[go: up one dir, main page]

DK157031B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden Download PDF

Info

Publication number
DK157031B
DK157031B DK425583A DK425583A DK157031B DK 157031 B DK157031 B DK 157031B DK 425583 A DK425583 A DK 425583A DK 425583 A DK425583 A DK 425583A DK 157031 B DK157031 B DK 157031B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acetate
compound
demethyl
ethylidene
haloacetyl
Prior art date
Application number
DK425583A
Other languages
English (en)
Other versions
DK157031C (da
DK425583A (da
DK425583D0 (da
Inventor
Katsuhiko Kurabayashi
Hidefumi Kinoshita
Hitoshi Saito
Toshio Takahashi
Original Assignee
Nippon Kayaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP20618882A external-priority patent/JPS5998098A/ja
Priority claimed from JP8586883A external-priority patent/JPS59212500A/ja
Application filed by Nippon Kayaku Kk filed Critical Nippon Kayaku Kk
Publication of DK425583D0 publication Critical patent/DK425583D0/da
Publication of DK425583A publication Critical patent/DK425583A/da
Publication of DK157031B publication Critical patent/DK157031B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK157031C publication Critical patent/DK157031C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

DK 157031 B
Den foreliggende opfindelse angâr en særlig fremgangs-mâde til fremstilling af det kendte 4'-demethyl-epipodo-phyllotoxin-g-D-ethylidenglucosid med den i krav 1 an-givne formel II, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig 5 ved, at man underkaster 4'-halogenacetyl-4'-demethyl- epipodophyllotoxin-B-D-2,3-di-0-halogenacetyl-4,6-0-ethylidenglucosid med den i krav 1 angivne formel I, hvori R betegner ens eller forskellige halogenacetyl-grupper med formlen -COCH2X, hvor X er et halogenatom, 10 alkoholyse i nærværelse af en katalysator bestâende af en eller flere forbindelser valgt blandt zinkchlorid, zinkacetat, zinknitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadmiumacetat, cobaltacetat, magnesiumacetat, calciumacetat, strontiumacetat, bariumacetat og 15 ceriumacetat, hvorved man fjerner hydrogenacetylgrupperne til opnâelse af forbindelsen II. Opfindelsen angâr endvidere acylderivatet I til an-vendelse som udgangsmateriale i denne fremgangsmâde.
20 Forbindelsen med formlen II kaldes ''Etoposide1'. Forbindelsen II udviser antitumor aktivitet og er et nyttigt stof som lægemiddel mod cancer.
Fra US patentskrift nr. 3 524 844 og canadisk patent-25 skrift nr. 956 939 kendes en fremgangsmâde til fremstilling af forbindelsen II. I disse processer afviger be-skyttelsesgruppen for aglyconen i udgangsforbindelsen, som svarer til forbindelsen II, og for sukkerdelen deri i forhold til hinanden, og to trin er n0dvendige for at 30 fjerne begge de to typer beskyttelsesgrupper. Til fjer-nelse af en benzyloxycarbonylgruppe, som er beskyttel-sesgruppen for 4'-stillingen i aglyconen, underkastes udgangsmaterialet hydrogenolyse i nærværelse af palladium-carbon som katalysator og endvidere, til fjernelse 35 af acetylgruppen eller formylgruppen, som er beskyttel-sesgruppen for sukkerdelen, underkastes den debenzyl- 2
DK 157031 B
oxycarbonylerede forbindelse alkoholyse ved anvendelse af zinkacetat. Særlig fjernelsen af beskyttelsesgrup-perne for sukkerdelen n0dvendigg0r en h0j temperatur og en lang reaktionstid, og reaktionen er f.eks. ikke fuld-5 stændig efter opvarmning i 20-30 timer. Endvidere stiger mængden af biprodukter med den laengere reaktionstid, og derfor reduceres udbyttet af produktet. Den kendte frem-gangsmâde er derfor ikke fordelagtig soin industriel procès.
10
Det har nu vist sig, at man kan overvinde manglen ved den kendte fremgangsmâde, idet det har vist sig, at ha-logenacetylgrupperne (R), som beskytter 4'-stillingen i aglyconen og 2- og 3-stillingerne i sukkerdelen i for-15 bindelsen I, kan fjernes sikkert i et trin, ved alkoholyse af forbindelsen I pà meget kort tid, nemlig 1-5 ti-mer, i nærværelse af en eller flere katalysatorer valgt blandt zinkchlorid, zinkacetat, zinknitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadraiumacetat, cobaltacetat, mag-20 nesiumacetat, calciumacetat,-strontiumacetat, bariumace-tat og ceriumacetat, og at forbindelsen II kan opnâs meget rent og i h0jt udbytte.
Halogenacetylgrupperne R i 4'-stillingen af aglyconen og 25 2- og 3-stillingerne i sukkerdelen kan være ens eller forskellige. Som halogenatom X foretrækkes chlor eller brom.
Ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen anvendes som kata-30 lysator som nævnt zinkchlorid, zinkacetat, zinknitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadminiumacetat, cobaltacetat, magnesiumacetat, calciumacetat, strontiumacetat, bariumacetat eller ceriumacetat eller en kombi-nation af flere af disse.
35
DK 157031 B
3
Sk0nt katalysatoren kan anvendes pâ hydratform, fore-trækkes det at anvende anhydridet deraf. Mængden af ka-talysator anvendt i reaktionen er foretrukkent 10-150 vægt-% af forbindelsen I.
5
Som alkohol til anvendelse i fremgangsmàden if0lge op-findelsen kan nævnes methanol, éthanol, propanol og lig-nende, og det er særlig fordelagtigt industrielt at anvende methanol. Sk0nt mængden af alkoholen som anvendt 10 deri ikke er særlig begrænset, foretrækkes det at anvende 20-200 gange vægtmængden af forbindelsen I,
Reaktionen udf0res foretrukkent ved en temperatur pâ 40-100 °C, og det er særlig fordelagtigt at udf0re reak-15 tionen ved refluxtemperatur for alkoholen i 1-5 timer.
Da fjernelsen af halogenacetylgrupperne ved fremgangs-mâden if0lge opfindelsen udf0res let og pâ kort tid, dannes der kun smâ mængder biprodukter, og forbindelsen 20 II opnâs i h0jt udbytte fra forbindelsen I. Sâledes ud-f0res rensningen af reaktionsproduktet efter afslutning af reaktionen let. Rensningen udf0res f.eks. ved at vas-ke reaktionsblandingen med vand blandet med et hydrofobt opl0sningsmiddel, sâsom chloroform, og omkrystallisere 25 det opnâede râ produkt ved at afdestillere opl0snings-midlet, hvilket giver den rene forbindelse II. Frem-gangsmâden if0lge opfindelsen er yderst fordelagtig til industriel anvendelse.
30 Forbindelsen I anvendt som udgangsmateriale ved frem-gangsmâden if0lge opfindelsen fremstilles ud fra 4'-demethyl-epipodophyllotoxin (III) (se US patentskrift nr. 3 524 844), som opnâs fra et antitumort aktivt stof, Podophyllotoxin, der dannes af en plante, Podephyllum 35 emodi Wall, f.eks., ved f0lgende reaktion: 4
DK 157031 B
OH *> OOOÇ —03ÎQ --»> 5 k o =o 1) CH30 —1OCH3 CH30-^3— OCH3
OH OR
. (III) (IV) 10 hvori R har den tidligere angivne betydning.
Forbindelsen I opnâs ved at bringe 41-halogenacetyl-41-demefchyl-epipodophyllotoxin ( IV), som opnâs ved at om-15 sætte et halogenacetylchlorid med 41-demethylepipodo- phyllotoxin (ïïl) i et inert opl0sningsmiddel, til kon-demsation med 4,6-0-ethyliden-2,3-di-0-halogen-acetyl-fi-D-glucopyranose (V) ved en temperatur under 0 °C i et inert opl0sningsmiddel og i nærværelse af bortrifluorid-20 ethyletherat. Forbindelsen V er en hidtil ukendt forbin-delse og fremstilles ud fra 4,ô-O-ethyliden-l-O-benzyl-oxycarbonyl-B-D-glucopyranose (VI) som udgangsmateriale, f.eks. efter f0lgende reaktionsskema: 25
OH OR
30 (VI) (VII) hydrogeno1vse (VII) —=-2-— (V) 35 5
DK 157031 B
hvor R har den tidligere angivne betydning.
Forbindelsen V kan opnâs ved at underkaste 4,6-O-ethy-liden-l-O-benzyloxycarbonyl-2,3-di-0-halogenacetyl-|ï-D-5 glucopyranose (VII) for hydrogenolyse og forbindelsen VII ved at omsætte 4,6-O-ethyliden-l-O-benzyloxycarbo-nyl-B-D-glucopyranose (VI) med et halogenacetylchlorid i et inert opl0sningsmiddel.
10 Opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterf0l-gende eksempler, hvor eksempel 1-15 viser fremstillingen af forbindelse II og eksempel A og B fremstillingen af forbindelse I.
15 EKSEMPEL 1
En opl0sning af 8,2 g 4'-chloracetyl-4'demethyl-epipodo-phyllotoxin-B-D-2,3-di-0-chloracetyl-4,6-O-ethylidengly-cosid I (R = -COC2CI) og 1,6 g vandfri zinkchlorid i 300 20 ml methanol blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time.
Efter endt reaktion blev methanol afdestilleret fra reaktionsblandingen, og der blev sat 200 ml chloroform til resten, og blandingen blev vasket med vand og t0rret over vandfrit natriumsulfat. Ved afdestillering af op-25 l0sningsmidlet under et reduceret tryk opnâedes râ kry-staller, som efter omkrystallisation fra methanol gav 4,9 g krystaller i et udbytte pâ 83,1%.
Rf-værdien pâ TLC (silicagel, udviklingsmiddel: blanding 30 af chloroform og methanol i et volumenforhold pâ 9:1),
IR-spektret, NMR-spektret og den optiske rotation for den sâledes opnâede krystallinske forbindelse var som for det stof, der opnâs ved fremgangsmâden if0lge canadisk patentskrift nr. 956 939. Rf var 0,44, og smel-35 tepunktet var 259-262 °C
6
DK 157031 B
EKSEMPEL 2-14
Efter underkastelse af 8,2 g af forbindelsen I (R = -COCH2CI) for hver af de i det f0lgende viste reaktions-5 betingelser blev reaktionsblandingen behandlet pâ samrae raâde soin i eksempel 1, hvilket gav forbindelsen II i et udbytte som vist i f0lgende tabel: 10 ! Eks. nr. Katalysator Mængde Reflux- jlJdbytte ( --j-— methanol tid iaf for- navn mængde (ml) (timer) bindelse (g) .............[Il (¾) 2 Zn(OAc)2 4 300 3 81.9 15 3 Zn(N03)2 0 % 8 .300 . 2 81,0 4 Zn-pulver 4 300 5 78,3 5 Pb (OAc) 2 ls6 300 1 81^4 6 Pb -pulver 1,6 300 2 76,5 20 7 Cd(OAc) 2*2H20 1,6 300 3 79,1 8 Co(OAc)2*4H20 4 800 4 69,6 9 Mg(OAc)2 12 800 4 72,2 25 10 Ca(0Ac)2-H20 9,6 800 4 67,3 11 Sr(OAc)2·1/2H20 8 800 2 69,7 12 Ba (OAc) 2 · 8 500 2 70,6 13 Ce(0Ac)2-H20 8 800 2 66,4 30---- '
ZnCl^, 0,8 14 2 300 1 82,0
Pb (OAc) 2 0,8 35 7
DK 157031 B
EKSEMPEL 15
Der blev udf0rt en reaktion pâ samme mâde soin i eksempel 1 med den undtagelse, at der blev anvendt 9,5 g 4'-brom-5 acetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-8-D-2,3-di-O-brom- acetyl-4,6-O-ethylidenglucosid I (R = -COCH2Br) i stedet for forbindelsen I (R = -COCH2CI) i eksempel 1, hvilket gav 4,8 g af forbindelsen II i et udbytte pâ 81,8%.
10 EKSEMPEL A
Syntesen af 4 1 -chloracetyl-4 1 ^demethyl-epipodophyllo-toxin-8-D-2,3-di-0-chloracetyl-4,6-O-ethylidenglucosid I (R = C0CH2C1) 15 (a) Syntesen af 4'-chloracetyl-4'-demethyl-epipodo-phyl-lotoxin IV (R = -C0CH2C1).
Efter tilsaetning af 11,9 g vandfri pyridin til en sus-20 pension af 40,0 g 4'-demethyl-epipodophyllotoxin III i 750 ml vandfrit ethylenchlorid blev blandingen afk0let til -20 °C, og derpà blev 15,4 og 95%'s chloracetyl-chlorid sat dràbevis til den afk0lede blanding pâ 1,5 time, hvorpâ blandingen blev yderligere omr0rt i 0,5 25 time. Efter endt reaktion blev reaktionsblandingen va- sket med vand, og det organiske lag blev t0rret pâ vandfrit natriumsulfat. Det râ produkt, der blev opnâet ved afdestillering af opl0sningsmidlet fra den t0rrede op-l0sning af det organiske lag under reduceret tryk, blev 30 omkrystalliseret fra methanol, hvilket gav 43,4 g af forbindelsen IV (R = -C0CH2C1) i et udbytte pâ 91,1%.
Smeltepunktet for den sâledes opnâede forbindelse IV var 238-240 °C, og IR-absorptionsbànd i en KBr-tablet var 35 som f0lger.
8
DK 157031 B
IR: KBr vmax 3550, 1783, 1765(sh), 1483, 1230 og 1130 cm”-*-.
(b) Syntese af 4,6-O-ethyliden-l-O-benzyloxycarbonyl- 5 2,3-di-chloracetyl-8-D-glucopyranose VII (R = -C0CH2C1).
Til en suspension af 51,0 g 4,6-O-ethyliden-l-O-ben-zyloxycarbonyl-8-D-glucopyranose VI i 500 ml vandfri 10 chloroform blev der sat 35,6 g vandfri pyridin, og den resulterende blanding blev afk0let til 0 °C. Efter drâ-bevis tilsætning af 42,8 g 95%'s chloracetylchlorid til den afJc0lede blanding blev den resulterende blanding om-r0rt i 0,5 time ved stuetemperatur. Efter endt reaktion 15 blev reaktionsblandingen vasket med vand, og det orga-aiske lag blev t0rret over vandfrit natriumsulfat. Det râ produkt, som blev opnâet ved af destination af opl0s-ningsmidlet fra opl0sningen af det t0rrede organiske lag under reduceret tryk, blev omkrystalliseret fra isopro-20 pylether, og derpâ blev der opnâet 66,6 g af forbindel-sen VII (R = -C0CH2C1) i et udbytte pâ 90,1%. Smelte-punktet for den sâledes opnâede forbindelse VII var 130-131 °C, IR-absorptionsbând i en KBr-tablet som f0lger: 25 IR: KBr vmax 1765, 1255, 1098, 700 cm"1.
(c) Syntese af 4,6-0-ethyliden-2,3-di-0-chloracetyl-|3-D-glycopyranose (V) (R = -C0CH2C1).
30 I 500 ml t0r acetone blev 49,3 g af forbindelsen VII (R = -C0CH2C1) opl0st, og 10 g 10%'s palladium-carbon blev sat til opl0sningen. Blandingen blev derpâ under-kastet hydrogenering under et normalt tryk ved -15 til -10 °C. Efter endt reaktion blev katalysatoren fjernet 35 ved filtrering og vasket med t0r acetone, hvorpâ det kombinerede filtrat og vaskevæske blev koncentreret ved 9
DK 157031 B
30 °C under reduceret tryk. Resten blev tprret ved 30 °C under h0jreduceret tryk, hvilket gav 35,6 g af forbindelsen V (R =-CQCH2Cl) som -et hvidt skumagtigt stof i et udbytte pâ 99,2%, IR-absorptionsbând i chloroform er som 5 fjzJlger: IR CHCI3 vmax 3600, 1765, 1282, 1130 og 1095 cm-1.
(d) Syntese af 4'-chloracetyl-4'-demethyl-epipodophyllo-10 toxin-6-D-2,3-di-0-chloracetyl-4,6-O-ethyliden- glucosid I (R = -COCH2CI).
I 150 ml vandfrit ethylendichlorid blev opl0st 11,9 g af forbindelsen IV (R = -COCH2CI), og efter tilsætning af 15 9,9 g af forbindelsen V (R = -COCH2CI) til opl0sningen blev blandingen afl0let til -20 °C, og derpâ blev 5,3 g bortrifluorid-ethyletherat sat drâbevis til den sâledes afk0lede opl0sning, og derefter blev blandingen omr0rt i 0,5 time ved -20 °C. Efter endt reaktion blev 4,0 g py-20 ridin drâbevis sat til reaktionsblandingen. Efter vask af den resulterende blanding med vand blev det organiske lag t0rret over vandfrit natriumsulfat. Det ved afde-stillation af opl0sningsmidlet fra det t0rrede organiske lag opnâede râ produkt blev omkrystalliseret fra metha-25 nol og gav 16,4 g af forbindelsen I (R = -COCH2CI) i et udbytte pâ 80,3%.
Smeltepunktet for den sâledes opnâede forbindelse I (R = -COCH2CI) var 244-246 °C<. IR-absorptionsbând i en KBr-30 tablet var som fplgers IRs KBr vraax 1775, 1601, 1483, 1232 og 1126 cm-1.
EKSEMPEL B 35
Syntese af 4'-bromacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin- 10
DK 157031 B
&-D-2,3-di-0-bromacetyl-4,6-0-ethylidenglucosid I (R = -COCH2Br) (a) Syntese af 4'-bromacetyl-4'-demethyl-epidophyllo- 5 toxin IV (R = -COCH2Br)
Det râ produkt, der blev opnâet ved samme reaktion som i eksempel A-(a) med den undtagelse, at der blev anvendt 20,9 g og 98%'s bromacetylchlorid i stedet for chlor-10 acetylchlorid som i eksempel A-(a), blev omkrystallise-ret fra benzen, og 47,0 g af forbindelsen IV (R = -COCH2Br) blev opnâet *i et udbytte pâ 90,0%. Den opnâede forbindelse har et smeltepunkt pâ 220-222 °C og fplgende IR-absorptionsbând i en KBr-tablet: 15 IR: KBr vmax 3540, 1782, 1765, 1601, 1483, 1232, 1124 cm-1.
(b) Syntese af 4,6-O-ethyliden-l-O-benzyloxycarbonyl- 20 2,3-di-0-bromacetyl-8-D-glucopyranose VII (R = - COCH2Br).
En reaktion blev udf0rt pâ samme mâde som i eksempel A- (b) med den undtagelse, at der blev anvendt 53,0 g 98%'s 25 bromacetylchlorid i stedet for chloracetylchlorid, hvor- pâ der blev opnâet forbindelse VII (R = -COCH2Br) i et udbytte pâ 87,3%. Den opnâede forbindelsen VII havde et smeltepunkt pâ 140-142 °C. IR-Absorptionsbând i en KBr-tablet er som f0lger: 30 IR: KBr vmax 1770, 1760, 1243 og 1122 cm-1.
(c) Syntese af 4,6,0-ethyliden-2,3-di-0-bromacetyl-B-D-glucopyranose V (R = -COCH2Br).
35 11
DK 157031 B
En reaktion blev udf0rt pâ samme raâde som i eksempel A- (c) med den undtagelse at der blev anvendt 58,2 g af forbindelsen VII (R = -COCH2B1:), og der blev opnâet 44,4 g af forbindelsen V (R = -COCH2Br), som et hvidt skum- 5 agtigt stof i et udbytte pâ 98,9%. Den sâledes opnâede forbindelse udviste f0lgende IR-absorptionsbând i chloroform.
IR: CHCI3 vmax 3575, 1758, 1275, 1125 og 1095 cm-1.
10 -(d) Syntese af 4'-bromacetyl-4'-demethyl-epipodophyllo-toxin-8-D-2,3-di-0-bromacetyl-4,6-0-ethylidengluco-sid I (R = -COCH2Br).
15 En reaktion blev udf0rt pâ samme mâde som i eksempel A-
(d) med den undtagelse, at der blev anvendt 13,0 g af forbindelsen IV (R = -COCH^Br) i stedet for forbindelsen IV (R = -COCH2CI) og anvendt 12,4 g af forbindelsen V
(R = -C0CH2Br) i stedet for forbindelsen V 20 (R = -COCH2CI), hvilket gav forbindelsen I
(R = -COCH2Br) i et udbytte pâ 79,1%. Den sâledes opnâede forbindelse smeltede ved 201-203 °C og udviste f0lgende IR-absorp-tionsbând i en KBr-tablet: 25 IR: KBr vmax 1770, 1763(sh), 1603, 1483, 1232 og 1120 cm-l.
30 35

Claims (7)

1. Preragangsmâde til fremstilling af 4'-demethyl-epi-5 podophyllotoxin-B-D-ethylidenglucosid med formlen
10 HU OH ! /°\/Vy\ 11 CXivV' ' = o CH30-ÇL-OCH3 OH kendetegnet ved, at man underkaster 4'-20 halogenacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-B-D-2,3-di-Q-halogenacetyl-4,6-0-ethylidenglucosid med formlen CH3T°'\ o θ'^Λ/ϋ\/ο
25 I RO ^ OR j Wv = ο
30 IU ck3o——och3 OR hvôri R betegner ens eller forskellige halogenacetyl-35 grupper med formlen -COCH2X, hvor X er et halogenatom, alkoholyse i nærværelse af en katalysator, som er et DK 157031 B eller flere af stofferne zinkchlorid, zinkacetat, zink-nitrat, zinkpulver, blyacetat, blypulver, cadmiumacetat, cobaltacetat, magnesiumacetat, calciumacetat, strontium-acetat, bariumacetat og ceriumacetat, til fjernelse af 5 halogenacetylgrupperne, hvorved man opnàr 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-6-D-ethylidenglucosidet.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1, kendetegnet ved, at X er chlor eller brom. 10
3. Fremgangsmâde if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at alkoholysen udf0res i methanol, éthanol eller propanol. 15 4, Fremgangsmâde if0lge et vilkàrligt af kravene 1, 2 og 3, kendetegnet ved, at alkoholysen udf0res ved en temperatur pâ 40 til 100 °C. 5. 4'-Halogenacetyl-4'-demethyl-epipodophyllotoxin-B-D-20 2,3-di-0-halogenacetyl-4,6-O-ethylidenglucosid med formlen R0 0R I 25 1 - /°yVYxo CH30-^JLoCH3 ^ 30 0R hvori R betegner ens eller forskellige halogenacetyl-grupper med formlen -COCH2X, hvor X er et halogenatom, til anvendelse som udgangsmateriale i fremgangsmâden if0lge krav 1. 35 DK 157031 B
6. Forbindelse if0lge krav 5fkendetegnet ved, at X er chlor eller brom.
DK425583A 1982-11-26 1983-09-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden DK157031C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP20618882 1982-11-26
JP20618882A JPS5998098A (ja) 1982-11-26 1982-11-26 ４′―デメチル―エピポドフィロトキシン―β―Ｄ―エチリデングルコシドの新規製造法
JP8586883 1983-05-18
JP8586883A JPS59212500A (ja) 1983-05-18 1983-05-18 ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK425583D0 DK425583D0 (da) 1983-09-19
DK425583A DK425583A (da) 1984-05-27
DK157031B true DK157031B (da) 1989-10-30
DK157031C DK157031C (da) 1990-03-26

Family

ID=26426870

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK425583A DK157031C (da) 1982-11-26 1983-09-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4'-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden

Country Status (7)

Country Link
US (1) US4564675A (da)
EP (1) EP0111058B1 (da)
KR (1) KR890000763B1 (da)
DE (1) DE3374317D1 (da)
DK (1) DK157031C (da)
ES (1) ES525743A0 (da)
FI (1) FI71942C (da)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60246393A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシドの新規製造法
AU582758B2 (en) * 1984-06-28 1989-04-13 Mect Corporation Sialic acid derivatives, galactose derivatives and method for producing the same
US4895727A (en) * 1985-05-03 1990-01-23 Chemex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical vehicles for exhancing penetration and retention in the skin
IL77334A (en) * 1985-12-16 1991-04-15 Univ Bar Ilan Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor
KR890700022A (ko) * 1986-11-19 1989-03-02 원본미기재 피부 관통 유동을 감소시키는 약제 비히클
US4916217A (en) * 1987-01-08 1990-04-10 Bristol-Myers Company Phosphorus containing derivatives of epipodophyllotoxin
US5716990A (en) * 1987-03-09 1998-02-10 Cancer Research Campaign Technology Limited Drug delivery systems
US4874851A (en) * 1987-07-01 1989-10-17 Bristol-Meyers Company 3',4'-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US4904768A (en) * 1987-08-04 1990-02-27 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives
US4868291A (en) * 1987-08-20 1989-09-19 Bristol-Myers Company 4'-deshydroxyepipodophyllotoxin glucosides: synthesis and use
US4935504A (en) * 1987-12-18 1990-06-19 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives
ZA886810B (en) * 1987-12-18 1989-08-30 Bristol Myers Co Epipodophyllotoxin glucoside 4'-acyl derivatives
US4958010A (en) * 1988-02-16 1990-09-18 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives
US5632990A (en) * 1988-04-22 1997-05-27 Cancer Research Campaign Tech. Ltd. Treatment for tumors comprising conjugated antibody A5B7 and a prodrug
US4912204A (en) * 1988-09-06 1990-03-27 Bristol-Myers Company Fluoro-substituted epipodophyllotoxin glucosides
US5061791A (en) * 1988-12-21 1991-10-29 Warner-Lambert Company 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives
DE3913326A1 (de) * 1989-04-22 1990-11-08 Behringwerke Ag Verfahren zur herstellung von etoposiden
US5036055A (en) * 1989-06-07 1991-07-30 Bristol-Myers Company Acylated derivatives of etoposide
US5066645A (en) * 1989-09-01 1991-11-19 Bristol-Myers Company Epipodophyllotoxin altroside derivatives
FR2658824B1 (fr) * 1990-02-27 1992-07-03 Pf Medicament Tris acetyl-2",3",4' ethylidene-4",6" beta-d-glucopyranosides, leur preparation et leur utilisation pour la preparation d'ethylidene beta-d-glucopyranoside de demethyl-4' epipodophyllotoxine.
US5081234A (en) * 1990-04-30 1992-01-14 Bristol-Myers Squibb Co. 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides
IT1250692B (it) * 1991-07-23 1995-04-21 Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi.
JP3061476B2 (ja) * 1992-04-24 2000-07-10 日本化薬株式会社 エトポシド燐酸エステルの製造法
US5459248A (en) * 1993-11-04 1995-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Process of preparing etoposide phosphate and etoposide
US5463040A (en) * 1994-06-28 1995-10-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Method of preparing etoposide
US6207673B1 (en) 1997-03-12 2001-03-27 The University Of North Carolina At Chapel Hill Covalent conjugates of topoisomerase I and topoisomerase II inhibitors
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000015647A2 (en) 1998-09-10 2000-03-23 Phytogen Life Sciences Inc. Synthetic method for the preparation of the antineoplastic agent etoposide
US6756063B2 (en) 2001-03-29 2004-06-29 Zoltan Laboratories, Llc Methods and compositions for the treatment of human and animal cancers
US7200207B2 (en) * 2004-03-13 2007-04-03 Intrado Inc. Communication network for providing emergency services
JP5475234B2 (ja) 2005-01-21 2014-04-16 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬化合物
EP2073803B1 (en) 2006-10-12 2018-09-19 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044045A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
DK3311827T3 (da) 2011-10-03 2023-04-03 Canqura Oncology Ab Nanopartikler, fremgangsmåde til fremstilling og anvendelse deraf som bærere for amfipatiske eller hydrofobe molekyler inden for det medicinske område, inklusiv cancerbehandling, samt fødevarerelaterede forbindelser
CN102603762A (zh) * 2012-02-14 2012-07-25 上海金和生物技术有限公司 一种依托泊甙中间体的制备方法
US9907846B2 (en) 2013-04-01 2018-03-06 Mx Adjuvac Ab Nanoparticles, composed of sterol and saponin from Quillaja saponaria Molina for use in pharmaceutical compositions
CN108129525B (zh) * 2017-12-28 2019-11-22 山东铂源药业有限公司 一种依托泊苷中间体的制备方法
EP3616688A1 (en) 2018-08-27 2020-03-04 Centre National de la Recherche Scientifique - CNRS Preparation of nanosuspension comprising nanocrystals of active pharmaceutical ingredients with little or no stabilizing agents
EP3669890A1 (en) 2018-12-18 2020-06-24 Croda International PLC Filamentous nanoparticles having vaccine adjuvant effect
CN115141208B (zh) * 2022-08-05 2024-03-08 贵州大学 一种含各类酯基结构的鬼臼毒素类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL6613143A (da) * 1965-09-21 1967-03-22
CH514578A (de) * 1968-02-27 1971-10-31 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von Glucosiden
US4147860A (en) * 1976-07-13 1979-04-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing nitroaromatic glycosides

Also Published As

Publication number Publication date
KR840006672A (ko) 1984-12-01
US4564675A (en) 1986-01-14
EP0111058B1 (en) 1987-11-04
FI833334A0 (fi) 1983-09-19
DK157031C (da) 1990-03-26
ES8506324A1 (es) 1985-07-01
DE3374317D1 (en) 1987-12-10
FI833334A7 (fi) 1984-05-27
DK425583A (da) 1984-05-27
ES525743A0 (es) 1985-07-01
KR890000763B1 (ko) 1989-04-05
FI71942B (fi) 1986-11-28
DK425583D0 (da) 1983-09-19
EP0111058A1 (en) 1984-06-20
FI71942C (fi) 1987-03-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK157031B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-demethyl-epipodophyllotoxin-beta-d-ethylidenglycocid og acylderivater deraf til anvendelse som udgangsmaterialer i fremgangsmaaden
DK172636B1 (en) 6-o-methylerythromycin a derivative
US3524849A (en) Process for the preparation of pyrrolo-benzodiazepine acrylamides and intermediates useful therein
DK162647B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af pyrido-imidazorifamyciner
NO160261B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelse n-metyl-11-aza-10-deokso-10-dihydroerytromycin a.
US4007169A (en) Method of preparing derivatives of rifamycin S
IE47102B1 (en) Method of preparing ascorbic acid and intermediates specially adapted for use therein
DK157495B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf
US5132322A (en) Etoposide analogues
IE46197B1 (en) Oleandomycin derivatives
HUP0003399A2 (hu) Javított eljárás parazitaellenes anyag előállítására
Krohn et al. Synthetic anthracyclinones-XXVII anthracyclinones by intramolecular marschalk reaction: Synthesis of the feudomycinones and rhodomycinones
US4874851A (en) 3&#39;,4&#39;-dinitrogen substituted epipodophyllotoxin glucoside derivatives
DK148035B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;&#39;-substituerede aminoderivater af oleandomycin eller salte deraf med syrer
EP0094769B1 (en) Preparing 7-alkoxybenzofurans and intermediates used therein
Yamato et al. Synthesis and antitumor activity of tropolone derivatives. 3
JPH023797B2 (da)
MC1549A1 (fr) Anthracycline-glycosides,procede pour leur preparation et medicaments les contenant
HU195667B (en) Process for production of derivatives of nitroantracyclin
JPS59212500A (ja) ４′−デメチル−エピポドフイロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシドの新規製造法
Kumar et al. Synthesis of dihydrodiols and diol epoxides of dibenz [a, h] acridine
JPH023798B2 (da)
IE921765A1 (en) Chemical modification of elsamicin a at the 3&#39; and/or 4&#39;oh¹groups
EP0707011A1 (en) Sterol compound
HK40097565A (zh) 用於合成黄腐酚的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed