[go: up one dir, main page]

DK156833B - Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK156833B
DK156833B DK476986A DK476986A DK156833B DK 156833 B DK156833 B DK 156833B DK 476986 A DK476986 A DK 476986A DK 476986 A DK476986 A DK 476986A DK 156833 B DK156833 B DK 156833B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
alkyl
propyl
fluorophenoxy
compounds
piperazine
Prior art date
Application number
DK476986A
Other languages
English (en)
Other versions
DK476986A (da
DK476986D0 (da
DK156833C (da
Inventor
Tomas Fex
Knut Gunnar Olsson
Aina Lisbeth Abramo
Erik Gunnar Christensson
Original Assignee
Leo Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leo Ab filed Critical Leo Ab
Publication of DK476986A publication Critical patent/DK476986A/da
Publication of DK476986D0 publication Critical patent/DK476986D0/da
Publication of DK156833B publication Critical patent/DK156833B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156833C publication Critical patent/DK156833C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

DK 156833 B
Medikamenter, der nu til dags anvendes til behandling af mentale li-delser, er ofte forbundet med alvorlige bivirkninger. Antipsykotiske medikamenter forârsager normalt forstyrrende extrapyramidale symp-tomer, og lang tids behandling kan fore til tardiv dyskinesi. Antide-5 pressive midler udviser ofte cardiotoxicitet, og anxiolytiske midler giver ofte afhængighed. Som et résultat af disse ulemper har man ar-bejdet pâ at finde nye farmakologisk aktive medikamenter, som har færre bivirkninger.
Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte piperazin- eller 10 homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkyl-sidekæde, hvilke forbindelser udviser værdifulde farmakologiske egen-skaber med hensyn til antipsykotisk virkning, og som har kun ringe tendens til at forârsage sâkaldte extrapyramidale bivirkninger, samt farmaceutiske præparater indeholdende de nævnte forbindelser.
15 Farmakologisk værdifulde piperazincarboxamider er tidligere beskrevet i britisk patentansogning nr. 2,037.745. De fra denne britiske pa-tentansogning kendte forbindelser afviger imidlertid fra forbindel-serne ifolge den foreliggende opfindelse derved, at de er substitu-eret i 4-stillingen med en meget lipofil 4,4-diphenylbutylgruppe. De 20 tidligere beskrevne forbindelser er endvidere meget virksomme i farmakologiske modeller, som kan indicere potentering af noradrena-lin og serotonin (fx inhibering af muricid adfærd), som igen kan forârsage uonskede bivirkninger, fx aneroxigeniske. Forbindelserne ifelge den foreliggende opfindelse er betydeligt mindre virksomme i 25 disse farmakologiske modeller, hvilket viser, at der mâ forventes færre bivirkninger, nàr forbindelserne ifelge den foreliggende opfindelse anvendes.
Piperazincarboxamider, der er substitueret i 4-stillingen med en butyrophenonsidekæde, er beskrevet i Collect. Czech. Chem. Commun 30 1975, 40(4), s. 1218-30. Butyrophenonsidekæden er kemisk meget for- skellig fra en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylgruppe. Forfat-terne til det nævnte litteratursted angiver endvidere, at deres forbindelser kun udviser CNS-virkning i hoje doser. De her omhandlede forbindelser har i modsætning hertil indvirkning pâ den limbiske 2
DK 156833 B
süruktur i hjernen samtidig med, at de kun har ringe indvirkning pâ de striatale dopaminneuroner.
Fransk pàtentansagning nr. 2367067 og svensk patentans0gning nr.
8100852-6 beskriver piperazinderivater med en phenoxyalkylsidekæde, 5 men i ingen af disse tilfælde er forbindelserne piperazincarboxamid-er. De forbindelser, der er beskrevet i svensk patentansagning nr.
8100852-6, adskiller sig desuden i kemisk henseende fra de her omhandlede forbindelser ved at være aminosubstituerede i para-stillingen i phenylgruppen i sidekæden. Med hensyn til virkning er .
10 forbindelserne ifalge denfranske patentansagning karakteriseret ved at hâve analgetisk virkning, som ikke er ledsaget af nogen bivirk-ninger (jfr. den franske ansagning side 1, linje 20-24), og forbindelserne ifalge svensk patentansagning nr. 8100852-6 bevirker en sænkning af intrakranielt tryk, dvs. virker hæmmende pâ cerebralt 15 adem, ligesom disse forbindelser har beroligende, analgetisk og opkastningshæmmende virkning.
De her omhandlede hidtil ukendte forbindelser har den almene formel I
,^wwwA
hvor R.£ betegner hydrogen eller halogen; 20 X betegner oxygen eller svovl; m betegner 2 eller 3; Y betegner oxygen eller svovl; Z betegner -NR^R^ eller 3
DK 156833 B
Λ Λ A
y* "ΛΓ· hvor R^ og R,. har samme eller forskellig betydning og betegner hy-drogen, C^.^Q-alkyl, C3_g-cycloalkyl, Cg.g-cycloalkyl-Ci.iQ-alkyl, 5 hydroxy-C^_ -alkyl, ‘ alkoxy-_ ^0-alkyl, C-^ _ -^g -alkanoyloxy- C^g-alkyl, phenyl eller pheny 1 - C-^.^Q-alkyl, hvor phenylgrupperne eventuelt er monosubstituerede med halogen eller CF3; n betegner 0, 1, 2 eller 3;
Rg og R^ har samme eller forskellig betydning og betegner hydrogen, 10 C^.^-alkyl, hydroxy, C^.^-alkoxy eller C^_4-alkanoyloxy; p betegner 2 eller 3,
Rg og Rp har samme eller forskellig betydning og betegner hydrogen eller C^.4-alkyl; .............
R10 betegner hydrogen, Cj^-alkyl eller Cj^-alkanoyl, 15 eller er farmaceutisk tolerable salte deraf, hvorhos i det ovenstâende udtrykket "alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbonhydridgrupper; udtrykket "alkoxy" omfatter ligekædede og forgrenede alkoxygrupper; udtrykket "alkanoyloxy" omfatter ligekædede og forgrenede alkanoyl-20 oxygrupper, og udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor og brom.
Forbindelserne med formlen I har basiske egenskaber og kan derfor omdannes til deres terapeutisk virksomme syreadditionssalte ved be-handling med egnede syrer, fx uorganiske syrer sâsom saltsyre, brom-25 brintesyre, svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre eller organiske syrer sâsom eddikesyre, propansyre, glycolsyre, mælkesyre, malonsyre, oxalsyre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, citronsyre og embonsyre.
4
DK 156833 B
Omvendt kan saltformen omdannes til den frie baseform ved behandling med base.
I forbindelserne med den almene formel I foretrækkes det, at be-tegner halogen, og at R^ sidder i meta- eller para-stilling.
5 Hvis R^ betegner halogen, foretrækkes det, at R^ betegner F eller Cl, især F.
Det foretrækkes, at X er oxygen.
Det foretrækkes, .at m=2,_
Det foretrækkes, at Y er oxygen.
10 Nâr Z betegner -NR^R^, foretrækkes sâdanne forbindelser, hvor R^ og R^ tilsammen indeholder mindre end 10 carbonatomer.
Med hensyn til substituenterne R^ og R,. foretrækkes sâdanne forbindelser, hvor R^ og R^ er hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl eller hydroxyalkyl, navnlig alkyl eller cycloalkyl.
15 Med hensyn til substituenterne Rg og R^ foretrækkes det, at den ene af dem er hydrogen, og den anden er hydrogen eller C^.^-alkyl.
Med hensyn til betydningen af symbolerne Rg og Rg foretrækkes sâdanne forbindelser, hvor de begge betegner hydrogen.
Nâr Z betegner en heterocyclisk ring indeholdende to heteroatomer, 20 foretrækkes det, at det ene af heteroatomerne er oxygen.
Med hensyn til Z foretrækkes det, at Z ikke indeholder nogen asym-metriske carbonatomer.
Nedenstâende forbindelser foretrækkes: 4- [3- (p-fluorphenoxy)propyl] -N-methyl-l-piperazincarboxamid, 25 4- [3- (p-fluorphenoxy)propyl] -N-ethyl-l-piperazincarboxamid, 5
DK 156833 B
4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-cyclopropyl-l-piperazincarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-methyl-l-piperazinthiocarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenylthio)propyl]-N-ethyl-l-piperazincarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-Ν,Ν-dimethyl-piperazincarboxamid og 5 l-morpholinocarbonyl-4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-piperazin.
Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk tolerable salte har værdifulde farmakologiske egenskaber, der ger dem nyttige til behandling af mentale lidelser sâsom psykoser, dépréssion og angst.
De kan fx være nyttige til profylakse og/eller behandling af schizo-10 freni, mani eller alderdoms-, involutionspsykose eller organiske psykoser samt dépressive psykoser, dépréssion og angst.
Psychosomatiske lidelser, der er foràrsaget af angst og stress, lindres af forbindelserne med formlen I.
De hidtil ukendte forbindelser kan ogsâ anvendes ved profylakse og 15 behandling af agressiv adfærd, som kan være knyttet til mentait re- tarderede og/eller adfærdsmæssigt afvigende patienter og andre former for aggression af kendt eller ukendt etiologi.
De hidtil ukendte forbindelser kan være nyttige til behandling af aggressiv adfærd hos dyr, især grise, og til at fremkalde udvikling 20 af naturligt hierarki i dyregrupper, uden udbrud af aggression og til at berolige ængstelige og stressede dyr.
Forbindelserne med formlen I har en klar limbisk virkningsprofil og skulle sâledes ikke forârsage ekstrapyramidale bivirkninger. Dette fremgâr af deres evne til at irihibere amphetamininduceret bevægelse 25 hos mus, hvorimod de ikke blokerer amphetamininduceret stereotypi.
Deres evne til at inhibere isolationsinduceret aggression hos hanmus er ogsâ résultat af virkningen i de limbiske hjerneomrâder. Extrapyramidale bivirkninger er stærkt uenskede og observeres almindelig-vis ved antipsykotika i klinisk anvendelse i vore dage.
30 Virksomme mængder af en hvilken som helst af de ovenfor anforte farmakologiske virksomme forbindelser med formlen I kan administreres til et menneske eller dyr til terapeutiske formâl ved de sædvanlige
DK 156833 B
t administrationsveje og i sædvanlige former, fx oralt i oplasninger, emulsioner, suspensioner, piller, tabletter og kapsler, i farmaceu-tisk tolerable bærestoffer og parenteralt i form af stérile oplas-ninger. Til parentéral administration af det virksomme stof kan 5 bærestoffet eller excipiensen være en steril, parenteralt tolerabel væske, fx vand, eller en parenteralt tolerabel olie, fx arachisolie.
Forbindelserne med formlen I kan, om ansket, administreres i forskel-lige præparater med langsom frigarelse.
Selv om meget smâ mængder af de aktive stoffer ifalge den forelig-10 gende opfindelse er virksomme, nàr der skal anvendes minor terapi, eller i tilfælde af administration til patienter, som har relativt lav legemsvægt, ligger erihedsdoser normalt pâ fra 2 mg og opefter, fortrinsvis 25, 50 eller 100 mg eller endog hajere, ait afhængigt af den lidelse, der skal behandles, og patientens aider og vægt samt 15 reaktionen pâ medikamentet.
En enhedsdosis kan ligge pâ mellem 0,1 og 200 mg, fortrinsvis pâ mellem 10 og 50 mg. Daglige doser bar fortrinsvis ligge i omrâdet mellem 10 mg og 400 mg. Den najagtige individuelle dosering samt den daglige dosis vil naturligvis være bestemt ved standardiserede medi-20 cinske principper under ledelse af en læge eller dyrlæge.
Forbindelserne med den almene formel I kan fremstilles ved sædvanlige fremgangsmâder.
FREMGANGSMÀDE 1 X-CH2CH2CH2-M + -HN N-^ R1 ~ W z
Π III
En forbindelse med formlen II, hvor og X har den ovenfor anfarte 25 betydning, og hvor M betegner en egnet fraspaltelig enhed, fx halogen eller alkyl- eller arylsulfonat, omsættes med en forbindelse med formlen III, hvor Y, Z og m har den ovenfor anfarte betydning. Reak- 7
DK 156833 B
tionen kan udferes under anvendelse af almindelige N-alkyleringspro-cedurer.
FREMGANGSMÂDE 2 f\ / \ VNC0 <v> (' ')-X-CH,CH,CH,-N NH R.-NCS (VI) A=/ >CH /
R1 (CH2'm Y
tu 11 IV L-C-2 (VII)
En forbindelse med formlen IV hvor R^, X og m har den ovenfor anforte 5 betydning, omsættes med en forbindelse med formlen V eller en forbindelse med formlen VI eller med et carbamoylderivat med formlen VII, hvor R^, Y og Z har den ovenfor anforte betydning, og hvor L betegner en egnet fraspaltelig enhed, fx halogen, phenoxy eller substitueret phenoxy (fx p-nitrophenoxy). Reaktionerne kan udfores 10 under standardbetingelser. Tilsætning af en egnet base kan i nogle tilfælde lette reaktionen, og kan, hvis der under reaktionen dannes syrer, tjene til at neutralisere denne.
FREMGANGSMÂDE 3
/“V /—\ J
V-X H + M-CH2CH2CH2-N n-^ HC z
VIII IX
En forbindelse med formlen VIII, hvor R^ og X har den ovenfor anferte 15 betydning, omsættes med en forbindelse med formlen IX, hvor M, m, Y og Z har den ovenfor anforte betydning. Reaktionen udferes under anvendelse af standardiserede phenolat- eller phenylthioat-alkyl-eringsbetingelser.
DK 156833B
8 FREMGANGSMÂDE 4 /^Vx-CH2CH2CH2-/ V-^
W. L
X
En forbindelse med formlen X, hvor R^, X, m, Y og L har den ovenfor. anfarte betydning, omsættes med en forbindelse med formlen Z-H, hvor Z har den ovenfor anfarte betydning. Denne reaktion udfares under 5 anvendelse af standardbetingelser. Nâr L er en vanskeligt fra-spaltelig enhed, og/eller nâr Z-H er en ringe nucleofil, kan det være fordelagtigt at anvende et stort overskud af Z-H og/eller at opvarme reaktionsblandingen i længere tid.
Mellemproduktet X kan fremstilles ved standardprocedurer ifalge: 10 FREMGANGSMÂDE 5
Y
IV + L-C-L' -> X
XI
En forbindelse med formlen IV omsættes med en forbindelse med formlen XI, hvor L og Y har den ovenfor anfarte betydning, og L' betegner en 15 hensigtsmæssig fraspaltelig enhed sâsom halogen, phenoxy eller substitueret phenoxy (fx p-nitrophenoxy). Almindeligvis betegner mindst ét af symbolerne L og L' halogen. Reaktionen foretages for-trinsvis i et inert oplesningsmiddel, og der kan tilsættes en egnet base for at tage hensyn til den syre, der dannes under reaktionen.
20 Mellemproduktet IV kan fremstilles pâ sædvanlig mâde ifalge: 9
DK 156833 B
FREMGANGSMÂDE 6
/>x-ch2ch2ch2-m + m NH-> IV
II
En forbindelse med formlen II omsættes med overskud af amin, hvor m har den ovenfor anforte betydning, under anvendelse af almindelige N-alkyleringsbetingelser.
5 EKSEMPLER
Nedenstâende eksempler illustrerer opfindelsen nærmere. De fremstil-lede forbindelser er betegnet med nummerkode, a:b, hvor "a" angiver det eksempelnununer, i hvilket fremstillingen af den pâgældende forbindelse er beskrevet, og "b" refererer til det nummer af forbindel-10 serne, der fremstilles ifelge det pâgældende eksempel. Sâledes be-tegner "forbindelse 1:2" den anden forbindelse, der fremstilles ifalge eksempel 1.
Forbindelsernes struktur er bekræftet ved NMR-spektrum, massespektrum og elementaranalyse. Hvor der er anfort smeltepunkter, er disse 15 ukorrigerede.
EKSEMPEL 1 3,6g (0,015 mol) 1-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]piperazin blev oplost i 20 ml toluen og afkolet i isbad. 0,9 g (0,015 mol) methylisocyanat oplost i 35 ml toluen blev tildryppet i lobet af 15 minutter. Reak-20 tionsblandingen fik lov at antage stuetemperatur, hvorefter oplos- ningsmidlet blev fjernet ved afdampning. Remanensen blev omkrystalli-seret af toluen/ligroin, hvorved man fik 4,2 g 4-[3-(p-fluorphenoxy)- 10
DK 156833 B
propyl]- N-methyl-l-piperazincarboxamid (1:1), smeltepurikt 122-123°C.
Det tilsvarende hydrochlorid (1:2) blev fremstillet ved at oplese 4.0 g af basen i ether/absolut éthanol og tilsætte overskud af HCl i éthanol. Det udfældede hydrochlorid blev omkrystalliseret af absolut 5 éthanol, hvorved man fik 3,6 g, smeltepunkt 222-224°C.
Under anvendelse af i det væsentlige samme fremgangsmâde fremstilles nedenstâende forbindelser (isoleret som de frie baser eller som de tilsvarende salte) ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer: 1:3 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-ethyl-l-piperazincarboxamid-
10 hydrochlorid, smeltepunkt 211-212°C
1:4 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-cyclopropyl-l-piperazincar- boxamid-hydrochlorid, smeltepunkt 217-218°C 1:5 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-methyl-l-piperazinthiocarbox- amid-hydrochlorid, smeltepunkt 182-183°C 15 1:6 4-[3-(p-fluorphenylthio)propyl]-N-ethyl-1-piperazincarbox- amid-hydrochlorid, smeltepunkt 195-197eC 1:7 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-cyclohexyl-1-(1,4-diazacyclo- heptancarboxamid)hydrochlorid, smeltepunkt 221-224°C (son-derdeling) 20 1:8 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-phenyl-l-piperazincarboxamid- hydrochlorid, smeltepunkt 202-203°C.
EKSEMPEL 2' 7.0 g (0,03 mol) 1-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]piperazin blev oplcst i 45 ml koncentreret eddikesyre. 3,2 g (0,04 mol) KOCN blev oplost i 25 20 ml vand og sat til reaktionsblandingen, som derefter blev omrert i 20 timer ved stuetemperatur. Efter afkeling til 0°C blev reaktionsblandingen indstillet pâ basisk reaktion ved tilsætning af 5N NaOH.
Produktet udskiltes langsomt ved krystallisation og blev frafiltre-ret. Det blev oplost i CH2CI2, og oplosningen blev vasket med vand og 30 terret med natriumsulfat, og oplosningsmidlerne blev afdampet. Den som remanens vundne olie krystalliserede og blev omkrystalliseret af 11
DK 156833 B
toluen/ligroin, hvorved man fik 5,9 g 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-piperazincarboxamid (2:1), smeltepunkt 98-100°C.
Det tllsvarende hydrochlorid blev fremstillet ved at oplese 5,5 g af basen i 50 ml af en blanding af absolut éthanol og ether. Tilsætning 5 af overskud af HCl i éthanol og yderligere ether udfældede hydrochlorid. Efter omkrystallisation af isopropanol fik man 4,7 g hydrochlorid (2:2), smeltepunkt 209-210°C.
EKSEMPEL 3 - 12,5 g (0,031 mol) p-nitrophenyl-4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-pi-10 perazincarboxylat blev omrort i en blanding af 20 ml dimethylamin og 20 ml tetrahydrofuran ved 0°C i 3 dage. Reaktionsblandingen blev fordelt mellem ether og vand. Etherfasen blev vasket to gange med natriumcarbonatoplosning og to gange med natriumchloridoplosning.
Blandingen blev terret med natriumsulfat. Efter filtrering blev over-15 skydende HCl i éthanol tilsat for at udfælde hydrochloridet. Efter filtrering og omkrystallisation af ethylacetat/ethanol fik man 5,5 g 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N,N-dimethyl-l-piperazincarboxamid-hy-drochlorid (3:1), smeltepunkt 185-187°C.
Under anvendelse af i det væsentlige samme fremgangsmâde (undertiden 20 ved udeladelse af cooplesningsmidlet tetrahydrofuran og opvarmning i tilfælde af mere ureaktive aminer) kunne nedenstâende forbindelser fremstilles (isolering som frie baser eller som de tilsvarende salte) ud fra de tilsvarende udgangsmaterialer: 3:2 1-morpho1inocarbonyl-4-[3-(p-fluorphenoxy)propy1] p ip e r az in -
25 hydrochlorid, smeltepunkt 192-193°C
3:3 1-(4-methylpiperidinocarbonyl)-4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]- piperazin-hydrochlorid, smeltepunkt 216-217°C 3:4 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-(2-hydroxyethyl)-1-piperazin- carboxamid-hydrochlorid, smeltepunkt 186-187°C.
DK 156833B
12
Fremstilling af udgangsmaterialet til (3:1): 82 g (0,43 mol) l-chlor-3-(p-fluorphenoxy)-propan og 262 g piperazin blev oplast i 700 ml isopropanol og kogt under tilbagesvaling i 16 timer. Reaktionsblandingen fik lov at antage stuetemperatur, og 5 udskilt piperazin blev frafiltreret. Oplosningsmidlerne blev afdam-pet, og remanensen oplast i CH^Cl^. Efter vask med mættet natriumch-loridoplasning og tarring med natriumsulfat blev CH^Cl^ afdampet, og remanensen blev destilleret, hvorved man fik 75 g 1-[3-(p-fluorphen-oxy)propyl]-piperazin, kogepunkt 104-106°C (0,05 mm Hg).
10 25 g (0,105 mol) 1-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]piperazin blev oplast i 300 ml toluen, 20 ml triethylamin blev tilsat, og blandingen blev afkalet til 0°C. 21,2 g (0,105 mol) chlormyresyre-p-nitrophenylester i 300 ml toluen blev tildryppet. Reaktionsblandingen blev omrart ved stuetemperatur i 3 timer. Triethylamin-hydrochloridet blev frafiltre-15 ret og oplasningsmidlerne afdampet. Remanensen blev oplast i metha-nol, og produktet blev hensat til krystallisation natten over. Pro-duktet blev frafiltreret, hvorved man fik 25 g p-nitrophenyl-4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-1-piperazin-carboxylat, smeltepunkt 101-102°C.
20 EKSEMPEL 4
Dette eksempel illustrerer styrken af forbindelser med formlen I og de farmaceutisk aktive syreadditionssalte til behandling af mentale lidelser, ligesom eksemplet illustrerer nogle repræsentative for-bindelsers virkning sammenlignet med virkningen af nogle kendte 25 forbindelser med lignende virkningsretning.
Test: Isolationsinduceret aggressiv adfærdstest
Hanmus, der er udsat for lang tids isolering, udvikler aggressiv ad-færd mod hinanden, nàr de sættes sammen (C.Y. Yen et al., Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 1959, s. 179; L. Valzelli, Adv. Pharmacol. 5, 1967, 30 s. 79). Aile klinisk anvendte neuroleptika og antidepressive midler, der er undersagt ved denne test, inhiberer denne aggressive adfærd, 13
DK 156833 B
selv om deres virkning kan afvige. Ogsâ anxiolytiske medikamenter, fx diazepam, er aktive ved denne type aggressiv adfærd. Den kliniske korrelation af denne test indicerer beroligende og anxiolytisk virkning saint antiaggressive egenskaber per se (R.L. Duncan et al., J.
5 Med. Chem. 13, 1970, s. 1).
Denne type aggression er intéressant, da det vides, at denne type emotionel adfærd kan være lokaliseret i den limbiske struktur i hjer-nen (P.D. Maclean, Psychosom. Med., 11, 1949, s. 338).
En gang hver uge blev han NMRI-mus med en vægt pâ 20-22 g isoleret i 10 makrolonbure i 3 uger med foder og vand ad libitum. Et stykke karton blev anbragt mellem burene for at forebygge visuel kontakt.
For at teste aggressivitet blev musene sat sammen parvis pâ neutralt omràde, et bægerglas (14 cm hejt og 14 cm i diameter). Et par blev bedamt som værende aggressive, hvis begge dyrene viste klare tegn pâ 15 kamp i lobet af 5 minutter. Denne kamp er karakteriseret ved bid og lyd. Sâ snart der iagttages kamp, skilles musene og anbringes i deres hjembure (hver anden mus mærkes). Hvis kun en af de 2 mus udviser aggressiv adfærd, sættes den aggressive sammen med en anden, sàledes at de udgar et velsammensat, aggressivt par. Dyr uden aggression 20 kasseres.
Hyppigheden, ved hvilken i par sammensatte mus udviser kampadfærd, varierer fra 50 til 100%, ait afhængig af tidspunktet pâ âret. Test-stoffet administreret subcutant (0,2-0,4 ml/20 g). Musene sættes sammen parvis 0,5 time efter injektionen for undersogelse i 5 minut-25 ters varighed.
Den angivne ED^Q-værdi (mg/kg) er den dosis, som irihiberer aggressiv adfærd hos 50% af de sammensatte par 0,5 time efter medikamentadmini-stration. Resultaterne er sammenfattet i nedenstâende tabel:
DK 156833B
14
Tabel I
Isolationsinduceret aggressiv adfærdstest
Forbindelse ED^q mg/kg subcutant 5 1:3 5
Thioridazina) 5
Diazepam^ 6,7
Merck Index, 10. udgave, s. 9202 ^ Merck Index, 10. udgave, s. 2967 10 Ved udviklingen af fx nye antipsykotiske lægemidler tilstræber man at rendyrke virkningen pâ de limbiske strukturer i hjernen og forsoger at fâ en sa lille pâvirkning soin mulig pâ de striatale dopaminneuro-ner. Dette ger man i en bestræbelse pâ at opnà en antipsykotisk virkning uden at udlese extrapyramidale symptomer. Til pâvisning 15 heriholdsvis sandsynliggerelse af de overraskende og fordelagtige egenskaber ved forbindelserne med formlen I er der udfert yderligere forseg, hvis resultater fremgâr af nedenstâende tabeller.
Tabel II
ED50-værdi, mg/kg 20 Forbindelse Amf.ind. lokomotion a) Aggresion b) 1:2 5,0 3:1 0,4 1:6 1,0 25 1:5 3,4 3:2 0,6 3:3 0,9 a) blokeret af amfetamin- induceret lokomotion i mus 30 b) inhibering af aggresion blandt isolerede hanmus
Forskellen i forbindelsemes virkning pâ dopaminomsætningen i striatum og det limbiske System kan illustreres ved at undersege kvotien-ten mellem ED^Q-værdien for blokering af amfetamin-induceret lokomotion (limbisk virkning). Eksempler pâ forbindelsemes fordelagtige
: DK 156833 B
15 egenskaber fremgâr af nedenstâende tabel III, hvor forbindelserne er sammenlignet med den kendte forbindelse haloperidol.
Tabel III
ED5o-værdi amf. stereotypier 5 _ ED5Q-værdi amf, lokomotîon
Forbindelse 3:1 50 1:6 30 10 Haloperidol 0,75
Tabel III viser, at forbindelserne har kraftig relativ virkning pâ det limbiske System og dermed en kun ringe risiko for at udlose extrapyramidale bivirkninger.
15 Den biologiske aktivitet af nogle repræsentative forbindelser ifolge opfindelsen fremgâr endvidere af den sâkaldte "klatretest" (Climbing Test):
Forbindelse Climbing 1:3 8,3 20 1:7 20 3:2 8,4 3:3 17,0
Thioridazin 7,5
Diazepam 17,5 25 Klatretesten er en sâkaldt "nysgerrighedstest", ved hvilken man regner med at mâle inhiberingen af en undersegende adfærd, men denne test kan ogsâ være et mâl for antidepressiv virkning.
Konkluderende kan det anfores, at de afprevede forbindelser viser, at de i forhold til den kendte forbindelse haloperidol har en meget 30 gunstig virkning, og at forbindelserne i hvert tilfælde har mindst ligesâ god antidepressiv virkning som de kendte forbindelser thioridazin og diazepam.
DK 156833B
16 EKSEMPEL 5
Nedenstâende præparater er repræsentative for aile de farmakologisk virksomme forbindelser ifolge opfîndelsen. Eksemplet viser en egnet kapselformulering: 5 Pr. kapsel, mg
Aktiv bestanddel, som et sait 10
Lactose 250
Stivelse 120 10 Magnesiumstearat 5 I ait 385 I tilfælde af hejere mængder aktiv bestanddel kan lactosemængden re-duceres.
15 Eksempel pâ egnet tabletformulering:
Pr. tablet, mg
Aktiv bestanddel, som et sait 10
Kartoffelstivelse 90 20 Kolloidt siliciumdioxid 10
Talkum 20
Magnesiumstearat 2 5%'s vandig gelatineoplosning 25 25 I ait 157
Oplosninger til parenterale applikationer ved injektion kan fremstil-les i en vandig oplosning af et vandoploseligt farmaceutisk tolera-belt sait af det aktive stof, fortrinsvis i en koncentration pà fra ca. 0,5 til ca. 5 vægtprocent. Disse oplasninger kan ogsâ indeholde 30 stabiliseringsmidler og/eller puffermidler og kan bekvemt præsenteres i forskellige enhedsdosisampuller.

Claims (7)

17 DK 156833 B De farmaceutiske præparater kan ogsà indeholde terapeutisk nyttige stoffer, der er forskellige fra de farmakologisk virksomme forbindel-ser med formlen I.
1. Piperazin- eller homopiperazincarboxamider, kendetegnet v e d, at de har den almene formel I R^=z \ch24 Z hvor R^ betegner hydrogen eller halogen; X betegner oxygen eller svovl; 10. betegner 2 eller 3; Y betegner oxygen eller svovl; Z betegner -NR^R,. eller R6 _?8 _L® / \ eller -N P e,ler "N ,N"R10 • JjJW. ,;W, <W, hvor og R^ har samme eller forskellig betydning og betegner hy-15 drogen, Ci_i0-alkyl, c3-8'cycloalkyl> c3-8'cyc-*-oa-*-^y-*-‘cl-10'alky1> hydroxy-- alkyl. C1 -10 ' alkoxy- - alkyl » C1 -10 ' alkanoyloxy- Ci.iQ-âlkyl, phenyl eller phenyl-C^ -alkyl, hvor phenylgrupperne eventuelt er monosubstituerede med halogen eller CF^; n betegner 0, 1, 2 eller 3;
20 Rg og R^ har samme eller forskellig betydning og betegner hydrogen, C^.^-alkyl, hydroxy, C^.^-alkoxy eller ^-alkanoyloxy; p betegner 2 eller 3, 18 DK 156833 B Rg og Rg har samme eller forskellig betydning og betegner hydrogen eller C^_4-alkyl; R10 betegner hydrogen, C^.^-alkyl eller C^_4-alkanoyl, eller er farmaceutisk tolerable salte deraf, 5 hvorhos udtrykket "alkyl" omfatter ligekædede og forgrenede carbon-hydridgrupper; udtrykket "alkoxy" omfatter ligekædede og forgrenede alkoxygrupper; udtrykket "alkanoyloxy" omfatter ligekædede og forgrenede alkanoyl-oxygrupper, og 10 udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor og brom.
2. Forbindelse ifelge krav 1, kendetegnet ved, at Z betegner -NR^R,. eller Rfi /+\ / V / \ eller _w 0 Ve"1’· w, *7 R^ og R,. betegner hydrogen, alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl eller hydroxyalkyl som defineret i krav 1; 15 det ene af symbolerne Rg og R^ betegner hydrogen, og det andet betegner hydrogen eller Cj^-alkyl, og n og p er som defineret i krav 1.
3. Forbindelse ifelge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at m = 2.
4. Forbindelse ifolge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at X og Y betegner oxygen.
5. Forbindelse ifolge et hvilket som helst af kravene 1-4, kendetegnet ved, at R^ betegner F. 19 DK 156833 B
6. Forbindelse ifolge krav 1, kendetegnet ved, at den er valgt blandt nedenstâende for-bindelser: 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-methyl-l-piperazincarboxamid, 5 4-[3-(p-fluorpbenoxy)propyl]-N-ethyl-l-piperazincarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-cyclopropyl-l-piperazincarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N-methyl-l-piperazinthiocarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenylthio)propyl]-N-ethyl-l-piperazincarboxamid, 4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-N,N-dimethyl-piperazincarboxamid og 10 l-morpholinocarbonyl-4-[3-(p-fluorphenoxy)propyl]-piperazin.
7. Farmaceutiske præparater, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder én eller flere forbindelser med den almene formel I som defineret i krav 1, fortrinsvis sammen med et farmaceutisk tolerabelt bærestof og, om 15 onsket, andre farmakologisk virksomme midler.
DK476986A 1985-02-08 1986-10-06 Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK156833C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8500573 1985-02-08
SE8500573A SE8500573D0 (sv) 1985-02-08 1985-02-08 Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
PCT/SE1986/000038 WO1986004584A1 (en) 1985-02-08 1986-01-31 Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain
SE8600038 1986-01-31

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK476986A DK476986A (da) 1986-10-06
DK476986D0 DK476986D0 (da) 1986-10-06
DK156833B true DK156833B (da) 1989-10-09
DK156833C DK156833C (da) 1990-03-12

Family

ID=20359046

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK476986A DK156833C (da) 1985-02-08 1986-10-06 Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4778789A (da)
EP (1) EP0211928B1 (da)
JP (1) JPH0723365B2 (da)
AU (1) AU581285B2 (da)
CA (1) CA1258453A (da)
DK (1) DK156833C (da)
FI (1) FI80448C (da)
HU (1) HU217619B (da)
IL (1) IL77734A (da)
SE (1) SE8500573D0 (da)
WO (1) WO1986004584A1 (da)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5404594A (en) * 1993-04-05 1995-04-11 Ring; Russel F. In-line toilet bowl cleaner apparatus
SE9504661D0 (sv) 1995-12-22 1995-12-22 Astra Pharma Inc New compounds
TWI250152B (en) 1998-07-21 2006-03-01 Eisai Co Ltd N,N-substituted cyclic amine compounds used as calcium antagonizer
SE9904674D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE9904673D0 (sv) 1999-12-20 1999-12-20 Astra Pharma Inc Novel compounds
SE0001209D0 (sv) 2000-04-04 2000-04-04 Astrazeneca Canada Inc Novel compounds
AR035974A1 (es) 2001-05-18 2004-07-28 Astrazeneca Ab Derivados de diarilmetil piperazina, procesos para su preparacion, uso de estos derivados para la elaboracion de medicamentos y composicion farmaceutica
SE0203300D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203303D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0203302D0 (sv) 2002-11-07 2002-11-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
SE0401968D0 (sv) * 2004-08-02 2004-08-02 Astrazeneca Ab Diarylmethyl piperazine derivatives, preparations thereof and uses thereof
HRP20120343T1 (hr) 2004-08-02 2012-05-31 Astrazeneca Ab Derivati diarilmetil piperazina, njihovi pripravci i njihova uporaba
EP2296657A4 (en) * 2008-05-20 2011-12-14 Astrazeneca Ab METHOD FOR TREATING HEAVY DEPRESSION WITH FEARING STATES

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3000892A (en) * 1959-11-16 1961-09-19 Paul A J Janssen 1-aroylalkyl-4-aroylpiperazines
AR207031A1 (es) * 1974-03-06 1976-09-09 Kyorin Seiyaku Kk Procedimiento para preparacion de nuevos derivados de 1-(3-fenilpropil)-4-furoilpiperacina
JPS5346988A (en) * 1976-10-07 1978-04-27 Kyorin Seiyaku Kk Piperadine derivative
DE2834114A1 (de) * 1978-08-01 1980-02-14 Schering Ag Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
NO154582C (no) * 1978-10-20 1986-11-05 Ferrosan Ab Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider.
JPS56115769A (en) * 1980-02-18 1981-09-11 Tanabe Seiyaku Co Ltd Piperazine derivative and its preparation
EP0061453A1 (en) * 1980-06-16 1982-10-06 AB Ferrosan Diphenylbutyl-1-acylpiperazines
IL67372A (en) * 1981-12-02 1986-04-29 Ferrosan Ab Pharmaceutical compositions comprising 4-(4,4-bis(p-fluorophenyl)butyl)-1-piperazinocarboxylates,certain such novel compounds and their preparation
FR2522325B1 (fr) * 1982-02-26 1985-08-09 Delalande Sa Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
SE8304361D0 (sv) * 1983-08-10 1983-08-10 Ferrosan Ab Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives
EP0423661A3 (en) * 1989-10-20 1993-08-04 Insite Peripherals, Inc. Dual magnetic head and method for writing on very high track density and conventional track density floppy disk
DE19505459A1 (de) * 1995-02-17 1996-08-22 Patent Treuhand Ges Fuer Elektrische Gluehlampen Mbh Schaltungsanordnung zum Betrieb einer Entladungslampe

Also Published As

Publication number Publication date
CA1258453A (en) 1989-08-15
DK476986A (da) 1986-10-06
HU217619B (hu) 2000-03-28
US4778789A (en) 1988-10-18
FI863872A0 (fi) 1986-09-25
JPS62501775A (ja) 1987-07-16
EP0211928B1 (en) 1991-05-02
WO1986004584A1 (en) 1986-08-14
FI80448B (fi) 1990-02-28
EP0211928A1 (en) 1987-03-04
HUT56556A (en) 1991-09-30
FI863872A7 (fi) 1986-09-25
FI80448C (fi) 1990-06-11
DK476986D0 (da) 1986-10-06
AU581285B2 (en) 1989-02-16
DK156833C (da) 1990-03-12
AU5514686A (en) 1986-08-26
IL77734A (en) 1990-08-31
SE8500573D0 (sv) 1985-02-08
JPH0723365B2 (ja) 1995-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10815196B2 (en) (S)-CSA salt of S-ketamine, (R)-CSA salt of S-ketamine and processes for the preparation of S-ketamine
AU645752B2 (en) N-phenylalkyl substituted alpha-amino carboxamide derivatives and process for their preparation
DK156833B (da) Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
BR122020011899B1 (pt) processos para a preparação de 1-[2-(2,4-dimetil-fenilsulfanil)-fenil]-piperazina e para a fabricação do sal de adição de ácido bromídrico correspondente
MX2007008279A (es) Compuestos de arilamina sustituidos y su uso como moduladores de la 5-ht6.
JP2008528674A (ja) 治療効果を有する新規化合物
Barlow et al. Structure activity studies related to 2-(3, 4-dichlorophenyl)-N-methyl-N-[2-(1-pyrrolidinyl)-1-substituted-ethyl] acetamides: a novel series of potent and selective. kappa.-opioid agonists
US4935419A (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
RU2021269C1 (ru) Пиридил- или пиримидилсодержащие производные пиперазина или 1,4-диазациклогептана или их фармакологически активные кислотно-аддитивные соли, обладающие психотропным действием
FI85266B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,4-disubstituerade piperazinderivat.
HUP0100102A2 (hu) Fenil-amino-alkilkarbonsav-származékok és fenil-amino-alkilkarbonsav-származékokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmények
DK169538B1 (da) Aminoalkoholer og syreadditionssalte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler med indhold af sådanne
JPH0360814B2 (da)
BG63336B1 (bg) Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им
TW434234B (en) Amide derivatives and the pharmaceutical composition thereof
HRP20020178A2 (en) Use of bis-sulphonamides for producing medicaments used for preventing or treating hyperlipidaemia
GB2073747A (en) Triazolopyridinone compounds process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
US4656175A (en) Method of treating aggressive behavior and psychotic conditions employing 1-piperazinocarboxylates
JP2016525575A (ja) 肥大型心筋症を処置する方法
DK160299B (da) Basiske 2-fenylenmetylen-cykloalkanoximaetere eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser
US20090124630A1 (en) 3, 4-dihydro-2-naphthamide derivatives as selective dopamine d3 ligands
RU2339627C2 (ru) Новые арилпиперазиниловые соединения
CS262163B1 (cs) Aminoacyl- a amínoalkyl-deriváty 6,ll-dihydrodibenzo{b,ejthiepin- -11 aminu a jeha humoíogu, jakož i jejich soli
CS216901B2 (cs) Způsob výroby nových anilidů kyselin aminoalkanových

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK