DK156300B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrrolidinyl-benzoesyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrrolidinyl-benzoesyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK156300B DK156300B DK193980AA DK193980A DK156300B DK 156300 B DK156300 B DK 156300B DK 193980A A DK193980A A DK 193980AA DK 193980 A DK193980 A DK 193980A DK 156300 B DK156300 B DK 156300B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid
- compounds
- benzoic acid
- mol
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Hematology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
DK 156300 B
Den foreliggende opfindelse angâr en analogifrem-gangsmàde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede pyrrolidinylsulfamoylbenzoesyrederivater med den almene formel I 5 . _ /-\
Η4-<^Λ— O
N—/ | (i) /""^V'^^'^COOR6 h2no2s 15 hvori 20 R1 og R2 begge betyder methyl, eller én af grupperne R1 eller R2 betyder methyl, og den anden betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen eller C1_2-alkyl, R6 betyder hydrogen eller C1_4-alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser eller 25 syrer.
Substituenterne R1 og R2 pâ pyrrolidinringen kan sidde i aile mulige stereoisomere stillinger.
Fra beskrivelsen til svensk patentans0gning nr. 7.802.175-5, jfr. svensk fremlæggelsesskrift nr. 425.486 30 kendes diuretisk virksomme, heterocyclisk substituerede 5--sulfamoylbenzoesyrederivater med den almene formel X
35 2
DK 156300 B
5 H2V /CH2 CVX T (x) *£; λΧ 3
^TN02S ''^^XOOR
10 hvori R1, R2 og R3 er ens eller forskellige og betyder hydrogen 15 eller alkyl med 1-4 carbonatomer, X betyder O, S, NH eller CH2, R betyder hydrogen, halogen, hydroxy, CF3, alkyl eller alkoxy med 1-4 carbonatomer eller en eventuelt mono- eller dialky-leret aminogruppe, og 20 A betyder en alkylenkæde med 2 eller 3 carbonatomer, der kan være substitueret med halogenatomer eller med alkyl med 1-4 carbonatomer.
De ved fremgangsmâden if0lge opfindelsen fremstilled® substituerede pyrrolidinylforbindelser udmærker sig i forhold 25 til de fra den ovennævnte svenske patentans0gning kendte forbindelser ved et signifikant hojere forhold mellem udskilt Na+ og K+.
Fremgangsmâden ifolge opfindelsen er ejendommelig ved, at 3-aminobenzoesyrederivater med den almene formel il 30 R4- <2>- L. J (IX) 35 "^cooR6 3
DK 156300B
hvori
R4 og R6 har de ovenfor anforte betydninger, og B' enten betyder gruppen NH2 eller gruppen III
5 R7 r8 I ^ (III)
- N = C - N
^R9 10 hvori R7, R8 og R9 betyder lavere alkyl, idet R7 imidlertid ogsâ kan betyde hydrogen, og/eller to af substituenterne ogsà kan 15 være cyclisk forbundet med hinanden,
omsættes med 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner med formlen IV
20 Rl Ί ^.R2 >1 JC (IV)
Alk Alk 25
eller med τ-dioxoforbindelser med formlen V
0
Il 2 30 (V) ! 35 hvori R1 og R2 har de ovenfor anforte betydninger, og 4
DK 156300 B
Alk betyder lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, og de dannede forbindelser med formlen VI
r4O-vX
10 JUL , ^^COORb 15 hvori grupperne R1-R6 og B' har de ovenfor anf0rte betyd-ninger, reduceres og for eller efter reduktionen eventuelt hydrolyseres, og de fremkomne forbindelser med formlen (I), hvor R® = H, eventuelt forestres med en alkanol med 1-4 20 carbonatomer, og/eller de fremkomne forbindelser med formlen (I) overfores i farmaceutisk acceptable salte med syrer eller baser.
De som udgangsstoffer anvendte aminoforbindelser med formlen (II) er kendt fra litteraturen eller kan fremstiilss 25 analogt med de i litteraturen beskrevne fremgangsmâdsr< Tetrahydrofuranerne (IV) samt diketonerne (V) er ligeledes kendt fra litteraturen.
Sâfremt B' i formlerne (II) og (IV) betyder NH2-grup“ pen, og R6 er hydrogen, kan forbindelser med formlen (I) 30 med R6 = H fremstilles direkte ved reduktion af forbind<sl= serne med formlen (VI).
Hvis B’ er gruppen (III), gennemfores enten hydrolyse af forbindelserne med formlen (VI), og de sâledes fremkomne syrer med den almene formel (VI) med R6 = H reduceres fcafc&= 35 lytisk til forbindelser med den almene formel (I) med R® ~ H, eller der gennemfores forst en katalytisk hydrogenering
DK 156300 B
5 og derefter hydrolyse, da den beskyttede sulfamoylgruppe ikke angribes ved den katalytiske hydrogenering.
Som farmaceutisk uskadelige salte kan fdrst og frem-mest anvendes alkalimetal- og jordalkalimetalsalte, som 5 f.eks. Na-, K- eller Ca-salte, men ogsâ NH4-salte og salte af organiske baser, som f.eks. ethanolaminsaltet, kan anven- des.
Omsætningen af aminerne (II) med tetrahydro-furanerne (IV) sker pâ i og for sig kendt mâde if01ge Acta Chem. Scand. 6, 867 (1952). Den gennemf0res ved hjælp af fortyndet mineralsyre eller organiske syrer, fortrinsvis iseddike. Det har vist sig særligt fordel-agtigt at anvende en blanding af et chloreret opl0s-ningsmiddel, fortrinsvis chloroform eller methylen-chlorid, med iseddike. Omsætningen kan gennemf0res ved kogepunktet for det anvendte opl0sningsmiddel eller opl0sningsmiddelblanding eller ved stuetempera-tur.
Omsætningen af aminerne (II) med dioxoforbindel-serne (V) sker ligeledes pâ i og for sig kendt mâde if0lge Chem. Ber. 109, 3426 (1976). Den gennemf0res i svage organiske syrer, fortrinsvis iseddike, eller i et neu-tralt organisk opl0sningsmiddel, fortrinsvis dioxan, i nærværelse af katalytiske mængder stærke mineral-syrer eller organiske syrer, fortrinsvis p-toluensul-fonsyre, altid ved kogetemperatur.
Omsætningen af aminerne med en beskyttet sulfamoylgruppe (B* = gruppen (III) ) giver i de fleste tilfælde h0jere udbytter end ved anvendelse af aminerne med en fri sulfamoylgruppe og er sâledes at foretrække.
De sâledes fremstillede forbindelser med den almene formel (VI) fældes eventuelt ved tilsætning af vand. Der hydrolyseres derpâ fortrinsvis med alkalimetal-hydroxider. Ved efterfolgende syrning til en pH-vardi pâ 2-4 kan
e DK 156300B
ο /Γ forbindelserne med formlen (VI) (R = H) isoleres.
Reduktionen af forbindelserne med den almene formel (VI), eventuelt ogsâ f0r hydrolysen, sker hensigtsmæssigt ved katalytisk hydrogenering. Som kata- 5 lysatorer kan anvendes de til katalytisk hydrogenering gængse katalysatorer, f.eks. Pd/aktivt kul, Pt02,
Rh/aktivt kul eller Pt/aktivt kul. Hydrogeneringen gennemf0res ved et hydrogentryk pâ 1-150 atm., for-trinsvis ved 20-100 atm., samt ved en temperatur i om-10 râdet fra stuetemperatur til 150°C, hensigtsmæssigt ved 60-100°C. Som opl0sningsmiddel kan anvendes de ved katalytisk hydrogenering sædvanligvis anvendte op-l0sningsmidler, f.eks. organiske syrer sâsom iseddike, organiske alkoholer, ethere eller estere, som f.eks.
15 methanol, dioxan eller ethylacetat.
Isoleringen af de reducerede forbindelser af-hænger af opl0sningsmidlets art og sker i mange til-fælde ved, at de udfældes med et ikke-opl0sningsmiddel som f.eks. vand eller carbonhydrider sâsom petroleums- 20 ether, eller alternativt ved afdampning af det anvendte opl0sningsmiddel.
Reduktionen kan ogsâ gennemf0res med andre til anvendelse ved pyrroler kendte reduktionsmidler, som f.eks. iseddike/zink eller hydrogeniodidsyre og r0dt 25 phosphor.
De her omhandlede sulfamoylbenzoesyrederivater m&d . formlen (I) samt deres farmaceutisk acceptable salte êr hojvirksorame diuretika og salidiuretika, som kan anvendes i 30 human- og veterinærmedicinen.
Forbindelserne (I) kan administreres i doser pâ -100 mg i kapsler, dragéer, tabletter eller oplosninger sad forskellige tilsætninger, entrait, f.eks. oralt med sonde ©lier lignende, eller parenteralt (injektion i karsy§tem@w 35 f.eks. intravenost, eller injektion i muskulaturen eller under huden og lignende). De egner sig til behandling af Odemsygdomme sâsom kardiale, renale eller hepatisk betingecie
7 DK 156300B
Ο 0demer og andre tilstande, der kan fores tilbage til for-styrrelser i vand- og elektrolyt-balancen. Forbindelserne kan alene eller i kombination med andre salidiuretisk virk-somme stoffer ogsâ anvendes til anden virkningsretning eller 5 kan indgives med forskellige andre præparater særskilt, alternerende eller i kombination. Især skal nævnes "Spirono-lacton", "Triameteren", "Amilorid" og andre K^-retenderende forbindelser alternerende med langtidsvirkende salidiuretika af ,,Chlorthalidon"-typen eller andre K+-tab-substituerende, 10 kaliumholdige forbindelser (salte eller lignende).
Freragangsmâden ifolge opfindelsen belyses nærmere i de efterf0lgende eksempler.
15 Eksempel 1 4-(4-methylphenoxy)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrro-lidinyl)-5-sulfamovl-benzoesyre ♦_ a) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(4-methylphenoxy)--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre- 20 methy lester.__ 25 g (0,064 mol) 3-amino-4-(4-methylphenoxy)-5--Ν,Ν-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethyl-ester opvarmes i 1 time under tilbagesvaling i 250 ml iseddike og 20 ml (0,168 mol) acetonylacetone. Opl0snin-25 gen r0res i isvand, og det fremkomne produkt omkrystal-liseres fra methanol. Der fâs hvide krystaller med smp.
190-192°C.
b) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(4-methylphenoxy)- -5-sulfamoyl-benzoesyre._ 30 22 g (0,047 mol) 3-N-(2,5-dimethylpvrrolo)-4- -(4-methylphenoxy)-5-N,N-dimethvlaminomethylenamino-sulfonylbenzoesyremethylester suspenderes i 250 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling til en klar opl0s-ning. Ved neutralisering af opl0sningen med 2 N HCl ud-35 fældes den fri syre, hvorefter der foretages omkrystal-lisationfra ether/petroleumsether. Smp. 207-210°C.
O
8 DK 156300 B
c) 4-(4-methylphenoxy)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrro-lidinyl)-5-sulfamoyl-henzoesyre.___ 10 g (0,025 mol] 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4--(4-methylphenoxy)-5-sulfamovl-benzoesyre opl0ses i 200 ml 5 methariol, hvorefter der tilsættes 7 g 10%1 s palladium/kul og hydrogeneres i 12 timer ved 70°C og 100 atm. Opl0snin-gen filtreres, inddampes og tilsættes vand. produktet udkrystallîserer. Der fâs hvide krystaller med smp.
191-192°C.
10 Eksempel 2 4- (4-methylphenoxy) -3- (2-methyl-l-pyrroli- dlnyl)-5-sulfamoyl-benzoes.yre. _ a) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-(4-methylphenoxy)--5-N,N'-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre- 15 méthylés ter.____ 10 g (0,026 mol) 3-amino-4-(4-methylphenoxy)--5-N,N1-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester opl0ses i en blanding af 50 ml 2Q methylenchlorid og 50 ml iseddike og tilsættes 7 ml (0,048 mol) 2,5-dimethoxy-2-methyltetrahydrofuran.
Blandingen omr0res i 1 time ved stuetemperatur og tilsættes derpâ vand. CH2Cl2-fasen vaskes flere gange med vand, t0rres med Na2S0^ og inddampes. Efter uil-sætning af ether udkrystallîserer produktet, som best&r rf hvide krystaller med smp. 215°C.
b) 3-N- (2-methylpyrrolo) -4- (4-methylphenoxy) = -5-sulfamoyl-benzoesyre._ 11,1 g (0,024 mol) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4- 3Q - (4-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulf = onylbenzoesyremethylester suspenderes i 150 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling til en klar op=· 10sning. Ved syrning med 2 N HCl udfælder den fri syre. „
Der foretages omkrystallisation fra methanol/vand.
35 Smp. 217-219°C.
O
9 DK 156300 B
c) 4-(4-methylphenoxy)-3-(2-methyl-l-pyrroli-dinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre._ 8,2 g (0,024 mol) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-(4--methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre opl0ses i 150 ml 5 methanol, tilsættes 4 g 10%'s palladium/kul og hydro-generes i 10 timer ved 70°C og 100 atm. Opl0sningen filtreres, inddampes til t0rhed, og remanensen omkrystalliseres fra methanol/vand. Der fâs hvide krystaller med smp. 234-236°C.
10 Eksempel 3 4-Phenoxy-3-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)-5- -sulfamoylbenzoesyre__ a) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-phenoxy-5-N,N-dime-thylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyreinethy lester 15 12,2 g (0,032 mol) 3-amino-4-phenoxy-5-N,N->:di- methylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester opvarmes til tilbagesvaling i 150 ml iseddike og tilsættes 7 ml (0,048 mol) 2,5-dimethoxy-2-methyl-tetra-hydrofuran. Efter 15 minutters reaktionsforl0b r0res 20 blandingen i isvand, og det udfældede produkt omkrystal-liseres fra methanoL Smp. 188-189°C.
b) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-phenoxy-5-sulfamoyl" benzoesyre._ 10 g (0,023 mol) 3-N- (2-methylpyrrolo)-4-phen- 25 oxy-E-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-foenzoesyre-methylester suspenderes i 150 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling til en klar opl0sning„ Ved syrning med 2 N HCl fâs den fri syre. Der omkrystalliseres af methanol. Smp. 265-266°C.
30 c) 4-Phenoxy-3-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)-5-sulf- amoylbenzoesyre._ 13 g (0,035 mol) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-phen-oxy-5-sulfamoylbenzoesyre opl0ses i 200 ml methanol, tilsættes 1 g 10%’s palladium/kul og hydrogeneres i 8 timer 35 o ved 100 C og 100 atm. Opl0sningen filtreres, og opl0s-ningsmidlet fjernes. Remanensen omkrystalliseres af methanol/vand. Der fâs hvide krystaller med smp.
221-223°C.
10 DK 156300 B
O
Eksempel 4 4-Phenoxy-3-(2 , 5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)- -5-sulfamoylbenzoesyre._ a) 3-N-(2,5-dimethvlpyrrolo)-4-phenoxy-5-N,N-di-5 methylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester 25 g (0,067 mol) 3-amino-4-phenoxy-5-N,N-dimethyl-aminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester opvarmes til kogning i 150 ml iseddike og tilsættes 17 ml (0,116 mol) acetonylacetone. Efter 30 minutters reaktionsforl0b 10 r0res blandingen i isvand, og det udfældede produktskilles fra ved sugning. Der omkrystalliseres fra methanol. Smp. 193°Cc b) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-phenoxy-5-sulf- amoylbenzoesyre._ 10 g (0,022 mol) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-15 -phenoxy-5-N/N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-ben-zoesyremethylester forsæbes analogt med den i eksempel 3 b) beskrevne fremgangsmâde. Der omkrystalliseres af methanol. Smp. 280-292°C (s0nderdeling).
c) 4-phenoxy-3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)- -5-suifamoylbenzoesyre_ 14,5 g (0,038 mol) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)--4-phenoxy-5-sulfamoylbenzoesyre opl0ses i 200 ml methanol, tilsættes 1 g 10%'s palladium/kul og hydre*-2g générés i 8 timer ved 100°C og 100 atm. Der filtreres, opl0sningsmidlet fjernes, og der omkrystalliseres af methanol/vand. Smp. 207-210°C (s0nderdeling).
Eksempel 5 4-(4-methylphenoxy)-3-(2-ethyl-5-methyl-l-3Q -pyrrolidinyl)-5-sulfampyl-benzoesyre._ a) 3-N-(2-ethyl-5-methylpyrrolo)-4-(4-methylphenoxy) -5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethylester._ 10 g (0,026 mol) 3-amino-4-(4-methylphenoxy)-35 -5-N,N=dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyr£“ methylester opl0ses i 60 ml dioxan og tilsættes 50 mg p-toluensulfonsyre samt 10 ml (0,076 mol) heptan-2,5-
O
h DK 156300 B
-dion. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 2 tinter og r0res i isvand. Det udfældede produkt omkrystal-liseres framethanol. Smp. 192-195°C.
b) 3-N-(2-ethyl-5-methylpyrrolo)-4-(4-methyl- 5 phenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre._ 9.1 g (0,019 mol) 3-N-(2-ethyl-5-methylpyrrolo)--4-(4-methylphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyremethylester suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling til en klar 10 opl0sning. Ved syrning til pH 1-2 fælder den fri syre ud. Der omkrystalliseres fra methanol/H20. Smp.
228-231°C.
15 c) . 4^-· (4-methylphenoxy) -3- (2-ethy1-5-methyl-l- -pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzomsyre_ 3.2 g (0,008 mol) 3-N-(2-ethy1-5-methylpyrrolo)--4-(4-methylphenoxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre opl0ses i 2Q 100 ml methanol og hydrogeneres under tilsætning af 1,7 g 10%'s palladium/kul ved stuetemperatur og 100 atm. Katalysatoren frafiltreres, hvorefter. der inddampes til t0rhed og tilsættes petroleumsether (kp. 40-60°C) og noget toluen. Produktet udkrystalliserer. Der omkrystalliseres fra methanol/H-O. Smp. 198-200°C.
Eksempel 6 4-(4-methoxyphenoxy)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrro“ lidinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre._ a) 3-N- (2,5-dimethylpyrrolo) -4- (4-methoxyphenoxy·)-3Q -5-N,N-dimethylaminomethylenaminosul£onyl-benzoesyre- methylester._ 20,0 g (0,049 mol) 3-amino-4-(4-methylphenoxy)--5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester og 12 ml (0,1 mol) acetonylacetone opvarmes 35 under tilbagesvaling i 200 ml iseddike. Efter 45 minut-ters reaktionstid r0res blandingen i isvand. Det udféel- Ο
i2 DK 156300B
dede produkt omkrystalliseres fra methylenchlorid/diethyl-ether. Der fâs farvel0se krystaller raed smp. 214-216°C.
b) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(4-methoxyphenoxy)- -5-sulfamoyl-benzoesyre._ 5 5g (0,010 mol) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4- -(4-methoxyphenoxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino-sulfonyl-benzoesyremethylester suspenderes i 50 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling til en klar opl0s-ning. Ved syrning med 2 N HCl til pH 5-6 fslder den fri 10 syre ud. Der omkrystalliseres fra CHgOH/^O. Der fâs hvide krystaller med smp. 207-209°C.
c) 4-(4-methoxyphenoxy)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrroli- dinyl) -5-sulfamoylbenzoesyre.__ 3,8 g (0,009 mol) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-15 -(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesyre opl0ses i 50 ml methanol og hydrogeneres i 8 timer ved 100°C og 100 atm. under tilsætning af 500 mg 10%'s palladium/ak-tivt kul. Katalysatoren frafiltreres, og opl0sningen inddampes pâ en rotationsfordamper til begyndende kry- 20 stallisation. Der fas krystaller i rosa farvetone.
Smp. 179-181°C.
Eksempel 7 4·= (4-methylphenoxy) -3- (2-ethyl-l-pyrroli- dinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre._ a) 3-N- (2-ethylpyrrolo) -4- (4-methylphenoxy) -=5“ -N,N~dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremetL/l“ ester.________ 10 g (0,026 mol) 3-amino-4-(4-methylphenoxy)-5- -N,N-dimethylaminomethylenaminobenzoesyre opl0ses i en 30 blanding af 75 ml iseddike og 75 ml methylenchlorid.
Der opvarmes i 30 minutter under tilbagesvaling, og inden for dette tidsrum tildryppes 8 ml (0,05 mol) 2,5- -diraethpxy-2-ethy1-tetrahydrofuran. Efter yderliger- 10 minutters kogning under tilbagesvaling vaskes opl^s 35 ningen med vand, inddampes og tilsættes diethylether.
Produktet udkrystalliserer i form af hvide krystaller med smp. 193-195°C.
Ο
13 DK 156300B
b) 3-N-(2-ethylpyrrolo)-4-(4-methylphenoxy)- -5-sulfamoylbenzoesyre._ 12,0 g (0,026 mol) 3-N-(2-ethylpyrrolo)-4-(4-methylphenoxy)-5-N,N'-dimethylaminomethylenamino-5 sulfonylbenzoesyremethylester suspenderes i 150 ml 2 N NaOH og opvarmes til en klar opl0sning. Produktet udfældes ved syrning med 2 N HCl til en pK-vsrdi. p& 5-6.
Der omkrystalliseres fra methanol/H^O. Smp. 236-237°C.
10 c) 4- (4-me thy lphenoxy) -3-(2'=-ethyl^-l-pyrrolidinyl) - -5-sulfamoylbenzoesyre._ 6,2 g (0,015 mol) 3-N-(3-ethylpyrrolo)-4-(4^me-thylphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesyre opl0ses i 100 ml methanol og hydrogeneres i 14 timer under tilsaetning 15 af 3 g 10%'s palladium/kul ved 70°C og 100 atm. Opl0s-ningen filtreres, inddampes til t0rhed, og remanensen omkrystalliseres fra methanol/^O. Smp. 235-237°C.
Eksempel 8 4-(4-Methylanilino)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrro- 20 lidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre._ a) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(4-methylanilino)- -5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester._ 20 g (0,051 mol) 3-aminor-4-(4-methylanilino)-5- 25 -N, N'rdimethylaminomethy lenaminosulf onyl-benzoesyre-methylester opl0ses i 150 ml iseddike, tilsættes 15 ml (0,126 mol), acetonylacetone og opvarmes i 20 minutter under tilbagesvaling. Blandingen r0res i isvand, og det udfældede produkt omkrystalliseres fra methanol/H90.
30 o ^
Der fâs farvel0se krystaller med smp. 178-180°C.
b) . 3tNt (2,5rdimethylpyrrolo)“4- (4-rmethylanilino) t r 5-sulf aitioylbenzoesyre, -_ 12,0 g (0,026 mol) 3-N-(2,5rdimethylpyrrolo)-4- t(4-methylanilino)-5-N,N-dimethylaminomethylenamino- 35 suifonyl-benzoesyremethylester opvarmes under tilbagesvaling 0
14 DK 156300B
i 150 ml 2 N NaOH til en klar opl0sning. Ved syming med 2 N HCl udfælder den fri syre. Der omkrystalliseres af metha*-nol/H20. Smp. 212T214°C.
cl 4-(4-methylanilino)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrro-5 lidinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre._ 5.4 g (0,014 mol) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(4-methylanilino)-5-sulfamoylbenzoesyre opl0ses i 100 ml methanol, tilsættes 3 g 10% f s palladium/kul og hydrogene-res i 16 timer ved 60°C og 150 atm. Efter filtrering 10 og fjernelse af opl0sningsmidlet omkrystalliseres re- manensen fra toluen. Smp. 212-214°C.
Eksempel 9 4-(4-Methoxyphenoxy)-3-(2-methyl-l^-pyrroli- dinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre._ 15 a) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-(4-methoxyphenoxy)-5- -N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre- methylester._ 8 g (0,020 mol) 3-amino-4r(4i-methoxyphenoxy)-5--N,N-dimethylaminomethylenaminosul:fô nyl-benzoesyremethyl^-20 ester opl0ses ren blanding af 60 ml methylenchlorid og 60 ml iseddike. Der tilsættes 6 ml (0,04 mol) 2,5-di-methoxyr-2-methyltetrahydrofuran, og blandingen omr0res i 60 minutter ved stuetemperatur. Ved flere ganges vaskning med vand fraskilles iseddiken, methylenchloridet 25 fjernes, og remanensen omkrystalliseres fra en blanding af ether og lidt methylenchlorid. Smp. 191-192°C.
bl 3rN- (2 —methylpyrrolo)-4- (4'rmethoxyphenoxy 1 -5r -suifamoylbenzoesyre._ 7.5 g (0,016 mol) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-(4-me-30 thoxyphenoxy) -5-N,N-dim'ethÿlàminomethylenaminosulfonyl- -benzoesyremethylester suspenderes i 100 ml 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling til en klar opl0sning.
Ved syrning til pH 3r-4 udfælder den fri syre. Der omkrystalliseres fra methanol/vand. Smp. 193-195°C.
35 Ο
15 DK 1563Û0B
c) 4- (4-=methoxyphenoxy) -3- (2-methyl-l-pyrroli- dinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre._ 3,2 g (0,009 mol) 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-(4-methoxyphenoxy)-5-sulfamoylbenzoesyre opl0ses i 50 ml 5 iseddike, tilsættes 1 g 10%'s palladium/kul og hydroge-neres i 10 timer ved 80°C og 20 atm. Efter filtrering r0res blandingen i vand. Produktet udkrystalliserer.
Smp. 197-199°C.
10 Eksempel 10 4-(2-Thienyl)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)--5-sulfamoylbenzoesyre._ a) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(2-thienyl)-5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethyl- 15 ester._ 18,4 g (0,05 mol) 3-aminoT4-(2-thienyl) -5-N,N--dimethylaminomethylenaminosulfonylrbenzoesyremethyl-ester opl0ses i 150 ml iseddike, tilsættes 6,3 g (0,055 mol! acetonylacetone og opvarmes i 60 minutter ΛΛ under tilbagesvaling. Blandingen hældes pâ isvand, og produktet frafiltreres ved sugning. Der omkrystallise-res fraéthanol under tilsætning af benkul.
Smp. 205-207°C.
b) 3-N-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-4-(2-thienyl)- -5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyre-methylester._ 10 g "pyrrolester" (10 a) opl0ses i 250 ml iseddike, tilsættes 7,5 g 10%'s palladium/kul og hydrogeneres i 15 timer ved 80°C og 100 atm. Opl0sningen filtreres, ind-dampes til 100 ml, tilsættes 500 ml isvand og filtreres pâny. Opl0sningen ekstraheres flere gange med eddikesyre-ethylester, og de kombinerede ethylacetatudtræk t0rres over magnesiumsulfat og inddampes til t0rhed. Der omkrystallisérésfe^aisopropanol. Der fâs krystaller med 35 smp. 180-182°c.
16 DK 156300B
Ο c) 4-( 2-thienyl)-3- ( 2,5-dimethyl-1-pyrrolidiny1 ) ^-5^--suifarooy1-benzoesyre._ 2,25 g (0,005 moll "pyrrolidinester" (10 b} suspenderes i 2 N NaOH og opvarmes under tilbagesvaling 5 til en klar opl0sning. Ved syrning med 2 N HCl til pH 1 udfælder den fri syre. Der fâs krystaller med smp.
220-222°C.
Eksempel 11 4-(3-Pyridyloxy)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrroli- nyl)-5-sulfamoylbenzoesyre._ a) 5~Dimethylaminomethylenaminosulfonyl-3-nitro-4- -(3-pyridyloxy)-benzoesyremethylester._
En opl0sning af 200 g (0,57 mol) 4-chlor-5-di-15 methylaminomethylenaminosulfonyl-3-nitro-benzoesyre-methylester og 93 g (0,7 mol) kalium-3-oxypyridin i 1 liter DMF omr0res i 1,5 time ved 80°C og sættes efter afk0ling under kraftig omr0ring til 4-5 liter isvand. Det 20 udfsldede produkt skilles fra ved sugning, vaskes med Hy0 og amkrystalliseres fra EMF/CB^OH. Der fâs krystaller med sep.
171-173°C.
b) . 3“amino-5-’-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- -4-(3-pyridyloxy)-benzoesyremethylester._ 25 150 g 5rdimethylaminomethylenaminosulfonyl-3- -nitro-4- (3-pyridyloxy) -benzoesyremethylester hydroge^· neres med Raney-nikkel som katalysator i dimethylform-amid ved 50°C og 50 atm. i 15 timer i autoklav. Derpâ filtrer es der, hvorefter filtratet inddampes, og remanensen arikrystal*· 30 lisérés fraDMF/CH^OH.. Der fâs krystaller med smp.
234°C.
c) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolol-4’-(3-!-pyridyloxyl.-5- -Ν,Ν-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyreme-thylester.__ 35 Til 20 g (0,053 mol) 3^amino-5-dimefhylamino“ methylenaminosulf onyl-4- ( 3-pyridyloxy Irbenzoesyremethyl·^ ester i 200 ml iseddike sættes ved kogevarme 19 ml (0,16 mol) acetonylacetone, Efter to timers tilbage^
17 DK 156300 B
O
syaüng (TLC-kontrol) sættes. den fremkomne opl0sning til isyand. Ved tilsætning af 5-rlO ml 2 N NaOH udfæl-der et violet bundfald. Râproduktet udkoges med methanol og omkrystalliseres fraacetone. Der fâs. cremefaryede 5 krystaller med smp. 219-22Q°C.
d) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(3-pyridyloxy)- -5-sulfamoyl-benzoesyre._ 10 15,3 g af den 1 eksempel 11 c). fremstillede ester suspenderes i 1 N NaOH og koges under tilbagesvaling til en klar opl0sning (30-40 minutteii. Derpâ udfældes den fri syre kold. Der fâs krystaller med smp. 293-294°C.
el 4- (3-pyridyloxy 1-3^-(2,5-dimethy 1-l^pyrrolidi- 15 nyll.-5-sulf amoylbenzoesyre._ 12 g 3-NT-(2,5-dimethylpyrrololT4-(3^pyridyloxy--'5-sulfamoyl-benzoesyre i 240 ml iseddike hydrogeneres med 3 g 10%.f s palladium/kul ved 100°C og et hydrogen-tryk. pâ 20 atm. i 12 timer i autoklav. Derpâ filtreres der, 20 hvorafter filtratet inddampes , og refflanensen^-^^stalliseres af CH2OH./H2O. Der fâs krystaller med smp. 247-248^0.
Eksempel 12 4^(3-^Pyridyloxyî.-3- (2-meth.yl-lTpyrrolidinyl)_- -5-sulf amoylbenzoesyre,_ 25 ai 3-N^(2'!-met]iylpyrroloI'r4-(3-pyridyloxy).-5-N,N- ^dimetbylaminomethylenaminosulfonyl-benzoesyremethyl- ester._
Til 20 g (0,052 mol). 3-aminO“5vdimetiiylaminometb.y-lenaminosulf onyl^4^ ( 3^pyr idyloxy l/s-benzoesyremethylester 30 i en opl0sn±ng af 100 ml iseddike og 100 ml methylen-cblorid sættes· yed kogeyarme 15 ml (0,102 moll 2 r 5-d±metboxy-2Tmetbyltetrah.ydrofuranç Efter 10 minut-ters kogning under tilbagesvaling afk0les der (TLC-kontrol), og blandingen sættes til 500 ml isyand <, Hetbylenchlorid-35 laget fraskilles, den yandige opl0sning ekgtraheres
O
18 DK 156300 B
endnu erugang med 100 ml methylenchlorid, og de kombine-rede, t0rrede metiiylenchloridekstrakter inddampes, og remanensen udrives med ether. Der fâs krystaller med smp· 19.4-19 6°C.
5 bl 3-N- ^-methylpyrrolol^-nP-rpyridyloxyl-S- -sulfamoylbenzoesyre._ 11,6 g af den if0lge eksempel 12 al fremstillede ester suspenderes i 1 N NaOH og opvarmes under tilbagesva-10 ling til en klar opl0sning. Efter afkpling og filtrering af opl0sningen udfældes den fri syre med 4 N HCl (pH 2-3).
Der fâs krystaller med smp. 284-285°C.
c) 4-(3-pyridyloxy)-3-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)- -5-sulfamoylbenzoesyre._ 15 Der gâs frem analogt med den i eksempel 11 e) beskrevne fremgangsmâde. Der fâs krystaller med smp.
264-265°C.
Eksempel 13 4-(6-methyl-3-pyridyloxy)-3-(2,5-dimethyl-20 -1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylbenzoesyre.
a) 5-dimethylaminomethylenaminosulfonyl-4-(6--methyl-3-pyridyloxyl-3-nitro-benzoesyremethylester.
Der gâs frem analogt med den i eksempel 11 a) beskrevne fremgangsmâde med kaliumsaltet af 3-hydroxy-6-25 -methylpyridin. Efter omkrystallisation af DMF/CH^OH fâs lysegule krystaller med smp. 149-150°C.
bl 3-amino-5-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- -4-(6-methyl-3-pyridyloxy1-benzoesyremethylester._
Der gâs frem analogt med den i eksempel 11 b), be-30 skrevne fremgangsmâde. Eer omkrystalliseres af methanol.
Smp. 150°C.
c) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(6-methyl-3-pyri-dyloxy)-5-N,N-dimethylaminomethylenaminosulfonyl- -benzoesyremethylester._ 35 Til 29,6 g (0,075 mol) "aminester" (13 b) i 300 ml iseddike sættes drâbevis ved kogevarme 26 ml (0,23 mol), acetonylacetone. Efter 1 1/2 times omr0ring
O
19 DK 156300 B
under tilbagesvaling sættes blandingen til 1 liter is-vand. Efter tilsætning af 2 N NaOH henstilles blandingen natten oyer ± isskab, hyorved et bundfald fælder ud.
Der fâs krystaller med smp, 212-2l3°c.
5 d) 3-N-(2,5-dimethylpyrrolo)-4-(6-methyl-3- -pyridyloxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre _ 20 g af den if01ge eksempel 13 c) fremstillede ester opvarmes under tilbagesvaling i 150 ml 2 N NaOH 10 til en klar opl0sning, og den fri syre udfældes kold med 4 N HCl. Der fâs krystaller med smp. 292-293°C (omkrystallisation af CH^OH/^O) „ e) 4- ( 6-methyl-3-pyridyloxy) -=3-(2,5-dimethyl- -1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre._ 15 10 g af den if01ge eksempel 13 d) fremstillede forbindelse hydrogeneres i 150 ml iseddike i nærværel-se af 3 g 10%'s palladium/kul ved 100°C og 20 atm. hydro-gentryk i 15 timer i en autoklav. Efter filtrering ind-dampes der, og remanensen omkrystalliseres af CH-0H/Ho0.
Λ J ^ 20 Der fâs krystaller med smp. 246-247°C.
Eksempel 14 4-(6-methyl-3-pyridyloxy).-3-(2-methyl-l- -pyrrolidinyl)-5-sulfamoyl-benzoesyre.
a) 3-N- (2-methylpyrrolo) -4- (6-methyl-3-pyridyl)_- 25 oxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre._
Til 19,6 g (0,05 mol) 3-amino-5-dimethylaraino-methylenaminosulfonyl-4-(6-methyl-3-pyridyloxy)-ben-zoesyremethylester i en opl0sning af 100 ml iseddike og 100 ml methylenchlorid sættes ved kogevarme 30 15 ml (0,1 mol) 2,5-dimethoxy-2-methyltetrahydrofuran.
Efter 10 minutters kogning under tilbagesvaling af-
Ic0les der, og blandingen sættes til 500 ml isvand. Methy^· lenchloridlaget fraskilles, den vandige opl0sning ekstraheres endnu en· gang med 100 ml methylenchlorid, 35 og de kombinerede, t0rrede methylenchloridekstrakter inddampes. Remanensen udrives med ether, frafiltre-res ved sugning, suspenderes i 2 N NaOH og opvarmes
O
20 DK 156300 B
under tilbagesvaling til en klar oplÿsning. Den fri syre udfældes laid 4 N HCl efter afk01ing og filtrerin<f ®·*^ opl0sningen. Der £Ls krystaller Pied smp.
176-178°C (omkrystallisationfra CH30H/H20).
5 b) 4-(6-ïïiethyl-3-pyridyloxy)-3-(2-methyl-l- --pyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-benzoesyre._ 18 g 3-N-(2-methylpyrrolo)-4-(6-methyl-3-pyridyl-oxy)-5-sulfamoyl-benzoesyre hydrogeneres i 350 ml is-eddike med 6 g 10%'s palladium/kul ved 100°C og 20 atm.
10 hydrogentryk i 15 timer i en autoklav. Efter filtrering ind-aampes der, og remanensen omkrystalliseres fra CH,0H/Ho0.
Der fâs krystaller med smp. 253-254°C.
15 Salidiuretisk virkninq F0lgende forbindelser undersdges for deres salidiu-retiske virkning: (1) 4-(4-methylphenoxy))-3-(2-methyl-l-pyrrolidinyl)-5-sul-famoylbenzoesyre, 20 (2) 4-(4-methylphenoxy)-3-(2,5-dimethyl-l-pyrrolidinyl)-5- -sulfamoylbenz oesyre, (3) 4-(4-methylphenoxy)-3-(1-pyrrolidinyl)-5-sulfamoylben- zoesyre og ( 4 ) 4- (4-methylphenoxy) -3N (3-methylpyrrolidinyl) -5-sulfamoyl-25 benzoesyre.
Forbindelseme nr. 1 og 2 er forbindelser fremstillet ved fremgangsmâden ifdlge opfindelsen, og forbindelseme 3 og 4 er kendt fra svensk patentansogning nr. 7.802.175-5.
Rotter, som vejer 100 til 200 g, og som man har un-30 draget fode i 24 timer forud for forsdgets begyndelse, men som har modtaget vand ad libitum, modtager 50 mg/kg af for-bindelsen ved hjælp af et ror i maven (i 0,5 ml 2%'s stivel-sesoplosning) uden yderligere vandtilf0rsel. Grupper pâ tre dyr anbringes igen i diuresetragte. I de forste fem timer 35 mâles urinudskillelsen hver time, derefter mâles en urinprdve opsamlet fra 5 til 24 timer, Forbindelsernes saluretiske virkning vises ved de udskilte mængder natrium- og kalium-ioner, bestemt flammefotometrisk (Eppendorf flammefotometer), og ved mængden af udskilte chloridioner, malt ved argen- 0
21 DK 156300B
tiometrisk og potentiometrisk endepunkttitrering (Aminoo--Cotlove chlorid-titreringsapparat). Udskillelsesværdierne beregnes i ml/kg (urin) og i mmol/kg (ioner).
I tabel I sammenlignés de udskilte værdier af ioner 5 og ionforhold af forbindelserne nr. 1 og 2 med værdierne for forbindelserne nr. 3 og 4.
10 2abel_I: Urinudskillelsesværdier (rotter)
Forbindelse Urin Na+ Cl- Na+/K+ Cl~_ (ml/kg) *) *) *) Na++K+ 15 1 78,7 8,5 1,8 9,6 4,7 0,9 2 54,3 7,2 1,2 6,6 5,6 0,8 3 64,0 6,4 1,7 8,0 3,7 1,0 4 71,4 7,0 1,8 8,2 4,0 0,9 2o * ) (mmol/kg)
Forholdene Na*/1^ ot3 Cl"/(Na+ + K+) giver oplysninger om de unders0gte forbindelsers egenskaber. Et fordelagtigt IsaV^-forhold, dvs. h0j natriumudskillelse med lav kalium-25 udskillelse, er altid 0nskeligt. Den udskilte mængde chlorid er en vigtig værdi for den samlede anionudskillelse. Imid-lertid giver kvotienten Cl"/(Na+ + IC5") ikke et sandt billede af graden af en forbindelses saluretiske virkning, men den indicerer kvaliteten af dans virkning. En kvotient nær 1,0 30 viser sand salurese; en kvotient, cler er kl art lavere end 1,0, viser mulig inhibering af kulsyreanhydrase og en mulig bicarbonatudskillelse.
Eonklusion 35 Som kvotienten Cl"/ (Na+ + K4! viser, er de fire for- bindelser typiske saluretika.
O
22 DK 156300 B
Forbindelserne nr. 1 og 2 adskiller sig ved signifi-kant for0gede udskillelsesforhold af Na+/K+ i sammenligning med forbindelserne nr. 3 og 4. Soin pointeret ovenfor er en h0j natriumudskillelse og en lav kaliumudskillelse fordel-5 agtig og altid 0nskelig. Forbindelserne if0lge opfindelsen opfylder disse behov og overgâr de kendte forbindelser nr.
3 og nr. 4.
10 15 20 25 30 35
Claims (4)
- 23 DK 156300B PATENTERA V. Analogifremgangsmâde til fremstilling af substituerede 3-(l-pyrrolidinyl)sulfamoylbenzoesyrederivater med den almene formel I 5 ΓΤ h2no2s ^ 15 hvori R1 og R2 begge betyder methyl, eller én af grupperne R1 20 eller R2 betyder methyl, og den anden betyder hydrogen, R4 betyder hydrogen eller C1_2-al^;Y1> R6 betyder hydrogen eller C1_4~alkyl, eller farmaceutisk acceptable salte deraf med baser eller syrer, kendetegnet ved, at 3-aminobenzoesyrederi-25 vater med den almene formel II _4_ o HH2 (II) jCj 35
- 24 DK 156300 B hvori R4 og R6 har de ovenfor anf0rte betydninger, og B1 enten betyder gruppen NH2 eller gruppen III 5 R7 r8 | (III) - N = C - N ^R9 10 hvori R7, R8 og R9 betyder lavere alkyl, idet R7 imidlertid ogsâ kan betyde hydrogen, og/eller to af substituenterne ogsâ kan 15 være cyclisk forbundet med hinanden, omsættes med 2,5-dialkoxytetrahydrofuraner med formlen IV 20 [/R2 Alk "^-0 Alk (IV) eller med -r-dioxoforbindelser med formlen V 0 30 1 Ï r2 (V) Y 35 hvori R1 og R2 har de ovenfor anforte betydninger, og
- 25 DK 156300 B Alk betyder lavere alkyl med 1-4 carbonatomer, og de dannede forbindelser med formlen VI 5 - e4.<Q>.° (VI)
- 10 O B-SO^^^/'^'-COOR6 15 hvori grupperne R^-R^ og B' har de ovenfor anf0rte betyd-ninger, reduceres og fer eller efter reduktionen eventuelt hydrolyseres, og de fremkomne forbindelser med formlen (I), hvor R6 = H, eventuelt forestres med en alkanol med 1-4 20 carbonatomer, og/eller de fremkomne forbindelser med formlen (I) overf0res i farmaceutisk acceptable salte med syrer eller baser.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792917997 DE2917997A1 (de) | 1979-05-04 | 1979-05-04 | Substituierte pyrrolidinyl-benzoesaeure- derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2917997 | 1979-05-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK193980A DK193980A (da) | 1980-11-05 |
| DK156300B true DK156300B (da) | 1989-07-31 |
| DK156300C DK156300C (da) | 1989-12-18 |
Family
ID=6069917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK193980A DK156300C (da) | 1979-05-04 | 1980-05-01 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrrolidinyl-benzoesyrederivater |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4492710A (da) |
| EP (1) | EP0020941B1 (da) |
| JP (1) | JPS55149251A (da) |
| AR (1) | AR228739A1 (da) |
| AT (1) | ATE3976T1 (da) |
| AU (1) | AU533620B2 (da) |
| CA (1) | CA1152996A (da) |
| DE (2) | DE2917997A1 (da) |
| DK (1) | DK156300C (da) |
| ES (1) | ES8101045A1 (da) |
| FI (1) | FI73413C (da) |
| GR (1) | GR67661B (da) |
| HU (1) | HU181114B (da) |
| IE (1) | IE49779B1 (da) |
| IL (1) | IL59980A (da) |
| NO (1) | NO154794C (da) |
| NZ (1) | NZ193601A (da) |
| PH (1) | PH17465A (da) |
| ZA (1) | ZA802635B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3727114A1 (de) * | 1987-08-14 | 1989-02-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von pyrrolen |
| CN111542315B (zh) * | 2017-08-21 | 2023-05-12 | 维瓦斯治疗公司 | 苯并磺酰基化合物 |
| US11524943B1 (en) | 2017-12-06 | 2022-12-13 | Vivace Therapeutics, Inc. | Benzocarbonyl compounds |
| EP3793551A4 (en) | 2018-05-16 | 2022-01-26 | Vivace Therapeutics, Inc. | OXADIAZOLE COMPOUNDS |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE425486B (sv) * | 1974-04-25 | 1982-10-04 | Hoechst Ag | Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3824003A (en) * | 1973-05-07 | 1974-07-16 | Hughes Aircraft Co | Liquid crystal display panel |
| DE2658766C2 (de) * | 1976-12-24 | 1986-01-02 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | 3-N-Pyrrolo-5-sulfamoylbenzoesäure-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| NL7714062A (nl) * | 1976-12-24 | 1978-06-27 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van pyrrolo-benzoe- zuur-derivaten. |
| DE2718494A1 (de) * | 1977-04-26 | 1978-11-09 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von pyrrolo-benzoesaeure-derivaten |
| CH628622A5 (de) * | 1976-12-24 | 1982-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen in 4-stellung substituierten 3-sulfamoylbenzoesaeuren. |
-
1979
- 1979-05-04 DE DE19792917997 patent/DE2917997A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-04-28 ES ES490959A patent/ES8101045A1/es not_active Expired
- 1980-04-30 EP EP80102320A patent/EP0020941B1/de not_active Expired
- 1980-04-30 FI FI801398A patent/FI73413C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 AT AT80102320T patent/ATE3976T1/de active
- 1980-04-30 HU HU80801073A patent/HU181114B/hu unknown
- 1980-04-30 DE DE8080102320T patent/DE3063950D1/de not_active Expired
- 1980-05-01 DK DK193980A patent/DK156300C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 JP JP5805080A patent/JPS55149251A/ja active Pending
- 1980-05-02 CA CA000351130A patent/CA1152996A/en not_active Expired
- 1980-05-02 PH PH23974A patent/PH17465A/en unknown
- 1980-05-02 ZA ZA00802635A patent/ZA802635B/xx unknown
- 1980-05-02 IE IE900/80A patent/IE49779B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-05-02 NO NO801294A patent/NO154794C/no unknown
- 1980-05-02 NZ NZ193601A patent/NZ193601A/en unknown
- 1980-05-02 AU AU58034/80A patent/AU533620B2/en not_active Expired
- 1980-05-02 IL IL59980A patent/IL59980A/xx unknown
- 1980-05-02 AR AR280883A patent/AR228739A1/es active
- 1980-05-02 GR GR61843A patent/GR67661B/el unknown
-
1982
- 1982-09-22 US US06/421,030 patent/US4492710A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE425486B (sv) * | 1974-04-25 | 1982-10-04 | Hoechst Ag | Heterocykliskt substituerade bensoesyraderivat som mellanprodukter for framstellning av som diuretika anvendbara heterocykliskt substituerade 5-sulfamoyl-bensoesyraderivat |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU533620B2 (en) | 1983-12-01 |
| NO154794B (no) | 1986-09-15 |
| CA1152996A (en) | 1983-08-30 |
| FI73413C (fi) | 1987-10-09 |
| ES490959A0 (es) | 1980-12-01 |
| US4492710A (en) | 1985-01-08 |
| AR228739A1 (es) | 1983-04-15 |
| FI801398A7 (fi) | 1980-11-05 |
| DE3063950D1 (en) | 1983-08-04 |
| AU5803480A (en) | 1980-11-06 |
| IE800900L (en) | 1980-11-04 |
| GR67661B (da) | 1981-09-02 |
| ES8101045A1 (es) | 1980-12-01 |
| JPS55149251A (en) | 1980-11-20 |
| NO154794C (no) | 1986-12-29 |
| ATE3976T1 (de) | 1983-07-15 |
| DK193980A (da) | 1980-11-05 |
| PH17465A (en) | 1984-08-29 |
| IL59980A0 (en) | 1980-07-31 |
| DK156300C (da) | 1989-12-18 |
| IL59980A (en) | 1983-10-31 |
| EP0020941B1 (de) | 1983-06-29 |
| FI73413B (fi) | 1987-06-30 |
| DE2917997A1 (de) | 1980-11-20 |
| ZA802635B (en) | 1981-05-27 |
| NZ193601A (en) | 1984-04-27 |
| EP0020941A1 (de) | 1981-01-07 |
| NO801294L (no) | 1980-11-05 |
| HU181114B (en) | 1983-06-28 |
| IE49779B1 (en) | 1985-12-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU929009A3 (ru) | Способ получени бензофуранил-бензимидазолов | |
| JPS63104963A (ja) | ５−ニトロベンゾ〔ｄｅ〕イソキノリン−１，３−ジオンの製法 | |
| PT689536E (pt) | Derivados de naftaleno | |
| JPS60231681A (ja) | クロマン誘導体の製法 | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| NO151287B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 9-hydrazono-6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyrido(1,2-a)-pyrimidinderivater | |
| DE2446821A1 (de) | Substituierte 1,3-dimethyl-1hpyrazol eckige klammer auf 3,4b eckige klammer zu -chinoline | |
| DK156300B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede pyrrolidinyl-benzoesyrederivater | |
| DE2526983A1 (de) | Pyrido/1,2-a/pyrimidinon-derivate und verfahren zu deren herstellung | |
| CA1134359A (en) | Substituted pyrido [1,2-a] pyrimidines | |
| US3118884A (en) | Derivatives of 3-azaphenothiazine and 3-azaphenoxazine | |
| JP2899757B2 (ja) | ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体 | |
| TW200304823A (en) | Substituted 4-phenyltetrahydroisoquinolinium salts, process for their preparation, their use as medicament, and medicament containing them | |
| SU1364623A1 (ru) | Замещенные в 5-положении 5,10-дигидро-11н-дибензо( @ , @ ) (1,4)-диазепин-11-оны или их физиологически совместимые соли с неорганическими или органическими кислотами,про вл ющие противо звенную и подавл ющую секрецию активность | |
| Adams et al. | Structure of Gossypol. XXVI. Gossypolic Acid1 | |
| US3073821A (en) | alpha-amino-substittuted glycine derivatives and process for preparing same | |
| US4076712A (en) | Derivatives of pyrazolo[1,5-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-9(4H)-one | |
| US3414614A (en) | Acetamidine derivatives | |
| Rheinboldt et al. | New Compounds. Preparation of p-Phenylphenacyl Iodide, and Redetermination of the Melting Points of Some Phenacyl Halides | |
| DE2831457A1 (de) | Benzamidinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
| US3847920A (en) | 3-substituted pyrimido(4,5-b)indoles | |
| Kahn et al. | 452. Some derivatives of 1: 3-dimethyl-2-azafluorenone | |
| CH630919A5 (de) | Verfahren zur herstellung von aminopropanol-derivaten. | |
| KR820000099B1 (ko) | 피리도[2, 1-b] 퀴나졸린 유도체의 제조방법 | |
| IL45147A (en) | 2,5-bis-substituted amino-1,3,4-thiadiazoles and method of preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |