[go: up one dir, main page]

DK156660B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf Download PDF

Info

Publication number
DK156660B
DK156660B DK505983A DK505983A DK156660B DK 156660 B DK156660 B DK 156660B DK 505983 A DK505983 A DK 505983A DK 505983 A DK505983 A DK 505983A DK 156660 B DK156660 B DK 156660B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
oxo
thien
imidazolyl
methyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
DK505983A
Other languages
English (en)
Other versions
DK505983D0 (da
DK505983A (da
DK156660C (da
Inventor
Gerd Hilboll
Gerrit Prop
Harald Borbe
Josef Peter Loehr
Elisabeth-Stephanie Doppelfeld
Original Assignee
Nattermann A & Cie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nattermann A & Cie filed Critical Nattermann A & Cie
Publication of DK505983D0 publication Critical patent/DK505983D0/da
Publication of DK505983A publication Critical patent/DK505983A/da
Publication of DK156660B publication Critical patent/DK156660B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK156660C publication Critical patent/DK156660C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 156660 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifremgangsmâde til frem-stilling af hidtil ukendte imidazolylthienyl- eller imidazolylalkyl-thienyl-tetrahydropyridaziner og farmaceutisk acceptable salte deraf, hvilken fremgangsmâde er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende 5 de! angivne. De ved fremgangsmâden fremstillede forbindelser er anven-delige som virksomt stof i lægemidler.
De fremstillede imidazolylthienyl- eller imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridaziner har den almene formel (I) 10 R1 „2 ? | R Rd N^N-(CH9) -f Γ / ( i=i \sJ-( Vo
N — N
15 * R4
(O
hvori R1, R2, R3 og R4 kan være ens eller forskellige og uafhæn-gigt af hinanden betegner et hydrogenatom, en Cj ^ alkylgruppe eller en 20 phenylgruppe, mens m betegner 0 eller et heltal fra 1 til 8 med undta-gelse af forbindelser med 2,5-disubstitueret thiophenrest, hvori R1, R2, R3 og R4 samtidig betegner hydrogen, og m er forskellig fra 0.
Særligt foretrukne er forbindelser med 2,5- eller 2,4-disubsti-tuerede thiophenrester, hvori m er 0 og pyridazinringen bærer en methyl-25 gruppe i 5-stillingen.
Forbindelser fremstillet if0lge opfindelsen er eksempelvis: 6-[5-(l-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin, 6-[4-(l-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-30 pyridazin, 6-[5-(1-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin, 6-[5-(1-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-2,5-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyri dazi n, 35 6-[5-(2-methyl-l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin, 6-[4-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro- pyridazin.
2
DK 156660 B
Opfindelsen angâr ogsâ fremstilling af syreadditionssaltene af forbindelser med formel (I). Syreadditionssalte er især farmaceutisk anvendelige, for eksempel sâdanne med hydrogenchlorid, hydrogenbromid, svolvsyre eller phosphorsyre, eller med organiske syrer sâsom til-5 svarende carboxylsyrer for eksempel eddikesyre, propionsyre, oxalsyre, malonsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, citronsyre, vinsyre.
Forbindelserne med formel (I) indeholder et chiralitetscentrum i pyridazinringens 4- og 5-stillinger, nâr substituenterne R2 og/eller 10 R3 er forskellige fra hydrogen, og kan herved foreligge som racemater eller i form af enantiomere. Sâfremt en opspaltning af racematet pnskes, gennemfpres dette hensigtsmæssigt pâ i og for sig kendt mâde med en optisk aktiv syre, som for eksempel dibenzoylvinsyre eller campher-10-sulfonsyre over dannelsen af diasteriomere salte eller ved kromatografi 15 pà optisk aktivt kolonnemateriale.
De omhandlede forbindelser med formel (I) besidder værdifulde farmakologiske egenskaber. Især udmærker de sig ved stærkt blodtryks-sænkende samt antitrombotisk virkning. Endvidere pâvirker de arachidon-syre-metabolismen og udviser en'antagonistisk virkning med hensyn til 20 nogle af de via PAF (pladeaktiverende faktor) regulerede fysiologiske processer. Herudover udviser forbindelserne med formel (I) en gunstig pâvirkning af astmatiske ulemper samt antirheumatisk og antiatero-sklerotisk aktivitet. De kan derfor tjene til behandling af kardio-vaskulære og tromboemboliske sygdomme, især hos mennesker.
25 0m 0nsket kan forbindelserne med formel (I) kombineres med diuretika og betablokkere.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser med formel (I) sker ved omsætning af 4-[(l-imidazolylalkyl)-thien-2-yl]-4-oxo-sm0rsyrer eller alkylestere deraf med formel (II), hvori R1, R2, R3 og m har 30 de i formel (I) angivne betydninger, og R5 betegner hydrogen eller Cj 6 alkyl, med en hydrazinforbindelse med formel (III), hvori R4 har den i formel (I) angivne betydning, et hydrat eller sait deraf sâsom hydro-chlorid, hydrogensulfat, sulfat og andet i vandige, vandig-alkoholiske, alkoholiske medier eller i under de valgte betingelser indifferente 35 oplpsningsmidler som for eksempel dioxan, toluen, dimethylformamid eller blandinger deraf med vand eller al kohol ved temperaturer fra 30 til 150°C, eventuelt ved hjælp af en af de til aminolyser og kondensations-reaktioner sædvanlige katalysatorer, som for eksempel bariumoxid, 3
DK 156660 B
fortrinsvis ved 80 til 100°C i éthanol eller vand.
Omsætningen belyses ved hjælp af f0lgende reaktionsskema: 5 Q R2 R3 0 ^jLc-CH-CH-C-OR5 ^m) + H^N-NHR4 (ili:)
10 - H,0, -RS0H
f R2 R3 X Γ——, W (0 » L^-CCH^"-O-rV0 20
Fremstillingen af udgangsforbindelser med formel (II) sker pâ i og for sig kendt mâde: a) Udgangsforbindelser med formel (II) med m forskellig fra 0: 1-(ω-th i enylalkyl)-i mi dazoler fremstilles ved alkylering af imida-25 zoler med ω-halogenalkylthiophener eventuelt under tilsætning af et organisk oplpsningsmiddel som for eksempel dimethylformamid, under éventuel anvende!se af en hjælpebase som for eksempel natriumhydrid (DT-OS 29 33 649).
l-(i»)-thienylalkyl)-imidazolerne omsættes i henhold til i og for 30 sig kendte fremgangsmâder (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, bd. 7/2a, s. 257) med ravsyrealkylesterchlorid under tilsætning af et organisk oplpsningsmiddel som for eksempel 1-2-dichlorethan, nitro-benzen, svovlkulstof, under anvendelse af en Friedel-Craft-katalysator som for eksempel aluminiumchlorid, til 4-[w-(l-imidazolyl)-alkyl-35 thien-2-yl]-4-oxo-sm0rsyrealkylesterne med formel (II), der pâ i og for sig kendt mâde hydrolyseres til de tilsvarende 4-[w-(l-imidazolyl)-alkyl-thien-2-yl]-4-oxo-sm0rsyrer.
Omsætningerne forl0ber i henhold til falgende reaktionsskema: 4
DK 156660 B
.R1 Ί
NH
l=J.
5 + Hi,-<CH2),-Çî R1 -HHal I 1 |i-(CH2)m-f-j[ 10 ^=1 0 R2 R3 0 U ! I II _ ' '+ C1-C-CH-CH-C-0R5 1 ' v-HCl .
15 R 2 3 i ______. 0 R^ RJ 0 K.(CK,)·—4- | 1 1 I I c- i | 2 m J-C-CH-CH-C-OR·' ((|) 20 b) Udgangsforbindelser med formel (II) med m = 0.
Bromthiophen-2-aldehyd omsættes med imidazoler under opvarmning med kaliumcarbonat i pyridin under kobberoxidkatalyse [analogt til J.B.
Polya et al., J.Chem.Soc.C (1970), 85 ff] eller ved opvarmning med kaliumcarbonat i nitrobenzen under kobberbromidkatalyse [analogt med 25 L.M. Sitkina, A.M. Simonov. C.A. 65 (1966), 13686 e] til l-imidazolyl-thiopen-2-aldehyderne. Disse omsættes under katalytisk indvirkning af natriumcyanid [analoget med H. Stetter, Angew.Chem. 88 (1976), 695-736] med 2-alkensyrenitril til de tilsvarende 4-(l-imidazolyl-thien-2-yl)-4-oxo-smprsyrenitriler, som ved sur hydrolyse omdannes til 4-(1-30 imidazolyl-thien-2-yl)-4-oxo-sm0rsyrene med formel (II).
Omsætningerne forlpber i henhold til fplgende reaktionsskema: 35 5
DK 156660 B
iR.1,;. , Λ 0 5 «Γ . NU, |j-jî « . 'L=l " . JULir
. . ·.. - S
i , 10 'iL o
: —p f I
L=i l_Ju-H
3 , ’ R3
1C - + R2-CH=C-CN
I o ν' O R2 R3
r,^ r, -]T—[f fl ( I
N N -, T Jj—C-CH-CH-CN
l=i—~.l.
20 1 ^ R 23 i ,-1 q ro n"^*—r il # i ( « s 25 I i kj/'-C-CH-Ck-C-Or' (M) 30 Syreadditionssaltene af forbindelser med formel (I) med uorganiske eller organiske syrer kan fremstilles ved blanding af de til grund liggende imidazolylforbindelser med de tilsvare.nde syrer i vandige, vandig-organiske (for eksempel al kohol) eller organiske medier, som for eksempel al koholer, al kohol-etherblandinger eller ether-petroleumsether-35 blandinger ved temperaturer mellem 0 og 100eC.
Der kan fremstilles farmaceutiske praeparater, som indeholder forbindelser med formel (I) eller farmaceutisk anvendelige syreaddition-ssalte af disse forbindelser. Sâdanne farmaceutiske praeparater kan være 6
DK 156660 B
udformet til enterai sâsom oral eller rektal samt parentéral administre-ring og indeholder de farmaceutisk virksomme stoffer alene eller sammen med et sædvanligt, farmaceutisk anvendeligt bærermateriale. Fortrinsvis foreligger det farmaceutiske præparat af det virksomme stof i form af 5 enkeltdoser, som er afstemte efter den pnskede administrering som for eksempel tabletter, dragéer, kapsler, suppositorier, granulater, oplps-ninger, emulsioner eller suspensioner. Doseringen af forbindelserne ligger sædvanligvis mellem 1 og 500 mg pr. dosis, fortrinsvis mellem 5 og 150 mg pr. dosis, og kan administreres én eller flere gange, for-10 trinsvis 2 til 3 gange daglig.
Fremstillingen af de omhandlede forbindelser er nærmere belyst i de fplgende eksempler. De angivne smeltepunkter blev malt med et Büchi 510-smeltepunktbestemmelsesapparat, og de er angivet med eC og er ikke korrigerede. IR-spektrene blev optaget med et Perkin Elmer 257 apparat 15 eller et Nicolet NIC-3600 apparat, og massespektrene blev optaget med et Varian MAT-311-A (70 eV) apparat.
Eksemoel 1 6-r5-f2-methvl-l-imidazolv1 -methvl )-thien-2-vn-3-oxo-2.3.4.5-tetra-20 hvdro-Dvridazin
En blanding af 3 g 4-[5-(2-methyl-l-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]- 4-oxo-sm0rsyre, 0,54 ml hydrazinhydrat og 50 ml vand opvarmes 2 timer til 100eC. Efter afkpling frasuges det udfældede faste stof, vaskes med. vand og tprres.
25 üdbytte: 1,4 g. Smeltepunkt: 133 til 135°C.
- IR (in KBr): 1665, 1605 cm'1.
MS [m/e]: 274 (M+, 13%), 193 (100%), 151 (21%), 135 (10%), 122 (45%).
30 Eksempel 2 6-Γ5-11-imidazolvl-methvl)-thi en-2-vîl-2-methvl-3-oxo-2.3.4.5-tetra-hvdro-pvridazin i
En blanding af 8,7 g 4-[5-(l-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-4-oxo-smprsyre, 2,9 ml methylhydrazin og 100 ml vand opvarmes 2 timer til 35 90eC. Efter afkpling frasuges det udfældede faste stof, oplpses i chloroform, chloroformfasen vaskes med fortyndet natriumhydroxid og med vand, tprres over natriumsulfat og inddampes. Remanensen renses sejlekromatografisk (kieselgel//chlorofom) og omkrystalliseres dernæst 7
DK 156660 B
fra éthanol.
Udbytte: 1,6 g. Smeltepunkt: 12Γ0.
IR (in KBr): 1637 cm'1.
MS [m/e]: 274 (M+, 39%), 207 (100%), 165 (6%), 149 (13%), 137 (6%), 5 122 (13%).
Eksempel 3 6-r5-n-imidazolvl-niethvl)-thîen-2-vll-3-oxo-2-Dhenyl-2.3.4.5-tetra-hvdro-Dvridazin 10 En blanding af 2,64 g 4-[5-(l-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-4-oxo-smdrsyre, 1,12 g phenyl hydrazin, 40 ml vand og 40 ml éthanol opères 10 timer under tilbagesvaling. Efter afk0ling inddampes, remanensen rystes med chloroform/fortyndet natriumhydroxid, chloroformfasen vaskes med vand, t0rres og inddampes. Remanensen omkrystalliseres fra 15 di i sopropylether/eddi kesyreethylester.
Udbytte: 160 mg. Smeltepunkt: 178°C.
IR (in KBr): 1628 cm"1.
MS [m/e]: 336 (M+, 46%), 269 (73%), 122 (17%), 105 (74%), 77 (100%).
20
Eksempel 4 6-Γ4-(1 -imidazolvl-methvl)-thien-2-vl1-3-oxo-2,3,4,5-tetrahvdro-pvridazin
En blanding af 5,6 g 4-[4-(î-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-4-oxo-25 smgrsyre, 1,1 g hydrazinhydrat og 50 ml vand opr0res 2 timer til 90°C.
Efter afkpling frasuges det udfældede faste stof, vaskes med vand og tdrres.
Udbytte: 5,2 g. Smeltepunkt: 178 til 179°C.
IR (in KBr): 1670 cm"1.
30 MS [m/e]: 260 (M+, 47%), 193 (100%), 131 (5%), 122 (9%).
Eksempel 5 6-r5-n-imidazolvl)-thien-2-vll-5-methvl-3-oxo-2.3.4.5-tetrahvdro- pvridazin 35 a) 4-[5-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-3-methyl-4-oxo-sm0rsyre-nitril.
En blanding af 14,7 g 5-(l-imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd (frem-stillet analogt med J.B. Polya et al., Chem.Soc.C (1970), 85ff, smelte-punkt 105 til 1Q7°C. 5,5 q 2-butensvrenitnT, 0,81 q natriumcvanid oq DK 156660¾ 8 200 ml dimethylformamid omrpres 16 timer ved 25eC under nitrogen-atmosfære. Efter tilsætning af vand ekstraheres med chlgroform, chloro-formfasen vaskes med vand, t0rres, inddampes, og remanensen renses ved s0jlekromatografi (kieselgel//chloroform/methanol).
5 Udbytte: 9,4 g. Smeltepunkt: 112 til 114eC.
IR (in KBr): 2245, 1648 cm'1.
MS [m/e]: 245 (M+, 37%), 177 (100%), 149 (17%), 122 (8%), 105 (14%).
10 b) 4-[5-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-3-methyl-4-oxo-sm0rsyre.
6,7 g oxosm0rsyrenitril opvarmes i 50 ml 18% saltsyre 3 timer under tilbagesvaling. Efter afkdling med natriumhydroxid indstilles pH-værdien pâ 9, og der vaskes med chloroform. Dernæst indstilles pH-værdiën pâ 6,5. Det udfsldede faste stof frasuges og tprres. Filtratet 15 inddampes til et restvolumen pâ 80 ml og tilsættes uden yderligere rensning i næste trin.
Udbytte: 0,45 g. Smeltepunkt: 180 til 182eC.
IR (in KBr): 1721, 1638 cm'1.
MS [m/e]: 264 (M+, 30%), 177 (100%), 149 (17%), 122 (8%), 20 105 (16%).
c) 6-[5-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetra-hydro-pyridazin.
Den vandige oplosning 5b) omrpres med 3 ml hydrazinhydrat 2 timer 25 ved 90eC. Det ved afkpling udfældede faste stof omkrystal1iseres fra en smule chloroform.
Udbytte: 3,3 g. Smeltepunkt: 239 til 241°C.
IR (in KBr): 1677 cm"1.
MS [m/e]: 260 (M+, 100%), 245 (12%), 203 (16%), 189 (14%), 30 175 (6%), 149 (6%).
Eksempel 6 6-r5-n-imidazolvll-thien-2-vl1-2.5-dimethv1-3-oxo-2.3.4.5-tetrahvdro- pvridazin.
35 En blanding af 400 mg oxosmorsyre fra eksempel 5b), 86 mg methyl-hydrazin og 10 ml vand omrores 2 timer ved 90eC. Efter afkdling ekstraheres med chloroform, chloroformfasen inddampes, o gremanensen renses ved tyndtlagskromatografi (kieselgel-færdigplade 60 F 254, chloroform/- 9
DK 156660 B
methanol 90/10),
Udbytte: 14 mg. Smeltepunkt: 134 til 136°C.
Rf-værdi: 0,53.
MS [m/e]: 274 (M+, 100%), 259 (4%), 203 (16%), 189 (20%), 5 163 (6%), 71 (21%).
Eksempel 7 6-r5-f2-methvl-l-imidazolvl)-thien-2-vll-5-methv1-3-oxo-2.3.4.5-tetra-hvdro-pvridazin 10 En blanding af 1 g 5-(2-methyl-l-imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd (smeltepunkt 86 til 88eC), 700 mg 2-butensyrenitril, 41 mg natriumcyanid og 25 ml dimethylformamid omrpres i 3 dage under nitrogenatmosfære.
Efter tilsætning af vand ekstraheres med chloroform, den organiske fase vaskes med vand» terres og inddampes. Den tilbageblevne remanens (300 15 mg) holdes med 20 ml 18% saltsyre i 2 timer pâ tilbagesvalings-temperatur. Efter afkeling indstilles pH-værdien pâ 9 med natrium-hydroxid, der ekstraheres med chloroform, og den vandige fase indstilles pâ pH-værdi 7 med fortyndet saltsyre. Efter inddampning til et rest-volumen pâ 50 ml tilsættes 0,5 ml hydrazinhydrat og blandingen omreres 20 18 timer ved 90eC. Efter afkeling ekstraheres med chloroform, inddampes, og remanensen renses kromatografisk (kieselgel-færdigplade 60 F 254, chloroform/methanol 90/10).
Udbytte: 30 mg. Smeltepunkt: 195 til 197*C.
Rf-værdi: 0,5.
25 MS [m/e]: 274 (M+, 100%), 259 (9%), 217 (10%), 206 (16%).
Eksempel 8 6-r4-fl-imidazolvll-thien-2-vll-5-methvl-3-oxo-2.3.4.5-tetrahvdro-pvridazin 30 a) 4-[4-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-3-methyl-4-oxo-sm0rsyre- nitril.
Analogt med eksempel 5a) gennemfpres reaktionen med 6 g 4-(l-imidazolyl)-thiophen-2-aldehyd (smeltepunkt 127 til 130°C), 2,3 g 2-butensyrenitril, 0,45 g natriumcyanid og 50 ml dimethylformamid.
35 Udbytte: 3,9 g. Smeltepunkt: 113*C.
IR (in KBr): 2252, 1654 cm"1.
MS [m/e]: 245 (M+, 38%), 177 (100%), 149 (11%), 122 (5%), 105 (12%).
10
DK 156660 B
b) 4-[4-(l-imidazolyl)-thien-2~yl]-3-methyl-4-oxo-sm0rsyre.
67 g oxosmprsyrenitril fra eksempel 8a) opvarmes t 600 ml 16% saltsyre 5 timer under tilbagesvaling. Efter afkpling indstilles 5 pH-værdien pâ 6,4 med 6N natriumhydroxid, det udfældede faste stof frasuges, vaskes med vand og tprres.
Udbytte: 63,6 g. Smeltepunkt: 230 til 231°C.
IR (in KBr): 1718, 1668 cm'1.
MS [m/e]: 264 (M+, 39%), 195 (12%), 177 (100%), 149 (13%), 10 122 (5%), 105 (11%).
c) 6-[4-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyri dazi n.
26,4 g oxosmprsyre fra eksempel 8b) omrpres med 6 g hydrazinhydrat 15 i 200 ml vand 2 timer under tilbagesvaling. Det i varmen udfældede produkt frasuges varmt, vaskes med vand og tprres.
Udbytte: 17,7 g. Smeltepunkt: 225°C.
IR (in KBr): 1671 cm'1.
MS [m/e]: 260 (M+, 100%), 245 (10%), 217 (3%), 203 (19%), 189 20 (16%), 176 (7%), 148 (7%), 121 (5%).
Eksempel 9 6-r5»fl-imidazolvll-thien-2-vn-5-methvl-3-oxo-2.3.4.5-tetrahvdro- pyridazin 25 En blanding af 200 mg 6-[5-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin og 89 mg fumarsyre opvarmes i 50 ml éthanol til oplpsning. Dernæst inddampes og remanensen tprres.
Udbytte: 214 mg. Smeltepunkt: 188 til 190eC (dek.).
IR (in KBr): 1708, 1650, 1615 cm"1.
30
Analogt med eksempel 9 kan fremstilles eksempelvis oxalater, succinater, malonater, citrater, tartrater, o.s.v. samt uorganiske salte sâsom hydrochlorider, hydrogensulfater, o.s.v.
35 Bioloaisk afprpvnina
Fplgende forbindelser underspgtes og sammenlignedes.
Forbindelse A: 6-[4-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5- 11
DK 156660 B
Forbindelse A: 6-[4-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (eksempel 8).
Forbindelse B: 6-[5-(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-5 tetrahydro-pyridazin (eksempel 5).
Forbindelse C: 6-[5-(l-imidazolylmethyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (beskrevet i US patent nr. 4.504.479).
10 Forbindelse D: 6-{5-[5-(l-imidazolyl)-pentyl]-thien-2-yl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (beskrevet i US patent nr. 4.504.479).
Forbindelse E: 6-{5[2-(l-imidazolyl)-ethyl]-thien-2-yl}-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin (beskrevet i US patent nr. 4.504.779)/ 15
Forbindelserne afprpvedes for aktivitetet mod blodpladeaggregation og for cardiovaskulær aktivitet.
• 20
Inhiberina af den med kollaaen inducerede aqqreaation af humane blod-o1ader
Blodpladeaggregation mal tes i humant blodpladeberiget plasma (PRP).
25 Blodprpver tappedes fra henholdsvis 2 mandlige og 2 kvindelige sunde frivillige, der var ædru og ikke havde indtaget nogen medikamenter indenfor mindst én uge fpr unders0gelsen. Blodprpverne opsamledes i plastsprojter indeholdende en oplpsning af natriumcitrat (slutkoncen-tration 0,38%). Herfra udvandtes stort PRP efter centrifugering i 10 30 minutter ved 200 G. Blodpladefattigt plasma blev derefter tilsat til 4 opnâelse af en blodpladekoncentration pâ 4-5 x 10 /ml.
Aggregationen induceredes med kollagen (slutkoncentration 1 mg/ml) og mâlte turbidometrisk i et aggregometer. Ekstinktionsændringen registreredes kontinuerligt i et tidsrum pâ 15 minutter efter aggrega-35 tionens begyndelse. Aggregationen beregnedes som arealet under aggrega-tionskurven. Til bestemnmelse af inhiberingen præ-inkuberedes PRP i 15 minutter med testforbindelserne. Koncentrationerne af sidstnævnte udgjorde indtil 106 mol/1iter.
12
DK 156660 B
cerede 50% inhiben'ng af aggregationen, bestemtes. Forbindelserne afpr0vedes som hydrochloridsalte i den ovenfor beskrevne mode!. Resul-taterne viste en udtalt forskel i aktiviteten af forbindelse A og C. For forbindelse A fremstillet if0lge opfindelse kunne en IC^Q-vaerdî pâ 5 4,6 x 10~8 mol/liter beregnes. Med forbindelse C kendt fra ovennævnte US patentskrift iagttoges ingen inhibering af aggregation ved koncentra-tioner pâ indtil 10"8 mol/liter. ICgQ-værdien for forbindelse C er der-for afgjort hpjere end 10"8 mol/liter.
10 Cardiovaskulær aktivitet
Testforbindelserne er endvidere underspgt med hensyn til den cardiovaskulære aktivitet. Testforbindelserne administreredes ved hjslp af sonde til fastende normotensive rotter. To timer efter administrering anæstetiseredes testdyrene med pentobarbital-natrium og artérielt 15 blodtryk og hjertefrekvens maltes. De fra ovennævnte US patentskrift kendte forbindelser C, D og E udviste ingen relevant cardiovaskulær aktivitet, idet disse forbindelser f.eks. ved den hpjeste afprpvede dosis (3,16 mg/kg) kun i ringe grad pâvirkede blodtrykket med hen-holdsvis -3%, -10% og +5%.
20 Begge de ifplge opfindelsen fremstillede forbindelser A og B ud viste aktivitet i denne model. Resultaterne fremgâr af tabel 1 og 2.
Tabel 1
Indvirkninq af forbindelse A pâ arterielt middelblodtrvk (mmHq) hos 25 ansstetiserede normotensive rotter fqennemsnit t middei fe.il. n=5)
Dosis MAP Δ% sammenlignet (mg/kg) (mmHg) med kontrolgruppe 30 .....................................................................
Kontrol 124,6 + 10,3 0,316 131,4 +3,0 +5 1,0 80,4 + 4,0** -35 35 Kontrol 120,8 + 4,6 3,16 59,8 + 3,0*** -50 13
DK 156660 B
** p = 0,005-0,05 *** p = <0,0005 5
Tabel 2
Indvirkning af forbindelse B pâ arterielt middelblodtrvk immHo) hos anæstetiserede normotensive rotter (aennemsnit t middelfe.il, n=5) 10 Dosis MAP Δ% sammenlignet (mg/kg) (mmHg) med kontrolgruppe
Kontrol 124,6 ± 10,3 15 0,316 137,6 ± 5,7 +10,4 1,0 92,6 + 6,0 -25,7
Kontrol 120,8 ±4,6 3,16 62,6 ± 4,3 -48,2 20 I denne model pâvirkedes hjertefrekvensen ikke af nogen af de omhandlede forbindelser.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmâde til fremstilling af imidazolylthien-2-yl-eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydropyridaziner med den almene formel (I) 5 R1 r2 r3 n-icH^-0-H-o 10 l=J N—N : R4 (O hvori R1, R2, R3 og R4 kan være ens eller forskellige og uafhæn-15 gigt af hinanden betegner et hydrogenatom, en Cj_4 alkylgruppe eller en phenylgruppe, m betegner 0 eller et heltal fra 1 til 8 med undtagelse af forbindelser med 2,5-disubstitueret thiophenrest, hvor R1, R2, R3 og R4 samtidig betegner hydrogen, og m er forskellig fra 0, eller farmaceutisk acceptable sa!te deraf, KENDETEGNET ved, AT man omsætter en 20 4-[(l-imidazolyl)-thien-2-yl]-4-oxo-sm0rsyre eller 4-[(l-imidazolyl)-alkyl-thien-2-yl]-4-oxo-sm0rsyre eller en ester deraf med den almene formel R1 2 3 ! O R^ r O „ N^N-(CH0) _t fl '1 I i II . 5
25 I , v 2'm 1^ J-C-CH-CH-C~ORb S (II). 30 hvori m, R1, R2 og R3 har de i formel (I) angivne betydninger, og R5 betegner hydrogen eller Cj_6 alkyl, med en hydrazinforbindelse med formel (ÎÎI) H2N-NH-R4 35 (III) hvori R4 har den i formel (I) angivne betydning, et hydrat eller sait DK 156660 B deraf i vandige, vandig-alkoholiske eller al koholiske medier eller i under de valgte betingelser indifferente oplpsningsmidler sâsom dioxan eller dimethylformamid eller blandinger deraf med vand eller alkohol, ved temperaturer pâ 30 til 150°C, fortrinsvis pâ 80 ti1 100eC, eventuelt 5 i nærvær af en af de til aminolyser og kondensationsreaktioner sædvan-lige katalysatorer, hvorpâ et opnâet produk0t om 0nsket omdannes til et farmaceutisk acceptabelt sait deraf.
2. Fremgangsmâde if0lge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[5-(2-methyl-1-imidazolyl- 10 methyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
3. Fremgangsmâde ifplge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[5-(l-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-2-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin el1er farmaceu- 15 tisk acceptable salte deraf.
4. Fremgangsmâde if0lge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[5-(l-imidazolyl-methyl)-thien-2-ylj-3-oxo-2-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
5. Fremgangsmâde if0lge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[4-(1-imidazolyl-methyl)-thien-2-yl]-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
6. Fremgangsmâde ifdlge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de 25 tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[5-(l-imidazolyl)-thien-2- yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
7. Fremgangsmâde if0lge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[5-(1-imidazolyl)-thien-2- 30 yl]-2,5-dimethyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farmaceutisk acceptable salte deraf.
8. Fremgangsmâde if0lge krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[5-(2-methyl-1-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farma- 35 ceutisk acceptable salte deraf.
9. Fremgangsmâde ifpige krav 1 KENDETEGNET ved, AT man udfra de tilsvarende udgangsmaterialer fremstiller 6-[4-(1-imidazolyl)-thien-2-yl]-5-methyl-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazin eller farmaceutisk DK 156660 B acceptable sa!te deraf. 5 10 15 20 25
DK505983A 1982-11-06 1983-11-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf DK156660C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823241102 DE3241102A1 (de) 1982-11-06 1982-11-06 Imidazolylalkylthienyl-tetrahydropyridazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE3241102 1982-11-06

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK505983D0 DK505983D0 (da) 1983-11-04
DK505983A DK505983A (da) 1984-05-07
DK156660B true DK156660B (da) 1989-09-18
DK156660C DK156660C (da) 1990-03-05

Family

ID=6177509

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK505983A DK156660C (da) 1982-11-06 1983-11-04 Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4643998A (da)
EP (1) EP0112987B1 (da)
JP (1) JPS59108781A (da)
AT (1) ATE26274T1 (da)
DE (2) DE3241102A1 (da)
DK (1) DK156660C (da)
ES (1) ES8406472A1 (da)
GR (1) GR78945B (da)
IE (1) IE56127B1 (da)
PT (1) PT77616B (da)
ZA (1) ZA837976B (da)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3407509A1 (de) * 1984-03-01 1985-09-05 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Neue arzneimittelkombination zur behandlung von bluthochdruck und thromboembolischen erkrankungen
DE3606105A1 (de) * 1986-02-26 1987-08-27 Nattermann A & Cie Verfahren zur herstellung von imidazolyl-thiophenaldehyden
DE3626865A1 (de) * 1986-08-08 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue pyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US5958926A (en) * 1996-11-01 1999-09-28 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitor compounds, compositions and their uses
US6518412B1 (en) 1997-09-29 2003-02-11 Jean-Louis Dasseux Gene therapy approaches to supply apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6004925A (en) 1997-09-29 1999-12-21 J. L. Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6037323A (en) * 1997-09-29 2000-03-14 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US6046166A (en) * 1997-09-29 2000-04-04 Jean-Louis Dasseux Apolipoprotein A-I agonists and their use to treat dyslipidemic disorders
US7217785B2 (en) * 2001-05-09 2007-05-15 The Regents Of The University Of California Cysteine-containing peptides having antioxidant properties
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
DE102004036075B3 (de) * 2004-07-24 2006-02-16 Bos Gmbh & Co. Kg Anordnung für Seitenfensterrollo
BRPI0618643A2 (pt) 2005-11-09 2011-09-06 Combinatorx Inc composição compreendendo um par de fármacos, composição compreendendo um corticosteróide e um imunossupressor dependente de imunofilina não-esteróide, kits e uso
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
US7879802B2 (en) 2007-06-04 2011-02-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
AU2009256157B2 (en) 2008-06-04 2014-12-18 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP2011528375A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA3100941C (en) 2011-03-01 2024-03-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Process of preparing guanylate cyclase c agonists
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
JP6499591B2 (ja) 2013-02-25 2019-04-10 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 結腸洗浄において用いるためのグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
AU2014274812B2 (en) 2013-06-05 2018-09-27 Bausch Health Ireland Limited Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
AU2014305843B2 (en) 2013-08-09 2019-08-29 Ardelyx, Inc. Compounds and methods for inhibiting phosphate transport
JP2018513199A (ja) * 2015-04-24 2018-05-24 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド イミダゾール系化合物
UA124764C2 (uk) 2016-04-15 2021-11-17 Еббві Інк. Інгібітори бромодомену
WO2018072702A1 (zh) * 2016-10-20 2018-04-26 南京明德新药研发股份有限公司 一种咪唑类化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN114340631A (zh) 2019-05-21 2022-04-12 阿德利克斯股份有限公司 用于降低患者的血清磷酸盐的组合

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3130252A1 (de) * 1981-07-31 1983-02-17 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln 6-(5-((omega)-(1-imidazolyl)-alkyl)-thien-2-yl)-3-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-pyridazine und deren saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
HU190412B (en) * 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4353905A (en) * 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones

Also Published As

Publication number Publication date
GR78945B (da) 1984-10-02
ZA837976B (en) 1984-06-27
ES527027A0 (es) 1984-07-01
IE832484L (en) 1984-05-06
EP0112987A1 (de) 1984-07-11
JPH054391B2 (da) 1993-01-19
ATE26274T1 (de) 1987-04-15
JPS59108781A (ja) 1984-06-23
DE3241102A1 (de) 1984-05-10
PT77616A (en) 1983-12-01
DK505983D0 (da) 1983-11-04
EP0112987B1 (de) 1987-04-01
DE3370626D1 (en) 1987-05-07
DK505983A (da) 1984-05-07
PT77616B (en) 1986-03-19
DK156660C (da) 1990-03-05
IE56127B1 (en) 1991-04-24
US4643998A (en) 1987-02-17
ES8406472A1 (es) 1984-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK156660B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af imidazolylthien-2-yl eller imidazolylalkylthien-2-yl-tetrahydro-pyridaziner eller farmaceutisk acceptable salte deraf
US5891877A (en) Pharmaceutical compounds
AU683460B2 (en) Propenoic acid derivatives
SK131895A3 (en) Quinoxalindione derivatives, their preparation and their use in drugs
EP0090978B1 (de) Imidazolylphenyl-tetrahydropyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
SE465928B (sv) 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition
US4602019A (en) Indeno[1,2-c]pyridazin-3-one derivatives useful as cardiotonic and antihypertensive agents
EP0266989B1 (en) Dihydropyridine anti-allergic and anti-inflammatory agents
JPS61227582A (ja) 新規なピリダジノン化合物
JP4833832B2 (ja) ピラゾール化合物
US4699914A (en) Imidazole group containing 2(1H)-pyridones and method for treating heart insufficiencies in humans
US5776932A (en) 1,3,5-tribsubstituted indazole derivatives, processes for preparing, and for pharmacological treatment therewith
JP2912566B2 (ja) アシル化アミノアルカンイミダゾール類および−トリアゾール類
CA1317948C (en) Omega-¬(hetero)alkyl|benz¬cd|-indol-2-amines
EP0128502B1 (en) Substituted 6-(thien-2-yl)-3(2h)-pyridazinones and processes for their preparation
FR2556720A1 (fr) Derives de l&#39;amidine et tonicardiaques les contenant
EP0149543A1 (en) Cardiotonic and antihypertensive oxadiazinone compounds
JPH09500108A (ja) 正の筋収縮作用及び弛緩作用をもつピロロキノリノン誘導体
MC1514A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques
JPS63316778A (ja) ３−ヘテロアルキル−２，４−キナゾリンジオン、３−ヘテロアリ−ル−１，２，３−ベンゾトリアジン−４（３ｈ）−オン、３−ヘテロアリ−ルアルキル−４−キナゾリノン
US4985427A (en) Triazine derivatives
AU707750B2 (en) Substituted 1-indolylpropyl-4-phenethylpiperazine derivatives
JPS6360756B2 (da)
US4701453A (en) Substituted indeno-pyridazinones
LU82997A1 (fr) 6-(pyridinyl)-pyridazines,leur preparation et leur utilisation therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed