DK155945B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-oealfa-syn--methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoaa-3-oe(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methylaa-3-cephem-4-carboxylsyre samt i thiadiazolringens 4-stilling substituerede c1-c6-alkylderivater og fysiologisk acceptable salte deraf. - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-oealfa-syn--methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoaa-3-oe(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methylaa-3-cephem-4-carboxylsyre samt i thiadiazolringens 4-stilling substituerede c1-c6-alkylderivater og fysiologisk acceptable salte deraf. Download PDFInfo
- Publication number
- DK155945B DK155945B DK355081A DK355081A DK155945B DK 155945 B DK155945 B DK 155945B DK 355081 A DK355081 A DK 355081A DK 355081 A DK355081 A DK 355081A DK 155945 B DK155945 B DK 155945B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- formula
- thiadiazol
- syn
- carboxylic acid
- Prior art date
Links
- -1 2-AMINOTHIAZOL-4-YL Chemical class 0.000 title claims description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 11
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000607149 Salmonella sp. Species 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588625 Acinetobacter sp. Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 3
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFCSRTHGBBTPLC-UHFFFAOYSA-N 2h-thiadiazole-5-thione Chemical compound S=C1C=NNS1 QFCSRTHGBBTPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 2
- 241001495410 Enterococcus sp. Species 0.000 description 2
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 2
- 241000588754 Klebsiella sp. Species 0.000 description 2
- FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F Chemical compound NC1=C(C(=O)NCC2=CC=C(C=C2)OCC(F)(F)F)C=C(C(=N1)N)N1N=C(N=C1)C1(CC1)C(F)(F)F FIWILGQIZHDAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000607714 Serratia sp. Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N cefotaxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)/C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 GPRBEKHLDVQUJE-VINNURBNSA-N 0.000 description 2
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 2
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 2
- VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M cephalothin sodium Chemical compound [Na+].N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C([O-])=O)C(=O)CC1=CC=CS1 VUFGUVLLDPOSBC-XRZFDKQNSA-M 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCFBRXLSHGKWDP-XIESDHNKSA-N (6R)-7-[[(2R)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C(C)N1C(C(N(CC1)C(=O)N[C@@H](C(=O)NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CSC2=NN=NN2C)C(=O)O)C1=O)C1=CC=C(C=C1)O)=O)=O GCFBRXLSHGKWDP-XIESDHNKSA-N 0.000 description 1
- UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-thiadiazole Chemical group C1=CSN=N1 UGUHFDPGDQDVGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethyl (e)-2-cyano-3-(6-piperidin-1-ylnaphthalen-2-yl)prop-2-enoate Chemical compound C1=CC2=CC(/C=C(C(=O)OCCOCCOCCOC)\C#N)=CC=C2C=C1N1CCCCC1 NRZNTGUFHSJBTD-HKOYGPOVSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 241000873310 Citrobacter sp. Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N Disodium Moxalactam Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2C(=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CO[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 JWCSIUVGFCSJCK-CAVRMKNVSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- PJHXXMQHJUUNJZ-JMCQJSRRSA-N NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)CSC1=NN=NN1C)=O Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)N[C@H]1[C@H]2SCC(=C(N2C1=O)C(=O)O)CSC1=NN=NN1C)=O PJHXXMQHJUUNJZ-JMCQJSRRSA-N 0.000 description 1
- OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOO OZBZONOEYUBXTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000588768 Providencia Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- KZXIQMSWVSTGQX-UHFFFAOYSA-N SC1=CN=NS1 Chemical class SC1=CN=NS1 KZXIQMSWVSTGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003460 beta-lactamyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical group N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 1
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000433 latamoxef Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 229940040145 liniment Drugs 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N n-trityl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=CS1 LHMRVAWTCGBZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- OCWTWXUYGLBFPK-UHFFFAOYSA-M sodium;4-methylthiadiazole-5-thiolate Chemical compound [Na+].CC=1N=NSC=1[S-] OCWTWXUYGLBFPK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLRXFKRLRMKV-UHFFFAOYSA-N trolnitrate phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.[O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O UOCLRXFKRLRMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
DK 155945 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte cephalosporinforbindelser, nemlig 7-j3-[a-syn-methoxyimino-a-(2-amino-thiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)me-5 thyl]-3-cephem-4-carboxylsyre samt i thiadiazolringens 4-stilling substituerede C^-Cg-alkylderivater og fysiologisk acceptable salte heraf.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er karakteriseret ved det i kravets kendetegnende del anførte.
10 De sydafrikanske patentskrifter nr. 757892, 772030 og 781870 angår helt alment cephalosporinforbindelser, som i 7-stillingen kan udvise 2-aminothiazol-4-yl-syn-methoxy-iminoacetamido og i 3-stillingen en l,2,3-thiadiazol-5-yl-thiomethylgruppe. Alle disse patentskrifter indeholder imid-15 lertid brede generiske beskrivelser, og ingen af patentskrifterne nævner eller beskriver specifikt forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, hvorved de ikke foregriber den selektive opfindelse, som er beskrevet i det følgende.
Endvidere beskrives 3-(l,2,3-thiadiazolyl-5-ylthio-20 methyl)-cephalosporinforbindelser af G. S. Levis og P. H.
Nelson i J. Med. Chem. 22 (1979), s. 1215. I forhold til disse kendte forbindelser udmærker forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen sig ved en væsentlig bedre antibakteriel virkning.
25 De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede cephalosporinderivater har formlen H2N—I N-0CH3 30 i---C-C-NH--^ ^ R Γ ^ 0 0=J-N -CH2"S"”\
(I) I
C00K
35 hvor R betyder hydrogen eller C^-Cg-alkyl, eller er farmaceu-
DK 155945B
2 tisk acceptable, ikke-toksiske salte deraf. Disse forbindelser er antibakterielle midler, som er virksomme både mod grampositive og gramnegative bakterier.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen kan 5 opdeles i to underslægter: . Sv H?N—L Π N-OCH, ‘ I I ii 3
N-L— C-C-NH -f N r-N
10 i I I il (la) 0 0=1-H CH2'S“^s
COOH
15 _ Η N—^ N-OCH*
li I li / r H
Il I II (Ib) 20 0
COOH
hvor betyder C^-Cg-alkyl.
25 En foretrukken udførelsesform repræsenteres af formlen (Ib), hvor R^ betyder C^-Cg-alkyl.
Især foretrækkes en udførelsesform, der repræsenteres af formlen (Ib), hvor R^ betyder methyl.
Den mest foretrukne udførelsesform repræsenteres af 30 formlen (la).
De hidtil ukendte forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen kan fremstilles på fri syreform ifølge reaktionsskemaerne A, B eller C:
DK 155945 B
3
Reaktionsskema A
»2» vs rCH3
S C—C—NH—i f II R”1 I
0 OJ—N CH2-O-C-CH3 + Μ-S—l Jn 5 \s' (II) C00H (III) 10
V
15 h2n —fj3^ N-OCH3 N-M!—C—ΝΗ-η-j^S^| R_j »
II II
20 0 oJ_n^Uh2-s-<s^
COOH
Forbindelsen (II), 7-/3-[a-syn-methoxyimino-a-(2-ami-nothiazol-4-yl)-acetamido]-3-(acetoxymethyl)-3-cephem-4--carboxylsyre, også kaldet cefotaxim, fremstilles ifølge 25 fremgangsmåden anført i sydafrikansk patentskrift nr. 781870.
Forbindelsen (III), l,2,3-thiadiazol-5-thiol, hvor R betyder hydrogen eller R^, og R^ betyder C^-Cg-alkyl, og M betyder hydrogen eller en alkalimetalkation, fremstilles ifølge fremgangsmåden beskrevet af P. Demaree, M. Doria og 30 J. Muchowski, "Five-Membered Heterocyclic Thiones, Part VII
(1,2): l,2,3-Thiadiazole-5-thiolates", J. Hetero. Chem. 15: 1295 (1978). I det foreliggende sammenhæng udtrykket "C^--Cg-alkyl" en ligekædet eller forgrenet, monovalent substituent kun bestående af carbon og hydrogen, og som ikke 35 er umættet og indeholder 1-6 carbonatomer. Eksempler på sådanne grupper er methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, η-
DK 155945B
4 butyl, tert.butyl, n-hexyl, 2-methylpentyl og lignende. Eksempler på hensigtsmæssige alkalimetalkationer for M er natrium og kalium.
Ifølge reaktionsskema A behandles cephalosporinforbin-delsen med formlen (II) med thiadiazolforbindelsen med formlen (III) i et polært opløsningsmiddel ved en pH-værdi på ca.
6-7,5, fortrinsvis ca. 7-7,5, ved ca. 40-70°C (fortrinsvis ca. 65°C) i ca. 4-12 timer, fortrinsvis ca. 6-12 timer. Derefter afkøles reaktionsblandingen og syrnes til ca. 2,5-3,0, og det fremkomne produkt opsamles på konventionel måde.
Der kan anvendes mange forskellige polære opløsningsmidler til reaktionsblandingen, såsom acetonitril, dimethyl-formamid, dimethylsulfoxid, tetrahydrofuran, lavere alkylal- koholer, ethoxylerede ethere, såsom diglym, lavere alkylphtha-15 later, lavere alkylketoner etc. Der anvendes fortrinsvis di-ethylether, acetone, ethylalkohol eller blandinger deraf. Der foretrækkes især vandige blandinger af ethylalkohol og acetone. Specielt foretrækkes vand.
2Q Reaktionen gennemføres ved enhver pH-værdi mellem & og 7,5, men ekstrem surhed eller basicitet ødelægger β-lactamrin- gen og resulterer i uønskede produkter. Et foretrukket pH-in- terval er 7-7,5. Reaktionen forløber ved enhver temperatur mellem ca. 40 og 70°C, men der foretrækkes en temperatur på . _ 65°C. Reaktionen gennemføres mest hensigtsmæssigt ved atmos- 25 færetryk, men det er muligt at arbejde under tryk eller under vakuum. Reaktionsblandingen kan opvarmes i 4-12 timer, men det foretrækkes at anvende 6-12 timer.
Ved afslutningen af reaktionstiden afkøles reaktionsblandingen og syrnes, fortrinsvis til en pH-værdi på 2,5-3,0.
J V
Det kan ikke anbefales at anvende en lavere pH-værdi, idet den aminoheterocycliske forbindelse har tendens til at genopløses, og en højere pH-værdi er ikke effektiv med hensyn til udfældning af det ønskede slutprodukt. En hvilken som helst fortyndet mineralsyre, såsom svovlsyre eller saltsyre, anven-35
DK 155945E
O
5 des til syrning af reaktionsblandingen/ men det foretrækkes at anvende 1 N saltsyre.
Slutproduktet opsamles på en hvilken som helst konventionel måde, såsom f.eks. filtrering, chromatografi etc.
5 Aminogruppen i thiazolgruppen kan eventuelt beskyttes under reaktionen med en let fjernelig amino-beskyttende gruppe valgt blandt de, som er velkendte for en fagmand inden for peptidkemien, f.eks. trityl, benzyl, benzhydryl, chloracetyl, trichloracetyl etc. Der henvises også til sydafrikansk patent-10 skrift nr. 781870 og 757892. Såfremt aminogruppen skal beskyttes på denne måde, skal produktet isoleret som beskrevet ovenfor behandles med et egnet middel for at fjerne den beskyttende gruppe, hvorved man får det ønskede produkt med formlen (I).
15 20 25 30 35 0
DK 155945B
-.-..-6 -..-
Reaktionsskema B
/S\ N-OCH3 / V / \ R2-NH-A jjJ-coOH + ) \N/ \ 1 5 (IV) / CV) 10 c /N f-0CH3 + H2NT< > ΊΓ\ R2-NH—Q— O 0_ —CH2-S—
“ -A COOH S
L_ —12 15 (VI) (VI1) ς 20 / N—OCH3 ' * *!·“Λ i-h-'-ri'5'! τ» N o o-j—R —CH2"S \ 2^
COOH
25 (VIII)
T
30 /s\ N—OCH3 NH2-4 JLL-c-mh-t—t-irl
35 j // W
N 0 O =>— K x^-ch2-s
COOH
O
7
DK 155945B
Forbindelsen med formlen (IV), 2-(2-R2-amino-4-thiazo-lyl)-2-syn-methoxyimino-eddikesyre, hvor R2 er en let fjerne-lig aminobeskyttelsesgruppe, som er velkendt for enhver fagmand, fremstilles ifølge den metode, som er anført i belgisk 5 patentskrift nr. 850.662 eller i de sydafrikanske patentskrifter nr. 773775 772030 og 757892. Som eksempler på hensigts mæssige aminobeskyttelsesgrupper kan nævnes de, der almindeligvis anvendes inden for peptidkemien, såsom alkylcarbonyl, f.eks. formyl, acetyl, propionyl, alkoxycarbonyl, f.eks. tert.butoxy-10 carbonyl, alkoxyalkylcarbonyl, f.eks. methoxyacetyl, methoxy-propionyl, substitueret alkoxycarbonyl, f.eks. trichlorethoxy-carbonyl, aralkoxycarbonyl, f.eks. benzyloxycarbonyl, substitueret aralkoxycarbonyl, f.eks. p-nitrobenzyloxycarbonyl, og trityl. Det foretrækkes at anvende trityl.
15 Forbindelsen (VII), 7-amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)- -thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre, hvor R betyder hydrogen eller R^, hvor R^ betyder C^-Cg-alkyl, fremstilles ifølge fremgangsmåden beskrevet af G.S. Lewis og P.H. Nelson, "3-[1,2,3--Thiadiazol-5-ylthio)-methyl]cephalosporins", J. Med. Chem 20 22 (10): 1214 (1979).
Ifølge reaktionsskema B bringes forbindelsen med formlen (IV) til at reagere med dicyclohexylcarbodiimid (forbindelse V) i et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform eller ethylacetat, under omrøring ved 0-5°C i 15-45 minut-25 ter og derefter ved stuetemperatur i 1-2 timer efterfulgt af filtrering. Filtratet indeholdende forbindelsen (VI) (hvor R2 har den ovenfor anførte betydning) afkøles i et is/methanol--bad og bringes til at reagere med en kold opløsning af forbindelsen (VII) (hvor R har den ovenfor anførte betydning) og 30 triethylamin i samme opløsningsmiddel som ovenfor. Denne blanding omrøres ved 0-5°C i 15-45 minutter og derefter ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen ekstraheres i den nævnte rækkefølge med kold fortyndet mineralsyre, koldt vand, kold saltopløsning samt tørres. Bortdampning af opløsningsmid-35 let giver en olie, som opløses l:l-blanding af dioxan og ether,
DK 155945B
δ o diethylamin tilsættes, og opløsningen afkøles og filtreres til dannelse af diethylammoniumsaltet af 2-(2-R2-amino-4-thiazolyl)--2-syn-methoxyiminoeddikesyre som biprodukt. Filtratet fortyndes med ether, afkøles og filtreres til dannelse af 7-[2-(2-5 -R2-amino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyiminoacetamido]-3-(1,2,3--thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre (forbindelse VIII, hvor R og R2 har de ovenfor anførte betydninger) i form af diethylammoniumsaltet.
Dette salt bringes til at reagere med et egnet middel 10 valgt til at fjerne den specielt anvendte R2~beskyttelsesgrup-pe. Dette middel er velkendt af enhver fagmand. Når R2 betyder trityl, foretrækkes behandling med 80% myresyre ved stuetemperatur i 1-4 timer. Reaktionsblandingen fortyndes derefter med vand og filtreres. Filtratet inddampes ved 25-35°C, og produktet udis fældes fra etheren, hvorved der fås det ønskede produkt med formlen (I).
20 .
25 30 35 »
DK 155945 B
O
9
Reaktionsskema C
/S""7l N-OCH3
R2-nh-(v II
^ ^JJ-C -COOH
5 (IV)
V
10 /s ^ R2-NH-/ j("0CH3 H2N— /S R—f—$ AJ-i-coci * ØL|,J <> o' r xsx
(IX) c°OH
15 (VII) r 20 aN-0CH3
C-C-NH--N R—7 N
J.N I // \\ (VIII) 0 i-NvNi^-CH2-S-(/ ά O T Ns
25 COOH
7 30 f s —y n-och3 —,-S "π (I1 35 J~L^CH2-S-{/ U; o y xs /
COOH
DK 155945B
0 ίο
Ifølge reaktionsskema C omdannes forbindelsen med formlen (IV) ifølge definitionen ovenfor til 2-(2-R2-amino-4-thia-zolyl)-2-syn-methoxyimino-carbonylchlorid (forbindelsen IX) på følgende måde: Forbindelsen med formlen (IV) og et molækviva-5 lent af en tertiær organisk amin (fortrinsvis triethylamin) opløses i et ikke-hydroxylisk organisk opløsningsmiddel (f.eks. methylenchlorid, chloroform eller carbontetrachlorid; methylenchlo-rid eller chloroform foretrækkes) og afkøles. Til denne kolde omrørte blanding sættes phosphorpentachlorid i flere portioner 10 i løbet af 15-30 minutter, og reaktionsblandingen omrøres ved 0-5°C i yderligere 15-45 minutter efterfulgt af omrøring i ca.
1 time ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen inddampes derefter ved formindsket tryk, genopløses i chloroform eller me-thylenchlorid, hvorpå den igen inddampes. Remanensen optages i 15 acetone og filtreres til dannelse af det krystallinske tri-ethylammoniumhydrochlorid-biprodukt, som bortkastes.
Acetonefiltratet indeholdende forbindelsen med formlen (IX) (hvor R2 har den ovenfor anførte betydning) sættes i løbet af ca. 30 minutter til en omrørt iskold opløsning af 20 7-amino-cephalosporansyre-thioheterocyclo (forbindelse VII
ifølge definitionen ovenfor) i. vand/acetone (3:2 v/v) indeholdendende 1 molækvivalent af en svag base, såsom natriumbicar-bonat, og 2 molækvivalenter af en organisk tertiær amin, fortrinsvis triethylamin. Denne reaktionsblanding omrøres ved 25 stuetemperatur i ca. 1 time, syrnes til en pH-værdi på 2 med fortyndet vandig syre (f.eks. 4 N saltsyre), fortyndes med vand, ekstraheres flere gange med et organisk opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, chloroform, ethylacetat, benzen etc. (ethylacetat foretrækkes), vaskes flere gange med vand, 30 tørres og inddampes til dannelse af slutproduktet med formlen (VIII) (ifølge definitionen ovenfor).
Behandling med et hensigtsmæssigt middel for at fjerne den specielt anvendte R2~beskyttelsesgruppe giver det ønskede produkt med formlen (I).
35 Produktet med formlen (I) fremstillet ifølge reaktions skema A, B eller C kan omdannes til et farmaceutisk acceptabelt i
DK 155945 B
11 salt ved behandling med en egnet base. Udtrykket "farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte" betyder salte af stam-forbindelsen, som ikke signifikant alvorligt påvirker de farmaceutiske egenskaber (f.eks. toksicitet, effektivitet 5 etc.) af stamforbindelsen, som er konventionelt anvendt inden for den farmaceutiske teknik. Salte fremstillet ifølge opfindelsen er farmaceutisk acceptable kationsalte med hensyn til syredelen. Alkalimetalkationer, f.eks. natirum og kalium, foretrækkes. Især foretrækkes natriumsaltet. For formålet 10 med opfindelsen bør det forstås, at forbindelserne med formlen (I) er ækvivalente med deres farmaceutisk acceptable ikke-toksiske kationsalte.
Det foretrækkes almindeligvis, at de respektive produkter fra hvert procestrin, beskrevet ovenfor i reaktions-15 skema A, B eller C, adskilles og/eller isoleres, før de anvendes som udgangsmateriale til de følgende trin. Adskillelse og isolering kan gennemføres ved en hvilken som helst hensigtsmæssig rensningsprocedure, såsom bortdampning, krystallisering, søjlechromatografi, tyndtlagschromatografi, de-20 stillering etc. Specifikke eksempler på typiske adskillelses-og isoleringsfremgangsmåder kan gives med henvisning til de i det følgende beskrevne eksempler. Imidlertid kan man givetvis også anvende andre ækvivalente adskillelsesmetoder. Det bør også forstås, at når der anføres typiske reaktionsbe-25 tingelser (f.eks. temperaturer, molforhold, reaktionstider), kan betingelser både over og under disse intervaller også anvendes, selv om de i almindelighed er mindre hensigtsmæssige.
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er 30 biologisk aktive og udviser kraftig antibakteriel virkning ved afprøvning ifølge Mueller-Hintons agarfortyndingsmetode. Resultaterne er anført i tabellerne I, II, III, IV og V.
I tabel I er forbindelserne anført med koder på følgende måde: 35
DK 155945 B
12
Forbindelse la = 7/3- [a-syn-methoxyimino-a- (2-aminothiazol- -4-yl)acetamido]-3-[(l,2,3-thiadiazol-5--ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre Forbindelse II = cephalothin (Lilly) 5 (7-(2-thienylacetamido)cephalosporansyre) 10 15 20 25 30 35
DK 155945 B
O
13
Tabel I
Mindste inhiberende koncentration Mg/.ml,_
Forbindelse 5 Organisme_' _;__Ιεχ_II_
Gramnegativ
Klebsiella pneumoniae STFD-79-16 0,015 1 " " SSC-78-1 0,015 1 " oxytoca K-81-6 0,03 2 10 Enterobacter aerogenes STFD-79-14 °'2~! " cloacae K-79-16 0,25 >128 " " K-81-46 0,12 64
SerraCia marcescens TUL-78-15 χ >128 " " QHC-77-2 x >128 " " K-81-39 o,12 >128 15 Proteus morganii K-79-25 0,015 >128 " " K-77-3 4 >128 " rettgeri N-76-1 0,015 >128
Providencia stuartti K-81-29 I 0,06 >128
Escherichia coli STFD-79-20 0,015 4 M " " #311 . 0,03 4 K-81-14 0,06 64
Salmonella sp. SSC-79-57 0,25 64 " (arizona) QHC-77-3 0,03 2
Citrobacter sp. K-81-27 0,03 1 25 Acinetobacter sp. STFD-79-17 16 >128 n " K-77-1 4 >128 " " K-77-6 16 >128 I f I»
Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 64 >128 " " 12-4-4 32 >128 30 " TUL-78-2 128 >128
Grampositiv
Enterococcus sp. OSU-75-1 32 32 " " SM-77-15 32 32
Staphylococcus aureus SSC-79-18 0,25 0,25 35 " FU-79 -19-2 0,5 0,5 " " SSC-80-15 0,5 0,5 "_" Smith 0>25_0,12.
DK 155945 B
I tabel II er forbindelserne anført med koder som 14 følger:
Forbindelse la = 7/3-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothiazol- -4-yl)acetamido]-3-[1,2,3-thiadiazol-5-5 ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre
Forbindelse III = cephotaxim (Hoechst) 7-[2—(2-amino—4—thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]cephalosporansyre Forbindelse IV = cephmenoxim (Takeda) 10 (6R,7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)glyoxyl- amido]-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]-methyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct--2-en-2-carboxylsyre-72-(Z)-(O-methyloxim) Forbindelse V = ceftizoxim (Fujisawa) 15 (6R, 7R)-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-glyoxyl- amido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct--2-en-2-carboxylsyre-72-(Z)-(O-methyloxim) Forbindelse VI = moxalactam (Lilly) 7/3- [2-carboxy-2- (4-hydroxyphenyl) acetamido]-20 -7a-methoxy-3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5- yl)thio]methyl]-l-oxa-l-dethia-3-cephem-4--carboxylsyre
Forbindelse VII = cefoxitin (Merck) 3-carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7-[2-(2- 2 5 -thienyl) acetamido ] -3 -cephem-4 -carboxylsyre
Forbindelse VIII = cefoperazon (Pfizer) 7-[D-(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazin-carboxamido)-a-(4-hydroxyphenyl)acetamido]--3-[[(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thio]me- 3 0 thyl]-3-cephem-4-carboxylsyre 4 35
15 DK 155945 B
— __
H m inmmM
h ^ ^ ^ - s
H OOJ OO OO '—I CN CN HCNINHCMCMr-irgcO
*> CN
H____:______Ί.
g H 0 H CN CM i I i »i—l i—» CN CN <T CNCNCNCN^<j-cNCNr-i w.
ri________ o Ή pg
+J H CN CO CN CN CN CN <J-<T CO <T <T <t CN ^ CN <r CO
Π5 ^ u 4J _______ ri <u —-- g “ m ^ mm m m ^ ^ ^ rtHO HhO H^rl OOrHO<fHOrt00
M * S
® Λ Λ ’ϋ ti --- β 0 pg
^ ^ Iv. I—ICNi—I i—I CN <f <f CNCNCNCN<t<rCNCNCO
φ K
rQ
H
rC----------------- ri £J m m m m m rt\ 1—1 ^ *v yp
_μ Or—I O O O O i—(CMCN nrli—li—II—I CN i—li—li—I
to rfl---
C
CN CN CN CN CN m ιΛιηιΟίηΐΓι CNlfl
g CO r—linr-li—Ir—II—ICMinm CNCNCNCNCNmr—ICN
·* **_+*- _ ** ^ »N K is ·» »N *'»*»*'.*»*'.
H OOOOOOOOO OOOOOOOONT
H --- '
rH
φ
rQ
<ΰ > >
Η -H
% +> 5, ’ti Φ to
0) O
s ft <D φ 2 ω g <0 S g S §
+> +J
2 ϋ ttj to
Η H
I I
CQ. cQ.
λ m% co co 3 3 Φ Φ
P . P
3 3 co co Φ OrtiN<rm r'co co oo σι r-ι Μ-sf
g CO cninrO\HHHHH CQ CN CN CO CO CO <1· <f <r CN
CO 3 I I I I I I I I I 3 I l l l I I I I I
•h o cj'CT'criONcriC'icTicT'cri cj a^cT'crscr'cSo'OMT'C' C o r^· r— r—1~^ r— r— i— r— r~— o i— r— r~- r^- r—. r— r—
. co O O
60 O O O O
p o co: ::::::: O co: :::::::
O rH CO r—I CO
>. ’ J= Æ α α co co u u co co I tabel III er forbindelserne anført med koder som
DK 155945 B
16 følger:
Forbindelse Ib (i) = 7-/?-[a-syn-methoxyimino-a-(2-aminothia- zol-4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5 -4-methyl-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carb oxylsyre
Forbindelse II = cephalothin (Lilly) (7—(2—thienylacetamido)cephalosporansyre) 10 15 20 25 30 i 35
O
DK 155945 B
17
Tabel III
Mindste inhiberende koncentration uq/mi_ 5 Forbindelse_
Organisme_Ib (i)_II
Γ
Klebsiella pneumoniae STFD-79-6 <0,03 0,5 " " SSC-78-1 70,03 1 " " AD <0,03 0,03 10 Enterobacter aerogenes STFD-79-14 0,12 >128 " cloacae K-79-16 0,25 >128
Serratia marcescens TUL-78-15 2 >128 " " QHC-77-2 2 >128
Proteus morganii K-79-25 <0,03 >128 15 " rettgeri N-76-1 <0,03 >128
Escherichia coli STFD-79-20 <0,03 2 " " #311 ”0,06 4 " " ESS 22-31 <0,03 <0 03 " " ATCC 25922 <0,03 ~2
Salmonella sp. SSC-79-57 1 64 20 " " (arizona) QHC-77-3 0,06 2
Acinetobacter sp. STFD-79-17 32 >128 " " K-77-1 4 >128
Pseudomonas aeruginosa SSC-78-13 64 >128 12-4-4 64 >128 25 " " ATCC 27853 64 >128
Enterococcus sp. OSU-75-1 8 16 " " SM-77-15 8 16
Staphylococcus aureus SSC-79-18 0,25 0,12 " " FU-79-19-2 0,5 0,12 on " " Smith 0,25 0,03 30 " " SSC-80-15 1 0,5
Micrococcus luteus PCI 1001 <0,03 0,03 35
DK 155945 B
I tabel IV er forbindelserne betegnet ved følgende 18 koder:
Forbindelse I
5 COOH
NH 2-^^1 0= 1 —ch 2—N
N-L-C-CO-NH--1 J "-N
Η \ X
N-OCH3 5 10 Ίβ[a-syn-methoxyimino-α-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]- 3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre Forbindelse IX 15 C00-C(CH3)3 ^ 0=|-N '^V-CH2—S-|j^S%l
N-Uj-CO-NH--y -N
20 N-0CH3 S
7/3-[a-syn-methoxyimino-a- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]--3-[(1/2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxyl-25 syre-tert.butylester 30 35 19
DK 155945B
Tabel IV
v "
Mindste inhiberende koncentration (jug/ml) 5 _
Forbindelse 1Q Organisme ΐ~ ΪΧ
Staphylococcus aureus SSC 79-18 0,5 4 " " FU 79-19-2 1 16 " 11 Smith 0,5 4 15 " " ATCC 25923 1 16
Enterococcus OSU 75-1 16 >128 " SM 77-15 16 >128 20 Escherichia coli STFD 79-20 0,3 0,5 " " 311 0,3 0,5 " " ESS 22-31 <0,015 <0,015 " " ATCC 25922 <0,015 0,06
Klebsiella sp. STFD 79-6 0,3 1 25 " " SSC 78-1 0,3 1 " pneumoniae AD <0,015 0,25
Enterobacter aerogenes STFD 79-14 0,12 2 " cloacae K 79-16 0,5 4 30
Serratia sp. TUL 78-15 1 16 " " QHC 77-2 4 16
Proteus morganii K 79-25 <0,015 0,5 35 ” rettgeri N 76-1 <0,015 <0,015
Salmonella sp. SSC 79-57 0,5 4 " " arizona QHC 77-3 0,06 1 40 Acinetobacter sp. STFD 79-17 32 >128 " " K 77-1 4 32
Pseudomonas aeruginosa SSC 78-13 64 >128 ” " 12-4-4 64 >128 45 " " ATCC 27853 64 >128 50 I tabel V er forbindelserne betegnet ved følgende
DK 155945 B
20 koder:
COOH
NHj-/ \ 0__SN
1 II I li
N-L.-C—CQ—NH—-1 J -N
II
N-OCHs 5 10 (fremstillet ifølge opfindelsen)
15 X I o^Ny>J-CH2'S“^S^H
COONa (forbindelse nr. 11 i tabel I på side 215 i Journ. Med.
Chem., 1979, Vol. 22) 21
DK 155945 E
Tabel V
Mindste inhiberende koncentration {/xg/ml) c ---
Forbindelse
1Q Organisme I X
Staphylococcus Aureus SSC 79-18 0,5 0,015 " " FU 79-19-2 1 1 " » Smith 0,5 0,015 " " ATCC 25923 1 0,03 15
Enterococcus OSU 75-1 16 16 " SM 77-15 16 16
Escherichia coli STFD 79-20 0,03 4 20 " " 311 0,03 4
Klebsiella sp. STFD 79-6 0,03 2 " " SSC 78-1 0,03 8 25 Enterob. aerog. STFD 79-14 0,12 64 " cloacae K 79-16 0,5 64
Serratia sp. TUL 78-15 1 >256 " " QHC 4 >256 30
Salmonella sp. SSC 79-57 0,5 128 " " arizona QHC 77-3 0,06 2
Acinetob. sp. STFD 79-17 32 128 35 « " K 77-1 4 256
Pseudomonas aerug. ATCC 27853 64 >256 40 45 50 22
DK 155945B
O
De her omhandlede forbindelsers anvendelighed demonstreres yderligere ved deres evne til at regulere systemiske letale infektioner hos mus. Til afprøvningen anvendes der hunmus af stammen "Charles River Laboratories CD-I" hver vejende 20-2 g.
5 Musene inficeres ved intraperitoneal injektion af tilstrækkeligt med bakterier (jfr. tabel II) i enten 0,5 ml 5% mucin (S. aureus-stammer) eller bouillon (S. pyogenes eller E. coli) til dræbning af 95-100% af ubehandlede mus i løbet af 48 timer. Musene behandles ved subcutan injektion 30 minutter ef-10 ter inficeringen med testlægemidlet i varierende doser i 0,5 ml 0,2% vandholdig agar. Overlevelsestallene 7 dage efter injice-ringen registreres. Resultaterne af tre separate afprøvninger med forbindelsen (la) er samlet og anført i tabel vi som medianeffektive doser (ED^q), som blev bestemt ved probitanalyse.
15 Forbindelserne i tabel VI er anført med koder på følgende . måde:
Forbindelse la = 7β-[a-syn-methoxyimino-α-(2-aminothiazol- -4-yl)-acetamido]-3-[(l,2,3-thiadiazol-5--ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre 20
Tabel VI
Inficerende bakterier Medianeffektiv dosis (EDC-.) ou mg/kg (95% konfidensgrænse) 25 _Forbindelse la_
Staphylococcus aureus Smith 2,9 (2,4-3,6)
Staphylococcus aureus Fu-79-2 6,1 (4,4-8,4) 30 Staphylococcus pyogenes C203 0,1 (0,08-0,13)
Escherichia coli 311 0,35 __(0,28-0,44)_ 35
23 DK 155945 B
O
De aktive forbindelser ifølge opfindelsen er effektive til behandling af bakterieinfektioner hos varmblodede dyr ved parenteral indgivelse i mængder varierende fra ca. 15 mg til ca. 200 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Et foretrukket doserings-5 interval ligger fra ca. 20 mg til ca. 60 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. En foretrukken doseringsenhed indeholder ca. 15 mg til ca. 2 g af den aktive forbindelse. Især foretrækkes doseringsenheder indeholdende ca. 50 mg til ca. 1 g aktiv forbindelse. Doseringsenhederne reguleres således, at der i alt ind-10 gives ca. 4-12 g af den aktive forbindelse i løbet af en periode på 24 timer, når det drejer sig om en patient med en legemsvægt på ca. 70 kg. Denne dosering kan tilpasses til opnåelse af en optimal terapeutisk reaktion. En foretrukken dosering til ikke-livstruende infektioner er eksempelvis ca. 15-200 mg 15 pr. kg legemsvægt pr. dag. Til alvorlige eller livstruende infektioner kan doseringen øges op til 350 mg pr. kg legemsvægt pr. dag. Mange delte doser kan indgives dagligt, eller doseringen kan også mindskes proportionalt efter forholdene ved den terapeutiske s ituation.
20 Disse aktive forbindelser kan indgives ifølge mange for skellige hensigtsmæssige metoder, eksempelvis intravenøst, in-tramuskulært, subcutant eller intraperitonealt.
Opløsninger eller suspensioner af disse aktive forbindelser, såsom en fri base eller farmakologisk acceptable salte, kan 25 fremstilles i vand som hensigtsmæssigt er blandet med et overfladeaktivt middel, såsom hydroxypropylcellulose. Dispersioner kan også fremstilles i glycerol, flydende polyethylenglycoler samt blandinger heraf i olier. Under almindelige opbevarings-og anvendelsesbetingelser indeholder disse præparater et kon-30 serveringsmiddel for at forhindre vækst af mikroorganismer.
De farmaceutiske former, der er hensigtsmæssige til injektion, omfatter sterile vandopløsninger eller dispersioner, i vand samt sterile injicerbare opløsninger eller dispersioner. Under alle omstændigheder skal formerne være sterile og til-35 strækkeligt flydende til at muliggøre anvendelse af en injek-
DK 155945B
. 24 O
tionssprøjte. De skal være stabile under betingelserne ved tilvirkningen og opbevaringen og skal bevares mod forurening mod mikroorganismer, såsom bakterier og svampe. Bærere kan være et opløsningsmiddel eller et dispersionsmedium, der eksempelvis in-5 deholder vand, ethanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglycol og flydende polyethylenglycol), hensigtsmæssige blandinger heraf samt vegetabilske olier.
En yderligere forståelse af opfindelsen kan fås fra følgende præparationer og eksempler. Såfremt intet andet 10 er anført betyder alle de ovenfor anførte og de i det følgende anførte temperaturer og temperaturintervaller °C og stuetemperatur betyder ca. 20°C. Udtrykket procent (%) refererer til vægtprocent, og udtrykket "mol" og lignende refererer til gmol. Udtrykket "ækvivalent" refererer til en mængde rea-15 gens, der i mol svarer til molene af den foregående eller efterfølgende reaktant i præparationen eller eksemplet i form af mol med bestemt vægt eller rumfang.
Eksempel 1 20 73-[a-syn-methoxyimino-g-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3--[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre En opløsning af 245 mg af natriumsaltet af 73-[a-syn--methoxyimino-g-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-cephalosporan-syre og 78 mg af kaliumsaltet af l,2,3-thiadiazol-5-thiol i 25 5 ml vand opvarmes ved 65°C ved pH 7,3 i 6 timer. Opløsningen ekstraheres med ethylacetat og indstilles på pH 2,5 med 1 N saltsyre. Det dannede bundfald udvindes ved filtrering til dannelse af 70 mg af det ønskede produkt i form af en gulbrun Λτ(Βγ 5,62 (β-lactamcarbonyl).
max 30
Eksempel 2 7β-[g-syn-methoxyimino-g-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3--[(l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre 3,17 g dicyclohexylcarbodiimid sættes til en opløsning 35 af 13,0 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-eddikesyre i 60 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i kulde
DK 155945E
O
25 i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur i 1,5 timer. Urinstoffet fjernes ved filtrering, filtratet afkøles i et is/methanol-bad, og der tilsættes en kold opløsning af 4,4 g 7-amino-3-(l,2,3-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carb-5 oxylsyre og 3,72 ml triethylamin i 60 ml methylenchlorid. Blandingen omrøres i kulde i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen ekstraheres i den nævnte rækkefølge med kold 0,5 N saltsyre, vand og saltopløsning, tørres derefter over magnesiumsulfat. Bortdampning af opløs-10 ningsmidlet giver en olie, som opløses i en opløsning af 30 ml dioxan og 30 ml ether. 2,92 ml diethylamin tilsættes, og opløsningen afkøles og filtreres til dannelse af 6,2 g diethylammo-niumsalt af 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-syn-methoxyimino-eddikesyre som biprodukt. Filtratet fortyndes til 500 ml med 15 ether, afkøles og filtreres til dannelse af 8,5 g 7-[2-(2-tri-tylamino-4-thiazolyl)-2-syn-(methoxyimino)acetamido]-3-(1,2,3--thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylsyre i form af diethylammoniumsaltet.
Én blanding af 2,4 g af det ovenfor anførte diethyl-20 ammoniumsalt og 20 ml 80%'s myresyre omrøres ved stuetemperatur i 2 timer og fortyndes derefter med 20 ml vand og filtre res. Filtratet inddampes til tørhed ved 35°C, og remanensen tritureres med ether, filtreres og tørres til dannelse af 1,4 g af det ønskede produkt.
25
Eksempel 3
Natrium-73~[g-syn-methoxyimino-g-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido] -3-[(l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat 3,5 g 7(3- [a-syn-methoxyimino-α- (2-aminothiazol-4-yl) -30 -acetamido]-3-[(l,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4--carboxylsyre opløses i 100 ml vand ved dråbevis tilsætning af 6,6 ml 1 N natriumhydroxid. Denne opløsning filtreres, og filtratet lyofiliseres til dannelse af 3,3 g af det Ønskede produkt.
35
O
26
DK 155945 B
Eksempel 4 7-Amino-3-[(1,2,3-thiadiazoi-4-methyl-5-ylthio)-methyl]-3-cephem--4-carboxylsyre
En blanding af 4,04 g 7-aminocephalosporansyre, 2,30 g na-5 trium-4-methyl-l,2,3-thiadiazol-5-thiolat og 1,24 g natriumbi-carbonat i 60 ml vand og 30 ml acetone omrøres og tilbagesvales i 2,5 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, syrnes til pH 3,5, og bundfaldet opsamles, vaskes med vand og tørres til dannelse af 3,7 g af det ønskede produkt.
10
Eksempel 5 7β-[α-syn-methoxyimino-g-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)acetamido]--3-[(1,2,3-thiadiazol-4-methyl-5-ylthio)-methyl]-3-cephem-4--carboxylsyre 15 2,08 g phosphorpentachlorid sættes i flere portioner til en kold opløsning af 4,44 g 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl-2-syn--methoxyiminoeddikesyre og 1,41 ml triethylamin i 70 ml methy-lenchlorid. Blandingen omrøres i kulde i 30 minutter og derefter ved stuetemperatur 30 minutter. Opløsningsmidlet fjernes 20 ved formindsket tryk. Remanensen opløses i 70 ml methylenchlo-tid og inddampes igen til tørhed. Denne remanens opslæmmes i 50 ml acetone, filtreres, og filtratet sættes derefter dråbevis under omrøring til en kold opløsning af 2,53 g 7-amino-3-[(1,2,3--thiadiazol-4-methyl-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre, 25 0,84 g natriumbicarbonat og 2,82 ml triethylamin i 75 ml vand indeholdende 50 ml acetone. Denne blanding omrøres i kulde i 30 minutter, derefter ved stuetemperatur i 1 time og syrnes til en pH-værdi på 2. Der tilsættes 100 ml vand, og blandingen ekstraheres med tre 150 ml portioner ethylacetat. De forenede 30 ethylacetatekstrakter vaskes med vand og saltopløsning og tørres derefter over magnesiumsulfat og inddampes til dannelse af 6,3 g af det ønskede produkt.
35 27
DK 155945B
O
Eksempel 6' 7β-[a-syn-methoxyimino-α-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3- .
-[ (lf 2 ,3-thiadiazol-4-methyl-5-ylthio) -methyl] -3-cephem-4--carboxylsyre 5 4,0 g 78-[a-syn-methoxyimino-a- (2-tritylaminothiazol- -4-yl)acetamido] -3-[ (l,2,3-thiadiazol-4-methyl-5-ylthio)methyl] --3-cephem-4-carboxylsyre sættes til 40 ml 80%'s myresyre, og blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2,5 timer. En 40 ml andel vand tilsættes, og blandingen filtreres, og filtratet ind-10 dampes til tørhed ved 35°C. Remanensen tritureres med vand, filtreres og tørres til dannelse af 1,7 g af det ønskede produkt .
Eksempel 7 15 Fremstilling af en topisk creme
Komponenter % w/w
Aktiv forbindelse 0,05-5
Natriumlaurylsulfat 1
Propylenglycol 12 20 Stearylalkohol 25
Petrolatum, hvidt USP 25
Methylparaben, USP 0,18
Propylparaben, USP 0,02
Renset vand qs. 100 25
Eksempel 8
Fremstilling af topisk liniment
Komponenter % w/w
Aktiv forbindelse 0,05-5 30 Cholesterol 3
Stearylalkohol 3
Hvid voks 8
Petrolatum, hvidt USP qs. 100 35
O
DK 155945B
28
Eksempel 9
Fremstilling af et intramuskulært produkt 268 liter sterilt vand til injektion USP føres til en blandingstank og afkøles til 6°C -4°C. 70.219 g 7P-[a-syn-5 -methoxyimino-a-(2-aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[(1,2,3--thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylsyre suspenderes i vandet, og der tilsættes 11.016 g natriumbicarbonat i omtrent ti lige store portioner. Opløsningen ved 6°C -4°C blandes i 3-5 timer og fortyndes derefter til 535 liter med 10 sterilvand til injektion USP ved samme temperatur. Opløsningen sterilfiltreres· derefter, fyldes i sterile glasampuller, der kan indeholde 50,56 ml, og lyofiliseres. Gendannelse med 11,6 ml af et hensigtsmæssigt fortyndingsmiddel, såsom sterilvand til injektion USP, giver 15,8 ml produkt med en kon-15 centration på 400 mg/ml i form af natriumsaltet.
Eksempel 10
Fremstilling af intravenøst produkt
Fremgangsmåden anført i eksemplet til intramuskulære 20 produkter gentages. Ampullen fyldes med 48,0 ml og lyofili-seres. Gendannelsen sker med 5 ml hensigtsmæssigt fortyndingsmiddel, som derefter yderligere fortyndes til 50 ml (eller ønsket rumfang) til dannelse af 6 g infusion.
25 30 35
Claims (4)
10. J-H—C-C-NH-1-" il I I il 0 oJ-N x'/— CH2-S-^ ς /N (I. T C00H 15 hvor R betyder hydrogen eller C^-Cg-alkyl, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med formlen RT~1 m-s-41 n hvor R har den ovenfor anførte betydning, og M betyder hydrogen eller en alkalimetalkation, bringes til at reagere 25 med forbindelsen med formlen / s \ H-M—C Λ N-OCH, 2 ‘ ! I II 3 30. ii i 1 II 0 0=d-N — CH2-0-C-CH3 C00H 35 DK 155945 B b) en forbindelse med formlen /Svv N—0CH2 R-2—NH-/ I ||
5. JLc-cooh hvor R2 er en let fjernelig aminobeskyttelsesgruppe, bringes til at reagere med dicyclohexylcarbodiimid til dannelse af 10 en forbindelse med formlen *2-^-7 ] li'0™3 o -. |_ A>ci- J hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, samt omsætning af den anførte forbindelse med en forbindelse med formlen 20 U M \ R—-N H2N —-< η i || J—i/7CH2—s "7 / G00H 25 hvor R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af en forbindelse med formlen
30 N—OCH3 R2-NH-<^ ^— c—C—NH—I-ΚΊΤ\ C00H 35 DK 155945 B hvor R ocf R2 har den ovenfor anførte betydning, og R2-delen fjernes til dannelse af en forbindelse med formlen (I), eller c) en forbindelse med formlen 5 /S"n N-OCHj r2-nh—I II V.T C-COOH N 10 hvor R2 er en let fjernelig aminobeskyttelsesgruppe, bringes til at reagere med phosphorpentachlorid til dannelse af en forbindelse med formlen
15 S__ / N-OCH3 R2—NH—<\ I II _ VNJi— C-CDC1 20 hvor R2 har den ovenfor anførte betydning, samt omsætning af denne forbindelse med en forbindelse med formlen H2N--S R——J-N 25 o^Nv^-“ch2-S—^ COOH S hvor R har den ovenfor anførte betydning, til dannelse af 30 en forbindelse med formlen S. / N-OCH3 Ε2'ΝΗΛ U c „ 'K R-T-« S J1 jL»2-s J i 35 0 =1 I S COOH DK 155945 B hvor R og R2 har den ovenfor anførte betydning, samt fjernelse af R2-delen til dannelse af en forbindelse med formlen (I), hvorefter de således fremstillede forbindelser med formlen I om ønsket omdannes til fysiologisk acceptable 5 salte deraf.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US17688980A | 1980-08-11 | 1980-08-11 | |
| US17688980 | 1980-08-11 | ||
| US28143881 | 1981-07-08 | ||
| US06/281,438 US4399132A (en) | 1980-08-11 | 1981-07-08 | 7-Beta-[alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl]-3-cephem-4-carboxylic acid and C1 -C6 alkyl derivatives thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK355081A DK355081A (da) | 1982-02-12 |
| DK155945B true DK155945B (da) | 1989-06-05 |
| DK155945C DK155945C (da) | 1989-12-04 |
Family
ID=26872715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK355081A DK155945C (da) | 1980-08-11 | 1981-08-10 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-oealfa-syn--methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoaa-3-oe(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methylaa-3-cephem-4-carboxylsyre samt i thiadiazolringens 4-stilling substituerede c1-c6-alkylderivater og fysiologisk acceptable salte deraf. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4399132A (da) |
| JP (1) | JPS5759895A (da) |
| KR (1) | KR840002163B1 (da) |
| AR (1) | AR228869A1 (da) |
| AT (1) | AT389639B (da) |
| AU (1) | AU545895B2 (da) |
| BE (1) | BE889913A (da) |
| CA (1) | CA1175417A (da) |
| CH (1) | CH648561A5 (da) |
| DD (1) | DD202164A5 (da) |
| DE (1) | DE3130404A1 (da) |
| DK (1) | DK155945C (da) |
| FI (1) | FI74020C (da) |
| FR (1) | FR2488258A1 (da) |
| GB (1) | GB2083461B (da) |
| GR (1) | GR75676B (da) |
| HK (1) | HK52089A (da) |
| HU (1) | HU185644B (da) |
| IE (1) | IE51486B1 (da) |
| IL (1) | IL63531A (da) |
| NL (1) | NL8103751A (da) |
| NO (1) | NO161566C (da) |
| NZ (1) | NZ197965A (da) |
| PL (1) | PL131457B1 (da) |
| SE (1) | SE452324B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60120886A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Takeda Chem Ind Ltd | セフェムカルボン酸のナトリウム塩の結晶 |
| US4914091A (en) * | 1984-04-02 | 1990-04-03 | American Cyanamid Company | Esters of cephalosporin derivitives |
| CA1296012C (en) | 1986-03-19 | 1992-02-18 | Susumu Nakagawa | 6,7-dihydroxy-isoquinoline derivatives |
| US4927922A (en) * | 1986-07-08 | 1990-05-22 | American Cyanamid Company | 7β-(substituted)amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
| EP0252473A3 (en) * | 1986-07-08 | 1989-07-05 | American Cyanamid Company | 7 beta-(substituted) amino-3-substituted cephalosporanic acids and esters |
| EP0257275A3 (en) * | 1986-07-28 | 1990-05-23 | American Cyanamid Company | Cephalosporin and penicillin derivatives |
| US5066799A (en) * | 1986-07-28 | 1991-11-19 | American Cyanamid Company | Intermediates for the preparation of aminothiazoloximino cephalosporins |
| JPH01230547A (ja) * | 1988-01-14 | 1989-09-14 | Takeda Chem Ind Ltd | ３−オキソ酪酸第三ブチルの製造法及びその用途 |
| AT394196B (de) * | 1990-01-22 | 1992-02-10 | Biochemie Gmbh | (6r,7r)-7-((2-(2-amino-4-thiazolyl) -2oxoacetamido)-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cephem-4-carbons|urenitrat |
| CN105646538B (zh) * | 2016-03-09 | 2018-04-24 | 上海宁瑞生化技术有限公司 | 一种头孢唑南的制备工艺 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK154939C (da) * | 1974-12-19 | 1989-06-12 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| JPS597717B2 (ja) * | 1976-09-08 | 1984-02-20 | 武田薬品工業株式会社 | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 |
| FR2381053A1 (fr) * | 1977-02-18 | 1978-09-15 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-thiadiazolyl thiomethyl 7-aminothiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| DE2714880A1 (de) * | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE2856404A1 (de) * | 1978-12-28 | 1980-07-17 | Dynamit Nobel Ag | 1,2,3-thiadiazol-5-yl-thioglycolsaeure, deren derivate sowie verfahren zu deren herstellung |
-
1981
- 1981-07-08 US US06/281,438 patent/US4399132A/en not_active Expired - Lifetime
- 1981-07-24 AR AR286216A patent/AR228869A1/es active
- 1981-07-27 CA CA000382564A patent/CA1175417A/en not_active Expired
- 1981-07-31 GR GR65694A patent/GR75676B/el unknown
- 1981-07-31 DE DE19813130404 patent/DE3130404A1/de active Granted
- 1981-08-05 CH CH5054/81A patent/CH648561A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-08-06 AU AU73848/81A patent/AU545895B2/en not_active Ceased
- 1981-08-07 NZ NZ197965A patent/NZ197965A/en unknown
- 1981-08-07 DD DD81232476A patent/DD202164A5/de unknown
- 1981-08-07 GB GB8124280A patent/GB2083461B/en not_active Expired
- 1981-08-10 HU HU812289A patent/HU185644B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 DK DK355081A patent/DK155945C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 KR KR1019810002904A patent/KR840002163B1/ko not_active Expired
- 1981-08-10 IL IL63531A patent/IL63531A/xx unknown
- 1981-08-10 NL NL8103751A patent/NL8103751A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-10 FI FI812470A patent/FI74020C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 NO NO812701A patent/NO161566C/no unknown
- 1981-08-10 BE BE0/205629A patent/BE889913A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 SE SE8104771A patent/SE452324B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-08-10 PL PL1981232568A patent/PL131457B1/pl unknown
- 1981-08-10 IE IE1811/81A patent/IE51486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-08-11 JP JP56124853A patent/JPS5759895A/ja active Granted
- 1981-08-11 FR FR8115520A patent/FR2488258A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-08-29 AT AT0307683A patent/AT389639B/de not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-06-29 HK HK520/89A patent/HK52089A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI66618C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt verkande 7-(2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(syn)-metoxi-iminoacetamido-cefalosporinderivat | |
| US4264595A (en) | 7-[2-(2-Imino-4-thiazolin-4-yl)-2-(syn)-hydroxy-iminoacetamido]-cephalosporins | |
| US4421912A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4833134A (en) | Cephem compounds | |
| DK157685B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af (6r,7r)-7-oe(z)-2-(2-aminotiazol)-4-yl)-2-(2-karboxyprop-2-oxyimino)-acetamidoaa-3-(1-pyridiniummetyl)-ceph-3-em-4-karboxylat eller ugiftige salte eller ugiftige metabolisk labile estere deraf | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| HU185656B (en) | Process for producing ammonio-methyl derivatives | |
| NO159797B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive cefalosporinsalter. | |
| DK155945B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-beta-oealfa-syn--methoxyimino-alfa-(2-aminothiazol-4-yl)acetamidoaa-3-oe(1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methylaa-3-cephem-4-carboxylsyre samt i thiadiazolringens 4-stilling substituerede c1-c6-alkylderivater og fysiologisk acceptable salte deraf. | |
| FI74972B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra. | |
| EP0376724A2 (en) | Cephalosporin compounds | |
| US4971962A (en) | Cephalosporin compounds | |
| WO1995009171A1 (en) | Novel cephalosporin derivative | |
| CA1274237A (en) | O-substituted oximino cephalosporins | |
| JP2519054B2 (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| EP0186463A2 (en) | Beta-lactam antibiotics | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| FI66006C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 7-(2-(2-imino-3-hydroxi-4-tiazolin-4-yl)-acetamido)cefalosporiner anvaendbara saosom anibiotika | |
| US4311842A (en) | Cephalosporin compounds | |
| EP0349340A2 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4034088A (en) | Cephalosporin derivatives, and compositions containing them | |
| US4379924A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4201781A (en) | Substituted 7[s-oxopyrido[2,3-d]pyrimidine carboxamido acetamido]cephalosporins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |