[go: up one dir, main page]

DK156717B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK156717B
DK156717B DK182081AA DK182081A DK156717B DK 156717 B DK156717 B DK 156717B DK 182081A A DK182081A A DK 182081AA DK 182081 A DK182081 A DK 182081A DK 156717 B DK156717 B DK 156717B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
acid
indomethacin
topical
preparation
formula
Prior art date
Application number
DK182081AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK182081A (da
DK156717C (da
Inventor
Kenneth B Sloan
Roy Little
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of DK182081A publication Critical patent/DK182081A/da
Publication of DK156717B publication Critical patent/DK156717B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156717C publication Critical patent/DK156717C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
    • C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

DK 156717 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangs-mâde til fremstilling af hidtil ukendte og nyttige de-rivater af indomethacin. De omhandlede forbindelser virker som prodrugs og er karakteriseret ved at være 5 (1) lettere biotilgængelige, (2) mindre irriterende for topiske og gastriske slimhinder og (3) raere perméable gennem topiske hinder, sâsom den optalmiske mem-bran, huden og lignende, nâr de administreres oralt eller topisk til varmblodede dyr, end det er tilfældet 10 for indomethacin.
I den foreliggende beskrivelse anvendes udtrykket "pro-drug" for et dérivât af indomethacin, der nâr det administreres til et varmblodet dyr, spaltes pâ en sâdan mâde, at det frigiver indomethacin pâ det sted, hvor 15 det skal anvendes eller udvise aktivitet. Den enzyma- tiske og/eller kemiske hydrolytiske spaltning af de omhandlede forbindelser sker pâ en sâdan mâde, at indomethacin frigives, mens resten af spaltningsproduk-tet er ikke-toxisk og metaboliseres pâ en sâdan mâde, 20 at der ikke dannes toxiske metabolismeprodukter.
Sædvanligvis absorberes ikke-ioniserede former af et lægemiddel mere effektivt end tilsvarende ioniske former. Carboxylsyregruppen i indomethacin ioniseres i betragtelig grad ved det fysiologiske pH. Resultatet 25 er, at indomethacin i ringe grad absorberes gennem li-pid/vand-membranbarrierer og virker irriterende.
Dansk patentskrift nr. 135.347 angâr en analogifrem-gangsmâde til fremstilling af et N-substitueret amid af en 3-indolyleddikesyreforbindelse. US-patentskrift 30 nr. 3 624 103 angâr hidtil ukendte 2-methyl-5-indolace-tohydroxaminsyreforbindelser med antiinflammetorisk, antipyretisk og analgetisk virkning. Dansk patentskrift nr. 124 951 angâr en fremgangsmâde til fremstilling
DK 156717 B
2 af forskellige 5-[l-aroyl-3-indolylmethy1]-tetrazolfor-bindelser. Der er sâledes udelukkende taie om 3-indol-ylderivater, der som sâdanne er nyttige antiinflamma-toriske, antipyretiske og analgetiske midler, og ikke 5 prodrugs. Den foreliggende opfindelse angâr derimod fremstillingen af prodrugs, der efter indgift spaltes i et kendt lægemiddel og en uskadelig rest. Disse hid-til ukendte forbindelser har storre biotilgængelighed og er mindre irriterende end indomethacin. Opfindelsen 10 angâr sâledes en analogifremgangsmâde til fremstilling af indomethacin-hydroxaminsyrederivater med den i kra-vet angivne almene formel I, hvor og er ens eller forskellige og hver især betegner alkyl med 1-20 car-bonatomer, eller R^ og R^ danner sammen med det nabo-15 stillede nitrogenatom en mættet 5- eller 6-leddet hete- rocyclisk ring, der eventuelt indeholder et yderligere heteroatom, og R^ betyder hydrogen eller alkyl med 1-20 carbonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syre-additionssalt deraf, hvilken fremgangsmâde er ejendom-20 melig ved, at man omsætter syrechloridet af indometha cin med den i kravet angivne formel II med hydroxylamin efterfulgt af behandling med et aldehyd med den i kra-vet angivne formel III og en sekundær amin med den i kravet angivne formel IV, hvor R^, R^ og R^ har den 25 tidligere angivne betydning, hvorefter den dannede for- bindelse om ensket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
De sâledes fremstillede derivater af det ikke-steroide antiinflammatoriske lægemiddel indomethacin ioniseres 30 ved fysiologisk pH og er rimeligt stabilt, men hydro- lyseres let in vivo til opnâelse af indomethacin og et eller flere ikke-toxiske biprodukter, der let me-taboliseres.
De fremstillede forbindelser udviser oral og topisk
DK 156717 B
3 antiinf lammatorisk ak-t^ivitet, nâr de administreres til \ ) varmblodede dyr. De er karakteriseret som værende let-tere biotilgængelige, mindre irriterende for de topiske og gastriske slimhinder og mere permeable gennem topi-5 ske hinder eller membraner, f.eks. den optalmiske mem- bran eller huden, end tilfældet er for det tilswarende lægemiddel, hv/orfra de er afledt, indomethacin. Den lettere biotilgængelighed giver sig udtryk i en 1avéré ED^o — værd± end for indomethacin.
10 Efter administrering spaltes forbindelserne pâ en sâdan mâde, at indomethacin frigores pâ det terapeutiske sted eller de terapeutiske steder.
Udtrykket "ikke-toxiske farmaceutisk acceptable syread-ditionssalte" som anvendt heri omfatter sædvanligvis 15 de ikke-toxiske syreadditionssalte af udvalgte forbin- delser med formlen I, der dannes med ikke-toxiske uorga-niske eller organiske syrer. Saltene omfatter f.eks. de salte, der er afledt fra uorganiske syrer, sâsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, samt de salte, der er 20 fremstillet ud fra organiske syrer, sâsom eddikesyre, propionsyre, ravsyre, glycolsyre, stearinsyre, mælkesy-re, malonsyre, vinsyre, citronsyre, ascorbinsyre, pam-syre, maleinsyre, hydroxymaleinsyre, phenyleddikesyre, glutaminsyre, benzoesyre, salicylsyre, sulfanilsyre, 25 fumarsyre, methansulfonsyre og toluensulfonsyre.
De hidtil ukendte produgs med formlen I fremstilles ved farst at omsætte syrechloridet af indomethacin med den i kravet angivne formel II med hydroxylamin, der hensigtsmæssigt anvendes i form af sit hydrochlorid 30 ^ΝΟΗ'ΗΟΙ. Reaktionen udferes hensigtsmæssigt i nærværelse af en passende base, f.eks. kaliumcarbonat, i et passende organisk oplasningsmiddel eller en oplosningsmiddelblan-ding, f.eks. diethylether/tetrahydrofuran. Det resuite-
DK 156717 B
4 rende mellemprodukt omsætt^ derpâ med formaldehyd el-ler et andet aldehyd af typen R^CHO, hvori R^ har den tidligere angivne betydning, og en sekundær amin med formlen iv 5 hvori R^, og -NRj^ er som defineret i det foregéen- de, til opnâelse af det enskede prodrug med formlen I. Omsætningen udfares i et passende organisk oplos-ningsmiddel, sâsom tetrahydrofuran, og formaldehydet kan hensigtsmæssigt indfares i reaktionsblandingen i 10 form af formalin (en oplosning af ca. 37 vægt-% for- maldehydgas i vand, sædvanligvis tilsat 10 - 15¾ metha-nol for at undgâ polymérisation).
Syrechloridudgangsmaterialet med formlen II fremstilles pâ kendt mâde ud fra indomethacin, typisk ved behandling 15 med thionylchlorid.
Fremgangsmâden ifalge opfindelsen forklares nærmere ved hjælp af de efterfalgende eksempler.
Fremstillinq af udqangsmateriale; EKSEMPEL 1 20 Fremstilling af syrechloridet af 1—(4'-chlorbenzoyl )- 5-methoxy-2-methyl-3-indolyleddikesyre, dvs- indometha-cin-syrechlorid_
Til 9,00 g (0,0757 mol) thionylchlorid i 400 ml di-
DK 156717 B
5 chlormethan blev der sat 5,55 g (0,076 mol) dimethyl-formamid i 100 ml dichlormethan. Efter 10 minutters forlob ved stuetemperatur blev ovennævnte oplosning omsat med en suspension af dichlormethan (100 ml) 5 indeholdende 25,7 g (0,072 mol) indomethacin. Den resulterende svagt orangefarvede oplesning blev straks koncentreret i vacuum til opnâelse af en lysegul rest, som blev tritureret med 500 ml ether natten over.
Bundfaldet blev derpâ fjernet ved filtrering og torret 10 til opnâelse af 16,7 g (smp. 124 - 126° C, 61 %'s udbytte) af det onskede indomethacin-syrechlorid: IR (KBr) 1790 og 1675 cm-1 (s) (C=0); NMR (CDCl3)i 7,60 (AB kvartet, 4, J = 9 HZ, = 11 Hz, aromatisk H), 7,0 - 6,55 (m, 3, aromatisk H), 15 4,17 (s, 2,ÇH2C0C1) 3,83 (s, 3, 0-ÇH3) og 2,41 (s, 3,ÇH3- C=C).
Analyse for C^^H^^Cl^NOj:
Beregnet: C 60,65, H 4,02, N 3,72.
Fundet: C 60,59, H 4,08, N 3,50.
20 EKSEMPEL 2
Fremstilling af A.-[l-(4'-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yllacetohydroxaminsyre, dvs. indometha-cin-hydroxaminsyre____
Hydroxylamin-hydrochlorid (7,47 g, 0,107 mol) og kalium-25 carbonat (14,84 g, 0,107 mol) blev oplast i 20 ml H^O. Der blev tilsat 1000 ml ethylether, og den resulterende suspension blev omrort i 10 minutter. Derpâ blev der tilsat en suspension af indomethacin-syrechlorid (40,46 g, 0,107 mol) i 600 ml tetrahydrofuran, 6
DK 156717 B
og reaktionsblandingen blev omrert natten ower. Suspen-sionen blev derpâ filtreret, og resten blev vasket to gange med ethylether, suspenderet i 600 ml kogende tetrahydrofuran og filtreret varmt. Filtratet blev 5 koncentreret til 150 ml og fik lov at udkrystallisere ved stuetemperatur natten over. Krystallerne blev fjernet ved filtrering og vasket to gange med ethylether til opnâelse af 18,72 g (smp. 147 - 150° C, 47 %'s udbytte) af let gule fibrose krystaller, som 10 viste sig at være det rene produkt: NMR (DMS0-d6)£Î 10,65 (s, 1, Ν0Η ), 8,8 (bm, 1,-NHGH), 7,67 (s, 4, -C6H4C1), 7,22 - 6,6 (m, 3, -C^OCHj), 3,80 (s, -0CH3), 3,42 (s, 2, 0=CCH2), 2,28 (s, 3, 15 CCH3), IR (KBr) 3300 - 3150 cm-1 (b) (Ν0-Η), 1650, 1630 cm'1 (N-C = 0 ).
20 Analyse for ^29^17^^2^4:
Beregnet: C 61,21, H 4,60, N 7,52 Fundet: C 61,32, H 4,80, N 7,00.
25 Fremstillinq af slutprodukter : EKSEMPEL 3
Fremstilling af ck-[l-(41-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-30 methylindol-3-yl2-N-(morpholinomethyl)acetohydrox- aminsyre_
Formalin (0,82 g) blev blandet med morpholin (0,71 g, 0,0082 mol) i 90 ml tetrahydrofuran, hvorpâ indometha-35 cin-hydroxaminsyre (3,04 g, 0,0082 mol) blev tilsat.
DK 156717 B
7
Den resulterende suspension blev opvarmet i et varmt vandbad, indtil al fast stof var opl0st, h\/orpâ reak-tionsbeholderen blev tilproppet, og oplasningen fik lov at afkole natten over. I lobet af dette tidsrum 5 dannedes en lille smule krystaller. Oplesningen blev fortyndet til 250 ml med cyclohexan og fik lov at henstâ i 2 timer. De dannede krystaller blev fjernet ved filtrering og vasket to gange med cyclohexan, hvorefter de blev tarret i vakuum (60° C i 8 timer) 10 til opnâelse af 2,01 g (smp. 179 - 180° C, 68 %'s udbytte) af et hvidt pulver, som var rent produkt: NMR (DSM0-d6) J 7,70 (s, 4, -C^Cl), 7,10 - 6,70 (m, 3, -0C6H3), 4,35 (s, 2, NCH^N), 3,84 (s, 2, -COCJ^-), 3,77 (s, 3, -0CH3), 3,26 (m, 4, 0 ( CH. 2 ) 2 - ), 2,6 (m, 15 4, N(CH2-)2-), 2,24 (s, 3, C-CH3); IR ( KBr ), 3510 cm-1 (bw) (-Ν0-Η), 2900 cm"1 (C-H), 1660 cm-1 (s) (NC=0), 1600 cm"1 (s) (H0NC=0).
Analyse for ^2^Η2^εΐΝ303:
Beregnet: C 61,21, H 5,35, N 8,92 20 Fundet: C 61,44, H 5,68, N 8,50 EKSEMPEL 4
Fremstilling af«|<*-[l-(4,-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]-N-J(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]-acetohydroxamin ________ 25 Denne fremstilling blev udfort analogt med den i eksempel 3 beskrevne procedure under anvendelse 3,31 g (0,089 mol) indomethacin-hydroxaminsyre, 0,89 g formalin og 0,89 g (0,0089 mol) N-methylpiperazin i 90 ml tetrahydrofuran. Udkrystallisering af produktet 8
DK 156717 B
blev udf0rt ved koncentrering af reaktionsblandingen til 30 ml efterfulgt af fortynding af denne oplosning til 100 ml med cyclohexan. Den resulterende uklare opl0sning fik lov at udkrystallisere i 3 dage, hvorpâ 5 krystallerne blev fjernet ved filtrering og vasket to gange med en blanding af hexaner til opnâelse af 3,53 g (82 %'s udbytte, smp. 143 - 145° C) af et off-îAihite pulveragtigt krystallinsk produkt: 10 NMR (DMSO-dg)cf 7,66 (s, 4, -C^Cl), 7,10 - 6,60 (m, 3, -0C6H3-), 4,33 (s, 2, -NCH2N), 3,48 (s, 2, C0CH2-), 3,41 (s, 3, -0CH3), 2,7 - 2,0 (m, 8, -N(CH2CH2)2N-), 2,19 (s, 3,-NCHj), 2,16 (s, 3, C-CHj), 15 IR (KBr ) 2800 - 3000 cm-1 (m) (C-H), 1665 cm-1 (s) (NC=Q), 1600 cm-1 (s) (H0NC=0).
Analyse for C25^29^N4^4: 20 Beregnet: C 61,91, H 6,03, N 11,56 Fundet: C 62,07, H 6,00, N 11,21 EKSEMPEL 5 25 Fremstilling af„4 - £l-(4'-chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylJ-N(N',N'-diethylaminomethyl)-aceto-hydroxaminsyre________
Metoden og udkrystalliseringen blev udfort analogt 30 med de i eksempel 3 og 4 i det foregâende angivne procedurer under anvendelse af 3,15 g (0,0085 mol) indomethacin-hydroxaminsyre, 0,85 g formalin og 0,62 g (0,0085 mol) diethylamin i 70 ml tetrahydrofuran.
Efter 3 dages udkrystallisering blev det krystallinske 35 produkt fjernet ved filtrering og vasket 2 gange med en hexanblanding til opnâelse af 3,08 g (79 %’s
DK 156717 B
9 udbytte, smp. 134 - 137° C) hvidt pulver: NMR (CDCl^ 8,03 (bs, 1, NOH), 7,7 - 6,7 (m, 7, aromatisk ), 4,42 (s, 2, NCH^N), 3,85 (s, 2, -COCH^)» 5 3,82 (s, 3, -0CH3), 2,65 (q, 4, J = 8 Hz, NCH2), 2,35 (s, 3, C-CH3), 1,04 (t, 6, J = 8 HZ, NCH2CH3); IR (KBr) 3150 cm-1 (w) (NO-H), 2800 - 3000 cm-1 (ni) (C-H), 1667 cm"1 (s) 10 (NC=0), 1600 cm"1 (s) (H0NC=0).
Analyse for ^24^28^^3^4:
Beregnet: C 62,94, H 6,16, N 9,18 15 Fundet: C 62,51, H 6,18, N 8,90
Den antiinflammatoriske virkning af prodrugs med formlen I er indlysende ud fra resultater pâ forsag pâ museare (C. G. Van A r m a n , Clin. Pharm. Ther., 16, 900 (1974)) 20 opnâet, nâr der som pr0veforbindelse blev anveradt repræsentative forbindelser af de omhandlede. Betaljerne ved museareforseget er som felger:
Forsogsdyret var han ddY stamme mus (pâ hver 20 - 25 25 g). Oplasninger af praveforbindelsen i acetone indehol- dende 2 % crotonolie (dvs. en oplasning indeholdende 98 dele acetone til 2 dele crotonolie) blev fremstillet for forskellige koncentrationer af praveforbindelsen.
Derpâ blev forsagsdyret bedavet, og 0,05 ml af den 30 valgte praveoplasning blev anvendt i 0,025 ml aliquoter, en til forsiden og en til bagsiden af det hajre are af hver mus. Tre timer efter indgift blev muserte slâet ihjel ved etherintialation, og begge 0rer blev fjernet fra hver mus. Derpâ blev der udtaget et cirkeludsnit 35 med en diameter pâ 8 mm fra hvert are under anvendelse af et læderstempel. Grupper pâ 15 mus blev behandlet 10
DK 156717B
ved hver dosis af hver testforbindelse. Kontrolgrup-perne bestod af 30 mus. I hver kontrolgruppe blev det hajre are behandlet med crotonolie/acetone-oplas-ningen som beskrevet i det foregâende, men uden indhold 5 af praveforbindelsen, mens det venstre are af hver kontrolmus var ubehandlet. Vægtforagelsen forârsaget af irritationen blev bestemt ved at substrahere vægten af det ubehandlede venstre are-afsnit fra vægten af det hajre are-afsnit. Lægemiddelvirkninger udtrykt 10 som procentvis inhibering blev bestemt ved hver valgt koncentration (molaritet) for hver praveforbindelse efter falgende ligning:
Middelvægtforagelse kontrol- % inhibering = middelvægtforagelse for behandlet ^gg 15 middelvægtforagelse kontrol
Indomethacin, indomethacin-hydroxaminsyre og forbindel- serne ifalge eksempel 3, 4 og 5 blev afpravet ved den i det foregâende beskrevne museare-prave.
dvs. den dosis, som var effektiv til reduktion af 20 vægtforagelsen af aret med 50 %, blev opnâet for hver praveforbindelse fra lineær regressionsanalyse for -2 -2 -2 data opnâet ved 2 x 10 , 4 x 10 og 8 x 10 M doser, dvs. den procentvise inhibering som beregnet i det foregâende blev aftegnet mod koncentrationen, og det 25 punkt, ved hvilket inhibering fra 50 %, blev betragtet som EDijq for en given forbindelse. Resultaterne var som falger: 11
DK 156717 B
Pr0veforbindelse ED^q(M)
Indomethacin 0,061
Indomethacin-hydroxaminsyre 0,096 at-[l-(4'-chlorbenzoyl)-5-methoxy-5 2-methyl-indol-3-yl]-N-morpho- linomethyl)-acetohydroxaminsyre 0,054 a-[l-(4'-chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-indol-3-yl]-N-/(4-methylpiperazin-l-yl)methyl]-10 acetohydroxaminsyre 0,027 α[1-(41-chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-indol-3-yl]— N — (N’,N'-diethylaminomethyl)-acetohydroxaminsyre 0,041 15
De ved fremgangsmâden ifolge opfindelsen fremstil-lede forbindelser administreres konventionelt til varmblodede dyr ved konventionel oral eller topisk administrering, mest hensigtsmæssigt ved at kombinere 20 den valgte forbimielse med et egnet ikke-toxisk farma-ceutisk acceptabelt oralt eller topisk inert bærerma-teriale. Sâdanne b.ærermaterialer er velkendte for fag-manden pâ omrâdet til oral og topisk farmaceutisk formulering. For fagmanden pâ omrâdet kan der ihenvises 25 til en artikel "REiMINGTON ' S PHARMACEUTICAL SCIENCES" (14. udgave) 1970, I et typisk præparat til oral administrering, f.eks. en tablet eller kapsel, kan en vilkârlig af de o-mihandlede forbindelser kombimeres i en antiinflammatorisk effektiv mængde med en oral 30 ikke-toxisk farmaceutisk acceptabel inert bærer, sâsom lactose, stivelse (farmaceutisk kvalitet), dicalcium-phosphat, calciumsulfat, kaolin, mannitol og pulver-formigt sukker. Desuden kan der efter behov ogsâ være inkorporeret egnede bindemidler, smoremidler, sonder-35 delingsmidler og farvestoffer. Typiske bindemidler 12
DK 156717B
omfatter stivelse, gélatine, sukkerarter, sâsom saccharose, mêlasse og lactose, naturligt og syntetisk gummi, sâsom acacia, natriumalginat, ekstrakt af irsk mos, carboxymethylcellulose, methylcellulose, poly-.5 vinylpyrrolidon, polyethylenglycol, ethylcellulose og voksarter. Typiske smoremidler til anvendelse i disse doseringsformer kan omfatte borsyre, natriumben-zoat, natriumacetat, natriumchlorid, leucin og polyethylenglycol. Egnede sonderdelingsmidler kan omfatte 10 stivelse, methylcellulose, agar, bentonit, cellulose, træprodukter, algininsyre, guargummi, citruspulp, carboxymethylcellulose og natriumlaurylsulfat. 0m ensket kan der inkorporeres et konventionelt farma-ceutisk acceptabelt farvestof i dosisenhedsformen, 15 dvs. et vilkârligt af de standardiserede FD & C farve-stoffer.
Pâ lignende mâde kombineres en vilkârlig af de om-handlede forbindelser i et typisk præparat til topisk anvendelse med et topisk hjælpemiddel, sâsom triacetin, 20 sâ at den aktive bestanddel er til stede i en anti- inflammatorisk effektiv mængde. Præparatet pâferes ganske enkelt topisk pâ det betændte omrâde, hvorved den terapeutisk aktive forbindelse dermalt absorberes og spaltes til frigorelse af moderdelen pâ inflamma-25 tionsstedet.
Det terapeutiske dosisomrâde for de omhandlede forbindelser varierer selvsagt med sterrelsen og behovet for patienten. Generelt vil felgende doseringsret-ningslinier være tilstrækkelige. Pâ oral basis vil 30 den terapeutiske dosis, der er pâkrævet for en for bindelse, generelt, pâ molær basis, være mindre end for moderdelen, dvs. indomethacin. Pâ topisk basis vil pâforing af en forbindelse (i et hensigtsmæssigt topisk bærermateriale) i en koncentration pâ 0,01 % 35 til 2,5 % pâ betændelsesstedet være tilstrækkeligt.

Claims (5)

  1. 0 OH -,CH9 - C- N-CH-N^ I
  2. 3. IΠ 2 1 L a S 2
  3. 10 CH3 C = 0 O
  4. 15 Cl hvor R^ og R2 er ens eller forskellige og hver især betegner alkyl med 1-20 carbonatomer, eller ÎR^ og R2 danner sammen med det nabostillede nitr ogenættom en mættet 5- eller 6-leddet heterocyclisk ring, der 20 eventuelt indeholder et yderligere heteroatom, og R3 betyder hydrogen eller alkyl med 1-20 carfoonatomer, eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf, kendetegnet ved, at man omsætter syrechloridet af indomethacin med formlen 25 ch3o fV -j«CH2C0Cl II CO
  5. 30 J 0 Cl 35 med hydroxylamin e-fterfulgt af behandling med et alde-hyd med formlen DK 156717B -14 R3CH0 III og en sekundær amin med formlen 5 HNCT IV hvor R, , R? og R3 har den ovennævnte betydning, hvor-1 Π 1 & 2 efter den dannede forbindelse om ansket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf.
DK182081A 1980-04-24 1981-04-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater DK156717C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14352080A 1980-04-24 1980-04-24
US14352080 1980-04-24

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK182081A DK182081A (da) 1981-10-25
DK156717B true DK156717B (da) 1989-09-25
DK156717C DK156717C (da) 1990-02-19

Family

ID=22504442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK182081A DK156717C (da) 1980-04-24 1981-04-23 Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP0039051B1 (da)
JP (1) JPS56167643A (da)
AT (1) ATE14423T1 (da)
DE (1) DE3171467D1 (da)
DK (1) DK156717C (da)
ES (1) ES501573A0 (da)
GR (1) GR74496B (da)
IE (1) IE53001B1 (da)
PT (1) PT72878B (da)

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5112868A (en) * 1988-05-19 1992-05-12 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US4943587A (en) * 1988-05-19 1990-07-24 Warner-Lambert Company Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal antiinflammatory acyl residues and their use for cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition
US5068251A (en) * 1988-12-16 1991-11-26 Abbott Laboratories Lipoxygenase inhibiting compounds
US5212189A (en) * 1991-12-17 1993-05-18 Warner-Lambert Company Thiadiazole or oxadiazole analogs of fenamic acids containing substituted hydroxamate side chains as antiinflammatory agents
US6410729B1 (en) 1996-12-05 2002-06-25 Amgen Inc. Substituted pyrimidine compounds and methods of use
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6514964B1 (en) 1999-09-27 2003-02-04 Amgen Inc. Fused cycloheptane and fused azacycloheptane compounds and their methods of use
US6849639B2 (en) 1999-12-14 2005-02-01 Amgen Inc. Integrin inhibitors and their methods of use
US6429223B1 (en) * 2000-06-23 2002-08-06 Medinox, Inc. Modified forms of pharmacologically active agents and uses therefor
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
MXPA04011472A (es) 2002-05-22 2005-02-14 Amgen Inc Derivados de amino-piridina, piridina y piridazina para usarse como ligandos del receptor vaniloide para el tratamiento del dolor.
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
EP1546116A1 (en) 2002-08-08 2005-06-29 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
US7504396B2 (en) 2003-06-24 2009-03-17 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7442698B2 (en) 2003-07-24 2008-10-28 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7582631B2 (en) 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7429616B2 (en) 2005-07-15 2008-09-30 Board Of Regents, University Of Texas System Synthesis and complete stereochemical assignment of psymberin/irciniastatin for use as antitumor compounds
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
GT200600381A (es) 2005-08-25 2007-03-28 Compuestos organicos
CN103420877B (zh) 2006-03-29 2015-08-12 诺瓦提斯公司 基于异羟肟酸酯的选择性mmp抑制剂
AU2007265475B2 (en) 2006-06-26 2010-08-19 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
US7893061B2 (en) 2006-07-14 2011-02-22 Amgen Inc. Alkyne-substituted pyridone compounds and methods of use
JP5042311B2 (ja) 2006-07-20 2012-10-03 ノバルティス アーゲー Ｃｅｔｐ阻害剤としてのアミノピペリジン誘導体
AU2007275682B2 (en) 2006-07-20 2012-05-17 Amgen Inc. Substituted pyridone compounds and methods of use
AU2007275683B2 (en) 2006-07-20 2012-05-10 Amgen Inc. Di-amino-substituted heterocyclic compounds and methods of use
PL2137186T3 (pl) 2007-03-23 2016-09-30 Związki heterocykliczne i ich zastosowania
AR069165A1 (es) 2007-11-05 2010-01-06 Novartis Ag Derivados de 4-bencilamino-1-carboxacilpiperidina como inhibidores de cetp utiles para el tratamiento de hiperlipidemia
WO2009071509A1 (en) 2007-12-03 2009-06-11 Novartis Ag 1,2-disubstituted-4-benzylamino-pyrrolidine derivatives as cetp inhibitors useful for the treatment of diseases such as hyperli pidemia or arteriosclerosis
WO2009118292A1 (en) 2008-03-24 2009-10-01 Novartis Ag Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors
WO2010077992A1 (en) 2008-12-17 2010-07-08 Amgen Inc. Aminopyridine and carboxypyridine compounds as phosphodiesterase 10 inhibitors
WO2010085968A1 (en) 2008-12-30 2010-08-05 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Toluidine sulfonamides and their use as hif-inhibitors
WO2010075869A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Toluidine sulfonamides and their use
US8512690B2 (en) 2009-04-10 2013-08-20 Novartis Ag Derivatised proline containing peptide compounds as protease inhibitors
US20110182850A1 (en) 2009-04-10 2011-07-28 Trixi Brandl Organic compounds and their uses
CN102803217B (zh) 2009-05-15 2015-06-17 诺华股份有限公司 作为醛固酮合酶抑制剂的芳基吡啶
JP5420761B2 (ja) 2009-05-28 2014-02-19 ノバルティス アーゲー ネプリリシン阻害剤としての置換アミノプロピオン酸誘導体
EP2435402B1 (en) 2009-05-28 2016-04-13 Novartis AG Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors
SG176986A1 (en) 2009-06-25 2012-02-28 Amgen Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
WO2010151737A2 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2010265932B2 (en) 2009-06-25 2014-11-20 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
CA2765817A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives as pi3k inhibitors
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
IN2012DN01693A (da) 2009-08-26 2015-06-05 Novartis Ag
CA2772625A1 (en) 2009-09-03 2011-03-10 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
US9340555B2 (en) 2009-09-03 2016-05-17 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
BR112012004836A2 (pt) 2009-09-04 2019-09-24 Novartis Ag pirazinilpiridinas úteis para o tratamento de doenças proliferativas
CA2771563A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Novartis Ag Bipyridines useful for the treatment of proliferative diseases
BR112012008147A2 (pt) 2009-09-04 2016-03-01 Novartis Ag compostos heteroarílicos como inibidores da quinase
AR078770A1 (es) 2009-10-27 2011-11-30 Elara Pharmaceuticals Gmbh Derivados de dihidrobenzo oxacinas y tiazinas, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades inflamatorias e hiperproliferativas.
JP5654608B2 (ja) 2009-11-17 2015-01-14 ノバルティス アーゲー アルドステロンシンターゼ阻害剤としてのアリール−ピリジン誘導体
JO2967B1 (en) 2009-11-20 2016-03-15 نوفارتس ايه جي Acetic acid derivatives of carbamoyl methyl amino are substituted as new NEP inhibitors
EP2507234B1 (en) 2009-11-30 2014-03-12 Novartis AG Imidazole derivatives as aldosterone synthase inhibitors
WO2011073316A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Novartis Ag 4-aryl-butane-1,3-diamides
JP2013514989A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびその使用法
CN102762567A (zh) 2009-12-21 2012-10-31 诺瓦提斯公司 作为食欲肽受体拮抗剂的二氮杂-螺[5.5]十一烷类
US8742106B2 (en) 2009-12-21 2014-06-03 Novartis Ag Disubstituted heteroaryl-fused pyridines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
EP2531510B1 (en) 2010-02-01 2014-07-23 Novartis AG Pyrazolo[5,1b]oxazole derivatives as crf-1 receptor antagonists
US8835444B2 (en) 2010-02-02 2014-09-16 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as CRF receptor antagonists
US8791100B2 (en) 2010-02-02 2014-07-29 Novartis Ag Aryl benzylamine compounds
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
UY33226A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina deuterada como inhibidores de la cdk4/6
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US8324239B2 (en) 2010-04-21 2012-12-04 Novartis Ag Furopyridine compounds and uses thereof
MX2012013128A (es) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen Inc Compuestos heterociclicos de nitrogeno como inhibidores de la fosfodiesterasa 10.
US8952037B2 (en) 2010-05-13 2015-02-10 Amgen Inc. Heteroaryloxycarbocyclyl compounds as PDE10 inhibitors
KR101564806B1 (ko) 2010-05-13 2015-10-30 암젠 인크 Ｐｄｅ10 저해제로서 유용한 질소 헤테로시클릭 화합물
EP2569302A1 (en) 2010-05-13 2013-03-20 Amgen, Inc Heteroaryloxyheterocyclyl compounds as pde10 inhibitors
JP2013532149A (ja) 2010-06-17 2013-08-15 ノバルティス アーゲー ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体
EP2582680A1 (en) 2010-06-17 2013-04-24 Novartis AG Biphenyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives
UY33469A (es) 2010-06-29 2012-01-31 Irm Llc Y Novartis Ag Composiciones y metodos para modular la via de señalizacion de wnt
CA2803619A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Amgen Inc. Heterocycle compounds and their uses
US20130090323A1 (en) 2010-06-30 2013-04-11 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2588473A1 (en) 2010-06-30 2013-05-08 Amgen Inc. Nitrogen containing heterocyclic compounds as pik3 -delta inhibitors
JP2013530236A (ja) 2010-07-01 2013-07-25 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３ｋ活性の阻害剤としての複素環式化合物およびその用途
MX2012015135A (es) 2010-07-01 2013-05-06 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso como inhibidores de la actividad pi3k.
AU2011272850A1 (en) 2010-07-02 2013-01-10 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use as inhibitors of PI3K activity
UA112517C2 (uk) 2010-07-06 2016-09-26 Новартіс Аг Тетрагідропіридопіримідинові похідні
BR112012004154A2 (pt) 2010-07-13 2017-05-30 Novartis Ag "derivados de oxazina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos"
PH12013500084A1 (en) 2010-07-14 2015-09-11 Novartis Ag Ip receptor agonist heterocyclic compounds
MX2013000906A (es) 2010-07-22 2013-02-27 Novartis Ag Compuestos de tiofeno 2, 3, 5-trisustituidos y usos de los mismos.
US9290485B2 (en) 2010-08-04 2016-03-22 Novartis Ag N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides
BR112013005889A2 (pt) 2010-09-13 2020-08-25 Novartis Ag triazinaoxadiazóis, composição farmacêutica que os compreende e uso dos mesmos
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
WO2012040230A1 (en) 2010-09-20 2012-03-29 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Imidazotriazinone compounds
US20120101110A1 (en) 2010-10-26 2012-04-26 Sangamesh Badiger Diaza-spiro[5.5]undecanes
JP2013541591A (ja) 2010-11-04 2013-11-14 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環化合物およびそれらの使用
US8673974B2 (en) 2010-11-16 2014-03-18 Novartis Ag Substituted amino bisphenyl pentanoic acid derivatives as NEP inhibitors
US8993631B2 (en) 2010-11-16 2015-03-31 Novartis Ag Method of treating contrast-induced nephropathy
US8877815B2 (en) 2010-11-16 2014-11-04 Novartis Ag Substituted carbamoylcycloalkyl acetic acid derivatives as NEP
AU2011329806A1 (en) 2010-11-17 2013-05-30 Amgen Inc. Quinoline derivatives as PIK3 inhibitors
MX2013006467A (es) 2010-12-09 2013-10-01 Amgen Inc Compuestos biciclicos como inhibidores pim.
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
US20140039007A1 (en) 2010-12-20 2014-02-06 David C. Tully Compositions and methods for modulating farnesoid x receptors
JP2014500318A (ja) 2010-12-20 2014-01-09 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ファルネソイドｘ受容体を調節するための組成物および方法
AU2011349669A1 (en) 2010-12-23 2013-07-11 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2012204920B2 (en) 2011-01-04 2014-08-07 Novartis Ag Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration (AMD)
KR20140010031A (ko) 2011-01-13 2014-01-23 노파르티스 아게 대사 장애의 치료를 위한 ｂａｃｅ-2 억제제
WO2012101063A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyridine biaryl compounds and their uses
WO2012101066A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyridine biaryl amine compounds and their uses
WO2012101064A1 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag N-acyl pyrimidine biaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2012101065A2 (en) 2011-01-28 2012-08-02 Novartis Ag Pyrimidine biaryl amine compounds and their uses
GB201103578D0 (en) 2011-03-02 2011-04-13 Sabrepharm Ltd Dipyridinium derivatives
AU2012230890A1 (en) 2011-03-22 2013-09-26 Amgen Inc. Azole compounds as Pim inhibitors
WO2012130306A1 (en) 2011-03-30 2012-10-04 Elara Pharmaceuticals Gmbh Bicyclic 2,3-dihyrdobenzazine compounds for use in therapy
WO2012130314A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Elara Pharmaceuticals Gmbh Composition comprising docetaxel
US20140221354A1 (en) 2011-03-31 2014-08-07 Emblem Technology Transfer Gmbh IMIDAZO [1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS FOR USE IN THERAPY
WO2012138648A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Irm Llc Compositions and methods for modulating lpa receptors
JP2014516941A (ja) 2011-04-29 2014-07-17 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｉｍ阻害剤としての二環式ピリダジン化合物
WO2012177896A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
BR112013033316A2 (pt) 2011-06-24 2017-01-31 Amgen Inc antagonista de trpm8 e seu uso em tratamentos
US8846656B2 (en) 2011-07-22 2014-09-30 Novartis Ag Tetrahydropyrido-pyridine and tetrahydropyrido-pyrimidine compounds and use thereof as C5a receptor modulators
JP2014530851A (ja) 2011-10-21 2014-11-20 ノバルティスアーゲー Ｐｉ３ｋモジュレータとしてのキナゾリン誘導体
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
WO2013105061A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused dihydropyrido [2,3 -b] pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
EP2802581A1 (en) 2012-01-13 2014-11-19 Novartis AG 7,8- dihydropyrido [3, 4 - b]pyrazines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
UY34572A (es) 2012-01-13 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos agonistas del receptor ip
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
US9394297B2 (en) 2012-02-28 2016-07-19 Amgen Inc. Amides as pim inhibitors
TW201348231A (zh) 2012-02-29 2013-12-01 Amgen Inc 雜雙環化合物
EP2828262A4 (en) 2012-03-19 2015-09-23 Forum Pharmaceuticals Inc IMIDAZOTRIAZINONVERBINDUNGEN
PE20142457A1 (es) 2012-04-04 2015-02-07 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y sus usos
AU2013255470B2 (en) 2012-05-04 2015-09-17 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
CN104520291A (zh) 2012-06-06 2015-04-15 Irm责任有限公司 用于调节egfr活性的化合物和组合物
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
UY34858A (es) 2012-06-14 2013-11-29 Amgen Inc Compuestos de azetidina y piperidina útiles como inhibidores de pde10
US9452990B2 (en) 2012-06-20 2016-09-27 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
WO2014002054A1 (en) 2012-06-28 2014-01-03 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EP2867224B1 (en) 2012-06-28 2017-07-26 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6273274B2 (ja) 2012-06-28 2018-01-31 ノバルティス アーゲー 補体経路モジュレーターおよびその使用
EP2867227B1 (en) 2012-06-28 2018-11-21 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
EP2867222A1 (en) 2012-06-28 2015-05-06 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
JP6154897B2 (ja) 2012-06-28 2017-06-28 ノバルティス アーゲー ピロリジン誘導体、および補体経路調節因子としてのその使用
MX2015000537A (es) 2012-07-12 2015-05-11 Novartis Ag Moduladores de la senda del complemento y usos de los mismos.
WO2014022752A1 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Amgen Inc. Macrocycles as pim inhibitors
WO2014023329A1 (en) 2012-08-06 2014-02-13 Life And Brain Gmbh Niclosamide and its derivatives for use in the treatment of solid tumors
WO2014041125A1 (en) 2012-09-13 2014-03-20 Baden-Württemberg Stiftung Gmbh Specific inhibitors of protein p21 as therapeutic agents
CN105189500A (zh) 2013-02-13 2015-12-23 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂杂环化合物
EA028583B1 (ru) 2013-02-14 2017-12-29 Новартис Аг Замещенные бис-фенилбутановые производные фосфоновой кислоты в качестве ингибиторов nep (нейтральная эндопептидаза)
US20150018376A1 (en) 2013-05-17 2015-01-15 Novartis Ag Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof
WO2015019286A1 (en) 2013-08-07 2015-02-12 Friedrich Miescher Institute For Biomedical Research New screening method for the treatment friedreich's ataxia
EP2924026A1 (en) 2014-03-28 2015-09-30 Novartis Tiergesundheit AG Aminosulfonylmethylcyclohexanes as JAK inhibitors
WO2016088082A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Novartis Ag Amidomethyl-biaryl derivatives complement factor d inhibitors and uses thereof
US10407398B2 (en) 2015-03-24 2019-09-10 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Inhibitors of Pseudomonas aeruginosa LecB
JP6691552B2 (ja) 2015-04-30 2020-04-28 ノバルティス アーゲー ファルネソイドｘ受容体をモジュレートするのに有用である縮合三環式ピラゾール誘導体
AU2016308568A1 (en) 2015-08-19 2018-02-22 Vivus Llc Pharmaceutical formulations
CN105418480B (zh) * 2015-11-16 2019-05-10 青岛大学 2-(1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1氢-吲哚-3-基)-n-羟基乙酰胺的制备和应用
UA122913C2 (uk) 2015-12-18 2021-01-20 Амджен Інк. Сполуки алкілдигідрохінолінсульфонаміду
CA3008485C (en) 2015-12-18 2023-08-01 Amgen Inc. Alkynyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
KR20190115053A (ko) 2017-02-10 2019-10-10 노파르티스 아게 1-(4-아미노-5-브로모-6-(1h-피라졸-1-일)피리미딘-2-일)-1h-피라졸-4-올 및 암 치료에 있어서의 이의 용도
US20210147405A1 (en) 2017-06-14 2021-05-20 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic urea or carbamate compounds for use in therapy
JP2020523379A (ja) 2017-06-14 2020-08-06 ヨーロピアン モレキュラー バイオロジー ラボラトリーＥｕｒｏｐｅａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ 治療への使用のためのベンゾフランアミドおよびそれらの複素芳香族アナログ
WO2018229195A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 European Molecular Biology Laboratory Bicyclic heteroaromatic amide compounds for use in therapy
AU2018285450A1 (en) 2017-06-14 2019-12-19 European Molecular Biology Laboratory Benzofuran ureas or carbamates and heteroaromatic analogues thereof for use in therapy
MX2020008271A (es) 2018-02-06 2020-11-09 Univ Heidelberg Inhibidor de fap.
WO2019154859A1 (en) 2018-02-06 2019-08-15 Universität Heidelberg Fap inhibitor
UY38072A (es) 2018-02-07 2019-10-01 Novartis Ag Compuestos derivados de éster butanoico sustituido con bisfenilo como inhibidores de nep, composiciones y combinaciones de los mismos
GB201811825D0 (en) 2018-07-19 2018-09-05 Benevolentai Bio Ltd Organic compounds
GB201813791D0 (en) 2018-08-23 2018-10-10 Benevolental Bio Ltd Organic compounds
MX419368B (es) 2018-12-20 2025-01-14 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a
US12459932B2 (en) 2018-12-20 2025-11-04 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
KR102875569B1 (ko) 2018-12-20 2025-10-23 암젠 인크 Kif18a 억제제
US12441736B2 (en) 2018-12-20 2025-10-14 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026100A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
WO2021026101A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3159906A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Helmholtz-Zentrum Fur Infektionsforschung Gmbh Bivalent leca inhibitors targeting biofilm formation of pseudomonas aeruginosa
JP2023511170A (ja) 2020-01-22 2023-03-16 ベネボレントエーアイ バイオ リミティド 医薬組成物及びその使用
JP2023511172A (ja) 2020-01-22 2023-03-16 ベネボレントエーアイ バイオ リミティド 医薬組成物及びその使用
EP4136263A1 (en) 2020-04-14 2023-02-22 Amgen Inc. Kif18a inhibitors for treatment of neoplastic diseases
WO2021234181A1 (en) 2020-05-22 2021-11-25 Universität Heidelberg Use of fap inhibitor in a method of diagnosis
JP7739051B2 (ja) 2020-06-10 2025-09-16 アムジエン・インコーポレーテツド シクロブチルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
JP2021195367A (ja) 2020-06-10 2021-12-27 アムジエン・インコーポレーテツド シクロプロピルジヒドロキノリンスルホンアミド化合物
AU2021288190A1 (en) 2020-06-10 2022-12-22 Amgen Inc. Heteroalkyl dihydroquinoline sulfonamide compounds
WO2022043465A1 (en) 2020-08-26 2022-03-03 Max Delbrück-Centrum Für Molekulare Medizin In Der Helmholtz-Gemeinschaft Inhibitors of no production
TW202237095A (zh) 2020-12-03 2022-10-01 德商艾斯巴赫生物有限公司 Ａｌｃ１抑制劑及與ｐａｒｐｉ之協同性
TW202241516A (zh) 2020-12-17 2022-11-01 美商杜夫特學院信託管理公司 經fap活化之放射性治療診斷(radiotheranostics)，與其相關用途
EP4422619A1 (en) 2021-10-29 2024-09-04 Eisbach Bio GmbH Inhibitors of viral helicases binding to a novel allosteric binding site
WO2023161427A1 (en) 2022-02-24 2023-08-31 Eisbach Bio Gmbh Viral combination therapy
WO2023213833A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Eisbach Bio Gmbh Use of alc1 inhibitors and synergy with parpi
WO2024022332A1 (en) 2022-07-26 2024-02-01 Shanghai Sinotau Biotech. Co., Ltd Fap inhibitors
US20250034117A1 (en) 2023-07-12 2025-01-30 HMNC Holding GmbH Deuterated 1,3 Dihydro -2H-indole-2-one derivatives
EP4590664A1 (en) 2023-09-12 2025-07-30 Shanghai Sinotau Biotech. Co., Ltd Inhibitors of prostate specific membrane antigen and use thereof
WO2025055942A1 (en) 2023-09-12 2025-03-20 Shanghai Sinotau Biotech. Co., Ltd Inhibitors of prostate specific membrane antigen and use thereof
WO2025088087A1 (en) 2023-10-25 2025-05-01 Eisbach Bio Gmbh A pyrido-thieno-pyrimidin derivative as alc1 inhibitor for use in the treatment of homologous recombination deficiency (hrd) cancers
TW202535405A (zh) 2023-10-25 2025-09-16 德商艾斯巴赫生物有限公司 用於藉由增強數類已核准藥物的作用以治療癌症之alc1抑制劑
WO2025093706A1 (en) 2023-10-31 2025-05-08 Eisbach Bio Gmbh Alc1 inhibitors alc1i-1 and alc1i-2 for use in treating pancreatic cancer by potentiating the effect of irinotecan
WO2025252850A1 (en) 2024-06-06 2025-12-11 Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung GmbH Thiourea based derivatives are novel antimicrobials against a. baumannii

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3624103A (en) * 1968-05-21 1971-11-30 Abc Ist Biolog Chem Spa 3-indoleacetohydroxamic acids
DK124951B (da) * 1965-07-01 1972-12-11 Bristol Myers Co Fremgangsmåde til fremstilling af 5-[1-aroyl-3-indolylmethyl]-tetrazolforbindelser eller salte deraf.
DK135347B (da) * 1963-04-30 1977-04-12 Merck & Co Inc Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede amider af indolyleddikesyreforbindelser.

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1081993A (en) * 1963-04-17 1967-09-06 Ici Ltd Difluoramino compounds
DK143104C (da) * 1970-09-09 1981-11-09 Ciba Geigy Ag Analogifremgangsmaade til fremstilling af anilinophenylacetamidderivater eller salte deraf
US4206220A (en) * 1978-07-13 1980-06-03 Interx Research Corporation Prodrugs for the improved delivery of non-steroidal anti-inflammatory agents

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK135347B (da) * 1963-04-30 1977-04-12 Merck & Co Inc Analogifremgangsmåde til fremstilling af N-substituerede amider af indolyleddikesyreforbindelser.
DK124951B (da) * 1965-07-01 1972-12-11 Bristol Myers Co Fremgangsmåde til fremstilling af 5-[1-aroyl-3-indolylmethyl]-tetrazolforbindelser eller salte deraf.
US3624103A (en) * 1968-05-21 1971-11-30 Abc Ist Biolog Chem Spa 3-indoleacetohydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
EP0039051A3 (en) 1982-05-26
ES8207508A1 (es) 1982-09-16
JPH04982B2 (da) 1992-01-09
ATE14423T1 (de) 1985-08-15
DE3171467D1 (en) 1985-08-29
PT72878B (en) 1983-03-29
EP0039051B1 (en) 1985-07-24
IE53001B1 (en) 1988-05-11
GR74496B (da) 1984-06-28
PT72878A (en) 1981-05-01
IE810899L (en) 1981-10-24
JPS56167643A (en) 1981-12-23
EP0039051A2 (en) 1981-11-04
DK182081A (da) 1981-10-25
DK156717C (da) 1990-02-19
ES501573A0 (es) 1982-09-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156717B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af indomethacinderivater
SU1340589A3 (ru) Способ получени 2-(4-замещенных пиперазино-4-амино-6,7-диметокси)хинолинов или их гидрохлоридов
GB1566307A (en) Indole derivatives of amides and amino esters and process for their manufacture
FR2573075A1 (fr) Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPH078851B2 (ja) ３−フエニルチオメチルスチレン誘導体
EP1142885B1 (en) 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives
US5221692A (en) Ether linked and relatively nonpungent analogues of N-nonanoyl vanillylamide
JPS63216872A (ja) 複素環式化合物
MXPA04000968A (es) Derivados de quinolina y uso de los mismos como agentes antitumor.
JP3158638B2 (ja) 新規アミノフェノール誘導体及びその医薬用途
US5084456A (en) Oxazolopyridine compounds
US4515944A (en) 1,5-Diphenyl-2-haloalkylpyrazolin-3-one intermediates
EP0334119A1 (en) Compounds for inhibiting the biosynthesis of lipoxygenase-derived metabolites of arachidonic acid
US3953467A (en) Pyrazole derivatives and process for preparing the same
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
CH645368A5 (de) 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate sowie verfahren zu deren herstellung.
IL45995A (en) 4-pyridylthiazole-2-carboxamides and acetamides their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4016284A (en) Derivatives of 1,3-benzodioxole, the preparation and use thereof
JPS63154663A (ja) ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体
US4180577A (en) Furo[2, 3d]pyrimidine derivatives and anti-ulcer containing the same
GB1500666A (en) Substituted pyrimido-quinoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
FI66844C (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom laekemedel anvaendbara 2-(fenylalkylhydrazono)-propionsyraderivat
JPS62212386A (ja) ２−ピリジルメチルベンズイミダゾ−ル誘導体
RU2067575C1 (ru) 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность
US3352865A (en) Alkyl phenylpiperazinylalkylcarbamates

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed