(4-aminomethyl-phenylamino)-4-chlor--1,2-dithiol-3-on, fås der efter omkrystallisation fra en 35 blanding af methanol og isopropylether i volumenforholdet 70:30 1,45 g 4-chlor-5-(4-dimethylaminomethylenaminomethyl--phenylamino)-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid med smp. 155°C.

30

O

DK 158734B

5- (4-Aminomethyl-ph.enylamino) -4-chlor-l, 2-di-thiol-3-on kan fremstilles som i eksempel 22.

Eksempel 28 5 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men gås ud fra 63,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 89,8 g tert.buty1-2-(4-aminophenyl)-butylcarbamat, fås der 80,5 g tert.butyl-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4--aminophenyl)]-butylcarbamat i form af en rød olie med en 10 Rf-værdi på 0,47 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

Til frigørelse af aminen fra dens beskyttelsesgruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, men 15 gås ud fra 80 g tert.butyl-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol~5--yl)-4-aminophenyl]-butylcarbamat. Der fås på denne måde efter omkrystallisation fra ethanol 24,5 g 5-[4-(l-amino-2--butyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid med smp. 230°C.

20 Tert.butyl-2-(4-aminophenyl)-butylcarbamat kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 56,5 g 2-(4-aminophenyl)-butylamin og 74,7 g tert.butoxycarboxyl-syreanhydrid fås 89,8 g tert.butyl-2-(4-aminophenyl)--butylcarbamat. i form af en rød olie med en Rf-værdi på 25 0,22 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blan ding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

2-(4-Aminophenyl)-butylamin kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 64 g 2-(4-aminophenyl)-30 -butyronitril fås 56,5 g 2-(4-aminophenyl)-butylamin i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,25 ved tyndtlags-chromatografi på silicagel med en blanding af methanol og koncentreret ammoniak (d = 0,92) i volumenforholdet 99:1 som elueringsmiddel.

35 2-(4-Aminophenyl)-butyronitril kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 149 g 2-(4-nitrophe-

DK 158734B

31 o nyl)-butyronitril fås 127 g 2-(4-aminophenyl)-butyronitril i form af en gul olie med en Rf-værdi på 0,21 ved tyndt-lagschromatografi på silicagel med methylenchlorid som elueringsmiddel.

5 2-(4-Nitrophenyl)-butyronitril kan fremstilles i- følge metoden, der beskrives af E. Pourneau og ,G. Sandules-co, Bull. Soc. Chim. France 41, 450 (1927).

Eksempel 29 10 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 24, men gås ud fra 61,7 g tert.buty1-2-[(4-chlor-3-oxo--1,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-1-propyl-carbamat og 49 g tributyltinhydrid, fås der 14,2 g tert.butyl-2-[(3--oxo-1,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-propylcarbamat i 15 form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,41 ved tyndt- lagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 som elueringsmiddel.

Til frigørelse af aminen fra dens beskyttelsesgruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, men 20 gås ud fra 14,2 g tert.butyl-2-[(3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)- -4-amino-phenyl]-propylcarbamat. Der fås herved 6,7 g 5--[4-(l-amino-2-propyl)-phenylamino]-1,2-dithiol-3-on med smp. 148°C. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Eksempel 30 2

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, 3 men gås ud fra 12,8 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 4 16,8 g tert.butyl-[1-(4-aminophenyl)-2-propyl]-carbamat, 5 fås der 14,7 g tert.butyl-1-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol- 6 -5-yl)-4-amino-phenyl]-2-propyl-carbamat med smp. 155°C.

7

Til frigørelse af aminen fra dens beskyttelses 8 gruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, men 9 gås ud fra 14,2 g tert.buty1-1-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol- 10 -5-yl)-4-amino-phenyl]-2-propyl-carbamat. Der fås på den- 11 ne måde efter udrivning i isopropylether 9,5 g 5-(4-(2- -aminopropyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on-hydro-chlorid med smp. 149°C.

O

32

DK 158734 B

Tert.butyl-[1-(4-amino-phenyl)-2-propyl]-carba-mat kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 18,4 g 1-(4-aminophenyl)-2-propylamin og 26,7 g tert.-butoxycarboxylsyreanhydrid fås 20 g tert.butyl-[1-(4-amino-5 phenyl)-2-propyl]-carbamat i form af en rød olie med en Rf-værdi på 0,20 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

1-(4-Amino-l-phenyl)-2-propylamin kan fremstilles 10 på følgende måde. En opløsning af 26,3 g af en blanding af 1-(4-aminophenyl)-2-nitro-l-propen og 1-(4-aminophenyl) -2-nitro-propan i 200 ml 1,2-dimethoxyethan sættes dråbevis til 440 ml af en 70%'s toluenisk opløsning af bis(2-methoxy-ethoxy)-aluminiumnatriumhydrid. Reaktions-15 blandingen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time, hvorefter den afkøles til en temperatur nær 10°C. Der tilsættes derefter 250 ml destilleret vand og derpå 250 ml ethyl-ether. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, filtratet dekanteres, og den vandige fase ekstraheres 2o 3 gange med i alt 900 ml ethylether og derefter 3 gange med i alt 900 ml chloroform. De organiske faser forenes, tørres over kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres derefter til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Der fås på denne måde 18,4 g 1-(4-aminophenyl)-2-25 -propylamin i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,12 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methanol og koncentreret ammoniak (d = 0,92) i volumenforholdet 99:1 som elueringsmiddel.

Blandingen af 1-(4-aminophenyl)-2-nitro-l-pro-30 pen og 1-(4-aminophenyl)-2-nitro-propan kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 47 g 2-nitro-l-(4-nitro-phenyl)-1-propen i 1500 ml ethanol i nærværelse af 5 g 5%'s palladium på carbon under et tryk nær 100 kPa ved en temperatur nær 50°C i 1,5 timer. Efter fraskillelse af 35 katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved

O

33

DK 158734 B

50°C. Der fås 30 g af en blanding af 1-(4-aminophenyl)--2-nitro-2-propen og 1-(4-aminophenyl)-2-nitro-propan i form af en brun olie med Rf-værdi på 0,81 og 0,54 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af 5 methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel.

2-Nitro-l-(4-nitrophenyl)-1-propen kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af B. Priebs, Liebig's Ann. 225, 319 (1884).

10

Eksempel 31

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 2, men gås ud fra 5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 8,6 g tert.buty1-2-(4-methylamino-phenyl)-propylcarbamat, fås 15 der 6,7 g tert.butyl-2-[N-(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5- -yl)-N-methyl-4-amino-phenyl]-propylcarbamat i form af en gul olie med en Rf-værdi på 0,59 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

20 Til frigørelse af aminen fra dens beskyttelses gruppe gås der frem på samme måde som i eksempel 22, men gås ud fra 6,8 g tert.buty1-2-[N-(4-chlor-3-oxo-l,2-di-thiol-5-yl)-N-methyl-4-amino-phenyl]-propylcarbamat. Der fås på denne måde efter udrivning i isopropylether 4 g N-25 -[4-(l-amino-2-propyl)-phenyl]-N-methy1-5-amino-4-chlor- -1,2-dithiol-3-on-hydrochlorid med smp. 190°C.

Tert.buty1-2-(4-methylamino-phenyl)-propylcarbamat kan fremstilles på samme måde som i eksempel 23. Ud fra 9,9 g 2-(4-methylamino-phenyl)-propylamin og 11,5 g 30 tert.butoxycarboxylsyreanhydrid fås 8,6 g tert.butyl-[2--(4-methylamino-phenyl)-propyl]-carbamat i form af en gul olie med en Rf-værdi på 0,5 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel.

35 2-(4-Methylamino-phenyl)-propylamin kan fremstil les på følgende måde. En opløsning af 13,9 g 2-(4-formyl-

O

34

DK 158734 B

amino-phenyl)-propionitril i 20 ml tetrahydrofuran sættes dråbevis til en suspension af 12,2 g lithiumaluminium-hydrid i 120 ml tetrahydrofuran ved en temperatur nær 65°C. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer under tilbage-5 svaling og derpå i 16 timer ved en temperatur nær 20°C. Derefter tilsættes der dråbevis 12 ml destilleret vand, 24 ml 4N vandig natriumhydroxidopløsning og derpå 48 ml destilleret vand. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, og filtratet hældes i en blanding af 100 ml 10 4N saltsyre og 100 ml methylenchlorid. Den organiske fase dekanteres, og den vandige fase vaskes med 100 ml methylenchlorid og gøres derefter basisk ved tilsætning af 50 ml 10N vandig natriumhydroxidopløsning. Den fremkomne emulsion ekstraheres 3 gange med i alt 300 ml methylenchlorid, 15 og de organiske faser forenes, tørres over kaliumcarbonat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Der fås på denne måde 10,4 g 2-(4-methylamino-phenyl)-propylamin i form af en brun olie med en Rf-værdi på 0,50 ved tyndtlagschromatografi 20 på silicagel med en blanding af methanol og ammoniak i volumenforholdet 99:1 som elueringsmiddel.

2-(4-Formylamino-phenyl)-propionitril kan fremstilles på følgende måde. En blanding af 5,7 ml myresyre og 14,2 ml eddikesyreanhydrid opvarmes i 2 timer til en 25 temperatur nær 55°C, og efter afkøling til en temperatur nær 25°C tilsættes der dråbevis 14,6 g 2-(4-aminophenyl)--propionitril. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter der tilsættes 30 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning vaskes 2 gange 30 med i alt 60 ml destilleret vand og 2 gange med i alt 60 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, hvorpå den tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 50°C. Der fås på denne måde 14,4 g 2-(4-formylamino-phenyl)-pro-35 pionitril i form af en rød olie med en Rf-værdi på 0,50 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding

O

35

DK 158734B

af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel.

Eksempel 32 5 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 39,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 34,6 g 2-(4-aminophenyl)-propionamid, fås der efter omkrystallisation fra en blanding af acetonitril og ethylacetat i volumenforholdet 75:25 32,8 g 2-[(4-chlor-3-oxo-10 -1,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-propionamid med smp.

195°C.

2-(4-Aminophenyl)-propionamid kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 51,4 g 2-(4-nitrophenyl)-propionamid i 700 ml ethanol i nærværelse af 2,2 g 5%'s pal-15 ladium på carbon ved en temperatur nær 35°C under et tryk nær 100 kPa i 1 time. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den fremkomne remanens vaskes 2 gange med i alt 200 ml isopropylether 20 og tørres derefter i luften ved en temperatur nær 20°C.

Der fås på denne måde 34,6 g 2-(4-aminophenyl)-propionamid med smp. 126°C.

2-(4-Nitrophenyl)-propionamid kan fremstilles på følgende måde. En suspension af 52,8 g 2-(4-nitrophenyl)-25 -propionitril i 150 ml koncentreret saltsyre (d = 1,19) opvarmes i 1,5 timer til en temperatur nær 60°C. Den fremkomne opløsning afkøles til en temperatur nær 10°C, hvorefter der tilsættes 150 ml destilleret vand. Det fremkomne bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes 3 gange med 30 i alt 300 ml destilleret vand, 2 gange med i alt 300 ml af en mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og 2 gange med i alt 200 ml destilleret vand og tørres derefter i luften ved en temperatur nær 20°C. Der fås på denne måde 48,8 g 2-(4-nitrophenyl)-propionamid med smp.

35 117°C.

O

36

DK 158734 B

Eksempel 33

Til en opløsning af 16,8 g 5-[4-(l-amino-2-pro-pyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid i 100 ml pyridin sættes ved en temperatur på -5°C 3,6 ml 5 acetylchlorid. Reaktionsblandingen holdes i 10 minutter ved en temperatur nær 0°C. Derefter tilsættes der ved den samme temperatur en opløsning af 7 ml triethylamin i 50 ml pyridin. Reaktionsblandingen holdes i 45 minutter ved en temperatur nær 20°C. Der tilsættes derpå 450 ml diethyl-10 ether, og den ovenstående væske skilles ved dekantering fra den uopløselige del. Den således fremkomne organiske fase vaskes med 100 ml destilleret vand, behandles med 1 g affarvningskul, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa).

15 Ved omkrystallisation af den således fremkomne remanens fra 10 ml acetonitril fås 4,9 g 5-[4-(l-acetylamino-2--propyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on med et smp. på 179°C og en Rf-værdi på 0,4 ved tyndtlagschromato-grafi på silicagel med en blanding af chloroform og met-2o hanol i volumenforholdet 80:20 som elueringsmiddel.

Eksempel 34

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 33, men gås ud fra 10,1 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)-phenyl-25 amino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid og 2,9 ml ethyl-chlorformiat, fås der 7,5 g af en brun olie. Denne olie opløses i 40 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 150 g silicagel i en søjle med en diameter på 2,5 cm. Der elueres først med 500 ml methylen-30 chlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 1400 ml methylenchlorid, og eluatet inddampes til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved en temperatur nær 40°C. Den således fremkomne remanens opløses i 50 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning vaskes med en 35 blanding af 20 ml vand og 4 ml 0,1N saltsyre og derefter med 20 ml vand. Den organiske fase fraskilles ved dekante-

O

37

DK 158734B

ring, tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved en temperatur nær 60°C.

Der fås på denne måde 3,7 g ethyl-2-[(4-chlor-5 -3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-propylcarbamat i form af et gult marengsagtigt stof med en Rf-værdi på 0,5 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 80:20 som elueringsmiddel.

10

Eksempel 35

En suspension af 12,0 g 5-[4-(1-amino-2-propyl)--phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on i 300 ml methyl-formiat omrøres ved en temperatur nær 25°C i 75 timer.

15 Derefter filtreres reaktionsblandingen, og det uopløse lige stof vaskes med 150 ml methylformiat. Filtraterne forenes, og den således fremkomne organiske opløsning inddampes til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved en temperatur nær 40°C. Ved omkrystallisation af den således 20 fremkomne remanens fra 60 ml acetonitril fås 5,0 g 4- -chlor-5-[4-(l-formylamino-2-propyl)-phenylamino]-1,2-di-thiol-3-on med smp. 143°C og en Rf-værdi på 0,4 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 80:20 som eluerings-25 middel.

5-[4-(l-Amino-2-propyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2--dithiol-3-on fremstilles på følgende måde. Til en opløsning af 10,1 g 5-[4-(l-amino-2-propyl)-phenylamino]-4--chlor-l,2-dithiol-3-on-hydrochlorid i 90 ml vand sættes 30 ved en temperatur nær 20°C 25 ml IN natriumhydroxidopløsning. De fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering, vaskes 3 gange med i alt 90 ml vand og tørres i luften i 24 timer. Der fås på denne måde 7,2 g 5-[4-(l-amino-2--propyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on med smp.

35 120°C og en Rf-værdi på 0,3 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 80:20 som elueringsmiddel.

38

O

DK 158734B

Eksempel 36

Til en suspension af 6,0 g 5-[4-(l-amino-2-pro-pyl)-phenylamino]-4-chlor-l,2-dithiol-3-on i 100 ml methylenchlorid sættes ved en temperatur nær 20°C en op-5 løsning af 1,1 g methylisocyanat i 25 ml methylenchlorid. Reaktionsblandingen holdes i 30 minutter ved en temperatur nær 20°C. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering og vaskes 3 gange med i alt 50 ml methanol, hvorefter det tørres i luften i 16 timer. Ved omkrystallisation 10 af det således fremkomne faste stof fra 60 ml ethanol fås 3,4 g N-2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phe-nylJ-N'-methyl-propylurinstof med smp. 176°C og en Rf-vær-di på 0,4 ved tyndtlagschromatografi på silicagel med en blanding af chloroform og methanol i volumenforholdet 15 80:20 som elueringsmiddel.

Eksempel 37

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 24, men gås ud fra 28,6 g 4-chlor-5-(4-isopropyl-phenylamino)-20 -l,2-dithiol-3-on og 32 g tributyltinhydrid, fås der efter omkrystallisation fra en blanding af isopropylether og ethylacetat i volumenforholdet 70:30 6,3 g 5-(4-isopropyl-phenylamino )-1,2-dithiol-3-on med smp. 114°C.

4-Chlor-5-(4-isopropyl-phenylamino)-1,2-dithiol-25 -3-on kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives i FR-patentskrift nr. 1.498.374.

Eksempel 38

Til en opløsning af 13,5 g 4-chlor-5-(4-isopro-30 pyl-phenylamino)-1,2-dithiol-3-on i 165 ml pyridin sættes i løbet af 10 minutter 31,2 g blandet anhydrid af eddikesyre og myresyre ved en temperatur nær 5°C- Reaktionsblandingen omrøres ved denne temperatur i 3 timer, hvorefter den hældes i 1650 ml destilleret vand. Den fremkomne 35 emulsion ekstraheres 2 gange med i alt 500 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes og vaskes med 100 ml

O

39

DK 158734B

destilleret vand, tørres over natriumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 60°C. Den fremkomne remanens optages i en blanding af ethylether og isopropylether i volumenforholdet 50:50, 5 og de fremkomne krystaller fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fra isopropylether. Der fås på denne måde 8,9 g 4-chlor-(N-formyl-N-5-[(4-isopropyl-phenyl)-amino]--1,2-dithiol-5-on med smp. 72°C.

10 Eksempel 39

En suspension af 13,8 g kaliumcarbonat i en opløsning af 18,7 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on, 13,2 g 4-isopropylphenol og 0,5 g 4-dimethylamino-pyridin i 150 ml dimethyIformamid omrøres i 20 timer ved en temperatur 15 nær 20°C. Reaktionsblandingen hældes derefter i 1500 ml af en 5%'s vandig opløsning af ammoniumchlorid, og den fremkomne emulsion ekstraheres 1 gang med 400 ml og derefter 3 gange med i alt 300 ml methylenchlorid. De organiske faser forenes og vaskes 2 gange med i alt 500 ml de-20 stilleret vand, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 70°C. Den fremkomne remanens opløses i 100 ml methylenchlorid, og den fremkomne opløsning hældes på 650 g silicagel i en søjle med en diameter på 5,5 cm. Der 25 elueres først med 1400 ml methylenchlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 1200 ml methylenchlorid, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås på denne måde efter omkrystallisation fra isopropylether 11,7 g 4-chlor-30 -5-(4-isopropyl-phenoxy)-l,2-dithiol-3-on med smp. 94°C.

Eksempel 40

Til en opløsning af 18,8 g 3-amino-pyridin og 38,2 g nitrilo-tris(2-propanol) i 1000 ml acetone ved en 35 temperatur nær 0°C sættes 37,4 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol--3-on, og blandingen omrøres ved en temperatur nær 0°C i

O

40

DK 158734 B

16 timer. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og vaskes 2 gange med i alt 100 ml acetone. De organiske faser forenes, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk 5 (2,7 kPa) ved 40°C. Den fremkomne remanens anbringes på 750 g silicagel i en søjle med en diameter på 6,5 cm. Der elueres først med 2,4 liter af en blanding af ethylacetat og methanol i volumenforholdet 95:5, og eluatet bortkas tes. Der elueres derefter med 800 ml af en blanding af 10 ethylacetat og methanol i volumenforholdet 95:5, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den fremkomne remanens optages med 500 ml acetonitril, og det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering. Efter omkrystallisation fra 470 ml methyliso-15 butylketon fås 4,65 g 4-chlor-5-(3-pyridyl-amino)-1,2-di-thiol-3-on med smp. 235°C.

Eksempel 41

Til en opløsning af 28,2 g 2-amino-pyridin, 57,3 20 g nitrilo-tris(2-propanol) og 1,5 g 4-dimethylamino-pyri-din i 1200 ml acetone ved en temperatur nær 0°C sættes under omrøring 56,1 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved en temperatur nær 0°C i 17 timer, hvorefter det dannede uopløselige produkt 25 fraskilles ved filtrering og vaskes 2 gange med i alt 100 ml acetone. De organiske faser forenes, tørres over magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den fremkomne remanens anbringes på 1500 g silicagel i en søjle med en 30 diameter på 10 cm. Der elueres først med 12,6 liter methy-lenchlorid, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 1200 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10, og eluatet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Ved 35 omkrystallisation af den fremkomne remanens fra 170 ml eddikesyre fås 2,84 g 4-chlor-5-(2-pyridyl-amino)-1,2-di-thiol-3-on med smp. 248°C.

O

41

DK 158734 B

Eksempel 42

Til en opløsning af 28,8 g 6-amino-quinolin og 38,2 g nitrilo-tris(2-propanol) i 1000 ml acetone ved en temperatur nær 5°C sættes 37,4 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-5 -3-on, og reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur nær 5°C i 70 timer. Reaktionsblandingen inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 70°C, og remanensen optages med en blanding af 2000 ml methylen-chlorid og 2000 ml destilleret vand. Den således fremkomne 10 suspension omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C, og det tilbageværende uopløselige produkt fraskilles ved filtrering. Filtratet dekanteres, og den organiske fase vaskes med 1500 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat i nærværelse af affarvningskul, filtreres og ind-15 dampes til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den således fremkomne remanens anbringes på 800 g silicagel i en søjle med en diameter på 6 cm. Der elueres først med 7200 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10, og eluatet bortkas-20 tes. Der elueres derefter med 2400 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 75:25, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 16000 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 60:40, og eluatet koncentreres til tørhed under 25 formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation af den således fremkomne remanens fra 3000 ml af en blanding af acetonitril og methylenchlorid i volumenforholdet 80:20 fås 15 g 4-chlor-5-(6-quinolyl-amino)-1,2--dithiol-3-on med smp. 232-234°C.

30

Eksempel 43

Til en opløsning af 28,8 g 5-amino-isoquinolin og 38,2 g nitrilo-tris(2-propanol) i 1000 ml acetone ved en temperatur på 5°C sættes 37,4 g 4,5-dichlor-l,2-di-35 thiol-3-on, og reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur nær 5°C i 48 timer. Det dannede uopløselige produkt

DK 158734 B

O

42 fraskilles ved filtrering og vaskes 3 gange med i alt 600 ml acetone. De organiske filtrater forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den således fremkomne remanens anbringes på 800 g 6 silicagel i en søjle med en diameter på 6 cm. Der elueres først med 11 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 3,6 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 10 og derefter med 1800 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 70:30 og til slut med 6,4 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 50:50, og eluaterne forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 15 40°C. Efter omkrystallisation af den fremkomne remanens fra 900 ml eddikesyre fås 10,5 g 4-chlor-5-(5-isoquinolyl--amino)-1,2-dithiol-3-on med smp. 251-253°C under sønderdeling.

2o Eksempel 44

Til en opløsning af 18,8 g 8-amino-quinolin og 24,8 g nitrilo-tris(2-propanol) i 650 ml acetone ved en temperatur nær 6°C sættes 24,4 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol--3-on, og reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur 25 nær 5°C i 24 timer. Det dannede uopløselige produkt fraskilles ved filtrering, vaskes med 50 ml acetonitril og tørres i luften ved en temperatur nær 20°C. Dette produkt optages derefter med en blanding af 1000 ml ethanol og 2000 ml methylenchlorid, og den fremkomne suspension om-30 røres ved en temperatur nær 20°C i 1 time. Det uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og tørres i luften ved en temperatur nær 20°C. Efter omkrystallisation fra 900 ml eddikesyre fås 10,0 g 4-chlor-5-(8-quinolyl-amino)-1,2--dithiol-3-on med smp. 230°C.

35

O

43

DK 158734B

Eksempel 45

Til en opløsning af 34 g 5-amino-quinolin, 45 g nitrilo-tris-(2-propanol) og 1 g 4-dimethylamino-pyridin i 1000 ml acetone ved en temperatur på 0°C sættes 44,1 g 5 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on, og reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur nær 0°C i 88 timer. Det dannede uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og vaskes 3 gange med i alt 15 ml acetone. Det således fremkomne produkt anbringes på 1500 g silicagel i en søjle med en dia-10 meter på 10 cm. Der elueres først med 8 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20, og eluatet bortkastes. Der elueres derefter med 9 liter af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 og derpå med en blanding af methy-15 lenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 40:60, og eluaterne forenes og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation af remanensen fra 220 ml eddikesyre fås 11,8 g 4-chlor-5--(5-quinolyl-amino)-1,2-dithiol-3-on med smp. 241-242°C 2o under sønderdeling.

Eksempel 46

Til en opløsning af 8 g 5-amino-indan og 11,2 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on i 300 ml methanol sættes 25 6,6 g natriumhydrogencarbonat, og reaktionsblandingen om røres i 24 timer ved en temperatur nær 20°C. Det dannede uopløselige produkt fraskilles ved filtrering og vaskes med destilleret vand, indtil det vandige filtrat er frit for chlorioner, og tørres derefter i luften ved en tempera-30 tur nær 20°C. Filtratet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C, og remanensen optages med 250 ml methylenchlorid. Den således fremkomne opløsning vaskes 4 gange med i alt 600 ml destilleret vand, tørres over magnesiumsulfat i nærværelse af affarvningskul, 35 filtreres og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Den således fremkomne remanens

DK 158734 B

O

44 forenes med det uopløselige produkt, der er fraskilt som ovenfor beskrevet, og omkrystalliseres fra 190 ml aceto-nitril. Der fås på denne måde 14,0 g 4-chlor-5-(5-inda-nyl-amino)-l,2-dithiol-3-on med smp. 150-152°C 5

Eksempel 47

Til en opløsning af 17,4 g 6-amino-quinoxalin og 22,9 g nitrilo-tris(2-propanol) i 600 ml acetone ved en temperatur nær 5°C sættes 22,5 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-10 -3-on, og reaktionsblandingen omrøres ved en temperatur nær 5°C i 48 timer. Reaktionsblandingen inddampes derefter til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 70°C, og remanensen vaskes med destilleret vand, indtil filtratet er frit for chlorioner, og tørres derefter i luften ved 15 en temperatur nær 20°C. Dette produkt anbringes derpå på 1000 g silicagel i en søjle med en diameter på 8 cm. Der elueres successivt med 6000 ml methylenchlorid, 4200 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 95:5, 4000 ml af en blanding af methylenchlo-20 rid og ethylacetat i volumenforholdet 90:10, 2000 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 85:15, 2250 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 og til slut 2000 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i vo-25 lumenforholdet 75:25, og alle disse eluater bortkastes. Der elueres derefter med 7200 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 60:40 og derpå med 2600 ml af en blanding af methylenchlorid og ethylacetat i volumenforholdet 50:50, og disse eluater foren-30 es og koncentreres til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Efter omkrystallisation af den således fremkomne remanens fra 400 ml eddikesyre fås der 10 g 4-chlor--5-(6-quinoxalinyl-amino)-1,2-dithiol-3-on med smp. 244°C.

35

O

45

DK 158734 B

Eksempel 48

Der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 5,64 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 6,7 g 2- (4-aminophenyl)-butyramid, og fås efter omkrystallisa-5 tion fra methanol 2 g 2-[ (4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5- -yl)-4-amino-phenyl]-butyramid i form af bleggule krystaller med smp. 196°C.

2-(4-Aminophenyl)-butyramid kan fremstilles ved en metode, der er analog med den i eksempel 32 beskrevne 10 for fremstillingen af 2-(4-aminophenyl)-propionamid, men ud fra 6,95 g 2-(4-nitrophenyl)-butyramid. Der fås på denne måde 6,7 g 2-(4-aminophenyl)-butyramid i form af et hvidt pulver med smp. 126°C.

2-(4-Nitrophenyl)-butyramid kan fremstilles ved 15 en metode, der er analog med den i eksempel 32 beskrevne for fremstillingen af 2-(4-nitrophenyl)-propionamid, men ud fra 19 g 2-(4-nitrophenyl)-butyronitril. Der fås herved 6,95 g 2-(4-nitrophenyl)-butyramid i form af beige krystaller med smp. 139°C.

20 2-(4-Nitrophenyl)-butyronitril kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af E. Fourneau og G.

Sandulesco, Bull. Soc. Chim. France 41, 450 (1927).

Eksempel 49 25 Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 12,7 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 10,3 g (4-aminophenyl)-acetonitril, fås der efter omkrystallisation fra eddikesyre 12,7 g 4-[(4-chlor-3-oxo-l,2--dithiol-5-yl)-amino]-phenyl-acetamid i form af gule kry-30 staller med smp. 230°C.

(4-Aminophenyl)-acetonitril kan fremstilles ved en metode, der er analog med den i eksempel 32 beskrevne for fremstilling af 2-(4-aminophenyl)-propionamid, idet der gås ud fra 18 g (4-nitrophenyl)-acetamid. Der fås 35 11 g (4-aminophenyl)-acetamid i form af beige krystaller med smp. 156°C.

46

O

DK 158734B

Eksempel 50

Der gås frem på samme måde som beskrevet i eksempel 1, men gås ud fra 7,13 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 6,26 g 3-(4-aminophenyl)-propionamid. Der fås efter 5 omkrystallisation fra dioxan 2,85 g 3-[(4-chlor-3-oxo-l,2--dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-propionamid i form af et gult pulver med smp. 197°C.

3- (4-Aminophenyl)-propionamid kan fremstilles ved katalytisk hydrogenering af 30,4 g 4-nitro-kanelsyreamid 10 i 450 ml methanol i nærværelse af 1,6 g 5%'s palladium på carbon ved en temperatur nær 30°C under et tryk nær 100 kPa i 3 timer. Efter fraskillelse af katalysatoren ved filtrering koncentreres reaktionsblandingen til tørhed under formindsket tryk (2,7 kPa) ved 40°C. Der fås herved 15 24,8 g 3-(4-aminophenyl)-propionamid i form af hvide krystaller med smp. 134°C.

4- Nitro-kanelsyreamid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af L. Chiozza, Ann. Chim. Phys. [3] 39, 196 (1853).

20

Eksempel 51

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 8,9 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 8,5 g 2-(4-aminophenyl)-Ν,Ν-dimethylacetamid, fås der efter om-25 krystallisation fra en blanding af ethylacetat og ethanol i volumenforholdet 83:17 4,7 g 2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-di-thiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-Ν,Ν-dimethylacetamid i form af et gult pulver med smp. 165°C.

2-(4-Aminophenyl)-Ν,Ν-dimethylacetamid kan frem-30 stilles på en måde.,, der er analog med den i eksempel 32 beskrevne for fremstillingen af 2-(4-aminophenyl)-propionamid, idet der gås ud fra 10,2 g N,N-dimethyl-2-(4--nitrophenyl)-acetamid. Der fås på denne måde 8,6 g 2--(4-aminophenyl)-Ν,Ν-dimethylacetamid i form af et brunt 35 pulver med smp. 103°C.

O

47

DK 158734 B

N,N-Dimethyl-2-(4-nitrophenyl)-acetamid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af H.J. Taverne,

Rec. Trav. Chim. des Pays-Bas, 16_, 38 (1897) .

5 Eksempel 52

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 1, men gås ud fra 11,4 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 10,9 g 2-(4-aminophenyl)-2-methyl-propionamid, fås der efter omkrystallisation fra eddikesyre 6,2 g 2-[(4-chlor-3-10 -oxo-1,2-dithiol-5-yl)-4-amino-phenyl]-2-methyl-propion amid i form af et gult pulver med smp. 193°C.

2-(4-Aminophenyl)-2-methyl-propionamid kan fremstilles ved en metode, der er analog med den i eksempel 32 beskrevne for fremstillingen af 2-(4-aminophenyl)-pro-15 pionamid, idet der gås ud fra 28,4 g 2-methyl-2-(4-nitrophenyl) -propionamid. Der fås herved 23,9 g 2-(4-aminophenyl) -2-methyl-propionamid i form af et hvidt pulver med smp. 124^(2.

2-Methyl-2-(4-nitrophenyl)-propionamid kan frem-20 stilles på en måde, der er analog med den i eksempel 32 beskrevne for fremstillingen af 2-(4-nitrophenyl)-propionamid, idet der gås ud fra 39,3 g 2-methyl-(4-nitrophenyl) -propionitril. Der fås på denne måde 28,8 g 2-met-hy1-2-(4-nitrophenyl)-propionamid i form af hvide krystal-25 ler med smp. 104°C.

2-Methyl-(4-nitrophenyl)-propionitril kan fremstilles på følgende måde. Til 180 ml 93%'s vandig salpetersyre, der holdes ved en temperatur nær 0°C, sættes dråbevis i løbet af ca. 50 minutter 39,6 g 2-methyl-2-30 -phenyl-propionitril. Reaktionsblandingen omrøres i 20 timer ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den hældes i 2 liter isvand. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering, vaskes med 5 x 100 ml destilleret vand og tørres. Der fås på denne måde 40,5 g 2-methyl-(4-nitrophe-35 nyl)-propionitril i form af et hvidt pulver med smp. 78°C.

2-Methyl-2-phenyl-propionitril kan fremstilles

DK 158734 B

48 ifølge metoden, der beskrives af L. B. Taranko og R. H.

Perry, Jr.; J. Org. Chem. 34/ 226 (1969).

Eksempel 53

Idet der gås frem på samme måde som i eksempel 39, 5 men fås ud fra 9 g 4,5-dichlor-l,2-dithiol-3-on og 7,3 g 2-(4-hydroxyphenyl)-acetamid, fås der efter omkrystallisation fra acetonitril 3,5 g 2-[(4-chlor-3-oxo-l,2-dithiol-5-yl)- 4-oxa-phenyl]-acetamid i form af et gult pulver med smp.

168°C.

10 2-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid kan fremstilles ifølge metoden, der beskrives af H. Salkowski, Chem. Ber. 22., 2137 (1889).

BIOLOGISK AKTIVITET

15 1 - Måling af aktivering af makrofager in vitro I sterile petriskåle, som er almindeligt anvendte til cellekulturer, anbringes 2 x 106 peritoneale makrofager af stimulerede mus. Efter vedhæftning af cellerne i ca. 2 timer foretages to vaskninger med isotonisk phosphatpuffer 20 til fjernelse af ikke vedhæftende celler, hvorefter der tilsættes 2 ml Dulbecco-medium indeholdende 15% serum af nyfødte kalve (SVN).

Derefter tilsættes den undersøgte forbindelse opløst i 100 μΐ vand eller 5 μΐ dimethylformamid eller dimethylsul-25 foxid (afhængigt af opløseligheden af forbindelsen), således at opløsningsmidlet udgør 0,25% af reaktionsmediet. Derefter inkuberes der ved 37"C i 18 timer i en atmosfære indeholdende 10% CO2.

Efter en vaskning med isotonisk phosphatpuffer 30 erstattes inkuberingsmediet med 2 ml af en 0,04%'s suspension af zymosan i Dulbecco-medium indeholdende 15% SVN, hvorefter forbindelsen, der skal undersøges, tilsættes som ovenfor beskrevet. Der tilsættes til slut 0,5 juci 14C^-glucose indeholdt i 100 μΐ af en 0,05%'s ethanolisk opløsning, og fagocy-35 tosen får lov at foregå i 30 minutter ved 37“C i en atmosfære indeholdende 10% C02.

DK 158734 B

49

Forbruget af glucose under aktiveringen af pentose-phosphat-omsætningsvejen ledsages af en frigørelse af ^^C02 1 mediet. Dette 14C02 opløst i mediet frigøres og opfanges til måling af radioaktiviteten i en scintillationstæller.

5 Der anvendes 5 petriskåle pr. dosis af forbindelser ne, der skal undesøges, og i forhold til sammenligningskulturer gennemført under de samme betingelser bestemmes den pro-centiske inhibering af aktiveringen af pentose-omsætnings-vejen hos makrofagerne ved hjælp af følgende formel: 10 ^ _ 10Q _ antal com X - antal com T x 100

antal cpm Z - antal cpm T

hvori 1% er den procentiske inhibering, cpm er tællinger pr. minut, X er gennemsnittet for prøver af den undersøgte 15 forbindelse ved en given koncentration, T er gennemsnittet for sammenligningsprøverne, og Z er gennemsnittet for prøver, der kun er behandlet med zymosan.

2 - Akut toksicitet hos mus.

20 Der bestemmes den dosis af forbindelsen, som efter oral indgivelse til mus bevirker, at 50% af disse dør (DL50)·

DK 158734 B

50

OPNÅEDE RESULTATER

TOKSICITET AKTIVERING AF MAKROFAGER

(mus) % inhibering ved den 5 Eks. nr._DLrq (mg/kq/p.o. )_anførte koncentration

1 63% ved 5 x 10“6M

2 ugiftig ved 900 - 78% ved 5 x 10-¾ 3 ugiftig ved 900 - 50% ved 4 x 10-¾ 4 ugiftig ved 900 - 14% ved 5 x 10-¾ 10 5 ugiftig ved 900 - 50% ved 2 x 10-¾ 6 ugiftig ved 900 - 100% ved 5 x 10-¾ 8 ugiftig ved 900 - 50% ved 5 x 10-¾ 9 ugiftig ved 900 - 65% ved 10-¾ 10 ugiftig ved 900 - 45% ved 2f5 x 10-¾ 15 11 - - 76% ved 5 x 10-¾ 12 > 1000 - 50% ved 2 x 10-¾ 13 ugiftig ved 900 - 52% ved 2,5 x 10-¾ 15 ugiftig ved 900 - 50% ved 1,25 x 10-¾ 16 300 - 900 - 68% 2,5 X 10-¾ 20 17 ugiftig ved 900 - 55% ved 5 x 10-¾ 18 ugiftig ved 900 - 50% ved 2 x 10-¾

20 > 900 - 75% ved 10-5M

21 > 900 - 37% ved 5 X 10“6M

22 300 - 900 - 50% ved 6,5 x 10-¾

25 23 300 - 900 - 58% ved 10-5M

25 1200 - 50% ved 7,5 x 10-¾ 26 > 900 - 50% ved 5 x 10-¾ 27 ugiftig ved 300 - 40% ved 5 x 10-¾ 28 300 - 900 - 50% ved 2,5 x 10-¾ 30 29 ugiftig ved 900 - 29% ved 5 x 10-¾

30 300 - 900 - 49% ved 10_5M

31 300 - 900 - 31% ved 10-5M

32 ugiftig ved 900 - 50% ved 5 x 10-¾

33 ugiftig ved 900 - 97% ved 10-5M

35 34 ugiftig ved 900 - 45% ved 5 x 10-¾ 35 ugiftig ved 900 - 55% ved 5 x 10-¾

36 ugiftig ved 900 - 80% ved 10-5M

?

DK 158734 B

51

TOKSICITET ACTIVERING AF MAKROFAGER

(mus) % inhibering ved den

Eks. nr._DLkn (mg/kq/p. o.)_anførte koncentration

5 37 ugiftig ved 900 - 77% ved 10~5M

38 ugiftig ved 900 - 92% ved 10--¾

39 ugiftig ved 900 - 72% ved 10“5M

40 ugiftig ved 900 - 84% ved 10”5M

41 ugiftig ved 900 - 22% ved 5 x 10”6M

10 42 ugiftig ved 900 - 50% ved 2 x 10-6M

43 ugiftig ved 900 - 50% ved 7,5 x 10“6M

44 ugiftig ved 900 - 50% ved 10-6M

45 ugiftig ved 900 - 20% ved 5 x 10-6M

46 ugiftig ved 900 - 75% ved 10-5M

15 47 ugiftig ved 900 - 58% ved 10-5M

48 > 900 - 50% ved 5 x 10-6M

49 ugiftig ved 900 - 57% ved 10“5M

50 ugiftig ved 900 - 60% ved 10"^M

51 ugiftig ved 900 - 65% ved 10"5M

20 52 > 900 - 67% ved 5 x 10“6M

53 ugiftig ved 900 - 50% ved 3 x 10“6M

Claims

5 Ar.Å__/ S j_L hvori R betyder hydrogen eller chlor, A betyder oxygen eller imino, 10 alkylimino eller formylimino, og Ar betyder phenyl substitueret med en cycloalkylgruppe, hvori cycloalkyldelen indeholder 3-7 carbonatomer, ligekædet eller forgrenet alkenyl med 2-4 carbonatomer, anilino, formyl, semicarbazonomethyl, 1,3-dithiolan-2-yl, l,3-dioxolan-2-yl, dialkylaminomethylenamino, 15 trifluormethylthio eller alkyl substitueret med hydroxy, alkyloxy, carboxy, amino, alkylcarbonylamino, alkyloxycarbo-nylamino, dialkylaminomethylenamino, formamido, alkylureido, phenylsulfonyl, carbamoyl, alkylcarbamoyl, dialkylcarbamoyl, formyl, semicarbazonomethyl, l,3-dithiolan-2-yl eller 1,3-20 dioxolan-2-yl, eller Ar betyder pyridyl, quinolyl, isoquino-lyl, indanyl eller quinoxalinyl, eller R betyder hydrogen, A betyder oxygen eller imino, alkylimino eller formylimino, og Ar betyder phenyl substitueret med en alkylgruppe, eller R betyder chlor, A betyder oxygen eller formylimino, og Ar 25 betyder phenyl substitueret med en alkylgruppe, idet alle alkylgrupperne og alkyldelene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, eller er additionssalte med syrer, metalsalte eller additionssalte med organiske baser.
2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet 30 ved, at det indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1 sammen med et eller flere forenelige og farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler eller hjælpestoffer.