DK156398B

DK156398B - N-(4,4-Diheteroaryl-3-butenyl-substituted)azacyclic carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: DK156398B
Application number: DK100887A
Authority: DK
Inventors: Frederik Christian Groenvald; Claus Braestrup
Original assignee: Novo Industri As
Priority date: 1985-06-26
Filing date: 1987-02-26
Publication date: 1989-08-14
Also published as: EP0236342B1; EP0236342A1; AU599326B2; ZA864608B; DK100887A; DK100887D0; FI89355C; ES8800927A1; AU6133686A; JPS62503172A; NZ216657A; FI89355B; WO1987000171A1; FI870810A0; US5010090A; ATE67196T1; LU90130I2; DK156398C; JPH07103116B2; PT82841B

Description

DK 156398 B

Den foreliggende opfindelse angâr hidtil ukendte

N-(4,4-dihetero-aryl-3-butenyl-substituerede) azacykliske carboxyl-syrederivater med den almene formel I

5 R1-C=CH-CH2-CH2-R3 I (I) R2 1 2 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner thienyl 10 eller pyrrolyl, idet hver kan være substitueret en, to eller tre 3 gange med halogen eller 1 avéré alkyl og R betegner 3-carboxypipéridin-1-yl, 3-carboxy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-1-yl el1er 3- carboxymethylpyrrolidin-l-yl, eller syreaddtionssalte deraf.

Indenfor det sidste tiâr er der blevet udf0rt en intensiv 15 pharmakologisk undersogelse vedr0rende Y-arninosnwrsyre (i det efter- f0lgende betegnet GABA), en neurotransmitter i centralnervesystemet.

For0get GABA1 ergisk aktivitet er anvendelig ved behandling af angst, epilepsi og muskel- og bevægelsesforstyrrelser. Ydermere kan disse forbindelser anvendes som sedativer.

20 I US patentskrift nr. 4 383 999 (Smithkline Beckrnann

Corporation) er der beskrevet nogle derivater N-(4-phenylbuten-3-yl) azaheterocykliske carboxylsyrer, som ydermere har bl.a. phenyl,

4- fluorphenyl, cyclohexyl eller thienyl i 4-stillingen. Det er heri angivet, at forbindelserne er anvendelige som inhibitorer for GABA

25 -optagelse.

If0lge J. Pharm. Exp. Therap. 228 (1984), 109 ff er N-(4,4-di phenyl-3-butenyl) nipecotinsyre (betegnet SK&F 89976A), N-(4,4-diphenyl-3-butenyl) guvacin (betegnet SK&F 100330A) N-(4,4-diphenyl-3-butenyl)-p>-homoprolin (betegnet SK&F 100561) og 30 N-(4-phenyl-4-(2-thienyl)-3-butenyl ) nipecotinsyre (betegnet SK&F 100604J) aktive inhibitorer for GABA-optagelse.

Det har nu vist si g, at de hidtil ukendte forbindelser med den almene formel I angivet i nedenstâende krav 1 ogsâ udviser hæmmende egenskaber med hensyn til GABA-optagelse og ud0ver nyttige 35 pharmakologiske virkninger pâ centralnervesystemet, d.v.s. en selektiv for0gelse af GABA aktiviteten. Det har overraskende vist sig, at disse virkninger er storre end virkningen af de kendte ...... 2

DK 156398 B

forbindelser.

Forbindelser med formlen î kan anvendes til behandling af f.eks. smerte, angst, epilepsi, visse muskel- og bevægelsesforstyrrelser, andre neurologiske forstyrrelser og som 5 sedativer og hypnotika.

Udtrykket thienyl betegner 2-thienyl eller 3-thienyl og udtrykket pyrrolyl betegner 2-pyrrolyl eller 3-pyrrolyl. Halogen er fortrinsvis chlor, brom eller fluor. Den 1 avéré alkylgruppe indeholder mindre end 8 carbonatomer og fortrinsvis mindre end 5 10 carbonatomer og nogle særligt fortrukne alkylgrupper er methyl og ethyl. Eksempler pâ foretrukne substituenter R og R er 3-methylthienyl» 4-methylthienyl og N-methylpyrrolyl.

Forbindelser med formlen I er f.eks.: N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enylJnipecotinsyre, 15 N-(4,4-di(thien-3-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4-(5-chlorthien-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4,4-di(5-methy1pyrrol-2-yl)but-3-eny1)ni pecoti nsyre, N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)guvacin, N-(4,4-di(thien-3-yl)but-3-enyl)guvacin, 20 N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)-£-homoprolin, N-(4,4-di(thien-3-yl)but-3-enyl)-£-homoprolin, N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)guvacin, N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4,4-di (3-methylthien-2-yl )but-3-enyl )-f*-homoprolin, 25 N-(4-(3-methylthien-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)-guvacin, N-(4-(3-methylthien-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)-nipecotinsyre, N-(4-(3-methylthi en-2-yl)-4-(thi en-2-y1)but-3-eny1)-β-homoprolin, N-(4-(N-methyl-pyrrol-2-yl)-4-(thi en-2-yl)but-3-enyl)-guvaci n, N-(4-N-methyl-pyrrol-2-yl)-4-(thi en-2-yl)but-3-eny1)-ni pecoti nsyre, 30 N-(4-(N-methyl-pyrrol-2-yl)-4-(thien-2-yl)but-3-enyl)-p-homoprolin, N-(4,4-di(N-methyl-pyrro]-2-yl)but-3-enyl)guvacin, N-(4,4-di(N-methyl-pyrrol-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre, N-(4,4-di(N-methyl-pyrrol-2-yl)but-3-enyl)-(î-homoprolin, N-(4-(3-brom-thi en-2-yl)-4-(thi en-2-yl)but-3-enyl)-ni pecoti nsyre 35 eller syreadditionssalte deraf.

Forbindelser med formlen I kan eksistere som geometriske og optiske isomerer og aile isomerer og blandinger deraf er omfattet af 3

DK 156398 B

opfindelsen. Isomererne kan adskilles ved standardrnetoder sâsom chromatografiske metoder eller ved fraktioneret krystallisation.

En udferelsesform for forbindelserne ifelge opfindelsen er ikke-toksiske pharmaceutisk acceptable syreadditionssalte af 5 forbindelser med formlen I. Sâdanne forbindelser omfatter salte afledt af uorganiske eller organiske syrer sâsom saltsyre, brombrintesyre, svolvsyre, phosphorsyre, eddikesyre, mælkesyre, maleinsyre og phthalsyre.

Forbindelser med formlen I kan fremstilles ved N-alkylering 10 af en forbindelse med den almene formel II

H-R'3 (II) 3 3 hvor R' har samme betydning som ovennævnte R med det forbehold, at 15 carboxygruppen er beskyttet ( f.eks. som en estergruppe) med en

forbindelse med den almene formel III

R^CH-CHg-CHgX

I (III) 20 R2 1 2 hvori R og R har den i krav 1 angivne betydning og X betegner halogen. Denne reaktion kan udfores i et inert oplesningsmiddel under tilstedeværelse af f.eks. et alkalimetalcarbonat, sâsom 25 kaliumcarbonat, ved tilbagesvalingstemperatur eller en 1 avéré temperatur i fra ca. 8 ti 1 24 timer. Opl0sningsmidlet kan hensigtsmæssigt være en al kohol, acetone eller Ν,Ν-dimethylformamid. Derefter kan forbindelser med formlen I fremstilles ved hydrolyse af den dannede ester, f.eks. ved at tilbagesvale en blanding af en 30 vandig natriumhydroxidoplesning og en al kohol, sâsom methanol eller éthanol i fra ca. 1 ti1 4 timer.

Forbindelser med formlen III kan fremstilles ved at omsætte de tilsvarende disubstituerede ketoner med den almene formel V

35 R^CO-R2 (V) 1 2 hvori R og R hver har den ovenfor angivne betydning med et Grignard 4

DK 156398 B

reagens, d.v.s. cyclopropylmagnesiumbromid efterfulgt af en ringâbning og en dehydratisering af det som mellemprodukt dannede carbinoldérivât ved behandling med hydrogenbromid i eddikesyre.

Forbindelser med formlen I er nyttige som f0lge af, at de er δ i besiddelse af en pharmakologisk aktivitet i mennesker. Specielt er forbindelser med formlen I anvendelige som inhibitorer af GABA-optagelse.

For ovennævnte indikationer vil dosis variere afhængig af den anvendte forbindelse med formlen I, afhængig af administationsmetoden 10 og den onskede terapi. Generelt set opnâs der imidlertid tilfredsstillende resultater med en dosis pâ fra ca. 15 mg til ca. 2 g af forbindelser med formlen I, hensigtsmæssigt indgivet fra 1-5 gange om dagen, eventuelt i langtidsvirkende form. Almindeligvis omfatter dosisformer, som er egnet til oral administration, fra ca.

15 25 mg til ca. 1 g af forbindelserne med formlen I sammenblandet med en pharmaceutisk bærer eller et fortyndingsmiddel. I disse niveauer er der ikke blevet observeret toksiske virkninger.

Forbindelserne med formlen I kan administreres i form af et farmaceutisk acceptabelt syreadditionsalt. Sâdanne syreadditionssalt-20 former udviser omtrent samme grad af aktivitet som de frie baseformer.

Opfindelsen angâr ogsâ pharmaceutiske præparater omfattende en forbindelse med formlen I eller et pharmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og almindeligvis indeholder sâdanne 25 præparater ogsâ en pharmaceutisk bærer eller fortyndingsmiddel. Præparaterne ifolge opfindelsen kan fremstilles ved kendte metoder, sâledes at de fremkommer i kendte former, f.eks. som kapsler eller tabletter.

Den anvendte pharmaceutiske bærer kan være en kendt fast 30 eller væskeformig bærer. Eksempler pâ faste bærere er laktose, terra alba, sucrose, talkum, gélatine, agar, pektin, acacia, magnesiumstearat og stearinsyre. Eksempler pâ væskeformige bærere er sirup, jordn0ddeolie, olivenolie og vand. Bæreren eller fortyndingsmidlet kan ogsâ indeholde et i og for si g kendt 35 tidsforsinkende materiale, sâsom glycerylmonostearat eller glyceryl-distearat enten alene eller sammenblandet med voks.

Sâfremt der anvendes en fast bærer til oral administration 5

DK 156398 B

kan præparatet tabletteres, anbringes i en hârd gelatinekapsel i pulver- eller pelletform eller i forrn af en troche eller pastil. Mængden af fast bærer kan variere indenfor vide grænser, men vil almindeligvis være fra ca. 25 mg til ca. 1 g. Hvis der anvendes en 5 væskeformig bærer kan præparatet foreligge i form af en sirup, émulsion, bl0d gelatinekapsel eller steril injicerbar væske, sâsom en vandig eller ikke-vandig væskesuspension.

De pharrnaceutiske præparater if pige opfindelsen kan fremstilles under anvendelse af kendte metoder indenfor den 10 pharrnaceutiske industri, hvorved bestanddelene sammenblandes, granuleres og sarnmenpresses eller pâ forskellig mâde blandes og oplpses, sorn det er hensigtsmæssigt for at opnâ det pnskede slutprodukt.

Administrationsmetoden kan være en hvilken som helst metode, 15 som pâ effektiv mâde fprer det aktive stof til det passende eller pnskede sted, sâsom oral eller parentéral admini station, idet den orale metode foretrækkes.

Fremgangsmâden til fremstilling af forbindelser rned formlen I og præparater indeholdende disse vil blive beskrevet nærmere i 20 efterfplgende eksempler. Eksempel 1-11 illustrerer frernstillingen af forbindelser med formlen I og eksempel 12 og 13 illustrerer frernstillingen af præparater indeholdende en forbindelse med formlen I.

25 EKSEMPEL 1 a) Til en suspension af 1,3 g magnésium i 20 ml vandfri tetrahydrofuran, sattes 8,0 g cyclopropylbromid i 15 ml vandfri tetrahydrofuran under nitrogen.

30 Reaktionsblandingen holdtes under tilbagesvaling i 1 time og afkpledes derpâ til omgivelsernes temperatur. Til reaktionsblandingen sattes drâbevis 5,4 g di(thien-2-yl)keton oplpst i 15 ml vandfri tetrahydrofuran. Efter tilbagesvaling i 30 minutter bratkpledes reaktionsblandingen og 35 ml koncentreret ammoniumchloridoplpsning 35 til sattes forsigtigt. Til den dannede blanding sattes 50 ml vand og suspensionen ekstraheredes to gange med 50 ml ether.

Etherekstrakterne vaskedes med vand, torredes og inddampedes til 6

DK 156398 B

dannelse af 7,6 g af en olie.

Det râ produkt oplpstes i 60 ml eddikesyre og en blanding af 30 ml eddikesyre og 15 ml 48% brombrintesyre tilsattes ved 5°C. Blandingen omrprtes i 30 minutter og hældtes derpâ i 300 ml vand. Den 5 dannede émulsion ekstraheredes to gange med 100 ml ether. Etherekstrakterne vaskedes med vand, t0rredes og inddampedes til dannelse af 8,5 g af en olie.

Ud fra denne olie fremstilledes ved fraktioneret destination i vakuum 5,2 g 4,4-di(thien-2-yl)but-3-enylbromid med et kogepunkt 10 (kp.) pâ 137°C (0,05 mm Hg).

b) En suspension af 5,0 g 4,4-di(thien-2-yl)but-3-enylbromid, 3,4 g nipecotinsyreethylester og 3,3 g kaliumcarbonat i 150 ml t0r acetone holdtes under tilbagesvaling i 15 timer. Reaktionsblandingen inddampedes og efter tilsætning af 30 ml vand ekstraheredes den 15 dannede opl0sning to gange med 50 ml ethylacetat. Ethylacetatekstrakterne t0rredes og inddampedes under dannelse af 7,3 g af en olie. Ved s0jlechromatografi pâ silicagel under anvendelse af methanol som eluent, isoleredes N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)-ni pecoti nsyreethylester.

20 5,3 g af denne forbindelse opl0stes i 100 ml éthanol og der tilsattes 200 ml af en 8 N natriumhydroxidoplpsning. Blandingen opvarmedes til tilbagesvaling i 1 time, afk0ledes og syrnedes ved tilsætning af 10% saltsyre. Den dannede oplosning inddampedes og 100 ml vand sattes til inddampningsresten. Den dannede syreopl0sning 25 ekstraheredes med ethylacetat og den t0rrede ekstrakt inddampedes til dannelse af N-(4,4-di(thien-2-yl)buten-3-yl)nipecotinsyre, som efter udkrystallisation fra ethylacetat havde et smeltepunkt pâ 62-64°C (dekomponering).

30 ' EKSEMPEL 2

En oplosning af 34 ml n-butyllithium i 30 ml vandfri ether afk0ledes til -65°C under nitrogen og 5,3 ml 3-bromthiophen i 10 ml vandfri ether tilsattes drâbevis over et tidsrum pâ 10 minutter.

35 Reaktionsblandingen omrprtes ved -65°C i 1 tirne og 2,7 ml ethyl- 4-brombutyrat i 10 ml vandfri ether tilsattes langsomt.

Reaktionsblandingen omrprtes i 4 timer, medens temperaturen steg til 7

DK 156398 B

-20°C. Der tilsattes 20 ml vand og blandingen omrcrtes i 5 minutter, hvorefter det vandige 1ag fjernedes. Ether!aget vaskedes med 20 ml vand og de kombinerede vandige faser ekstraheredes med 50 ml ether.

De kombinerede organiske faser t0rredes over vandfri natriumsulfat og 5 der dannedes efter inddampning 9 g l-brom-4,4-di(3-methylthien-2-yl) but-3-en som en olie. Denne forbindelse anvendtes uden yderligere rensning til kobling med ethylnipecolat ved fremgangsmâden if0lge b) i eksempel 1, hvorved der dannedes N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-en)ni pecoti nsyrehydroch1ori d.

10 = 0,38 (MeOH, silicagel) EKSEMPLER 3-11 15 Forbindelserne med formlen I, som er nævnt i nedenstâende tabel I, fremstilledes ved en metode, som er analog med metoden, der er beskrevet i eksempel 1 (metode A) og eksempel 2 (metode B).

20 25 30 35

8 DK 156398 B

CO CO O CM CO CO CM

• CO CO ^ CO CO CO CU

Q. I I I I I I I -Γ- E O ONSOO't'tCOr-

100 (ÛNUI'ÎOOOO’ÎN O

CO

(U

O) O) d) (U (U (U Ό

E E E S- E E C O

>>>>>> >> >5 >> T- -P

COIOCO 10 (O CO ι— CL)

czccr cr cco E

Ί— *1— -I— Ί— *1— ·!— E

+J .p 4-1 -SE' 4-> SX +J +-> CL 10 οοο·<-ο·γ-οοο m ουυουοοοε -p (U(Ud)CC3(U<acUd)0 Ό ααα> α> aar c CO -r- «r— *i— Ο ·γ— Ο ·ι— ί— I O) oc ccccnccnccca > c

(O

E

>5 Q)

CM CL

I E

sr a) 0) co <— -r- ,— i— r— i— i— .— >, JE ι— 0)

Co >> 1>5 >> Ιο C5*» ) :P 1)0 I I I 1 I 1 CM I— I d) CM CM CM CM CM CM I C*> CM Ό

I I I I I I r— JO I C

C C SX C SX £= O -P C eu

0)0)0)0)0)0)S-0)0) E

*i— «r— «r— «i— -r- ·»— S- E *·— CU

jxjxjxx:jxx:>>ix: -p

4J4J+J4J+J+JQ.«d-4-> CO

I— i— i— «— r— i— i— I !— O) S- jxxcjxxcxijxjxojx +J+->+J+J+J+J+J|— +-> eu— cueucueueucuoixceu x> >—

EEEEEEEOE O

CM I I I t I I 1 I I -r- 3Z

oc cj-cnLncncooozcnco — co ο ί α) <a -Γ- e

1— O) O

>5 X) I O xc

CM +j O

l O) O

C E E

O) X)

i— '1— CO

>, jx eux: >>>>>,>) l -P +i

I I I I CM I— XI E

CM CM CM CM I >5 C Π3 i i i r— x: O) > CCEC O -P >

0)0)0)01 ECU CE

«j— -r— «i— ’i— E E CO 0) jx x: jx jx ι— i— >, ι <— <o -P-P-P-P >, >, Q- ^ >î r— r— t— t— r— i— l I T— t I I— eu >,>,>)>! CCI CM >, E CM X) je x: je x: i ι x: Ο i en sx +J+J+J+J e C -P i— C O v- eucucueueueueuxceu jx

E E E E ·Γ- T- E O t- CO E

— ι ι ι i je x: ι i x: o ce ^cncoco-p-pscLn-p ι 4- lo eu xi eu qj C ι- Ε ι-

Ο) Τι— -P

Q. CO

r- eu E E

CL O) Q)

_J E co E

uj eu co'ctiovor^cocno·— pc 4- CÛ CO ι— — Cl) < oc eu

(— UJ (—c Q

9

DK 156398 B

EKSEMPEL 12

Fremstilling af kapsler_

Bestanddele_rng pr. kapsel 5 N-(454-di(thien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre 125

Magnesiumstearat 2

Laktose ___ 200_

Ovennævnte bestanddele blandes grundigt o:g anbringes i harde 10 gelatinekapsler. Sâdanne kapsler administreres oralt til personer, som har behov for behandling i fra 1 - 5 gange om dagen for at for0ge centralnervesystemets GABA1 ergiske aktivitet.

EKSEMPEL 13 15

Fremstilling af tabletter_

Bestanddele_mg pr. tablet N-(4,4-di(thien-2-yl)but-3-enyl)nipecotinsyre 200

Majsstivelse 45 20 Polyvinylpyrrolidon 12

Magnesiumstearat_._1_

Fprstnævnte forbindelse blandes rned 2/3 af majsstivelsen og der foretages en granulering. De opnâede granuler terres, blandes med 25 de resterende bestanddele og sammenpresses til tabletter.

De sâledes dannede kapsler eller tabletter administreres oralt.

Pharmakologisk prave 30 GABA-optagelsen mal tes i det væsentli ge som beskrevet af

Fjalland (Acta Pharmacol. et toxicol. (1978), 42, 73 - 76) under anvendelse af 25 mM 3H-GABA som substrat. De opnâede resultater fremgâr af fplgende tabel: 35 10

DK 156398 B

Forbindelse______ΙΟ^(ηΜ) SKF 100330 A 380 N-( 4,4-di (3-tnethylthien-2-yl )buten-3-yl)-nipecotinsyre, HCl 90 5 N-(4-(thî en-2-yl)-4-(3-methy1thi en-2-yl)- buten-3-yl)- P-homoprolin9 HCl 70 N-(434-di (N-rnethylpyrrol-2-yl )buten-3-yl )-nipecotinsyre, HCl . 60 N-(4-(thien-2-yl )-4-(3-niethylthien-2-yl Ι-ΙΟ buten-3-ylInipecotinsyre, HCl 110

De opnâede værdier er middelvsrdier hidrprende fra 2 separate forsgg under anvendelse af 3 - 5 forskellige koncentrationer af pr0veforbindelsen.

15

En række yderligere forbindelser i f0l ge opfindelsen saramenlignedes rned forskellige beslægtede forbindelser heraf en række kendie forbindelser. De opnâede resultater fremgâr af f0lgende tabel 20 25 30 { \ 35 V/

u DK 156398 B

·—> o

' r—I

2! r—) e ^

·— U3 OO

< 3 NN>tNN^(JllûlO in O miflMNOJNlÛfflÎ 00 O *—*

h—I

a) eu a) eu <u ai a) s-s- e e e e e e e >0 >3 *<— >0 >0 *<— >0 >ï >> v) <0 1— t/itoi— σι oo σι CE O E E O £ E £ *1— *i— S- !— *r- S- *1— *1— "r-

P-PEO.-P-PQ--P-P -P

00 ·>- OOOOOO O

ouoeuoEoo υ φφφοφφοφφ φ

Q. CL > -C Q. CL -E Q. Q- CL

00 ·γ- T- 3 I -I— ·<— I -I— ·!— το; C C σι OQ. C C CQ^ C C -Γ-5 C

00 O ?5

OC CO

I o K

CM O 2 31 --1 2

O I— CO

1— l >î 1— r— r—- LL.

ÜJCM I >>>>>> r— Xi — -O 33 CM I I I >) t/0 ·£

(T3 Ο I N N IM I VI

|— I 1— I 1 I CM ·*> X O £ c £ 1 en jj' o s- a> a> ω e σι 0 II CM E -r- -r- ·ι— φ CD 2?

O - OC I— >> r— I— .E.EJET- <- CH

1 >>Q.>ï>i+j+j+Jx: 00 « r-t I r— I I r— r— r— -P 00 2 OC CM>>CMCM>,>»>>0 00 00 1 _E I I _£_£_£ El— «- i— 00

£ -P E E-P+^-P O >0^- >>_T

φφφφφφφεε £*r

•I- E ·ι- !- E E E -Q <u · <D

CM -£ I .£ .C I I I l .C E JE .* CÉ -P^I-P-PCOCOCOCOQ-CQ.^ 4-5

c -P

ω = +j ω «3 -p r— i-i <0

>> ^ ^ >,>,>>>> r- OO

l CM..... 33 2 CM I CM CM CM CM CM I C3 i r— i i i i i CM -r— EOECEEEt ’f ΦΕΦΦΦΦΦΕ 03 •p* S- »f“ »r“ ·ι— «r- *r— d) p— i—i -C >> -C -C .C .C -C >> -P Q. +J 4^ ·Ρ *P -P r ir- *-

r— r- i— i— i— i— i— f> N Q) CJ

Ο l CX I—

Γ Γ Γ Γ £ £ Γ ε E E >> E

+J-P-P-P-P-P-P o a) a; e φ φφφφφφφε·γ-οιφ(λ E E E S E E E Λ r ü X -¾ t—I I I I I I I I I +J QJ Q. 0) û£ oozIrocMooooooco* »—' * "* Φ V) Φ T3

E

'Γ ΟΟ

E

O E OI

la- E i-h| cm| col rfl LOI co| M col cnl r-i|

DK 156398 B

12

«3- CO

Ο CO

CsJ CvJ

O

CD

CO CNI

ai c s- ·<“ >5 I— 00 O c j_ *r- c a. 4J c •i- ο ο τ- υ ε υ υ ta ο ω ta > -C o. >

=3 I ·ι-O

σι cq. c σι

+J

ta 00

+J

i.

o en i— en tu «a- en _Q ï—i f.

ta ^ i— i— co (— ~ >> >, oo

i—1 I I CO

N N *« r— r— un i i «a· >> >) » c c c c *a- eu tu (U eu -f— -1— S-

J= JC · JZ JZ C

Q. Q. S- +-> +j C 4-> c +j <u c +-> tu ta 4-> Q.

ta Q. 00 =>

CO

zd ta S~ 4- <

O ·—I -P

co *σ CO r— C · O tu eu S- i— O r— Q. i— i— φ >i i-i >> ε >i >> co c c tu c c ai i— 0 Ll O td U φ eu -E Ni .C DJ .C -C DJ X)

Q. 00 CL tu Q. Q. ·!“ C

K —' * —· * * ^ ·>-

JD

ί ο ip tu υ c tu s- tu 0- tu

Di >—(| cvjj col «a-l »—1| <·η| I-<| i—ί| 4t

Claims

1. N-(4,4~dihetero-aryl-3-butenyl-substituerede) azacykliske carboxylsyrederivater kendetegnet ved, at de har den almene formel I

5 R^C^CH-CHg-CHg-R3 (I) R2 1 2 hvori R og R er ens eller forskellige og hver betegner thienyl, 10 eller pyrrolyl, idet hver kan være substitueret en, to eller tre 3 gange rned halogen eller 1 avéré alkyl, og R betegner 3-carboxypiperidin-l-yl, 3-carboxy-l,2,5,6-tetrahydropyrid-l-yl eller 3-carboxymethyl-pyrrolidin-l-yl, eller syreadditionssalte deraf.

2. Derivater if0lge krav 1, kendetegnet ved, at 15 substituenterne er ch!or eller methyl.

3. Derivater if0lge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at R^ og 2 R hver er thienyl, sorti eventuelt er substitueret med 1 avéré alkyl.

4. Pharmaceutisk préparât kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse med formlen I som angivet i et af-de foregâende krav.

5. Préparât ifolge krav 4, kendetegnet ved, at det indeholder fra ca. 25 mg til ca. 1 g af forbindelsen med formlen I. 25 30 35