[go: up one dir, main page]

DK155996B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser Download PDF

Info

Publication number
DK155996B
DK155996B DK250180AA DK250180A DK155996B DK 155996 B DK155996 B DK 155996B DK 250180A A DK250180A A DK 250180AA DK 250180 A DK250180 A DK 250180A DK 155996 B DK155996 B DK 155996B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
enol
prepared
enole
solution
oxo
Prior art date
Application number
DK250180AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK250180A (da
DK155996C (da
Inventor
Gordon Northrop Walker
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of DK250180A publication Critical patent/DK250180A/da
Publication of DK155996B publication Critical patent/DK155996B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK155996C publication Critical patent/DK155996C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/416—2,5-Pyrrolidine-diones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 155996 B
i
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte substituerede (3-oxo-a-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler med den alme-5 ne formel V\ 'TtuuJ +
νγ „V
hvori Ri betyder C(1-4)-alkyl, R2 betyder hydrogen eller C(l-4)-alkyl, R3 betyder hydrogen, C(l-4)-alkyl eller C(l-4)-carbalkoxy, R4 betyder hydrogen eller 0(1-4)-10 alkyl, R5 og Rg betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxy, C(1-4)-alkylthio, hydroxy, halogen, trifluormethyl, nitro, amino eller C(l-4)-alkanoylamino, disse forbindelser på enolformen, enol-C(l-4)-alkylethere eller enol-C(l-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf 15 med baser.
Fra beskrivelsen til BE-patent nr. 842.688, nr. 842.689, nr. 849.343 og nr. 861.500 samt fra beskrivelsen til US-patent nr. 4.061.767 er det kendt, at visse substituerede "cyaneddikesyre-anilider" og beslægtede 20 "isoxazolyl-carboxylsyre-anilider”, f.eks. sådanne med formlen //3 NC-C-CONH-· r _ II 5 t*2 A N,5\ og __ v*
11 l i H
V\h3 v
DK 155996 B
2 har ikke-ulcerogen antiphlogistisk og analgetisk virkning.
Det har overraskende vist sig, at de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har udprægede 5 terapeutiske fordele med hensyn til virkningsspektret og forligelighed i forhold til ovennævnte kendte anilider.
De to pyrrolyl- og phenylgrupper i formlen I er fortrinsvis C-usubstituerede. De kan imidlertid også være substituerede, især med 1 eller 2, ens eller forskellige 10 substituenter valgt blandt methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl og i-butyl. Desuden kan R5 og Rg betyde methoxy, ethoxy, methylthio, ethylthio, hydroxy, halogen, såsom fluor, chlor eller brom, trifluormethyl, nitro, amino eller acetylamino. R3 kan også betyde carbomethoxy eller 15 carbethoxy, især i 4-stillingen.
Ri betyder fortrinsvis methyl, men også ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl eller i-butyl.
Udtrykket "lav" definerer i de efterfølgende nævnte organiske grupper eller forbindelser sådanne med højst 7, 20 fortrinsvis 4, især 1 eller 2 carbonatomer.
De /3-hydroxy-1automere forbindelser med formlen I er tilstrækkeligt sure til at danne de nævnte enol-lavalkyl-ethere, enol-lavalkanoylestere eller salte med baser, især terapeutisk anvendelige salte med baser. Disse salte er 25 afledet af et alkalimetal-, jordalkalimetal-, kobbereller zinkhydroxid, ammoniak af mono-, di- eller tri-(lavalkyl eller hydroxy-1avalkyl)-aminer, lavalkylen- aminer eller lavalkylendiaminer. Sådanne salte er f.eks. natrium-, kalium-, magnesium-, ammonium-, mono- di- eller 30 tri-(methyl, ethyl eller hydroxyethyl)-ammonium-, pyrroli-dinium-, ethylendiammonium- eller morpholiniumsalte eller de forskellige hydrater.
3
DK 155996 B
De omhandlede forbindelser har værdifulde farmakologiske egenskaber, i første række antiinflammatorisk og antiarthritisk virkning. Disse virkninger kan påvises ved 5 in vitroforsøg eller in vivoforsøg. I de sidstnævnte forsøg anvendes fortrinsvis pattedyr som f.eks. rotter, katte, marsvin eller hunde som forsøgsdyr. Forbindelserne kan indgives enteralt, fortrinsvis oralt, parenteralt, f.eks. subkutant eller intravenøst eller topisk, f.eks. i 10 form af opløsninger i vand eller olie, eller i form af stivelsesholdige suspensioner. Den anvendte dosis kan variere inden for et område på fra ca. 0,1 til 100 mg/kg/ dag, fortrinsvis fra ca. 1 til ca. 50 mg/kg/dag, i første række fra ca. 2 til ca. 25 mg/kg/dag. De til påvisning af 15 de nævnte virkninger valgte test er enten klassiske forsøgsmetoder, f.eks. carrageenin-poteødemtesten eller adjuvansarthritis-testen på rotter, synoviitis-testen på hunde eller testen, hvor man bedømmer af ultraviolet lys fremkaldt erythem, eller moderne testmetoder. Sådanne er 20 den neutrale proteasehæmning, jf. Arthritis Rheum. 17, 47 (1974), eller hæmningen af leukocyt kemotaksi, jf. N.Y.
Acad. Sci., 256, 177 (1975). Andre metoder er formindskelsen af den neutrofile adhærens, jf. Amer. J. Med. 61, 597 (1976), eller hæmningen af prostaglandin-syntetase, 25 som er beskrevet i Biochem. 10, 2372 (1971).
Til nærmere illustration af de omhandlede forbindelsers antiinflammatoriske og antiarthritiske virkninger gennemføres følgende test: 1. Carrageenin-poteødemtest for antiinflammatorisk 30 virkning på rotter
En time efter oral indgift af forsøgsforbindelserne injiceres 0,1 ml carrageenin (1%) i trædepudeområdet på en bagpote. Forskellen i hævelsen måles ved hjælp af kvik-sølvfortrængning. Den antiinflammatoriske virkning udtryk-35 kes som den procentvise inhibering af carrageenin-frem- 4
DK 155996 B
kaldt hævelse målt 3 timer efter indgivelsen af forsøgsforbindelsen. Resultaterne anføres i nedenstående tabel I.
Tabel I
5 Eksempel_% inhibering Eksempel_% inhibering (100 mg/kg/p.o.) (100 mg/kg/p.o.) .
1 36 20/3 25 5 47 20/4 23 12a 35 20/5 44 10 14 36 20/6 42 15 31 20/7 44 16a 48 20/8 26 18a 25 20/9 42 18b 33 20/10 23 15 19b 43 20/12 11 20/2 46 2. Adj uvansarthritis-test
Den velkendte adjuvansarthritis-test gennemføres som beskrevet af Perper et al., Proc. Soc. Exp. Biol. & Med., 20 137, 506 (1971). Forsøgsforbindelserne indgives oralt til rotterne. De opnåede resultater er anført i nedenstående tabel II.
Tabel II
Eksempel nr. % beskyttelse mod arthritisk 25 hævelse ved 12,5 mg/kg p.o.
3 49 5 64 20/1 34 20/2 41 30 20/4 43 20/6 53 5
DK 155996 B
Tabel II (fortsat)
Eksempel nr. % beskyttelse mod arthritisk hævelse ved 12,5 mg/kg p.o.
5 20/7 29 20/9 41
Illustrativ er den i det følgende beskrevne testmetode: Hanrotter (Charles River) med en vægt på 250-300 g immuniseres ved intradermal injektion af 0,1 ml Bacillus 10 Calmette Guerinvaccine (BCG). Efter 1 uge gives dyrene en intraperitoneal injektion af 10 ml steril 2%'s ris-stivel-ses-opløsning med det formål at udløse forøgelsen af makrofager. Den 11. dag efter immuniseringen aflives dyrene, og peritoneale makrofager samles med 20 ml pufret 15 Geyscher-saltopløsning, som indeholder heparin (25 enh./ml). Cellerne centrifugeres i 10 minutter ved 1000 o/m, vaskes med yderligere 50 ml Geyscher-opløsning ved samme hastighed og samme tid, hvorefter de suspenderes i en Geyscher-opløsning, som indeholder 0,1% human 20 serumalbumin (fraktion V, Sigma Co., pH-værdi = 7,1) til en koncention på 2 x 10^ celler/ml.
Med forsøgsforbindelserne fremstilles 1 x 10“2 molære opløsninger i dimethylacetamid. Der foretages efterfølgende fortyndinger med Geyscher-opløsning, og disse sættes 25 til sidst til ovennævnte cellesuspensioner, således at der opnås egnede slutkoncentrationer på 10“^, 10“5, 10“® og 10“7 mol. Efter indføring af suspensionerne i den øverste del af et modificeret Boyden-kemotaksi-kammer bliver de nævnte forsøgsforbindelser sammen med cellerne.
30 Som kemotaktisk middel anvendes et rotteserum, som er aktiveret med lipopolysaccharidet fra Escherichia coli (Difco) (1/10 fortynding ved pH-værdi = 7,1). Dette serum indføres i den nederste del af det nævnte kammer. Den del 6
DK 155996B
af kammeret, som indeholder cellerne, er adskilt fra den kemotaktiske opløsning ved hjælp af en cellulosefiltermembran, som har porer på 8 μ. Der foretages tredobbelt 5 bestemmelse, og der inkuberes i 5 timer ved 37°C. Som kontrol på cellevandringen anvendes cellesuspensioner, som ikke indeholder forsøgsforbindelse. Efter inkuberingen fjernes filtrene, hvorpå de fikseres og farves med jernhæmatoxylin ifølge Weigert. Fire områder på filtrets 10 nedre overflade undersøges mikroskopisk ved en forstørrelse på 320 gange. Som indeks for den kemotaktiske virkning anvendes det gennemsnitlige antal af neutrofiler i hvert af de fire områder. Ved denne forsøgsmetode anvendes tillige indomethacin og levamisol som referenceforbin-15 delser.
Ved adjuvansarthritis-testen er f.eks. l-methyl-Ø-oxo-a-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitrii, som er et typisk eksempel på de omhandlede forbindelser eller de nævnte enolethere eller enolestere, salte eller de beslægtede 20 forbindelser med formlen I og II højaktiv i rotter ved perorale doser på ned til 2 mg/kg/dag. Disse forbindelsers indvirkning på den in vitro-kemotaktiske virkning af BCG-immuniserede makrofager er signifikant ved koncentrationer på helt ned til 10“5 og 10”^ mol, og den ytrer sig 25 ved en forøgelse af makrofagernes kemotaktiske reaktion. Derimod påvirker indomethacin ikke makrofag-kemotaksi, hvorimod levamisol, som er en kendt immunopotentiator, fremkalder en forøget vandring ved slutkoncentrationer på 10“3 til 10“5 mol.
30 Ved de ovenfor beskrevne forsøg viser de omhandlede forbindelser en særdeles god antiinflammatorisk virkning og desuden en anden virkningsmekanisme end de gængse ikke-steroide antiinflammatorika, idet de ved makrofag-kemo-taksitesten udviser en levamisollignende virkningskompo-35 nent. [Levamisol er et sygdomspåvirkende antirheumatisk lægemiddel, jf. "Arthritis and Rheumatism", 18, 385 7
DK 155996 B
(1975) og "The Lancet", 21. februar 1976, side 393]. De omhandlede forbindelser, som udviser virkning af samme type som indomethacin tillige med virkning af samme type 5 som levamisol, er værdifulde antiinflammatoriske og antiarthritiske midler, f.eks. til behandling og kontrol af inflammatoriske, arthritiske og/eller dermatopato-logiske tilstande.
Der foretrækkes forbindelser med den almene formel eβ e/\e R«-·. Jl——CO-CH-CONH-· (II), 10 2 V i i CN R6 R1 hvori Ri betyder C(1-4)-alkyl, R2 betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, R3 betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl eller C( l-4)-carbalkoxy, og R5 og Rg hver for sig betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxy, hydroxy, halogen 15 eller trifluormethyl, eller deres salte med baser, især deres terapeutisk anvendelige salte med baser.
Endvidere foretrækkes forbindelserne med formlen II, hvori Ri betyder alkyl med højst 4 carbonatomer, R2, R3 og R4 hver for sig betyder hydrogen, og R5 og Rg hver for sig 20 betyder hydrogen, alkyl eller alkoxy, hver med højst 2 carbonatomer, fluor, chlor eller trifluormethyl, eller deres salte med baser, især deres terapeutisk anvendelige salte med baser.
Især foretrækkes forbindelserne med den almene formel II, 25 hvori Ri betyder methyl, R2, R3 og R4 hver for sig betyder hydrogen, og R5 og Rg hver for sig betyder hydrogen, methyl, methoxy, fluor, chlor eller trifluormethyl, eller deres natrium-, kalium-, calcium-, triethylammonium- eller trihydroxyethylammoniumsalte, idet et af symbolerne R5 og
DK 155996 B
8
Rg, som er forskellig fra hydrogen, fortrinsvis er i parastilling.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at 5 man a) adderer forbindelser med formlerne R/x f4
R-*-4—· II | R
3 II -H-GO-CH-CN og OC=N~v 5 ‘!'Y h" hvori R]_, R-2r R3^ R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller 10 b) kondenserer forbindelser med formlerne , _ J4 *4 3 II j-CO-CH-COX og ^ \ R2-\/* CN II —|—R_ R1 R6 * hvori X betyder lavalkoxy, lavalkanoyloxy eller halogen, og Ri, R2, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller 15 c) kondenserer forbindelser med formlerne R/v V|| |_Y og ra-coJ fR5 rv L2 hvori Y betyder lavalkoxycarbonyl, halogencarbonyl eller cyan, og Ri, R2, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, og hydrolyserer de dannede iminer, eller
DK 155996B
9 d) behandler en forbindelse med formlen R/v P 4\\ VV/J L ΕΛ V R6 ri hvori Ri, R2, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne 5 betydninger, med en stærk base, og, om ønsket, omdanner en dannet enol med formlen I til en enol-C(l-4)-alkylether eller en enol-C(l-4)-alkanoylester og/eller, om ønsket, omdanner en dannet enol til et salt med en base eller omdanner et dannet enolsalt til den fri enol eller til et 10 andet salt med en base og/eller, om ønsket, adskiller en fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.
Additionen af isocyanatet ifølge fremgangsmåde a) gennemføres fortrinsvis under anvendelse af den i ovennævnte BE-patentbeskrivelser beskrevne fremgangsmåde eller under 15 anvendelse af fremgangsmåden ifølge beskrivelsen til US-patent nr. 3.905.997, dvs. i nærværelse eller fraværelse af en uorganisk eller organisk base, f.eks. natriumhydrid, eller i nærværelse eller fraværelse af polært opløsningsmiddel, f.eks. en ether, såsom diethylether eller 20 tetrahydrofuran, og/eller et amid eller sulfoxid, f.eks. dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. ved ca. 150°C, når der ikke anvendes baser.
Fremgangsmåde a) gennemføres fortrinsvis på følgende måde: 25 Suspensionen af nitrilet i et aromatisk carbonhydrid, f.eks. i varmt toluen, behandles med et ringe molært overskud af en vandfri trilavalkylamin, fortrinsvis tri-ethylamin. Til blandingen sættes derpå 1 mol ækvivalent af phenylisocyanatet eller en opløsning deraf i et af de
DK 155996 B
10 ovennævnte polære opløsningsmidler, f.eks. dimethylsulf-oxid. Reaktionsblandingen omrøres i ca. 2-12 timer ved stuetemperatur, hvorefter dets rumfang formindskes under 5 opvarmning ved ikke for høj temperatur, f.eks. til 100°C.
Det fremkomne bundfald optages i en alkanol, f.eks. methanol, og opløsningen behandles med overskud af fortyndet vandig syre, f.eks. med 0,3 N saltsyre. Det fremkomne råprodukt frasuges, vaskes med vand, tørres, 10 tritureres og/eller omkrystalliseres fra egnede opløsningsmidler. Sådanne opløsningsmidler er lavalkanoler, lavalkanoner, dilavalkylethere og/eller lavalkyllavalkano-later, f.eks. methanol, acetone, diethylether og/eller ethylacetat.
15 Kondenseringen ifølge fremgangsmåde b) gennemføres på sædvanlig måde, fortrinsvis mellem stuetemperatur og ca.
150°C. Man arbejder enten med ækvivalente mængder af reaktanterne, fortrinsvis når der anvendes en ester, eller med et overskud af amin eller i nærværelse af en anden base.
20 Sådanne baser er f.eks. tertiære aminer, f.eks. en trilavalkylamin eller pyridin. Ved anvendelsen af halogenid- eller anhydridudgangsmaterialer anvendes disse til neutralisation af den dannede syre. Den ved reaktionen af esterudgangsmaterialerne dannede lavalkanol afdestilleres 25 fortrinsvis sammen med opløsningsmidlet, f.eks. med et aromatisk carbonhydrid, f.eks. benzen, toluen eller xylen.
Kondensationen ifølge fremgangsmåde c) gennemføres fortrinsvis under anvendelse af alkalimetaller, alkalimetal-lavalkoxider eller især alkalimetalhydrider, f.eks. natri-30 umhydrid, i de nævnte polære opløsningsmidler, fortrinsvis dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Denne kondensation er analog med fremstillingen af de nævnte nitril-udgangsmaterialer til fremgangsmåderne a) og b), hvilken kondensation er illustreret i de tilsvarende eksempler.
11
DK 155996 B
Endelig gennemføres isomeriseringen ifølge fremgangsmåde d) i nærværelse af stærke uorganiske eller organiske baser, f.eks. med alkalimetalhydroxider eller trilavalkyl-5 aralkylammoniumhydroxider, f.eks. trimethylbenzylammoniumhydroxid.
De fremstillede forbindelser med formlen I kan på i og for sig kendt måde overføres i hinanden. Således kan eksempelvis fremstillede enoler forethres, fortrinsvis med diazo-10 alkaner eller forestres, f.eks. med lavalkansyreanhydri-der. Terapeutisk anvendelige salte af de nævnte enoler kan fremstilles f.eks. med vandige alkalimetalhydroxidopløs-ninger, fortrinsvis i nærværelse af en ether eller alkohol som opløsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol. Fra de 15 alkoholiske opløsninger kan saltene udfældes med de nævnte ethere, f.eks. diethylether eller tetrahydrofuran. Der arbejdes ved moderate temperaturer, f.eks. under 100°C. Fremstillede salte kan som anført ovenfor omdannes til de fri forbindelser ved behandling med syrer. Endvidere kan 20 en nitrogruppe i gruppen Ph overføres i en aminogruppe, f.eks. med katalytisk aktiveret hydrogen, såsom hydrogen i nærværelse af nikkel- eller palladiumkatalysatorer. Aminogruppen kan enten acyleres som beskrevet ovenfor eller med lavalkansyrehalogenider eller lavalkylestere.
25 Udgangsforbindelserne er kendte forbindelser eller, såfremt de er hidtil ukendte, kan de fremstilles under anvendelse af de fremgangsmåder, som er beskrevet for de analoge forbindelser, f.eks. sådanne, som er beskrevet under den kendte teknik for de dér anførte forbindelser 30 eller som illustreret i eksemplerne.
Udgangsforbindelser og slutprodukter, som er isomerblan-dinger, kan adskilles i de enkelte isomerer på i og for sig kendt måde, f.eks. ved fraktioneret destillation, krystallisation og/eller kromatografering.
DK 155996 B
12
De ovenfor anførte omsætninger kan gennemføres på i og for sig kendt måde, i nærværelse eller fraværelse af fortyndingsmidler, fortrinsvis i sådanne, som er indifferente 5 over for reaktanterne, og som opløser disse, katalysatorer, kondensationsmidler eller neutralisationsmidler og/eller i en indifferent atmosfære under afkøling, ved stuetemperatur eller ved forhøjet temperatur under normaltryk eller forhøjet tryk.
10 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen omfatter sådanne udførelsesformer, hvor et på et vilkårligt trin af fremgangsmåden fremstilleligt mellemprodukt anvendes som udgangsmateriale og de resterende fremgangsmådetrin gennemføres, hvor fremgangsmåden afbrydes på et vilkårligt trin, hvor 15 et udgangsmateriale dannes under reaktionsbetingelserne, eller hvor et udgangsmateriale anvendes i form af et salt eller et reaktionsdygtigt derivat, fortrinsvis et alkalimetal- eller trialkylammoniumsalt. De nævnte isocyanater kan også fremstilles ud fra tilsvarende syreacider og 20 blandede anhydrider ud fra de tilsvarende syrer og simple alkansyreanhydrider.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse anvendes fortrinsvis sådanne udgangsmaterialer, som ovenfor er anført som særligt værdifulde forbindelser, 25 især sådanne med formlen II.
De farmakologisk anvendelige forbindelser kan anvendes til fremstilling af farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af det aktive stof sammen med eller i blanding med bærestoffer, som egner sig til enteral eller 30 parenteral indgift. Fortrinsvis anvender man tabletter eller gelatinekapsler, som indeholder det aktive stof sammen med fortyndingsmidler, såsom lactose, dextrose, rørsukker, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glycin, og smøremidler som f.eks. kiseljord, talkum, stearinsyre 35 eller salte deraf, såsom magnesium- eller calciumstearat,
DK 155996 B
13 og/eller polyethylenglycol. Tabletterne indeholder ligeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelsespasta, gelatine, tragant, methylcellulose, natriumcarb-5 oxymethylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidin, og, om ønsket, disintegreringsmidler, f.eks. stivelsen, agar, alginsyre eller natriumsaltet deraf, enzymer for bindemidlet og/eller bruseblandinger eller adsorptionsmidler, farvestoffer, smagsstoffer og sødemidler. Injicerbare 10 præparater er fortrinsvis isotoniske vandige opløsninger eller suspensioner og suppositorier eller topiske lotioner, i første række fedtemulsioner eller -suspensioner. De farmakologiske præparater kan være steriliserede og/eller indeholde hjælpestoffer som f.eks. konserveringsmidler, 15 stabiliseringsmidler, fugtemidler og/eller emulgeringsmidler, opløselighedsformidlere, salte til regulering af det osmotiske tryk og/eller puffere. De farmaceutiske præparater kan om ønsket indeholde andre farmakologiske forbindelser og fremstilles på i og for sig kendt måde, 20 f.eks. under anvendelse af konventionelle blande-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåder og indeholder fra ca. 1 til ca. 75, især fra ca. 1 til ca. 50%, aktivt stof.
De efterfølgende eksempler tjener til illustrering af 25 fremgangsmåden ifølge opfindelsen. De anførte mængder er vægtdele. Inddampningen af opløsningsmidler foregår med atmosfæretryk, medmindre andet er anført.
Eksempel 1
Til en suspension af 12,9 g 1-methyl-/?-oxo-2-pyrrolprop-30 ionitril i 150 ml tørt toluen og 10,1 g vandfrit triethyl-amin sættes under omrøring 10,7 g phenylisocyanat. Efter opløsning af de faste stoffer holdes den mørkerøde opløsning i 30 minutter ved stuetemperatur, hvorefter den opvarmes i 5 minutter på et dampbad og derpå henstilles 35 natten over ved stuetemperatur. Blandingen inddampes på et dampbad, remanensen optages i methanol, og opløsningen 14
DK 155996B
hældes i en blanding af 25 ml 5 N saltsyre og 600 ml vand.
De dannede lysebrune krystaller isoleres, vaskes med vand, tritureres med ethanol og omkrystalliseres fra ca. 2200 ml 5 methanol. På denne måde fremstilles 1-methyl-/3-οχο-α-phen-ylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril med formlen \ CO - CH - CONH—^ \
I CN
CH3 som smelter ved 174-175°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En opløs-10 ning af 28 g l-methylpyrrol-2-carboxylsyre i 20 ml dimethyl formamid sættes under omrøring og afkøling til en suspension, som er fremstillet ud fra 12 g 50%'s natrium-hydrid i mineralolie ved vaskning med petroleumsether og suspendering i 50 ml dimethylformamid. Til reaktionsblan-15 dingen sættes 30 ml methyliodid, og blandingen omrøres fortsat ved stuetemperatur. Efter at den i begyndelsen eksoterme reaktion er stilnet af, tilsættes yderligere 10 ml methyliodid. Reaktionsblandingen henstilles natten over, hvorpå den behandles med vand og ekstraheres med 20 diethylether. Ekstrakten vaskes med vandig natriumcarbo-natopløsning og vand, tørres og inddampes. På denne måde fremstilles 1-methylpyrro1-2-carboxylsyremethy1ester på olieform.
En opløsning af 28 g af den ovenfor fremstillede forbin-25 delse i 50 ml acetonitril sættes under omrøring til en suspension, som er fremstillet ud fra 19 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie ved vaskning med petroleumsether og suspendering i 50 ml dimethylformamid. Når den eksoterme reaktion er stilnet af, opvarmes blandingen i 15
DK 155996 B
15 minutter på et dampbad, hvorved der indtræder en livlig, sprudlende reaktion. Den tyktflydende, rødbrune suspension fortyndes med yderligere 50 ml dimethylformamid 5 og henstilles natten over ved stuetemperatur. Blandingen opvarmes atter på dampbad i 5 minutter, hvorefter den afkøles og fortyndes med vand. Den vandige opløsning filtreres, vaskes an gang med diethylether og syrnes med saltsyre. De dannede krystaller isoleres, vaskes med vand, 10 tørres, tritureres med koldt ethanol og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fremstilles l-methyl-Ø-oxo-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 107-109°C.
Eksempel 2
Ved behandling af ækvivalente mængder af koncentrerede 15 vandige opløsninger af henholdsvis natriumhydroxid, kaliumhydroxid og calciumhydroxid med l-methyl-Ø-oxo-a:-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril, filtrering af blandingerne og inddampning af filtraterne til tørhed fremstilles de tre tilsvarende metalsalte. Disse synes 20 ikke at have veldefinerede krystallinske egenskaber eller smeltepunkter, selv om de kan genudfældes fra ethanoliske opløsninger ved tilsætning af diethylether. Saltene er vandopløselige og giver følgende bånd i IR-spektret:
Na-salt: 4,57, 6,17 og 6,29 μ 25 K-salt: 4,58, 6,17 og 6,30 μ
Ca-salt: 4,55, 6,13 og 6,23 μ.
Ved' syrning af de vandige saltopløsninger med saltsyre genvindes den identiske fri forbindelse (smp. 174-175°C).
Eksempel 3 30 Til en suspension af 21,4 g 1-methyl-jS-oxo-a-phenylcarb-amoyl-2-pyrrolpropionitril i 100 ml absolut ethanol sættes 11,68 ml tris-ethanolamin i 25 ml ethanol, og der opvar-
DK 155996 B
16 mes, til der er dannet en opløsning. Opløsningen filtreres varmt, henstilles til afkøling til stuetemperatur under omrøring, den dannede suspension afkøles til 10°C, 5 filtreres, og remanensen vaskes med 25 ml koldt ethanol.
På denne måde fremstilles det tilsvarende trishydroxy-ethyl-ammoniumsalt, som smelter ved 115-117°C.
Eksempel 4 3,8 g 1-methyl-/?-oxo-a-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropioni-10 tril sættes til 500 ml etherisk diazomethan, som er fremstillet ud fra 10,3 g N-nitroso-N-methylurinstof med 35 ml 45%'s vandig kaliumhydroxidopløsning og tørret over kaliumhydroxidtabletter. Når nitrogenudviklingen er stilnet af, filtreres og inddampes opløsningen. Remanensen tritu-15 reres med diethylether og omkrystalliseres fra ethylace-tat. På denne måde fremstilles den tilsvarende methylenol-ether, dvs. 1-methyl-/3-methoxy-α-pheny1carbamoy1-2-pyrrolacrylonitril, som smelter ved 121-122°C.
Eksempel 5 20 Til en suspension af 4 g 1-methyl-/3-oxo-2-pyrrolpropioni-tril i 70 ml toluen og 3,2 g triethylamin sættes under omrøring 3,7 g p-fluorphenylisocyanat. Blandingen opvarmes på et dampbad til opløsning af det faste materiale, og den rødbrune opløsning henstilles natten over ved stuetempera-25 tur. Reaktionsblandingen inddampes på et dampbad, remanensen optages i methanol, og opløsningen hældes i en blanding af 8 ml 5 N saltsyre og 300 ml vand. De udfældede krystaller isoleres, vaskes med vand, tørres, tritureres med methanol og omkrystalliseres fra ethylacetat. På denne 30 måde fremstilles l-methyl-/3-oxo-a-(p-fluorphenylcarb-amoyl)-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 198-199°C.
17
DK 155996 B
Eksempel 6
En blanding af 1,1 g l-methyl-/3-oxo-G'-ethoxycarbonyl-2-pyrrolpropionitril, 1,1 g anilin og 60 ml xylen koges i 5 4,5 timer under tilbagesvaling. Reaktionsblandingen afkøles og henstilles natten over ved stuetemperatur.
Derpå filtreres opløsningen, hvorefter den inddampes, og remanensen omkrystalliseres fra methanol. På denne måde fremstilles 1 -methyl-0-oxo-a-phenylcarbamoyl - 2-pyrrol - 10 propionitril, som smelter ved 173-174°C. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: Til en opløsning af 10 g 1-methylpyrrol-2-carboxy1syre i 650 ml tør diethylether og 8,5 g vandfrit triethylamin sættes 15 portionsvis under omrøring en opløsning af 6 ml thionyl-chlorid i 50 ml diethylether. Reaktionsblandingen filtreres efter 30 minutters forløb, og remanensen vaskes med diethylether. Filtratet inddampes til et lille rumfang, filtreres atter og inddampes derpå under formindsket tryk.
20 På denne måde fås det tilsvarende syrechlorid.
En opløsning af syrechloridet i 20 ml ethylenglycol-dimethylether sættes langsomt under omrøring og afkøling til en suspension af 7,2 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie (vasket med petroleumsether) i 50 ml dimethylformamid 25 og 20 g cyaneddikesyreethylester. Den moderat eksoterme reaktion fremskyndes ved kortvarig opvarmning af blandingen på et dampbad. Reaktionsblandingen henstilles natten over, behandles med vand, syrnes med 5 N saltsyre og ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med 30 vand, tørres, inddampes og remanensen tritureres og omkrystalliseres fra diethylether. På denne måde fremstilles l-methyl-|S-oxo-Q:-ethoxycarbonyl-2-propylpropionitril, som smelter ved 74-77°C.
Det samme produkt fremstilles ved acylering med det bian-
DK 155996 B
18 dede anhydrid, dvs. ved anvendelse af den ækvivalente mængde chlormyresyreethylester i stedet for thionyl-chlorid i ovenstående reaktionstrin.
5 Eksempel 7
En blanding af 5,7 g l-methyl-/3-oxo-a-ethoxycarbonyl-2-pyrrolpropionitril, 3,6 g p-aminophenol og 300 ml xylen koges i 2 timer under tilbagesvaling, hvorefter blandingen filtreres varm. Filtratet afkøles, de fremkomne krystaller 10 isoleres og omkrystalliseres fra methanol. På denne måde fremstilles l-methyl-/3-oxo-a-(p-hydroxyphenylcarbamoyl)-2-propylpropionitril, som smelter ved 182-184°C.
Eksempel 8
Til en suspension af 0,8 g 50%'s natriumhydrid i mineral-15 olie (vasket med petroleumsether) i 10 ml 1,2-dimethoxy-ethan sættes under omrøring først 2,9 g l-benzyl-|3-oxo-2-pyrrolpropionitril i 30 ml 1,2-dimethoxyethan og derpå 2,7 g p-chlorphenylisocyanat. Reaktionsblandingen henstilles natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes, 20 remanensen optages i vand, opløsningen filtreres og syrnes med 5 N saltsyre. Det dannede gule bundfald isoleres, vaskes med vand, tritureres med methanol og omkrystalliseres fra ethylacetat. På denne måde fremstilles 1-benzyl-β-oxo-ff-(p-chlorphenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, som 25 smelter ved 214-215°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde. 7,5 g pyr-rol-2-carboxylsyremethylester i 25 ml dimethylformamid sættes til en omrørt suspension fremstillet af 3,4 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie ved vaskning med petroleums-30 ether og suspendering i 20 ml dimethylformamid. Til blandingen sættes derpå 8,5 ml benzylchlorid, og den omrøres natten over ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen behandles med vand, ekstraheres med diethylether, ekstrak- 19
DK 155996 B
tøn vaskes med vandig natriumhydroxidopløsning og vand, hvorefter den tørres og inddampes. På denne måde fremstilles l-benzylpyrrol-2-carhoxylsyremethylester i form af en 5 olie. (En renset prøve deraf smelter ved 31-32°C).
En opløsning af 9,3 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 15 ml acetonitril og 25 ml dimethylformamid sættes under omrøring til en suspension fremstillet af 4 g 50%’s natriumhydrid i mineralolie ved vaskning med petroleums-10 ether og suspendering i 25 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes i 30 minutter på et dampbad, hvorved der dannes en mørkerød opløsning. Denne henstilles natten over ved stuetemperatur, hvorpå der tilsættes vand, blandingen filtreres, vaskes med diethylether og syrnes med 5 N 15 saltsyre. De dannede krystaller isoleres, vaskes med vand, tørres, tritureres med diethylether og omkrystalliseres fra methanol. På denne måde fremstilles 1-benzyl-β-οχο-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 119-120°C.
Eksempel 9 20 Til en opløsning af 4 g phenylcarbamoyl-acetonitril i 50 ml dimethylformamid sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære 28 g kalium-tert-butoxid. Efter 2 timer afkøles den dannede suspension til 5°C, og til suspensionen sættes i løbet af 10 minutter 4 g l-methylpyrrol-2-carboxylsyre-25 chlorid (US-patentskrift nr. 3.551.571). Reaktionsblandingen omrøres i 18 timer ved stuetemperatur, hvorefter den hældes i 300 ml isvand, og det dannede bundfald frafiltre-res. Bundfaldet vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fremstilles 1-methyl-0-oxo-30 a-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 172-174°C. Produktet er identisk med det ifølge eksempel 1 fremstillede produkt.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: Til en blanding af 42,53 g cyaneddikesyre, 46,56 g anilin og 500
DK 155996 B
20 ml acetonitril sættes lunder omrøring i en nitrogenatmosfære i løbet af 30 minutter en opløsning af 113,7 g N,N-dicyclohexylcarbodiimid i 500 ml acetonitril. Efter 3 ti-5 mers forløb filtreres den dannede suspension, remanensen vaskes med 200 ml acetonitril, og filtraterne inddampes. Remanensen tritureres med 500 ml diethylether og 50 ml ethylacetat, filtreres og tørres. På denne måde fremstilles phenylcarbamoyl-acetonitrilet, som smelter ved 10 200-202°C.
Eksempel 10
Til en suspension af 1135 g l-methyl-Ø-oxo-2-pyrrolpropio-nitril i 17.000 ml tørt toluen sættes under omrøring i en nitrogenatmosfære først 913 g vandfrit triethylamin og 15 derpå 913 g phenylisocyanat. Den dannede mørkebrune opløsning omrøres natten over ved stuetemperatur, hvorpå den inddampes ved 60-70°C/10 mm Hg. Remanensen optages i 1400 ml methanol, og opløsningen behandles med 1400 ml 6 N saltsyre i 4200 ml vand. Suspensionen afkøles i 20 20 minutter til 15-20°C, hvorefter den filtreres, og remanensen vaskes med 2 x 1800 ml vand, 2 x 1000 ml isopropanol og 13 x 1000 ml diethylether. Den rå remanens tørres ved 60°C og 5 mm Hg til konstant vægt. 1960 g af denne remanens opløses i 44.400 ml methylenchlorid ved stuetempera-25 tur. Opløsningen behandles med 400 g aktivt kul, filtreres, og filtratet inddampes. Remanensen tritureres med 12.000 ml vandfrit ethanol, suspensionen filtreres ved 20°C, vaskes med 4 x 1000 ml vandfrit ethanol og tørres ved 60°C og 5 mm Hg. På denne måde fremstilles 1-methyl-30 (S-oxo-a-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 172-174°C. Produktet er identisk med produktet fremstillet ifølge eksempel 1, 6 eller 9.
1801 g af den ovenfor fremstillede forbindelse suspenderes i 10.500 ml vandfrit ethanol, og til suspensionen sættes 35 1108 g triethanolamin. Blandingen omrøres og opvarmes til 21
DK 155996 B
opløsning af det faste materiale, hvorefter den langssomt afkøles til 20°C. Det dannede bundfald frafiltreres, vaskes med 2 x 1000 ml koldt vandfrit ethanol og tørres 5 ved 45°C og 0,1 mm Hg. På denne måde fremstilles det tilsvarende tris-hydroxyethylammoniumsalt, som smelter ved 115-117°C. Saltet er identisk med det ifølge eksempel 3 fremstillede salt.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En opløs-10 ning af 1325 g l-methylpyrrol-2-carboxylsyre i 2400 ml dimethyl formamid sættes under omrøring i en. nitrogenatmosfære under afkøling med is til en suspension, som er fremstillet af 568,5 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie og 2400 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen tilsæt-15 tes derpå først 1000 ml dimethylformamid og derefter 4316 g methyliodid under omrøring ved en temperatur under 88°C. Omrøringen fortsættes natten over ved stuetemperatur, hvorpå blandingen afkøles til 10°C, og der tilsættes 10.600 ml vand. Blandingen ekstraheres med 3 x 5300 ml 20 diethylether, ekstrakten vaskes med 5300 ml 10%’s vandig natriumcarbonatopløsning og 5300 ml vand, tørres og inddampes. På denne måde fremstilles l-methylpyrrol-2-carb-oxylsyremethylester i form af en olie.
En opløsning af 1604 g af den ovenfor fremstillede forbin-25 delse i 2650 ml acetonitril sættes hurtigt til en suspension, som er fremstillet ud fra 1017 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie og 2650 ml dimethylformamid under omrøring i en nitrogenatmosfære. Blandingen opvarmes i 2 timer til 81°C, hvorpå den afkøles til 10°C, og der tilsættes i 30 løbet af 15 minutter 25.400 ml vand. Blandingen vaskes med 3 x 9000 ml diethylether, omrøres i 45 minutter ved 10 mm Hg til fjernelse af diethyletheren, hvorpå den syrnes med 6400 ml 6 N saltsyre. De dannede krystaller frafiltreres, vaskes med 4 x 2400 ml vand og en gang med 2400 ml 35 isopropanol, hvorpå der tørres ved 60°C og 5 mm Hg. På denne måde fremstilles l-methyl-/3-oxo-2-pyrrolpropio-
DK 155996 B
22 nitril, som smelter ved 106-108°C.
Eksempel 11
Til en filtreret opløsning af 4,4 g 2,6-dichlorphenyliso-5 cyanat i 30 ml toluen sættes under omrøring 2,5 g l-methyl-|3-oxo-2-pyrrolpropionitril og 2,1 g triethylamin. Blandingen henstilles natten over ved stuetemperatur, hvorpå den filtreres. Det faste materiale vaskes med toluen og diethylether, optages i 50 ml methanol, og 10 opløsningen hældes i en blanding af 6 ml 5 N saltsyre og 300 ml vand. De dannede krystaller isoleres, vaskes med vand, tørres, tritureres med ethanol og omkrystalliseres fra methanol. På denne måde fremstilles l-methyl-jS-oxo-o!-(2,6-dichlorphenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, som 15 smelter ved 196-199°C.
Eksempel 12
En suspension af 2 g l-methyl-/3-oxo-2-pyrrolpropionitril i 50 ml toluen og 1,6 g triethylamin sættes 2,1 g p-methoxy-phenylisocyanat. Blandingen opvarmes let til opløsning af 20 det faste materiale og henstilles natten over ved stuetemperatur. Derpå inddampes opløsningen, remanensen optages i methanol, og der tilsættes 10 ml 10%’s vandig natriumhydroxidopløsning og 250 ml vand. Den basiske opløsning filtreres, syrnes med 5 N saltsyre, og det dannede 25 bundfald isoleres. Bundfaldet vaskes med vand, tørres, tritureres med en varm blanding af methanol og ethylacetat og omkrystalliseres fra ethylacetat. På denne måde fremstilles l-methyl-/3-oxo-a- (p-methoxyphenylcarbamoyl) -2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 192-193°C.
30 På analog måde fremstilles l-methyl-0-oxo-o!-(p-methyl- thiophenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 167-168°C.
DK 155996 B
23
Eksempel 13
En opløsning af 4,9 g l-methyl-/3-oxo-2-pyrrolpropionitril i 50 ml toluen, 5 ml dimethyl sul f oxid og 4 g triethylamin 5 behandles under omrøring med en opløsning af 5,7 g p-nitrophenylisocyanat i en minimal mængde toluen. Reaktionsblandingen henstilles natten over, hvorefter den inddampes, og remanensen optages i methanol. Opløsningen filtreres, fortyndes med vand og 6 ml triethylamin, vaskes 10 med ethylacetat, og vaskevæsken ekstraheres én gang med 5%'s vandig natriumhydroxidopløsning. De sammenblandede vandige opløsninger syrnes med 5 N saltsyre, og det dannede bundfald isoleres. Bundfaldet vaskes med vand, tritureres med en blanding af methanol og ethanol og 15 omkrystalliseres fra dimethylformamid. På denne måde fremstilles l-methyl-|8-oxo-o:-(p-nitro-phenylcarbamoyl )-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 245-250°C under sønderdeling.
En opløsning af 2 g af den ovenfor fremstillede forbin-20 delse i 220 ml ethanol og 2 ml triethylamin hydrogeneres i 50 minutter over 0,5 g 10%'s palladiumkul ved et tryk på 3,5 atm og stuetemperatur. Den filtrerede opløsning inddampes, remanensen optages i vand, der tilsættes 1 ml triethylamin, og opløsningen vaskes med ethylacetat og 25 diethylether. Der syrnes med 5 N saltsyre, bundfaldet isoleres, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra vandigt methanol. På denne måde fremstilles l-methyl-Ø-oxo-a-(p-amino-phenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 193-195°C under sønderdeling.
30 0,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opløses i 10 ml eddikesyreanhydrid, opløsningen koges i 10 minutter under tilbagesvaling og inddampes. Remanensen tritureres med diethylether og omkrystalliseres fra en blanding af methanol og ethylacetat. På denne måde fremstilles 35 l-methyl-/3-acetoxy-a-(p-acetylamino-phenylcarbamoyl )-2-
DK 155996 B
24 pyrrolacrylonitril, som smelter ved 178-179°C.
Eksempel 14
En blanding af 2,1 g l-ethyl-Ø-oxo-2-pyrrolpropionitril, 5 25 ml toluen og 1,6 g triethylamin behandles under omrøring med 1,6 g phenylisocyanat. Blandingen henstilles natten over ved stuetemperatur, hvorefter den inddampes, og remanensen opløses i methanol. Opløsningen hældes i 300 ml vand, som indeholder 5 ml 5 N saltsyre, det dannede 10 bundfald isoleres og opløses i 5%’s vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen filtreres, filtratet syrnes, det faste materiale frafiltreres, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fremstilles l-ethyl-|3-oxo-G!-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril, som 15 smelter ved 144-145°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: Til en suspension fremstillet af 9,1 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie ved vaskning med petroleumsether og suspendering i 50 ml dimethylformamid sættes portionsvis under 20 omrøring og afkøling med is 20 g pyrrol-2-carboxylsyre- methylester i 50 ml dimethylformamid. Når der er dannet en opløsning tilsættes 25 ml ethylbromid, og reaktionsblandingen opvarmes let for at starte den eksoterme reaktion.
Når den eksoterme reaktion er stilnet af tilsættes yderli-25 gere 5 ml ethylbromid, og blandingen henstilles natten over. Blandingen behandles med vand og ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres, filtreres og inddampes. På denne måde fremstilles 1-ethyl-pyrrol-2-carboxylsyremethylester i form af en olie.
30 En opløsning af 10 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 25 ml acetonitril og 25 ml dimethylformamid sættes til en suspension af 5,5 g 50%'s natriumhydrid (vasket med petroleumsether) i 15 ml dimethylformamid, og blandingen opvarmes under omrøring i 15 minutter på et dampbad. Blan-
DK 155996B
25 dingen henstilles natten over, hvorefter den tilsættes vand, filtreres og syrnes med 5 N saltsyre. Bundfaldet isoleres, vaskes med vand og omkrystalliseres fra ethanol.
5 På denne måde fremstilles l-ethyl-/3-oxo-2-pyrrolpropioni-tril, som smelter ved 77-79°C.
Eksempel 15
Til en opløsning af 2,5 g l-isobutyl-/3-oxo-2-pyrrolprop-ionitril i 30 ml toluen og 1,6 g triethylamin sættes 1,6 g 10 phenylisocyanat under omrøring. Blandingen henstilles natten over, hvorefter den filtreres, og remanensen opløses i 5%’s vandig natriumhydroxidopløsning. Opløsningen filtreres, syrnes med 5 N saltsyre og ekstraheres med en blanding af diethylether og ethylacetat. Den organiske 15 opløsning vaskes med vand, tørres og inddampes. Remanensen tritureres med ethanol og omkrystalliseres fra methanol.
På denne måde fremstilles 1-isobutyl-Ø-oxo-a-phenylcarba-moyl-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 134-136°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: 13 g 20 pyrrol-2-carboxylsyremethylester sættes under omrøring til en suspension, som er fremstillet ud fra 5,5 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie ved vaskning med petroleums-ether og suspendering i 70 ml dimethylformamid. Til blandingen sættes derpå 40 g isobutylbromid, hvorefter blan-25 dingen opvarmes under omrøring i 10 minutter på et dampbad. Reaktionsblandingen henstilles natten over, hvorefter den behandles med vand og ekstraheres med diethylether. Ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes.
På denne måde fremstilles l-isobutylpyrrol-2-carboxyl-30 syremethylester i form af en olie.
En opløsning af 10 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 15 ml acetonitril sættes under omrøring til en suspension, som er fremstillet ud fra 5 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie ved vaskning med petroleums-
DK 155996 B
26 ether og suspendering i 25 ml dimethylformamid. Der indtræder en reaktion, som forløber under brusen, og når denne reaktion er stilnet af, opvarmes blandingen i 30 5 minutter på et dampbad. I løbet af dette tidsrum opbruges natriumhydridet. Blandingen henstilles natten over ved stuetemperatur, hvorefter der tilsættes vand og syrnes med 5 N saltsyre. Blandingen ekstraheres med diethylether, ekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes. På denne 10 måde fremstilles l-isobutyl-Ø-oxo-2-pyrrolpropionitril i form af en olie.
Eksempel 16
Til en opløsning af 1,6 g 1,3,5-trimethyl-4-ethoxycarbo-nyl-Ø-oxo-2-pyrrolpropionitril i 30 ml tørt toluen og 0,8 15 g vandfrit triethylamin sættes under omrøring 0,8 g phenylisocyanat. Blandingen opvarmes i 10 minutter på et dampbad og henstilles natten over ved stuetemperatur.
Derpå inddampes blandingen, remanensen optages i methanol, og opløsningen behandles med 2 ml 5 N saltsyre 20 og 200 ml vand. De dannede krystaller isoleres, vaskes med vand, tritureres med en blanding af methanol og ethanol og omkrystalliseres fra methanol. På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-4-ethoxycarbonyl-/3-oxo-a-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 164-166°C.
25 På analog måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-4-ethoxycar-bonyl-0-oxo-a-(p-fluorphenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropioni-tril med smp. 178-179°C og 1,3,5-trimethyl-4-ethoxycarb-onyl-0-oxo-a-(p-chlorphenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropioni-tril, som smelter ved 238-241°C under sønderdeling.
30 Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: Til en suspension af 3,6 g 50%’s natriumhydrid i mineralolie (vasket med petroleumsether) og 50 ml dimethylformamid sættes portionsvis under omrøring 16 g 3,5-dimethylpyrrol- 2,4-dicarboxylsyre-diethylester i 25 ml dimethylformamid.
DK 155996 B
27 Når natriumhydridet er opbrugt, sættes 40 ml methyliodid til blandingen, og blandingen henstilles natten over ved stuetemperatur. Derpå behandles blandingen med vand, det 5 dannede faste materiale isoleres og tørres i luften til fjernelse af overskud af methyliodid. Det faste materiale vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra ethanol.
På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethylpyrrol-2,4-dicar-boxylsyre-diethylester.
10 En opløsning af 13,9 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 30 ml acetonitril og 30 ml dimethylformamid sættes under omrøring til en suspension, som er fremstillet ud fra 5,5 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie (vasket med petroleumsether) og suspendering i 60 ml dimethylformamid-15 Blandingen opvarmes på et dampbad i 15 minutter, og den dannede opløsning henstilles natten over. Derpå behandles blandingen med vand, den vandige opløsning filtreres og syrnes med 5 N saltsyre. Bundfaldet frafiltreres, vaskes med vand, tritureres med ethanol og omkrystalliseres fra 20 ethanol. På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-4- ethoxycarbonyl-|3-oxo-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 105-107°C.
Eksempel 17
En opløsning af 0,3 g 5-(l-methyl-2-pyrrolyl)-4-phenyl-25 carbamoylisoxazol i 10 ml 5%’s vandig natriumhydroxidopløsning og en lille mængde ethanol opvarmes i 5 minutter på et dampbad. Derefter filtreres opløsningen, hvorpå den syrnes med 5 N saltsyre. De dannede krystaller isoleres, vaskes med vand og tritureres med methanol. På denne måde 30 fremstilles l-methyl-)3-oxo-a-phenylcarbamoyl-2-pyrrolprop-ionitril, som smelter ved 170-172°C. Produktet er identisk med produkterne fremstillet ifølge eksempel 1, 6, 9 eller 10.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: Til en op-
DK 155996 B
28 løsning af 17 g 1-methyl-pyrrol i 400 ml 1,2-uichlorethan sættes først portionsvis under omrøring og afkøling til 10-15°C 28 g vandfrit aluminiumchlorid. Derpå tilsættes 27 5 g malonsyreethylesterchlorid i 50 ml dichlorethan i sådanne portioner, at temperaturen holdes mellem 10 og 15°C. Blandingen omrøres i 3,5 timer, hvorefter man langsomt lader blandingens temperatur stige til 32°C. Reaktionsblandingen henstilles natten over ved 10 stuetemperatur, hvorefter den behandles med vand og udrystes. Den organiske fase isoleres, vaskes to gange med vand, tørres og inddampes. Som remanens fås en mørkebrun olie, som destilleres, og fraktionen, som koger ved 105-112°C og 0,25 mm Hg, opsamles. På denne måde fremstil-15 les l-methyl-Ø-oxo-2-pyrrolpropionsyreethylester.
En blanding af 3,6 g af den ovenfor fremstillede forbindelse og 3,9 g N,N'-diphenylformamidin opvarmes i 2,5 timer til 145-165°C. Den dannede sprøde, glasagtige masse pulveriseres, tritureres med diethylether og omkry-20 stalliseres fra en blanding af ethanol og ethylacetat. På denne måde fremstilles 1 -methyl-(3-oxo-a-ani 1 inomethy 1 en-2-pyrrolpropionsyreanilid, som smelter ved 178-180°C.
En blanding af 1,4 g af den ovenfor fremstillede forbindelse, 1,1 g hydroxylamin-hydrochlorid, 1,2 g pyridin og 25 150 ml ethanol koges i 7 timer under tilbagesvaling. Reak tionsblandingen henstilles natten over, hvorefter den filtreres og inddampes, og remanensen behandles med vand.
Den fremkomne orangefarvede olie henstilles til krystallisation. Bundfaldet isoleres, vaskes med vand og omkrystal-30 liseres fra ethanol. På denne måde fremstilles 5-(l-meth-yl-2-pyrrolyl)-4-phenylcarbamoylisoxazol, som smelter ved 100-103°C.
Eksempel 18
Til en suspension af 1 g l,3,5-trimethyl-|S-oxo-2-pyrrol-35 propionitril i 30 ml tørt toluen og 0,7 g vandfrit tri-
DK 155996B
29 ethylamin sættes under omrøring 0,75 g phenylisocyanat. Blandingen opvarmes i 5 minutter på et dampbad, hvorefter den henstilles natten over ved stuetemperatur. Derpå fore-5 tages filtrering, remanensen optages i methanol, og opløsningen syrnes med 1 N saltsyre. Det dannede bundfald isoleres, opløses i 1 N vandig natriumhydroxidopløsning, udfældes atter med 5 N saltsyre og vaskes med vand. På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-/3-oxo-a-phenyl-10 carbamoyl-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 172-174°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En blanding af 11,9 g l,3,5-trimethylpyrrol-2,4-dicarboxylsyre-diethylester og 50 ml koncentreret svovlsyre opvarmes i 1 15 time på et dampbad. Den fremkomne opløsning hældes på is, bundfaldet isoleres og vaskes med vand. Derefter optages bundfaldet i vandig natriumcarbonatopløsning, hvorefter opløsningen filtreres, og filtratet syrnes med 5 N saltsyre. Det dannede bundfald isoleres, vaskes med vand, 20 tørres og omkrystalliseres fra ethanol. På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-2-carbethoxypyrrol-4-carboxylsyre, som smelter ved 197-198°C under sønderdeling.
7,5 g af den ovenfor fremstillede forbindelse opvarmes i 25 15 minutter under tilbagesvaling ved 235-240°C, hvorefter den afkøles. Remanensen optages i petroleumsether, og opløsningen filtreres og inddampes. På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethylpyrrol-2-carboxylsyreethylester, som smelter ved 38-40°C. (Produktet er beskrevet i US-patent 30 nr. 2.479.972 med et kogepunkt på 102-108°C/3-4 mm Hg).
En opløsning af 4 g af den ovenfor fremstillede forbindelse i 10 ml acetonitril sættes under omrøring til en suspension, som er fremstillet ud fra 2 g 50%'s natriumhydrid i mineralolie (vasket med petroleumsether) 35 og suspendering i 15 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes i 25 minutter på et dampbad, hvorefter den hen-
DK 155996B
30 stilles i 3 timer ved stuetemperatur. Til blandingen sættes vand, den vandige opløsning ekstraheres med diethyl-ether, hvorefter der syrnes med 5 N saltsyre. Krystallerne 5 isoleres, vaskes med vand, tørres og omkrystalliseres fra ethanol under tilsætning af aktivt kul. På denne måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-|8-oxo-2-pyrrolpropionitril, som smelter ved 106-107°C.
På analog måde fremstilles 1,3,5-trimethyl-0-oxo-a!-(p-10 fluorphenylcarbamoyl)-2-pyrrolpropionitril, som efter om-krystallisation fra en blanding af methanol og ethanol i forholdet 1:1 smelter ved 184-186°C.
Eksempel 19
En suspension af 1 g l,2,5-trimethyl-|3-oxo-3-pyrrolpropio-15 nitril i 40 ml toluen og 0,7 g triethylamin behandles med 0,75 g phenylisocyanat, og der opvarmes i 5 minutter på et dampbad til opløsning af det faste materiale. Blandingen henstilles natten over, det dannede bundfald isoleres, optages i methanol, og opløsningen sættes til en 20 blanding af 3 ml 5 N saltsyre og 250 ml vand. Råproduktet isoleres, vaskes med vand, opløses i 5% vandig natriumhydroxidopløsning, filtreres, og det basiske filtrat syrnes med 5 N saltsyre. Bundfaldet isoleres, vaskes med vand, tørres i luften og omkrystalliseres fra ethanol. På 25 denne måde fremstilles l,2,5-trimethyl-/3-oxo-a-phenyl-carbamoyl-3-pyrrolpropionitril, som smelter ved 158-160°C.
På analog måde fremstilles også det rå 1,2,5-trimethyl-jS-oxo-a-(p-fluorphenylcarbamoyl)-3-pyrrolpropionitril. Det 30 opløses i vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, udfældes med 5 N saltsyre og omkrystalliseres fra ethanol.
Smp. 171-172°C.
Udgangsmaterialet fremstilles på følgende måde: En opløsning af 7,6 g l,2,5-trimethylpyrrol-3-carboxylsyre-
DK 155996 B
31 ethylester [Ber. 56, 2374 (1973), smeltepunkt efter omkrystallisation fra methanol 65-66°C ] i 20 ml acetonitril sættes til en suspension af 4 g 50%’s natriumhydrid i 5 mineralolie og 11 ml dimethylformamid. Blandingen opvarmes under omrøring i 20 minutter på et dampbad, og den dannede suspension afkøles i løbet af 90 minutter til stuetemperatur. Suspensionen hældes i 200 ml isvand, den basiske vandige opløsning filtreres, og filtratet syrnes under 10 afkøling med is med 18%'s saltsyre. Bundfaldet isoleres, vaskes med vand og tørres i luften, hvorefter det triture-res med diethylether og omkrystalliseres fra methanol. På denne fremstilles 1,2,5-trimethyl-|3 -oxo-3-pyrrolpropio-nitril, som smelter ved 140-141°C.
15 Eksempel 20
Ud fra ækvivalente mængder af de tilsvarende udgangsmaterialer fremstilles analogt med fremgangsmåderne ifølge de foregående eksempler, især ifølge eksemplerne 1, 4, 8 og 10, de følgende forbindelser med formlen II, hvori R2 = R3 20 = R6= H:
Nr. Ri R4 R5 Omkrystalliseret Smp. °C
_fra_ 1 CH3 2-CH3 6-CH3 ethanol 170-171 2 CH3 3-F H ethylacetat 191-192 25 3 CH3 3-C1 H ethylacetat 192-193 4 CH3 4-C1 H ethylacetat 205-207 5 CH3 3-CF3 H methanol 185-186 6 CH3 2-F 4-F methanol 136-138 7 CH3 4-F 3-C1 ethylacetat 215-216 30 8 CH3 2-C1 4-C1 ethylacetat 160-162 9 CH3 3-C1 4-C1 dimethylformamid 217-219 10 C2H5 4-F H methanol 156-157 11 C2H5 4-Cl H ethanol 160-161 12 i-Butyl 4-F H methanol 162-163
DK 155996 B
32
Eksempel 21
Fremstilling af 10.000 tabletter med et indhold på 100 mg aktivt stof pr. tablet: 5 Bestanddele
Tris-Hydroxyethylammonium-1-methyl-β-οχο-o:-phenylcarbamoyl-2-pyrrolpropionitril 1000 g Mælkesukker 2535 g
Majsstivelse 125 g 10 Polyethylenglycol 6000 150 g
Talkumpulver 150 g
Magnesiumstearat 40 g
Renset vand q.s.
Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte 15 med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå blandes det aktive stof med mælkesukker, talkum, magnesiumstearat og med halvdelen af stivelsen i et egnet blandeapparatur. Den anden halvdel af stivelsen suspenderes i 65 ml vand, og suspensionen sættes til en kogende opløsning af polyethylenglycol i 260 20 ml vand. Den dannede pasta sættes til pulveret, og der granuleres eventuelt under tilsætning af yderligere vand. Granulatet tørres natten over ved 35°C, presses gennem en sigte med en maskevidde på 1,2 mm og presses derpå til tabletter med delekærv og med en diameter på 10,3 mm.
25 På analog måde fremstilles tabletter, som indeholder en anden forbindelse illustreret i de foregående eksempler.
Eksempel 22
Fremstilling af 1000 kapsler med et indhold på 25 mg aktivt stof pr. kapsel.
DK 155996B
33
Bestanddele 1- Methyl-β-οχο-α-(p-fluorphenylcarbamoyl)- 2- pyrrolpropionitril 25 g 5 Mælkesukker 207 g
Majsstivelse 80 g
Magnesiumstearat 3 g
Samtlige pulverformige bestanddele sigtes gennem en sigte med en maskevidde på 0,6 mm. Derpå homogeniseres det 10 aktive stof først med magnesiumstearat og derpå med mælkesukker og stivelse i et egnet blandeapparatur. 315 mg blanding fyldes i en kapsel nr. 2 ved hjælp af en påfyldningsmaskine .
På analog måde fremstilles kapsler, som indeholder 25-100 15 mg af andre nævnte og illustrerede forbindelser, især sådanne med formlen II, eller af deres alkalimetal-, zink-, tri-lavalkylammonium- eller tris-hydroxyethylammo-niumsalte.

Claims (1)

  1. ] DK 155996 B Analogifremgangsmåde til fremstilling af substituerede /S-oxo-a-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler med den alme-5 ne formel , Y\ P (I), VY Eé' hvori Ri betyder C(l-4)-alkyl/ R2 betyder hydrogen eller C(1-4)-alkyl, R3 betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl eller C(l-4)-carbalkoxy, R4 betyder hydrogen eller C(l-4)-10 alkyl, R5 og Rg betyder hydrogen, C(1-4)-alkyl, C(l-4)-alkoxy, C(l-4)-alkylthio, hydroxy, halogen, trifluormethyl, nitro, amino eller C(1-4)-alkanoylamino, disse forbindelser på enolformen, enol-C(l-4)-alkylethere eller enol-C(l-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf 15 med baser, kendetegnet ved, at man a) adderer forbindelser med formlerne VfV Yi _ II Wr-CO-CH -CN og 0C=N-· VY Y hvori R]_, Rg, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller 20 b) kondenserer forbindelser med formlerne R -4i \ . R J -i-CO-f-OK og Ys “2 *v i» -+*, DK 155996 B hvori X betyder lavalkoxy, lavalkanoyloxy eller halogen, og Ri, R2, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, eller 5 c) kondenserer forbindelser med formlerne R4N^e yjjl· fy5 2. lu A r6 · hvori Y betyder lavalkoxycarbonyl, halogencarbonyl eller cyan, og R^, R2, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, og hydrolyserer de dannede iminer, eller 10 d) behandler en forbindelse med formlen r4 Y V« *6 hvori Ri, r2, R3, R4, R5 og Rg har de ovenfor angivne betydninger, med en stærk base, og, om ønsket, omdanner en dannet enol med formlen I til en enol-C(l-4)-alkylether 15 eller en enol-C(l-4)-alkanoylester og/eller, om ønsket, omdanner en dannet enol til et salt med en base eller omdanner et dannet enolsalt til den fri enol eller til et andet salt med en base og/eller, om ønsket, adskiller en fremstillet isomerblanding i de enkelte isomerer.
DK250180A 1979-06-11 1980-06-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser DK155996C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US4606379A 1979-06-11 1979-06-11
US4606379 1979-06-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK250180A DK250180A (da) 1980-12-12
DK155996B true DK155996B (da) 1989-06-12
DK155996C DK155996C (da) 1989-11-06

Family

ID=21941390

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK250180A DK155996C (da) 1979-06-11 1980-06-10 Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP0021207B1 (da)
JP (1) JPS562961A (da)
KR (4) KR840001131B1 (da)
AT (1) ATE14724T1 (da)
AU (1) AU539967B2 (da)
CA (1) CA1133917A (da)
CY (1) CY1426A (da)
DD (1) DD151307A5 (da)
DE (1) DE3070951D1 (da)
DK (1) DK155996C (da)
ES (1) ES492278A0 (da)
FI (1) FI71129C (da)
GR (1) GR69239B (da)
HK (1) HK50288A (da)
HU (1) HU182670B (da)
IE (1) IE50288B1 (da)
IL (1) IL60269A (da)
KE (1) KE3795A (da)
NO (1) NO155197C (da)
NZ (1) NZ193995A (da)
PT (1) PT71367A (da)
ZA (1) ZA803461B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2127809B (en) * 1982-09-28 1986-03-12 Ciba Geigy Ag Certain b-oxo-a-carbamoyl-pyrrolepropionitriles
DE3247454A1 (de) * 1982-12-22 1984-06-28 Laboratorios Bago S.A., Buenos Aires Substituierte 3-phenyl-5-methyl-isoxazol-4-carboxy-anilide, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3525623A1 (de) * 1985-07-18 1987-01-22 Celamerck Gmbh & Co Kg Fungizid wirksame acrylsaeureamide
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
GB8619432D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH02502534A (ja) * 1987-12-18 1990-08-16 チバ‐ガイギー　アクチェンゲゼルシャフト １‐メチル‐β‐オキソ‐α‐（フェニルカルバモイル）‐２‐ピロールプロピオニトリルのトロメタミン塩
IL92508A0 (en) * 1988-12-08 1990-08-31 Ciba Geigy Ag Novel alpha-cyano-beta-oxopropionamides
GR880100839A (el) * 1988-12-15 1994-03-31 Ciba Geigy Αλας τρομε?αμίνης του 1-με?ύλ-Β-ΟΞΟ-Α-(φαινυλοκαρβομουλό)-2-πυρρολοπροπιονιτριλίου.
ZA90555B (en) * 1989-01-31 1990-10-31 Merrell Pharma Inc Method of using aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds in the treatment of interleukin-1 mediated conditions
GB9720899D0 (en) * 1997-10-01 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Condensed heterocyclic compounds
JP2005520835A (ja) * 2002-03-19 2005-07-14 バイエル ケミカルズ アクチエンゲゼルシャフト 光データキャリアの情報層における吸光性化合物としてのスクアリリウム色素

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE861500C (de) * 1942-07-05 1953-01-05 Beth Ag Maschf Spuelluftfilter
GB1201061A (en) * 1966-08-26 1970-08-05 Endo Lab Oxo pyrroles and process for preparing same
ES448386A1 (es) * 1975-06-05 1978-04-16 Hoechst Ag Procedimiento para la preparacion de anilidas de acido 5-me-til-isoxazol-4-carboxilico.
NL186239B (nl) * 1975-06-05 Hoechst Ag Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze.
DE2654797A1 (de) * 1976-12-03 1978-06-08 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von isoxazolderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
IL60269A (en) 1983-12-30
KR840001131B1 (ko) 1984-08-09
CY1426A (en) 1988-09-02
HU182670B (en) 1984-02-28
NO155197B (no) 1986-11-17
IE801185L (en) 1980-12-11
FI71129C (fi) 1986-11-24
NZ193995A (en) 1983-03-15
KR830002708A (ko) 1983-05-30
IL60269A0 (en) 1980-09-16
JPS562961A (en) 1981-01-13
AU539967B2 (en) 1984-10-25
DK250180A (da) 1980-12-12
NO155197C (no) 1987-02-25
EP0143142A3 (de) 1985-07-17
IE50288B1 (en) 1986-03-19
ATE14724T1 (de) 1985-08-15
NO801733L (no) 1980-12-12
EP0143142A2 (de) 1985-06-05
HK50288A (en) 1988-07-15
ES8104223A1 (es) 1981-04-01
KR840004678A (ko) 1984-10-22
DD151307A5 (de) 1981-10-14
KE3795A (en) 1988-03-11
EP0021207B1 (de) 1985-08-07
DK155996C (da) 1989-11-06
CA1133917A (en) 1982-10-19
GR69239B (da) 1982-05-11
DE3070951D1 (en) 1985-09-12
AU5917380A (en) 1980-12-18
KR840001132B1 (ko) 1984-08-09
ES492278A0 (es) 1981-04-01
KR840001134B1 (ko) 1984-08-09
FI71129B (fi) 1986-08-14
JPH0351704B2 (da) 1991-08-07
EP0021207A1 (de) 1981-01-07
ZA803461B (en) 1981-06-24
KR840004677A (ko) 1984-10-22
KR840001133B1 (ko) 1984-08-09
PT71367A (en) 1980-07-01
FI801840A7 (fi) 1980-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3635982A (en) Amino-substituted-quinoxalinyloxazolidines and -oxazines
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
EP0182165A1 (en) Thienyl condensed-pyrazole derivatives
NO172389B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzotiazoler
PL165653B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych azaoksindolu PL PL PL
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
US4224445A (en) Thienothiazine derivatives
EP0181136B1 (en) Oxindole antiinflammatory agents
US4695571A (en) Tricyclic oxindole antiinflammatory agents
IE811112L (en) Derivatives of 4-hydroxy-3-quinoline carboxylic acid
US3903095A (en) Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines
PL84190B1 (en) 3-aroyl-alkenyleneimines[us3835149a]
US4256759A (en) Alphacarbamoyl-pyrrolpropionitriles
US4127585A (en) Isoxazol amides of 4-hydroxy-6H-thieno[2,3-b]thiopyran-5-carboxylic acid-7,7-dioxide
US4090020A (en) Thienothiazine derivatives
DK155009B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
US5250541A (en) Kynurenic acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
US4644010A (en) Certain β-oxo-α-carbamoylpyrrolepropionitriles
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
EP0511021A1 (en) Novel thiazole derivatives
US4348519A (en) Thiazine derivatives
PL145950B1 (en) Method of obtaining 1,3-diacyl-2-ketoindoles
EP0260924A1 (en) Antiinflammatory derivatives of 3-aryl-2,1-benzisoxazole
DK153786B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-cyan-n-(n,n-dimethylaminopropyl)-iminodibenzyl eller syreadditionssalte deraf

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed